JP2008530206A - ポリマー粒子送達組成物および使用法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ポリマー中にアミノ酸を含む、ポリエステルアミド（PEA）およびポリエステルウレタン（PEUR）ポリマーなどのポリマーに基づく生分解性ポリマー粒子送達組成物を提供する。ポリマー粒子送達組成物は、粒子中に分散されているか、またはポリマー分子もしくは粒子表面に結合された生物活性薬剤を有するポリマー粒子の分散液として製剤化することができる。生物活性薬剤は、局所、粘膜または循環送達のためにサイズ調節された粒子を用いての細胞療法のために、薬物、ポリペプチド、DNAおよび細胞を含みうる。被験者に、疾患またはその症状の治療に適した生物活性薬剤を組み込む、ポリマー粒子送達組成物を投与することによる疾患治療法も含まれる。

Description

発明の分野
本発明は、一般には様々な異なるタイプの分子を徐放様式で送達することができる薬物送達系、特にポリマー粒子送達組成物に関する。
関連出願
本出願は、米国特許法119(e)の下で、2005年2月17日出願の米国特許仮出願第60/654,715号；2005年5月25日出願の米国特許仮出願第60/684,670号；2005年11月14日出願の米国特許仮出願第60/737,401号；2005年6月3日出願の米国特許仮出願第60/687,570号；2006年1月13日出願の米国特許仮出願第60/759,179号；および2005年9月22日出願の米国特許仮出願第60/719,950号からの優先権を主張する。
背景情報
FDAが承認した制御送達ポリマーウエハー-Gliadel（登録商標）（Guilford Pharmaceutical Corp, Baltimore, Md）は、その中に抗癌剤が物理的に混合されている、CPPおよびセバシン酸（モル比20：80）からなる共重合無水物基質の組み合わせである（W. Dang et al. J. Contr. Rel. (1996) 42:83-92（非特許文献１）。Gliadel（登録商標）ウエハーの加水分解生成物（抗癌剤に加えて）は、最終的には出発原料の二酸、すなわちセバシン酸およびCPPである。ウサギ脳におけるGliadel埋込物の臨床研究により、限られた毒性、初期活性および分解生成物である遊離酸の速やかな排出が明らかにされている（A.J. Domb et al. Biomaterials. (1995) 16:1069-1072（非特許文献２））。
最近になってCPPは、2003年の特許のWO 03/080147 A1（特許文献１）における「Advanced Cardiovascular Systems, Inc」による血管適用のための生体吸収性ステント、および2005年5月25日出願の同時係属中の米国特許仮出願第60/684,670号（特許文献２）におけるポリマー粒子を調製する際に有用なモノマーとして開示された。
トランス-4-ヒドロキシケイ皮酸に基づくもう一つの芳香族生分解性二酸モノマーが最近記載されている。一般名4,4'-(アルカンジオイルジオキシ)二ケイ皮酸のモノマーは本質的に二つの加水分解に不安定なエステル基を含み、特異的（酵素的）および非特異的（化学的）加水分解を受けると予想される（M Nagata, Y. Sato. Polymer. (2004) 45:87-93（非特許文献３））。不飽和基を含む生分解性ポリマーは、様々な適用例を有する可能性がある。例えば、不飽和基は、さらなる修飾のために有用な、エポキシまたはアルコールなどの他の官能基に変換することができる。それらの架橋はポリマーの熱的および機械的性質を増強しうる。ケイ皮酸エステルは、光開始剤なしで、290nmよりも長い波長でのUV照射により可逆的[2+2]付加環化を起こすことが知られており、これはポリマーを自己光架橋可能とする（Y. Nakayama, T. Matsuda. J. Polym. Sci. Part A: Polym. Chem. (1992) 30:2451-2457（非特許文献４））。加えて、シンナモイル基は体内で代謝され、非毒性であることが証明されている（M Nagata, Y. Sato. Polymer. (2004) 45:87-93（非特許文献５）の論文における引用）。
最近の研究により、ヒドロゲル型の材料を用いて、胃を通ってより塩基性の高い腸へと、様々な薬物を誘導することができることも明らかにされている。ヒドロゲルは、様々な薬物化合物に対して高い浸透性があり、酸性環境に耐容性で、「膨潤」し、それにより捕捉した分子をそれらの網状表面から放出するよう調整することができる、架橋された親水性の三次元ポリマー網目である。ゲルの化学組成に応じて、異なる内部および外部刺激（例えば、pHの変化、磁場または電場の適用、温度の変動、および超音波照射）を用いて膨潤効果を誘発することもできる。しかし、いったん誘発されれば、捕捉された薬物の放出速度はポリマー網目の架橋率によってのみ決まる。
化学者、生化学者、および化学技術者はすべて、革新的薬物輸送系を見いだすために、伝統的なポリマー網目の先を見ている。したがって、様々な異なるタイプの生物活性薬剤を制御送達するために、新しくよりよいポリマー粒子送達組成物が、当技術分野において必要とされている。
WO 03/080147 A1 米国特許仮出願第60/684,670号 W. Dang et al. J. Contr. Rel. (1996) 42:83-92 A.J. Domb et al. Biomaterials. (1995) 16:1069-1072 M Nagata, Y. Sato. Polymer. (2004) 45:87-93 Y. Nakayama, T. Matsuda. J. Polym. Sci. Part A: Polym. Chem. (1992) 30:2451-2457 M Nagata, Y. Sato. Polymer. (2004) 45:87-93
発明の概要
本発明は、ポリエステルアミド（PEA）、ポリエステルウレタン（PEUR）、およびポリエステル尿素（PEU）ポリマーなどの、反復単位あたり少なくとも一つのアミノ酸および非アミノ酸部分を含むポリマーを用いて、生物活性薬剤を一定かつ信頼できる様式で持続放出するための生分解性ポリマー粒子送達組成物を製剤化しうるという前提に基づいている。本発明は、PEA、PEURおよびPEUを、ポリマー粒子中のポリマーの生分解により、ポリマーの主鎖から治療薬を一定かつ信頼できる様式で持続放出するために、治療薬（すなわち、治療的ジオールまたは二酸の残基）をポリマーの主鎖中に組み込むポリマー送達組成物として製剤化しうるとの前提にも基づいている。
一つの態様において、本発明は、少なくとも一つの生物活性薬剤が生分解性ポリマー中に分散されているポリマー粒子送達組成物であって、ポリマーが構造式（I）で記載される化学式を有するPEA、
Figure 2008530206
式中、nは約5から約150の範囲であり；R1はα,ω-ビス(4-カルボキシフェノキシ)-(C1-C8)アルカン、3,3'-(アルカンジオイルジオキシ)二ケイ皮酸もしくは4,4'-(アルカンジオイルジオキシ)二ケイ皮酸、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンまたは治療的二酸の飽和もしくは不飽和残基の残基から独立に選択され；個々のnモノマーにおけるR3は水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、および-(CH2)2S(CH3)からなる群より独立に選択され；かつR4は(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ、(C2-C20)アルキレン、構造式（II）の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびその組み合わせ、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、飽和または不飽和治療的二酸残基、ならびにその組み合わせからなる群より独立に選択され；
Figure 2008530206
または構造式IIIで記載される化学式を有するPEAポリマーである、組成物を提供し：
Figure 2008530206
式中、nは約5から約150の範囲であり、mは約0.1から0.9の範囲であり：pは約0.9から0.1の範囲であり；R1はα,ω-ビス(4-カルボキシフェノキシ)-(C1-C8)アルカン、3,3'(アルカンジオイルジオキシ)二ケイ皮酸もしくは4,4'(アルカンジオイルジオキシ)二ケイ皮酸、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンまたは治療的二酸の飽和もしくは不飽和残基の残基から独立に選択され；R2はそれぞれ独立に水素、(C1-C12)アルキルもしくは(C6-C10)アリールまたは保護基であり；個々のmモノマーにおけるR3は水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、-(CH2)2S(CH2)、および-(CH2)3からなる群より独立に選択され；かつR4は(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ、(C2-C20)アルキレン、構造式（II）の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびその組み合わせ、ならびに飽和または不飽和治療的ジオールの残基からなる群より独立に選択される。
もう一つの態様において、ポリマーは構造式（IV）で記載される化学式を有するPEURポリマー、
Figure 2008530206
式中、nは約5から約150の範囲であり；R3は水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、-(CH2)2S(CH2)および-(CH2)3からなる群より独立に選択され；R4は(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンまたはアルキルオキシ、および構造式（II）の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片からなる群より選択され；かつR6は(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンまたはアルキルオキシ、一般式（II）の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、飽和または不飽和治療的ジオールの残基、およびその混合物から独立に選択され；
または一般構造式（V）で記載される化学構造を有するPEURポリマーである
Figure 2008530206
式中、nは約5から約150の範囲であり、mは約0.1から約0.9の範囲であり：pは約0.9から約0.1の範囲であり；R2は水素、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、または保護基から独立に選択され；個々のmモノマーにおけるR3は水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、-(CH2)3および-(CH2)2S(CH2)からなる群より独立に選択され；R4は(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンまたはアルキルオキシ、および構造式（II）の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片からなる群より選択され；かつR6は(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンまたはアルキルオキシ、一般式（II）の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、飽和または不飽和治療的ジオールの残基、およびその混合物から独立に選択される。
さらにもう一つの態様において、ポリマーは一般構造式（VI）で記載される化学式を有する生分解性PEUポリマー：
Figure 2008530206
式中、nは約10から約150であり；個々のnモノマーにおけるR3はそれぞれ水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、-(CH2)3および-(CH2)2S(CH2)から独立に選択され；R4は(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ(C2-C20)アルキレン、飽和もしくは不飽和治療的ジオールの残基；または構造式（II）の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびその混合物から独立に選択され；
または構造式（VII）で記載される化学式を有するPEUである
Figure 2008530206
式中、mは約0.1から約1.0であり；pは約0.9から約0.1であり；nは約10から約150であり；R2はそれぞれ独立に水素、(C1-C12)アルキルまたは(C6-C10)アリールであり；個々のmモノマーにおけるR3は水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、-(CH2)3および-(CH2)2S(CH2)から独立に選択され；；R4はそれぞれ(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ(C2-C20)アルキレン、飽和もしくは不飽和治療的ジオールの残基；または構造式（II）の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびその混合物から独立に選択される。
もう一つの態様において、本発明は、生分解性ポリマー中に分散された生物活性薬剤を送達するための、ミセル形成ポリマー粒子送達組成物を提供する。この態様において、ポリマーは、水溶性部分に結合している、構造式IおよびIII〜VIIで記載される化学構造を有する生分解性ポリマーを含む疎水性部分からなる。水溶性部分はイオン化可能なポリ(アミノ酸)の少なくとも一つのブロック、またはi）ポリエチレングリコール、ポリグリコサミノグリカン、もしくは多糖と；ii）少なくとも一つのイオン化可能もしくは極性アミノ酸との交互反復単位からなる。交互反復単位は実質的に類似の分子量を有し、ポリマーの分子量は約10kDから300kDの範囲である。
さらにもう一つの態様において、本発明は、被験者にインビボで、構造式IおよびIII〜VIIのいずれか一つのポリマーを含む本発明のポリマー粒子送達組成物を、少なくとも一つの生物活性薬剤を組み込むポリマー粒子の分散液の形で投与し、この粒子は酵素作用によって生分解して生物活性薬剤を経時的に放出することによって、生物活性薬剤を被験者に送達する方法を提供する。
さらにもう一つの態様において、本発明は一つまたは複数の生物活性薬剤を含むポリマー粒子を被験者の体内の局所部位に送達する方法を提供する。この態様において、本発明の方法は、粒子が構造式IおよびIII〜VIIのいずれか一つのポリマーを含む本発明のポリマー粒子送達組成物を分散液として、被験者の体内のインビボ部位に送達し、ここで注入された粒子は凝集してより大きいサイズの粒子のポリマーデポーを形成する段階を含む。
もう一つの態様において、本発明は、被験者に、治療的ジオールまたは二酸の残基がポリマー主鎖中に含まれる、構造式I、またはIII〜VIIのポリマーの粒子を含む本発明のポリマー粒子送達組成物を分散液として投与し、この組成物は酵素作用によって生分解して治療的ジオールまたは二酸を経時的に放出することによって、治療的ジオールまたは二酸を被験者に投与する方法を提供する。
さらにもう一つの態様において、本発明はコモノマー、ビス(α-アミノ酸)-エストラジオール-3,17β-ジエステル、およびその塩を含むポリマー組成物を提供する。
発明の詳細な説明
本発明は、生分解性ポリマーを用いて、その中に分散された生物活性薬剤をインビボで送達するためのポリマー粒子送達組成物を作成しうるとの発見に基づいている。粒子は酵素および加水分解作用により生分解されて、生物活性薬剤を経時的に放出する。本発明の組成物は安定で、輸送および保存のために凍結乾燥し、投与のために再分散することができる。用いるポリマーの構造上の特性によって、ポリマー粒子送達組成物は生物活性薬剤の高い負荷を提供する。
一つの態様において、本発明は、少なくとも一つの生物活性薬剤が生分解性ポリマー中に分散されているポリマー粒子送達組成物であって、ポリマーが構造式（I）で記載される化学式を有するPEA、
Figure 2008530206
式中、nは約5から約150の範囲であり；R1はα,ω-ビス(4-カルボキシフェノキシ)(C1-C8)アルカン、3,3'(アルカンジオイルジオキシ)二ケイ皮酸もしくは4,4'(アルカンジオイルジオキシ)二ケイ皮酸、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンまたは治療的二酸の飽和もしくは不飽和残基の残基から独立に選択され；個々のnモノマーにおけるR3は水素、エチレンアミド、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、-(CH2)3、および-(CH2)2S(CH2)からなる群より独立に選択され；かつR4は(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ、(C2-C20)アルキレン、構造式（II）の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびその組み合わせ、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、ならびに飽和または不飽和治療的二酸残基からなる群より独立に選択され；
Figure 2008530206
または構造式IIIで記載される化学式を有するPEAポリマーである、組成物を提供し：
Figure 2008530206
式中、nは約5から約150の範囲であり、mは約0.1から0.9の範囲であり：pは約0.9から0.1の範囲であり；R1はα,ω-ビス(4-カルボキシフェノキシ)(C1-C8)アルカン、3,3'(アルカンジオイルジオキシ)二ケイ皮酸もしくは4,4'(アルカンジオイルジオキシ)二ケイ皮酸、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンまたは治療的二酸の飽和もしくは不飽和残基の残基から独立に選択され；R2はそれぞれ独立に水素、(C1-C12)アルキルもしくは(C6-C10)アリールまたは保護基であり；個々のmモノマーにおけるR3は水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、-(CH2)3、および-(CH2)2S(CH2)からなる群より独立に選択され；かつR4は(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ、(C2-C20)アルキレン、構造式（II）の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびその組み合わせ、ならびに飽和または不飽和治療的ジオールの残基からなる群より独立に選択される。
例えば、少なくとも一つの治療的ジオールまたは二酸の残基の有効量はポリマー主鎖中に含まれうる。または、PEAポリマーにおいて、少なくとも一つのR1はα,ω-ビス(4-カルボキシフェノキシ)(C1-C8)アルカンまたは4,4'(アルカンジオイルジオキシ)二ケイ皮酸の残基であり、かつR4は一般式（II）の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、または飽和もしくは不飽和治療的ジオールの残基である。もう一つの代替態様において、PEAポリマーにおけるR1はα,ω-ビス(4-カルボキシフェノキシ)(C1-C8)アルカン、または4,4'(アルカンジオイルジオキシ)二ケイ皮酸の残基、治療的二酸の残基、およびその混合物のいずれかである。さらにもう一つの代替態様において、PEAポリマーにおいてR1は1,3-ビス(4-カルボキシフェノキシ)プロパン（CPP）などの残基α,ω-ビス(4-カルボキシフェノキシ)(C1-C8)アルカン、または4,4'(アルカンジオイルジオキシ)二ケイ皮酸であり、かつR4は1,4:3,6-ジアンヒドロソルビトール（DAS）などの一般式（II）の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片である。
または、本発明は、少なくとも一つの生物活性薬剤の治療的有効量が生分解性ポリマー中に分散されているポリマー粒子送達組成物であって、ポリマーが構造式（IV）で記載される化学式を有するPEURポリマー、
Figure 2008530206
式中、nは約5から約150の範囲であり；個々のnモノマーにおけるR3は水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、-(CH2)3、および-(CH2)2S(CH2)からなる群より独立に選択され；R4は(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンまたはアルキルオキシ、および構造式（II）の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片からなる群より選択され；かつR6は(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンまたはアルキルオキシ、一般式（II）の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、飽和または不飽和治療的ジオールの残基、およびその混合物から独立に選択され；
または一般構造式（V）で記載される化学構造を有するPEURポリマーである、組成物を提供し、
Figure 2008530206
式中、nは約5から約150の範囲であり、mは約0.1から約0.9の範囲であり：pは約0.9から約0.1の範囲であり；R2は水素、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、または保護基から独立に選択され；個々のmモノマーにおけるR3は水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、-(CH2)3、および-(CH2)2S(CH2)からなる群より独立に選択され；R4は(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンまたはアルキルオキシ、および構造式（II）の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片からなる群より選択され；かつR6は(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンまたはアルキルオキシ、構造式（II）の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、飽和または不飽和治療的ジオールの残基、およびその混合物から独立に選択される。
例えば、少なくとも一つの治療的ジオールの残基の有効量はポリマー主鎖中に含まれうる。PEURポリマーの一つの代替態様において、R4またはR6の少なくとも一つは1,4:3,6-ジアンヒドロソルビトール（DAS）などの1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片である。
さらにもう一つの態様において、本発明は、少なくとも一つの生物活性薬剤の治療的有効量が生分解性ポリマー中に分散されているポリマー粒子送達組成物であって、ポリマーが、
構造式（VI）：
Figure 2008530206
式中、nは約10から約150であり；個々のnモノマーにおけるR3は水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、-(CH2)3、および-(CH2)2S(CH2)から独立に選択され；R4は(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ(C2-C20)アルキレン、飽和もしくは不飽和治療的ジオールの残基；または構造式（II）の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片から独立に選択され；
または構造式（VII）で記載される化学式を有する生分解性PEUポリマーである、組成物を提供し、
Figure 2008530206
式中、mは約0.1から約1.0であり；pは約0.9から約0.1であり；nは約10から約150であり；R2はそれぞれ独立に水素、(C1-C12)アルキルまたは(C6-C10)アリールであり；個々のmモノマーにおけるR3は水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、-(CH2)3、および-(CH2)2S(CH2)から独立に選択され；R4は(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ(C2-C20)アルキレン、飽和もしくは不飽和治療的ジオールの残基；または構造式（II）の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、あるいはその混合物から独立に選択される。
例えば、少なくとも一つの治療的ジオールの残基の有効量がポリマー主鎖中に含まれうる。PEUポリマーの一つの代替態様において、少なくとも一つのR4は飽和もしくは不飽和治療的ジオールの残基、またはDASなどの1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片である。PEUポリマーのさらにもう一つの代替態様において、少なくとも一つのR4はDASなどの1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片である。
これらのPEUポリマーは、様々な薬学的および生物学的活性薬剤をヒトおよび他の哺乳動物に送達するための、本発明のポリマー粒子送達組成物を調製するために有用な高分子量ポリマーとして作成することができる。本発明のPEUは、ポリマー鎖中に加水分解により切断可能なエステル基およびα-アミノ酸を含む非毒性天然モノマーを組み込む。PEUの最終生分解産物はアミノ酸、ジオール、およびCO2である。PEAおよびPEURとは対照的に、本発明のPEUは結晶または半結晶であり、完全に合成的で、したがって製造するのが容易な結晶および半結晶ポリマー粒子、例えばナノ粒子の製剤を可能にする有利な機械的、化学的および生分解特性を有する。例えば、本発明のポリマー粒子送達組成物において用いるPEUポリマーは高い機械的強度を有し、PEUポリマーの表面侵食は、生理的条件で存在する、加水分解酵素などの酵素によって触媒されうる。
本明細書において用いられる「アミノ酸」および「α-アミノ酸」なる用語は、アミノ基、カルボキシル基および本明細書において定義するR3基などの側鎖R基を含む化合物を意味する。本明細書において用いられる「生物学的α-アミノ酸」なる用語は、合成に用いるアミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、またはその混合物から選択されることを意味する。
本明細書において用いられる「治療的ジオール」とは、合成的に生成されようと、天然（例えば内因性）であろうと、ヒトなどの哺乳動物に投与した場合、治療的または対症的様式でその哺乳動物個体の生物学的プロセスに影響をおよぼす、任意のジオール分子を意味する。
本明細書において用いられる「治療的ジオールの残基」なる用語は、本明細書に記載の治療的ジオールの一部を意味し、この部分はジオールの2個のヒドロキシル基は除外する。本明細書において用いられる「治療的二酸の残基」なる用語は、本明細書に記載の治療的二酸の一部を意味し、この部分は二酸の2個のカルボキシル基は除外する。その「残基」を含む対応する治療的ジオールまたは二酸をポリマー組成物の合成において用いる。治療的二酸またはジオールの残基は、組成物を作成するために選択したPEA、PEURまたはPEUポリマーの特性（これらの特性は当技術分野において公知で、本明細書に記載のとおりである）に応じて制御された様式での生分解によりポリマーの主鎖から放出された後、インビボで（またはpH、水性媒質などの類似の条件下で）対応する二酸またはジオールに再構成される。
本明細書において用いられる「生物活性薬剤」なる用語は、ポリマー主鎖に組み込まれない、本明細書において開示される生物活性薬剤を意味する。一つまたは複数のそのような生物活性薬剤を本発明の治療的ポリマーに含むことができる。本明細書において用いられる「分散（された）」なる用語は、追加の生物活性薬剤について言及する際に用い、追加の生物活性薬剤がポリマー中に分散、混合、溶解、ホモジナイズ、および/または共有結合されている（「分散されている」）、例えば、組成物の治療的ポリマーの官能基またはポリマー粒子の表面に結合しているが、PEA、PEUR、またはPEUポリマーの主鎖に組み込まれていないことを意味する。主鎖に（その残基として）組み込まれた治療的ジオールおよび二酸をポリマー主鎖に組み込まれていないものと区別するために、そのような分散された治療的または対症的薬剤を本明細書において「生物活性薬剤」と呼び、ポリマー複合体内に含まれていてもよく、または以下に記載のとおり、それ以外の様式でポリマー粒子組成物中に分散されていてもよい。そのような生物活性薬剤には、小分子薬物、ペプチド、タンパク質、DNA、cDNA、RNA、糖、脂質および全細胞が含まれるうるが、それらに限定されるわけではない。生物活性薬剤は、異なる治療ゴールおよび投与経路に合わせるのに適した、様々なサイズおよび構造を有するポリマー粒子中で投与する。
本発明のポリマー粒子送達組成物を説明するために本明細書において用いられる、「生分解性、生体適合性」なる用語は、その中で用いるポリマーが体の正常な機能において無害な生成物に分解されうることを意味する。これは、本発明のポリマー作成において用いるアミノ酸が生物学的L-α-アミノ酸である場合に、特にあてはまる。本発明のポリマー粒子送達組成物中のポリマーは、生分解性を提供する加水分解可能なエステルおよび酵素的に切断可能なアミド結合を含み、典型的には鎖の末端は主にアミノ基である。任意に、ポリマーのアミノ末端はアセチル化または任意の他の酸含有生体適合性分子に結合することによりそれ以外でキャップして、有機酸、生体不活性な生物製剤、および本明細書に記載の生物活性薬剤を含むことができるが、それらに限定されるわけではない。一つの態様において、全ポリマー組成物、およびそれでできた任意の粒子は、実質的に生分解性である。
一つの代替態様において、本発明のポリマーの作成において用いるα-アミノ酸の少なくとも一つは生物学的α-アミノ酸である。例えば、R3がCH2Phである場合、合成に用いる生物学的α-アミノ酸はL-フェニルアラニンである。R3がCH2-CH(CH3)2である代替態様において、ポリマーは生物学的α-アミノ酸、L-ロイシンを含む。本明細書に記載のモノマー中のR3を変えることにより、他の生物学的α-アミノ酸、例えば、グリシン（R3がHである場合）、アラニン（R3がCH3である場合）、バリン（R3がCH(CH3)2である場合）、イソロイシン（R3がCH(CH3)-CH2-CH3である場合）、フェニルアラニン（R3がCH2-C6H5である場合）、またはメチオニン（R3が-(CH2)2S(CH3)である場合）、およびその混合物を用いることもできる。さらにもう一つの代替態様において、本発明のポリマー粒子送達組成物を調製する際に用いるポリマーに含まれる様々なα-アミノ酸はすべて、本明細書に記載の生物学的α-アミノ酸である。
本発明のポリマー粒子送達組成物において用いるポリマーを説明するために本明細書において用いられる、「生分解性」なる用語は、ポリマーが体の正常な機能において無害で生物活性な生成物に分解されうることを意味する。一つの態様において、全ポリマー粒子送達組成物は生分解性である。本明細書に記載の生分解性ポリマーは、生分解性を提供する加水分解可能なエステルおよび酵素的に切断可能なアミド結合を有し、典型的には鎖の末端は主にアミノ基である。任意に、これらのアミノ末端はアセチル化または任意の他の酸含有生体適合性分子に結合することによりそれ以外でキャップして、有機酸、生体不活性な生物製剤およびアジュバント分子などの生物活性化合物を含むことができるが、それらに限定されるわけではない。
ポリマー粒子送達組成物は、様々な特性を提供するよう製剤化することができる。一つの態様において、ポリマー粒子をインビボで凝集するようサイズ調節して、分散された生物活性薬剤をインビボで、例えば、皮下、筋肉内、または臓器などの体内部位に注射した場合に、これらの薬剤を周囲の組織/細胞に局所送達するための徐放性ポリマーデポーを形成する。例えば、サイズが約19から約27ゲージの範囲の薬学的シリンジ針を通過可能なサイズの本発明のポリマー粒子、例えば、約1μmから約200μmの範囲の平均直径を有するものを体内部位に注射することができ、それらは凝集して生物活性薬剤を局所的に投与するためのデポーを形成する、大きいサイズの粒子を形成することになる。他の態様において、生分解性ポリマー粒子は、全身に標的指向および持続放出するための、生物活性薬剤の循環内への担体としてはたらく。約10nmから約500nmのサイズ範囲の本発明のポリマー粒子は、そのような目的のために循環中に直接入ることになる。
本発明のポリマー粒子送達組成物において用いる生分解性ポリマーは、ポリマーの生分解の速度を調節して、選択した期間にわたり生物活性薬剤の徐放送達を得られるように設計することができる。例えば、典型的には、本明細書に記載のポリマーデポーは、約24時間、約7日間、約30日間、もしくは約90日間、またはそれ以上から選択した期間にわたって生分解することになる。適当な治療または対症反応を得るために組成物を繰り返し注射する必要のない送達組成物を提供するために、より長い期間が特に適している。
本発明は、多様な疾患および疾患症状の治療において多様な生物活性薬剤を送達するための、生分解性ポリマー粒子仲介性送達技術を用いる。本明細書に記載のポリマー粒子送達組成物および方法の特定の個別成分は公知であったが、そのような組み合わせが成分を別々に用いた場合に得られるレベルを超えて生物活性薬剤の徐放送達の有効性を増強することは予想外であり、驚くことであった。
本発明の実施における使用に適したポリマーは、生物活性薬剤または被覆分子のポリマーへの容易な共有結合を可能にする官能基を有する。例えば、カルボキシル基を有するポリマーはアミノ部分と容易に反応し、それにより得られるアミド基を介してペプチドをポリマーに共有結合することができる。本明細書に記載するとおり、生分解性ポリマーおよび生物活性薬剤は、生物活性薬剤を生分解性ポリマーに共有結合させるために用いることができる多くの相補的官能基を含みうる。
本発明のポリマー粒子送達組成物中のポリマーは、生物活性薬剤を注射部位で、個人の内因性プロセスが生物活性薬剤と相互作用することを可能にするのに十分な時間保持することにより、局所注射部位での治療プロセスにおいて活発な役割を果たす一方で、ポリマーの生分解中にそのような薬剤を含む粒子またはポリマー分子をゆっくり放出する。脆弱な生物活性薬剤をよりゆっくり生分解するポリマーによって保護して、生物活性薬剤の半減期および持続性を増大させる。
加えて、本明細書において開示するポリマー（例えば、構造式（IおよびIII〜VII）を有するものは、酵素分解後にアミノ酸を提供する一方、他の分解産物は脂肪酸および糖類が代謝される様式で代謝されうる。生物活性薬剤を含むポリマーの取り込みは安全で、試験により被験者がポリマー分解産物を代謝/排出しうることが明らかにされている。これらのポリマーおよび本発明のポリマー粒子送達組成物は、したがって、注射自体による外傷以外は、被験者にとって注射部位および全身の両方で実質的に非炎症性である。
本発明の生体適合性ポリマー粒子送達組成物を生成する際に有用な生分解性ポリマーには、反復単位あたり少なくとも一つの非アミノ酸部分に結合した少なくとも一つのアミノ酸を含むものが含まれる。本発明を実施する際に有用なPEA、PEURおよびPEUポリマーにおいて、一つのポリマー分子中で複数の異なるα-アミノ酸を用いることができる。本明細書において用いられる「非アミノ酸部分」なる用語は様々な化学部分を含むが、特に本明細書に記載のアミノ酸誘導体およびペプチド様物質を除外する。加えて、少なくとも一つのアミノ酸を含むポリマーは、特に記載がないかぎり、天然ポリペプチドを含むポリ(アミノ酸)セグメントを含むことは企図されていない。一つの態様において、反復単位中の非アミノ酸は二つの隣接するα-アミノ酸の間にある。これらのポリマーは反復単位ごとに少なくとも2つの異なるアミノ酸を含んでいてもよく、一つのポリマー分子は分子のサイズに応じてポリマー分子中に複数の異なるα-アミノ酸を含んでいてもよい。もう一つの態様において、非アミノ酸部分は疎水性である。ポリマーはブロックコポリマーであってもよい。もう一つの態様において、ポリマーはジまたはトリブロックコポリマー中の一つのブロックとして用い、これらは以下に記載のとおり、ミセルを形成するために用いる。
本発明のポリマー粒子送達組成物および方法において用いるために好ましいのは、ポリエステルアミド（PEA）、ポリエステルウレタン（PEUR）およびポリエステル尿素（PEU）で、これらの多くはPEA、PEURまたはPEU側鎖上に組み込み官能基を有し、これらの組み込み官能基は他の化学物質と反応し、追加の官能基を組み込んでポリマーの官能性をさらに拡大することができる。したがって、本発明の方法において用いるそのようなポリマーは、水溶性を高めるための親水性構造を有する他の化学物質、ならびに生物活性薬剤および被覆分子と、あらかじめ改変する必要なしに、容易に反応する。
加えて、本発明のポリマー粒子送達組成物において用いるポリマーは、食塩水（PBS）媒質中で試験した場合、最小限の加水分解しか示さないが、キモトリプシンすなわちCTなどの酵素溶液中では、均質な侵食挙動が観察されている。
PEA、PEURおよびPEUポリマーにおける使用に適した保護基には、当技術分野において公知のt-ブチルまたは他の保護基が含まれる。適当な一般式（II）の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールには、D-グルシトール、D-マンニトール、またはL-イジトールなどの糖アルコール由来のものが含まれる。本発明のポリマー粒子送達組成物の作成において用いるPEA、PEURおよびPEUポリマーにおいて用いるために、現在のところジアンヒドロソルビトールが好ましい1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片である。
PEA、PEURおよびPEUポリマー分子は、任意にリンカーを介してそれに結合されている、または分子間のクロスリンカーに組み込まれている活性薬剤を有していてもよい。例えば、一つの態様において、ポリマーは構造式VIIIを有するポリマー-生物活性薬剤結合体に含まれ：
Figure 2008530206
式中、n、m、p、R1、R3、およびR4は前述のとおりであり、R5は-O-、-S-、および-NR8-からなる群より選択され、ここでR8はHまたは(C1-C8)アルキルであり；かつR7は生物活性薬剤である。
さらにもう一つの態様において、構造式（IX）のポリマーの二分子を架橋して-R5-R7-R5-結合体を提供することができる。もう一つの態様において、下記の構造式IXに示すとおり、生物活性薬剤は構造式IVの一つのポリマー分子の二つの部分に-R5-R7-R5-結合体を通じて共有結合し、R5は-O-、-S-、および-NR8-からなる群より独立に選択され、ここでR8はHまたは(C1-C8)アルキルであり；かつR7は生物活性薬剤である。
Figure 2008530206
または、下記の構造式（X）に示すとおり、リンカー、-X-Y-、を構造式（IV）の分子中のR5と生物活性薬剤R7との間に挿入することができ、ここでXは(C1-C18)アルキレン、置換アルキレン、(C3-C8)シクロアルキレン、置換シクロアルキレン、O、N、およびSの群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員複素環系、置換複素環、(C2-C18)アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、C6およびC10アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキニル、置換アリールアルキニル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリールアルキニルからなる群より選択され、ここで置換基はH、F、Cl、Br、I、(C1-C6)アルキル、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-C4)アルキル、-S(C1-C6)アルキル、-S[(=O)(C1-C6)アルキル]、-S[(O2)(C1-C6)アルキル]、-C[(=O)(C1-C6)アルキル]、CF3、-O[(CO)-(C1-C6)アルキル]、-S(O2)[N(R9R10)]、-NH[(C=O)(C1-C6)アルキル]、-NH(C=O)N(R9R10)、-N(R9R10)の群より選択され；ここでR9およびR10は独立にHまたは(C1-C6)アルキルであり；かつYは-O-、-S-、-S-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-NR8-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NR8C(=O)-、-C(=O)NR8-、-NR8C(=O)NR8-、-NR8C(=O)NR8-、および-NR8C(=S)NR8-からなる群より選択される。
Figure 2008530206
もう一つの態様において、一つの高分子の二つの部分は-R5-R7-Y-X-R5-架橋を通じて生物活性薬剤に共有結合されている（式XI）：
Figure 2008530206
式中、Xは(C1-C18)アルキレン、置換アルキレン、(C3-C8)シクロアルキレン、置換シクロアルキレン、O、N、およびSの群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員複素環系、置換複素環、(C2-C18)アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、(C6-C10)アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキニル、置換アリールアルキニル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリールアルキニルからなる群より選択され、ここで置換基はH、F、Cl、Br、I、(C1-C6)アルキル、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-S(C1-C6)アルキル、-S[(=O)(C1-C6)アルキル]、-S[(O2)(C1-C6)アルキル]、-C[(=O)(C1-C6)アルキル]、CF3、-O[(CO)-(C1-C6)アルキル]、-S(O2)[N(R9R10)]、-NH[(C=O)(C1-C6)アルキル]、R9およびR10は独立にHまたは(C1-C6)アルキルである-NH(C=O)N(R9R10)、およびR11およびR12は(C2-C20)アルキレンおよび(C2-C20)アルケニレンから独立に選択される-N(R11R12)からなる群より選択される。
さらにもう一つの態様において、ポリマー粒子送達組成物は4分子のポリマーを含むが、4分子のうちの2分子だけはR7を持たず、架橋して一つの-R5-X-R5-結合体を提供する。
「アリール」なる用語は、本明細書における構造式に関して、フェニル基または少なくとも一つの環が芳香族である、約9から10個の環原子を有するオルト縮合二環式炭素環基を示すために用いる。特定の態様において、一つまたは複数の環原子は一つまたは複数のニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシで置換することができる。アリールの例には、フェニル、ナフチル、およびニトロフェニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
「アルケニレン」なる用語は、本明細書における構造式に関して、主鎖または側鎖に少なくとも一つの不飽和結合を含む、二価分枝または非分枝炭化水素鎖を意味するために用いる。
本明細書における分子量および多分散性をポリスチレン標準を用いてのゲル浸透クロマトグラフィ（GPC）により調べる。特に、数および重量平均分子量（MnおよびMw）を、例えば、高圧液体クロマトグラフィポンプ、Waters 486 UV検出器およびWaters 2410示差屈折率検出器を備えたModel 510ゲル浸透クロマトグラフィ（Water Associates, Inc., Milford, MA）を用いて調べる。テトラヒドロフラン（THF）、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）またはN,N-ジメチルアセトアミド（DMA）を溶離剤として用いる（1.0mL/分）。狭い分子量分布を有するポリスチレンまたはポリ(メタクリル酸メチル)標準を較正用に用いた。
一般式中にα-アミノ酸を含む構造式のポリマーの製造法は当技術分野において公知である。例えば、R4がαーアミノ酸に組み込まれている構造式（I）のポリマーの態様について、ポリマー合成のために、例えば、側鎖R3を含むα-アミノ酸をジオールHO-R4-OHと縮合することにより、側鎖R3を有するα-アミノ酸をエステル化を通してビス-α,ω-ジアミンに変換することができる。その結果、反応性α,ω-アミノ基を有するジエステルモノマーが生じる。次いで、ビス-α,ω-ジアミンはセバシン酸などの二酸、またはビス-活性エステル、もしくはビス-塩化アシルとの重縮合反応に入り、エステルとアミド結合の両方を有する最終ポリマー（PEA）を得る。または、構造（I）のポリマーについては、二酸の代わりに活性二酸誘導体、例えば、ビス-パラ-ニトロフェニルジエステルを活性二酸として用いることができる。加えて、ビス(p-ニトロフェニル)ジカーボネートなどのビス-ジ-カーボネートを活性種として用いて、二酸の残基を含むポリマーを得ることもできる。PEURポリマーの場合は、エステルおよびウレタン結合の両方を有する最終ポリマーを得る。
特に、
Figure 2008530206
であり、かつ/または（b）R4は-CH2-CH=CH-CH2-である、上で開示した構造式（I）の生分解性ポリマーとして有用な不飽和ポリ(エステル-アミド)（UPEA）の合成を記載する。（a）が存在し、（b）が存在しない場合、（I）におけるR4は-C4H8-または-C6H12-である。（a）が存在せず、（b）が存在する場合、（I）におけるR1は-C4H8-または-C8H16-である。
UPEAは（1）不飽和ジオールのビス(α-アミノ酸)ジエステルのジ-p-トルエンスルホン酸塩と飽和ジカルボン酸のジ-p-ニトロフェニルエステル、または（2）飽和ジオールのビス(α-アミノ酸)ジエステルのジ-p-トルエンスルホン酸塩と不飽和ジカルボン酸のジニトロフェニルエステル、または（3）不飽和ジオールのビス(α-アミノ酸)ジエステルのジ-p-トルエンスルホン酸塩と不飽和ジカルボン酸のジニトロフェニルエステルのいずれかの溶液重縮合により調製することができる。
p-トルエンスルホン酸の塩は、アミノ酸残基を含むポリマーを合成する際に使用されることが公知である。ビス(α-アミノ酸)ジエステルのアリールスルホン酸塩は再結晶を通じて容易に精製され、後処理の間、アミノ基を非反応性のアンモニウムトシラートとするため、遊離塩基の代わりにアリールスルホン酸塩を用いる。重縮合反応において、求核性のアミノ基はトリエチルアミンなどの有機塩基の添加を通して容易に現れ、したがってポリマー生成物が高収率で得られる。
構造式（I）のポリマーについては、例えば、不飽和ジカルボン酸のジ-p-ニトロフェニルエステルは、p-ニトロフェニルおよび不飽和ジカルボン酸塩化物から、例えば、トリエチルアミンおよびp-ニトロフェノールをアセトン中に溶解し、不飽和ジカルボン酸塩化物を-78℃で撹拌しながら滴下し、水に注いで生成物を沈澱させることにより合成することができる。適当な酸塩化物には、フマル酸、マレイン酸、メサコン酸、シトラコン酸、グルタコン酸、イタコン酸、エテニル-ブタン二酸および2-プロペニル-ブタン二酸塩化物が含まれる。構造（IV）および（V）のポリマーについては、飽和または不飽和ジオールのビス-p-ニトロフェニルジカーボネートを活性モノマーとして用いる。一般式（XII）のジカーボネートモノマーを構造式（IV）および（V）のポリマーのために用いる、
Figure 2008530206
式中、R5はそれぞれ独立に一つまたは複数のニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい(C6-C10)アリールであり；かつR6は独立に(C2-C20)アルキレンまたは(C2-C20)アルキルオキシ、または(C2-C20)アルケニレンである。
本発明の治療的ポリマー組成物に導入するための、治療的ジオールモノマーのビス(α-アミノ酸)ジエステル、または治療的二酸モノマーのビス(カーボネート)を調製するために用いることができる、適当な治療的ジオール化合物には、再狭窄および腫瘍増殖の予防において有用な、天然内因性ホルモンである17-β-エストラジオールなどの天然治療的ジオールが含まれる（Yang, N.N.,et al. Identification of an estrogen response element activated by metabolites of 17-β-estradiol and raloxifene. Science (1996) 273, 1222-1225; Parangi, S., et al., Inhibition of angiogenesis and breast cancer in mice by the microtubule inhibitors 2-methoxyestradiol and taxol, Cancer Res. (1997) 57, 81-86; およびFotsis, T., et al., The endogenous oestrogen metabolite 2-methoxyoestradiol inhibits angiogenesis and suppresses tumor growth. Nature (1994) 368, 237-239）。そのような内因性治療的ジオール分子の安全性はシロリムスなどの類似の有用性を有する合成および/または非内因性分子の安全性よりも優れていると考えられる。
PEA、PEURまたはPEUポリマーの主鎖への治療的ジオールの組み込みは本出願中、実施例8で例示しており、ここで混合ヒドロキシル-二級およびフェノール性-を含む活性ステロイドホルモン17-β-エストラジオールをPEAポリマーの主鎖に導入する。粒子を作成するためにPEAポリマーを用い、粒子を患者に、例えば、経皮経管冠動脈形成術（PTCA）後に植え込む場合、インビボで粒子から放出された17-β-エストラジオールは患者における植え込み後の再狭窄を予防する助けとなりうる。しかし、17-β-エストラジオールは、本発明のPEA、PEURまたはPEUポリマーの主鎖中に組み込むことができる、治療的特性を有するジオールの一例にすぎない。一つの局面において、一級、二級またはフェノール性ヒドロキシルを含む任意の生物活性ステロイドジオールを、この目的のために用いることができる。本発明において用いるために生物活性ステロイドジオールから調製することができる多くのステロイドエステルが、欧州特許出願EP 0127 829 A2に開示されている。
本発明の組成物において用いるPEA、PEURおよびPEUポリマーは汎用性であるため、ポリマー主鎖中に組み込まれる治療的ジオールまたは二酸の量は、ポリマーの構築ブロックの比率を変えることによって制御することができる。例えば、PEAの組成に応じて、17β-エストラジオールの40重量％までの負荷を達成することができる。17β-エストラジオールの様々な負荷比の三つの異なる規則的直鎖PEAを以下のスキーム1に例示する。
Figure 2008530206
同様に、PEURおよびPEUポリマーへの治療的ジオールの負荷も、ポリマーの複数の構築ブロックの量を変えることにより変動させることができる。17-β-エストラジオールを含むPEURの合成を下記の実施例9に例示する。
加えて、4-アンドロステン-3,17ジオール（4-アンドロステンジオール）、5-アンドロステン-3,17ジオール（5-アンドロステンジオール）、19-ノル5-アンドロステン-3,17ジオール（19-ノルアンドロステンジオール）などのテストステロンまたはコレステロールに基づく合成ステロイド性ジオールは、本発明のPEAおよびPEURポリマーの主鎖に組み込むのに適している。さらに、本発明のポリマー粒子送達組成物の調製において用いるのに適した治療的ジオール化合物には、例えば、アミカシン；アンホテリシンB；アピサイクリン；アプラマイシン；アルベカシン；アジダムフェニコール；バンベルマイシン；ブチロシン；カルボマイシン；セフピラミド；クロラムフェニコール；クロルテトラサイクリン；クリンダマイシン；クロモサイクリン；デメクロサイクリン；ジアチモスルホン；ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン；ジリスロマイシン；ドキシサイクリン；エリスロマイシン；フォーチミシン；ゲンタマイシン；グルコスルホン ソラスルホン；グアメサイクリン；イセパマイシン；ジョサマイシン；カナマイシン；ロイコマイシン；リンコマイシン；ルセンソマイシン；ライムサイクリン；メクロサイクリン；メタサイクリン；ミクロノマイシン；ミデカマイシン；ミノサイクリン；ムピロシン；ナタマイシン；ネオマイシン；ネチルマイシン；オレアンドマイシン；オキシテトラサイクリン；パロマイシン；ピパサイクリン；ポドフィリニック酸2-エチルヒドラジン；プリマイシン；リボスタマイシン；リファミド；リファンピン；ラファマイシンSV；リファペンチン；リファキシミン；リストセチン；ロキタマイシン；ロリテトラサイクリン；ラサラマイシン；ロキシスロマイシン；サンサイクリン；シソマイシン；スペクチノマイシン；スピラマイシン；ストレプトマイシン；テイコプラニン；テトラサイクリン；チアンフェニコール；テイオストレプトン；トブラマイシン；トロスペクトマイシン；ツベラクチノマイシン；バンコマイシン；カンジシジン；クロルフェネシン；デルモスタチン；フィリピン；フンギクロミン；カナマイシン；ロイコマイシン；リンコマイシン；ルブセンソマイシン；ライムサイクリン；メクロサイクリン；メタサイクリン；ミクロノマイシン；ミデカマイシン；ミノサイクリン；ムピロシン；ナタマイシン；ネオマイシン；ネチルマイシン；オレアンドマイシン；オキシテトラサイクリン；パラモマイシン；ピパサイクリン；ポドフィリニック酸2-エチルヒドラジン；プリイシン；リボスタマイジン；リファミド；リファンピン；リファマイシンSV；リファペンチン；リファキシミン；リストセチン；ロキタマイシン；ロリテトラサイクリン；ロサラマイシン；ロキシスロマイシン；サンサイクリン；シソマイシン；スペクチノマイシン；スピラマイシン；ストレプトン；オトブラマイシン；トロスペクトマイシン；ツベラクチノマイシン；バンコマイシン；カンジシジン；クロルフェネシン；デルモスタチン；フィリピン；フンギクロミン；メパルチシン；マイスタチン；オリゴマイシン；エリマイシンA；ツベルシジン；6-アザウリジン；アクラシノマイシン；アンシタビン；アントラマイシン；アザシタジン；ブレオマイシン カルビシン；カルジノフィリンA；クロロゾトシン；クロモムシン；ドキシフルリジン；エノシタビン；エピルビシン；ゲムシタビン；マンノムスチン；メノガリル；アトルバシ プラバスタチン；クラリスロマイシン；ロイプロリン；パクリタキセル；ミトブロニトール；ミトラクトール；モピダモール；ノガラマイシン；オリボマイシン；ペプロマイシン；ピラルビシン；プレドニムスチン；プロマイシン；ラニムスチン；ツベルシジン；ビネシン；ゾルビシン；クメタロール；ジクマロール；ビスクマセタートエチル；エチリジンジクマロール；イロプロスト；タプロステン；チオクロマロール；アミプリロース；ロムルチド；シロリムス（ラパマイシン）；タクロリムス；サリチルアルコール；ブロモサリゲニン；ジタゾール；フェプラジノール；ゲンチシン酸；グルカメタシン；オルサラジン；S-アデノシルメチオニン；アジスロマイシン；サルメテロール；ブデソニド；アルブテアル；インジナビル；フルバスタチン；ストレプトゾシン；ドキソルビシン；ダウノルビシン；プリカマイシン；イダルビシン；ペントスタチン；メトキサントロン；シタラビン；フルダラビンホスファート；フロキシウリジン；クラドリイン；カペシタビエン；ドセタキセル；エトポシド；トポテカン；ビンブラスチン；テニポシドなどが含まれる。治療的ジオールは飽和または不飽和ジオールのいずれかであるように選択することができる。
本発明のPEAポリマー組成物におけるアミド結合を調製するために用いることができる、適当な天然および合成治療的二酸には、例えば、バンベルマイシン；ベナゼプリル；カルベニシリン；カルジノフィリンA；セフィキシム；セフミノクス セフピミゾール；セフォジジム；セフォニシド；セフォラニド；セフォテタン；セフタジジム；セフチブテン；セファロスポリンC；シラスタチン；デノプテリン；エダトレキセート；エナラプリル；リシノプリル；メトトレキセート；モクサラクタム；ニフェジピン；オルサラジン；ペニシリンN；ラミプリル；キナシリン；キナプリル；テモシリン；チカルシリン；Tomudex（登録商標）（N-[[5-[[(1,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-6-キナゾリニル)メチル]メチルアミノ]-2-チエニル]カルボニル]-L-グルタミン酸）などが含まれる。天然治療的二酸の安全性は合成治療的二酸の安全性よりも優れていると考えられる。治療的二酸は飽和または不飽和二酸のいずれであってもよい。
前述の治療的ジオールおよび二酸の腫瘍阻害剤、細胞毒性代謝拮抗剤、抗生物質などとしての化学的および治療的特性は当技術分野において周知で、その詳細な記載は、例えば、The Merck Indexの第13版（Whitehouse Station, NJ., USA）に見いだすことができる。
α-アミノ酸と不飽和ジオールとのジエステルのジアリールスルホン酸塩は、トルエン中のα-アミノ酸、例えば、p-アリールスルホン酸一水和物、および飽和または不飽和ジオールを混合し、水の発生が最小になるまで加熱還流し、次いで冷却することにより調製することができる。不飽和ジオールには、例えば、2-ブテン-1,3-ジオールおよび1,18-オクタデカ-9-エン-ジオールが含まれる。
ジカルボン酸の飽和ジ-p-ニトロフェニルエステルおよびビス-α-アミノ酸エステルの飽和ジ-p-トルエンスルホン酸塩は、米国特許第6,503,538 B1号に記載のとおりに調製することができる。
上で開示した構造式（I）の生分解性ポリマーとして有用な不飽和ポリ(エステル-アミド)（UPEA）の合成をここで記載する。構造式（I）を有するUPEAは、米国特許第6,503,538号の（III）のR4および/または米国特許第6,503,538号の（V）のR1が前述の(C2-C20)アルケニレンである以外は、米国特許第6,503,538 B1号の化合物（VII）と類似の様式で調製することができる。反応は、例えば、無水トリエチルアミンを無水N,N-ジメチルアセトアミド中の前記米国特許第6,503,538号の（III）および（IV）ならびに前記米国特許第6,503,538号の（V）の混合物中に室温で加え、次いで温度を80℃まで上げて16時間撹拌し、次いで反応溶液を室温まで冷却し、エタノールで希釈し、水に注ぎ、ポリマーを分離し、分離したポリマーを水で洗浄し、減圧下、約30℃で乾燥し、次いでp-ニトロフェノールおよびp-トルエンスルホネートについての試験結果が陰性となるまで精製することにより実施する。米国特許第6,503,538号の好ましい反応物（IV）はリジンベンジルエステルのp-トルエンスルホン酸塩で、ベンジルエステル保護基を好ましくは（II）から除去して生分解性を付与するが、水素化分解は所望の二重結合を飽和すると思われるため、これは米国特許第6,503,538号の実施例22のように水素化分解によって除去すべきではなく、それよりもベンジルエステル基を不飽和を保存すると思われる方法により酸基に変換すべきである。または、米国特許第6,503,538号のリジン反応物（IV）を、最終生成物において不飽和を保存しながら容易に除去することができる、ベンジル以外の保護基で保護することもでき、例えば、リジン反応物をt-ブチルで保護することもでき（すなわち、反応物はリジンのt-ブチルエステルでありうる）、t-ブチルは生成物（II）を酸で処理することにより、不飽和を保存しつつHに変換することができる。
構造式（I）を有する化合物の実用例は、米国特許第6,503,538号の実施例1における（III）をビス(L-フェニルアラニン)2-ブテン-1,4-ジエステルのp-トルエンスルホン酸塩で置換することにより、または米国特許第6,503,538号の実施例1における（V）をフマル酸ジ-p-ニトロフェニルで置換することにより、または米国特許第6,503,538号の実施例1におけるIIIをビス(L-フェニルアラニン)2-ブテン-1,4-ジエステルのp-トルエンスルホン酸塩で置換することにより、また米国特許第6,503,538号の実施例1における（V）をフマル酸ビス-p-ニトロフェニルで置換することにより提供される。
構造式（I）または（IV）のいずれかを有する不飽和化合物において、以下があてはまる。アミノ置換アミノキシル（N-オキシド）ラジカルを有する基、例えば、4-アミノTEMPOを、縮合剤としてカルボニルジイミダゾールまたは適当なカルボジイミドを用いて結合することができる。本明細書に記載の生物活性薬剤を、二重結合官能基を介して結合することができる。ポリ(エチレングリコール)ジアクリラートに結合することにより親水性を付与することができる。
さらにもう一つの局面において、本発明のポリマー粒子送達系の生成における使用が企図されるPEAおよびPEURポリマーには、米国特許第5,516,881号；同第6,476,204号；同第6,503,538号；ならびに米国特許出願第10/096,435号；同第10/101,408号；同第10/143,572号；および第同10/194,965号に示されるものが含まれ；これらそれぞれの全内容は参照により本明細書に組み入れられる。
生分解性PEA、PEURおよびPEUポリマーは、ポリマー分子あたり1個から複数の異なるα-アミノ酸を含んでいてもよく、好ましくは10,000から125,000の範囲の重量平均分子量を有し；これらのポリマーおよびコポリマーは典型的には、標準的粘度測定法により測定して、25℃で0.3から4.0の範囲、例えば、0.5から3.5の範囲の固有の粘度を有する。
本発明の実施における使用が企図されるPEAおよびPEURポリマーは、当技術分野において周知の様々な方法によって合成することができる。例えば、トリブチルスズ（IV）触媒はポリ(ε-カプロラクトン)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ラクチド)などのポリエステルを生成するために一般的に用いられる。しかし、本発明の実施における使用に適したポリマーを生成するために、多様な触媒を用いうることが理解される。
そのような使用が企図されるポリ(カプロラクトン)は下記の例示的構造式（X）を有する。
Figure 2008530206
使用が企図されるポリ(グリコリド)は下記の例示的構造式（XI）を有する。
Figure 2008530206
使用が企図されるポリ(ラクチド)は下記の例示的構造式（XII）を有する。
Figure 2008530206
アミノキシル部分を含む適当なポリ(ラクチド-コ-ε-カプロラクトン)の例示的合成を以下に示す。第一段階は、構造式（XIV）のポリマーを生成するための、第一スズオクトアートを触媒として用い、ベンジルアルコール存在下でのラクチドとε-カプロラクトンとの共重合を含む。
Figure 2008530206
次いで、ヒドロキシ末端ポリマー鎖を無水マレイン酸でキャップして、構造式（XVI）を有するポリマーを生成する。
Figure 2008530206
この時点で、4-アミノ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシをカルボキシル末端基と反応させて、4-アミノ基とカルボン酸末端基との間の反応により生じるアミド結合を介してアミノキシル部分をコポリマーに共有結合させることができる。または、マレイン酸キャップコポリマーにポリアクリル酸を接木して、後にさらなるアミノキシル基を結合するための追加のカルボン酸部分を提供することもできる。
PEUのための構造式（VII）を有する不飽和化合物において、以下があてはまり：アミノ置換アミノキシル（N-オキシド）ラジカルを有する基、例えば、4-アミノTEMPOを、縮合剤としてカルボニルジイミダゾールまたは適当なカルボジイミドを用いて結合することができる。ポリマー組成物中の治療的ジオール残基が二重または三重結合を含まないとの条件で、本明細書に記載の追加の生物活性薬剤などを、二重結合を介して任意に結合することができる。
例えば、構造式（VI）を有する本発明の高分子量半結晶PEUを、下記の反応スキーム（II）に示すとおり、クロロホルム/水系においてビス-求電子モノマーとしてホスゲンを用いることにより層間で調製することができる。
Figure 2008530206
L-リジンエステルを含み、構造式（VII）を有するコポリ(エステル尿素)（PEU）の合成を類似のスキーム（III）によって実施することができ：
Figure 2008530206
例えば、トルエン中ホスゲン（ClCOCl）（高毒性）の20％溶液（市販されている（Fluka Chemie, GMBH, Buchs, Switzerland）をジホスゲン（クロロギ酸トリクロロメチル）またはトリホスゲン（ビス(トリクロロメチル)カーボネート）のいずれかで置き換えることができる。ホスゲン、ジホスゲン、またはトリホスゲンの代わりに毒性の低いカルボニルジイミダゾールをビス-求電子モノマーとして用いることもできる。
PEU合成の一般法
高分子量のPEUを得るためには、モノマーの冷却溶液を用いる必要がある。例えば、水150ml中のビス(α-アミノ酸)-α,ω-アルキレンジエステルのジ-p-トルエンスルホン酸塩の懸濁液に、無水炭酸ナトリウムを加え、室温で約30分間撹拌し、約2〜0℃に冷却して第一溶液を生成する。並行して、クロロホルム中のホスゲンの第二溶液を約15〜10℃に冷却する。第一溶液を層間重縮合のための反応器に入れ、第二溶液を一度に速やかに加え、約15分間激しく撹拌する。次いで、クロロホルム層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過することができる。得られた溶液をさらなる使用のために保存することができる。
作成したすべての例示的PEUポリマーはクロロホルム溶液として得、これらの溶液は保存中安定である。しかし、いくつかのポリマー、例えば、1-Phe-4は分離後クロロホルムに不溶となる。この問題を克服するために、ポリマーを平滑な疎水性表面上にキャストし、クロロホルムを蒸発乾固させることにより、クロロホルム溶液から分離することができる。得られたPEUのそれ以上の精製は必要ない。この方法によって得られる例示的PEUの収率および特徴づけを、本明細書の表1にまとめている。
多孔性PEU調製の一般法
一般式中にα-アミノ酸を含むPEUポリマーの調製法を記載する。例えば、式（I）または（II）のポリマーの態様のために、α-アミノ酸をビス-(α-アミノ酸)-α,ω-ジオール-ジエステルモノマーに、例えば、α-アミノ酸をジオールHO-R1-OHと縮合することにより変換することができる。その結果、エステル結合が形成される。次いで、炭酸の酸塩化物（ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン）がビス-(α-アミノ酸)-アルキレンジエステルのジ-p-トルエンスルホン酸塩との重縮合反応に入り、エステルおよび尿素結合の両方を有する最終ポリマーを得る。本発明において、少なくとも一つの治療的ジオールを重縮合プロトコルにおいて用いることができる。
不飽和PEUを、R1に少なくとも一つの二重結合を含む、ビス-(α-アミノ酸)-アルキレンジエステルのジ-p-トルエンスルホン酸塩の層間溶液縮合により調製することができる。この目的のために有用な不飽和ジオールには、例えば、2-ブテン-1,4-ジオールおよび1,18-オクタデカ-9-エン-ジオールが含まれる。不飽和モノマーを反応前にアルカリ性水溶液、例えば、水酸化ナトリウム溶液に溶解することができる。次いで、水溶液を、等モル量の単量体、二量体または三量体ホスゲンを含む有機溶媒層、例えば、クロロホルムと共に、外部冷却下で激しく撹拌することができる。発熱反応が速やかに進行し、（ほとんどの場合）有機溶媒中に溶解したままのポリマーを得る。有機層を水で数回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させことができる。約75％〜85％の収率の不飽和PEUを減圧下、例えば、約45℃で乾燥することができる。
多孔性で、強い材料である、1-L-Leu-4および1-L-Leu-6などのL-Leuを基本とするPEUを、下記の一般法を用いて作成することができる。そのような方法は、L-Pheを基本とするPEUに適用した場合には、多孔性で、強い材料をうまく生成する率が低くなる。
層間重縮合の直後に得られる、クロロホルム中のPEUの反応溶液または乳濁液（約100mL）を、ガラスビーカー、好ましくはビーカー壁へのPEUの付着を減らすためにジメチルジクロルシランで疎水性としたビーカー中の約80℃〜85℃の水1,000mLに撹拌しながら滴下する。ポリマー溶液を水中で小さい液滴に分散させ、クロロホルムをやや激しく蒸発させる。クロロホルムが蒸発するにつれ、徐々に、小さい液滴は一緒になって緻密なタール様の塊になり、これは粘着性のゴム様生成物に変換される。このゴム様生成物をビーカーから取り出し、疎水性化した円柱状ガラス試験管に入れ、これを約24時間サーモスタットで約80℃に制御する。次いで、試験管をサーモスタットから取り出し、室温まで冷却し、割ってポリマーを得る。得られた多孔性の棒を減圧乾燥器に入れ、約80℃で約24時間減圧乾燥する。加えて、多孔性ポリマー材料を得るために当技術分野において公知の任意の方法も用いることができる。
前述の方法により調製した高分子量多孔性PEUの特性は表2にまとめる結果となった。
（表１）式（VI）および（VII）のPEUポリマーの特性
Figure 2008530206
*一般式（VI）のPEUで、
1-L-Leu-4：R4=(CH2)4、R3=i-C4H9
1-L-Leu-6：R4=(CH2)6、R3=i-C4H9
1-L-Phe-6：R4=(CH2)6、R3=-CH2-C6H5
1-L-Leu-DAS：R4=1,4:3,6-ジアンヒドロソルビトール、R3=i-C4H
a)粘性低下をDMF中25℃、濃度0.5g/dLで測定した。
b)GPC測定をDMF、（PMMA）中で実施した。
c)DSC測定からの第二の加熱曲線から得たTg（加熱速度10℃/分）
d)GPC測定をDMAc、（PS）中で実施した。
例示的合成PEUの引張り強さを測定し、結果を表2にまとめている。引張り強さの測定はダンベル型PEUフィルム（4×1.6cm）を用いて行った。このフィルムはクロロホルム溶液からキャストした平均厚さ0.125mmのもので、Nexygen FMソフトウェア（Amtek, Largo, FL）を用いるPCを組み込んだ引張り強さ測定器（Chatillon TDC200）上、クロスヘッド速度60mm/分で、引張り試験にかけた。本明細書において示す例は以下の機械的特性を有すると予想することができる。
1. 約30℃から約90℃の範囲、例えば、約35℃から約70℃の範囲のガラス転移温度；
2. 平均厚さ約1.6cmのポリマーのフィルムは、約20Mpaから約150Mpa、例えば、約25Mpaから約60Mpaの降伏時の引張り応力を有する；
3. 平均厚さ約1.6cmのポリマーのフィルムは、約10％から約200％、例えば、約50％から約150％の伸びパーセントを有する；および
4. 平均厚さ約1.6cmのポリマーのフィルムは、約500MPaから約2000MPaの範囲のヤング率を有する。以下の表2にこの型の例示的PEUの特性をまとめている。
（表２）PEUの機械的特性
Figure 2008530206
PEA、PEURおよびPEUポリマーなどの本発明のポリマー粒子送達組成物において有用なポリマーは、表面で酵素作用により生分解する。したがって、ポリマー、例えばその粒子は生物活性薬剤を被験者に制御された放出速度で投与し、その速度は特有で、長期間にわたって一定である。加えて、PEA、PEURおよびPEUポリマーはインビボで加水分解酵素により有害な副産物を生成することなく分解するため、本発明のポリマー粒子送達組成物は実質的に非炎症性である。
本明細書において用いられる「分散（された）」とは、本明細書に開示されている少なくとも一つの生物活性薬剤がポリマー粒子中に分散、混合、溶解、ホモジナイズ、および/または共有結合されている（「分散されている」）、例えば、粒子の表面に結合していることを意味する。
生物活性薬剤はポリマー担体への化学結合なしにポリマー基質中に分散させることができるが、生物活性薬剤または被覆分子は生分解性ポリマーに種々の適当な官能基を介して共有結合しうることも企図される。例えば、生分解性ポリマーがポリエステルである場合、鎖末端カルボキシル基を用いて、ヒドロキシ、アミノ、チオなどの、生物活性薬剤または被覆分子の相補的部分と反応させることができる。種々の適当な試薬および反応条件が、例えば、March's Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, (2001)；およびComprehensive Organic Transformations, Second Edition, Larock (1999)に開示されている。
他の態様において、生物活性薬剤を本明細書に記載のPEA、PEURまたはPEUポリマーにアミド、エステル、エーテル、アミノ、ケトン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、ジスルフィド結合を通じて結合することができる。そのような結合は適当に官能基を有する出発原料から、当技術分野において公知の合成法を用いて形成することができる。
例えば、一つの態様において、ポリマーを生物活性薬剤にポリマーの末端または側鎖カルボキシル基（例えば、COOH）を介して結合することができる。例えば、構造III、VおよびVIIの化合物を生物活性薬剤のアミノ官能基またはヒドロキシル官能基と反応させて、それぞれアミド結合またはカルボン酸エステル結合を介して結合された生物活性薬剤を有する生分解性ポリマーを提供することができる。もう一つの態様において、ポリマーのカルボキシル基をベンジル化する、またはハロゲン化アシル、酸無水物/「混合」無水物、もしくは活性エステルに変換することができる。他の態様において、ポリマー分子の遊離-NH2末端をアシル化して、生物活性薬剤が、ポリマーの遊離末端ではなく、ポリマーのカルボキシル基を介してのみ結合することを確実にすることができる。
本明細書に記載のポリ(エチレングリコール)（PEG）；ホスホリルコリン（PC）；ヘパリンを含むグリコサミノグリカン；ポリシアル酸を含む多糖；ポリセリン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリリジンおよびポリアルギニンを含むポリ(イオン化可能または極性アミノ酸）；キトサンやアルギネートなどの水溶性被覆分子、ならびに抗体、抗原およびリガンドなどの標的指向化分子を、粒子の製造後に粒子の外側のポリマーに結合して、生物活性薬剤によって占有されていない活性部位をブロックする、または当技術分野において公知のとおり、体の特定部位を標的として粒子を送達することもできる。一つの粒子上のPEG分子の分子量は約200から約200,000の範囲の実質的にいかなる分子量でもよく、したがって粒子に結合している様々なPEG分子の分子量は変動しうる。
または、生物活性薬剤または被覆分子をポリマーに、例えば、構造式（VIII〜XI）に記載のリンカー分子を介して結合させてもよい。事実、生分解性ポリマーの表面の疎水性を改善するため、生分解性ポリマーの酵素活性化への到達しやすさを改善するため、および生分解性ポリマーの放出特性を改善するため、リンカーを用いて生物活性薬剤を生分解性ポリマーに間接的に結合してもよい。特定の態様において、リンカー化合物には、約44から約10,000、好ましくは44から2000の分子量（MW）を有するポリ(エチレングリコール)；セリンなどのアミノ酸；1から100の反復数を有するポリペプチド；および任意の他の適当な低分子量ポリマーが含まれる。リンカーは典型的には生物活性薬剤をポリマーから、約5オングストロームから約200オングストロームだけ分離する。
さらなる態様において、リンカーは式W-A-Qの二価の基であり、ここでAは(C1-C24)アルキル、(C2-C24)アルケニル、(C2-C24)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、または(C6-C10)アリールであり、かつWおよびQはそれぞれ独立に-N(R)C(=O)-、-C(=O)N(R)-、-OC(=O)-、-C(=O)O、-O-、-S-、-S(O)、-S(O)2-、-S-S-、-N(R)-、-C(=O)-であり、ここでRはそれぞれ独立にHまたは(C1-C6)アルキルである。
前述のリンカーを説明するために用いられる「アルキル」なる用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ヘキシルなどを含む、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。
本明細書において用いられるとおり、「アルケニル」とは、一つまたは複数の二重結合を有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基を意味する。
本明細書において用いられるとおり、「アルキニル」とは、少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基を意味する。
本明細書において用いられるとおり、「アリール」とは、6から14個までの範囲の炭素原子を有する芳香族基を意味する。
特定の態様において、リンカーは約2から約25までのアミノ酸を有するポリペプチドであってもよい。使用が企図される適当なペプチドには、ポリ-L-グリシン、ポリ-L-リジン、ポリ-L-グルタミン酸、ポリ-L-アスパラギン酸、ポリ-L-ヒスチジン、ポリ-L-オルニチン、ポリ-L-セリン、ポリ-L-トレオニン、ポリ-L-チロシン、ポリ-L-ロイシン、ポリ-L-リジン-L-フェニルアラニン、ポリ-L-アルギニン、ポリ-L-リジン-L-チロシンなどが含まれる。
一つの態様において、生物活性薬剤はポリマーを共有結合により架橋することができ、すなわち、生物活性薬剤は複数のポリマー分子に結合している。この共有結合による架橋は追加のポリマー-生物活性薬剤リンカーを用いて、または用いずに行うことができる。
生物活性薬剤分子は、二つのポリマー分子間の共有結合による分子間架橋に組み込むこともできる。
直鎖ポリマーポリペプチド結合体は、ポリペプチド主鎖上の求核剤の可能性がある部分を保護し、ポリマーまたはポリマーリンカー作成物に結合する一つの反応性基だけを残すことにより調製する。脱保護は当技術分野において周知のペプチドの脱保護法（例えば、BocおよびFmoc化学）に従って行う。
本発明の一つの態様において、ポリペプチド生物活性薬剤はレトロ-インベルソまたは部分レトロ-インベルソペプチドとして提供される。
他の態様において、生物活性薬剤を基質中でポリマーの光架橋可能なものと混合し、架橋後、材料を約0.1から約10μmの範囲の平均直径に分散（粉砕）する。
リンカーはまずポリマーまたは生物活性薬剤もしくは被覆分子に結合することができる。合成中、リンカーは非保護型、または当業者には周知の様々な保護基を用いた保護型のいずれかでありうる。保護リンカーの場合、リンカーの非保護末端をまずポリマーまたは生物活性薬剤もしくは被覆分子に結合することができる。次いで、保護基をPd/H2水素化分解、緩和な酸もしくは塩基加水分解、または任意の他の当技術分野において公知の一般的脱保護法を用いて脱保護することができる。次いで、脱保護したリンカーを生物活性薬剤もしくは被覆分子、またはポリマーに結合することができる。
本発明の生分解性ポリマーの例示的合成（結合する分子はアミノキシルである）を以下に示す。
ポリエステルをアミノ置換アミノキシル（N-オキシド）ラジカルを有する基、例えば、4-アミノ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシと、N,N'-カルボニルジイミダゾール存在下で反応させて、ポリエステルの鎖末端のカルボキシル基におけるヒドロキシル部分をアミノ置換アミノキシル-（N-オキシド）ラジカル含有基に置き換えることができ、したがってアミノ部分がカルボキシル基のカルボニル残基の炭素に共有結合してアミド結合を形成する。N,N'-カルボニルジイミダゾールまたは適当なカルボジイミドはポリエステルの鎖末端のカルボキシル基におけるヒドロキシル部分をアミノキシル、例えば、4-アミノ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシと反応することになる中間体生成物の部分に変換する。アミノキシル反応物は典型的には反応物:ポリエステル＝1:1から100:1の範囲のモル比で用いる。N,N'-カルボニルジイミダゾール:アミノキシルのモル比は好ましくは約1:1である。
典型的反応は以下の通りである。ポリエステルを反応溶媒に溶解し、反応を溶解に用いた温度で容易に実施する。反応溶媒はポリエステルが溶解するいかなるものであってもよい。ポリエステルがポリグリコール酸またはポリ(グリコリド-L-ラクチド)（グリコール酸のL-乳酸に対するモノマーモル比が50:50よりも大きい）である場合、115℃から130℃の高度に精製した（純度99.9+％）ジメチルスルホキシドまたは室温のジメチルスルホキシド（DMSO）がポリエステルを適当に溶解する。ポリエステルがポリ-L-乳酸、ポリ-DL-乳酸またはポリ(グリコリド-L-ラクチド)（グリコール酸のL-乳酸に対するモノマーモル比が50:50またはそれ以下）である場合、室温から40〜50℃のテトラヒドロフラン、ジクロロメタン（DCM）およびクロロホルムがポリエステルを適当に溶解する。
ポリマー-生物活性薬剤結合
一つの態様において、本明細書に記載の本発明のポリマー粒子送達組成物を調製するために用いるポリマーは、ポリマーに直接結合している一つまたは複数の生物活性薬剤を有する。ポリマーの残基は一つまたは複数の生物活性薬剤の残基に結合することができる。例えば、ポリマーの一つの残基を生物活性薬剤の一つの残基に直接結合することができる。ポリマーおよび生物活性薬剤はそれぞれ一つの空き原子価を有することができる。または、複数の生物活性薬剤、複数の生物活性薬剤、または異なる治療もしくは対症活性を有する生物活性薬剤の混合物をポリマーに直接結合することができる。しかし、それぞれの生物活性薬剤の残基は対応するポリマーの残基に結合しうるため、一つまたは複数の生物活性薬剤の残基の数はポリマーの残基上の空き原子価の数に対応しうる。
本明細書において用いられる「ポリマーの残基」とは、一つまたは複数の空き原子価を有するポリマーの基を意味する。基を生物活性薬剤の残基に結合した場合、生物活性は実質的に保持されるとの条件で、本発明のポリマー（例えば、ポリマー主鎖または側鎖上）の任意の合成的に可能な一つの原子、複数の原子、または官能基を除去して、空き原子価を提供することができる。加えて、基を生物活性薬剤の残基に結合した場合、生物活性は実質的に保持されるとの条件で、任意の合成的に可能な官能基（例えば、カルボキシル）をポリマー上（例えば、ポリマー主鎖または側鎖上）に作って、空き原子価を提供することもできる。望まれる結合に基づき、当業者であれば、当技術分野において公知の方法を用いて、本発明のポリマーから誘導しうる適当な官能基を有する出発原料を選択することができる。
本明細書において用いられる「構造式（*）の化合物の残基」とは、一つまたは複数の空き原子価を有する、本明細書に記載の式（I）および（III〜VII）のポリマーの化合物の基を意味する。基を生物活性薬剤の残基に結合した場合、生物活性は実質的に保持されるとの条件で、化合物（例えば、ポリマー主鎖または側鎖上）の任意の合成的に可能な一つの原子、複数の原子、または官能基を除去して、空き原子価を提供することができる。加えて、基を生物活性薬剤の残基に結合した場合、生物活性は実質的に保持されるとの条件で、任意の合成的に可能な官能基（例えば、カルボキシル）を式（I）および（III〜VII）の化合物上（例えば、ポリマー主鎖または側鎖上）に作って、空き原子価を提供することもできる。望まれる結合に基づき、当業者であれば、当技術分野において公知の方法を用いて、式（I）およびIII〜VII）の化合物から誘導しうる適当な官能基を有する出発原料を選択することができる。
例えば、生物活性薬剤の残基を構造式（I）または（III）の化合物の残基に、アミド（例えば、-N(R)C(=O)-または-C(=O)N(R)-）、エステル（例えば、-OC(=O)-または-C(=O)O-）、エーテル（例えば、-O-）、アミノ（例えば、-N(R)-）、ケトン（例えば、-C(=O)-）、チオエーテル（例えば、-S-）、スルフィニル（例えば、-S(O)-）、スルホニル（例えば、-S(O)2-）、ジスルフィド（例えば、-S-S-）、または直接（例えば、C-C結合）結合を通じて結合することができ、ここでRはそれぞれ独立にHまたは(C1-C6)アルキルである。そのような結合は、当技術分野において公知の合成法を用いて、適当な官能基を有する出発原料から形成することができる。望まれる結合に基づき、当業者であれば、当技術分野において公知の方法を用いて、構造式（I）または（III）の化合物の残基から、および生物活性薬剤またはアジュバントの所与の残基から誘導しうる適当な官能基を有する出発原料を選択することができる。生物活性薬剤またはアジュバントの残基は構造式（I）または（III）の化合物の残基における任意の合成的に可能な位置に結合することができる。加えて、本発明は、構造式（I）または（III）の化合物に直接結合している生物活性薬剤またはアジュバント生物活性薬剤の複数の残基を有する化合物も提供する。
ポリマー分子に結合しうる生物活性薬剤の数は典型的にはポリマーの分子量に依存しうる。例えば、nが約5から約150、好ましくは約5から約70である、構造式（I）の化合物に対しては、生物活性薬剤をポリマーの側鎖基と反応させることにより、約150までの生物活性薬剤（すなわち、その残基）をポリマー（すなわち、その残基）に直接結合することができる。不飽和ポリマーにおいては、生物活性薬剤をポリマーの二重（または三重）結合と反応させることもできる。
ポリマー分子に結合しうる生物活性薬剤の数は典型的にはポリマーの分子量に依存しうる。例えば、nが約5から約150、好ましくは約5から約70である、構造式（I）の飽和化合物に対しては、生物活性薬剤をポリマーの側鎖基と反応させることにより、約150までの生物活性薬剤（すなわち、その残基）をポリマー（すなわち、その残基）に直接結合することができる。不飽和ポリマーにおいては、生物活性薬剤をポリマーの二重（または三重）結合と反応させることもできる。
本明細書に記載のPEA、PEURおよびPEUポリマーは水分を吸収し（ポリマーフィルム上で5から25重量％の水分吸収）、親水性分子がそれらを通って容易に拡散できるようにする。この特徴により、これらのポリマーは放出速度を制御するための粒子のオーバーコーティングとして用いるのに適している。水分吸収はポリマー、およびそのようなポリマーを基剤とするポリマー粒子送達組成物のバイオアベイラビリティも増強する。加えて、PEA、PEURおよびPEUポリマーの親水性により、インビボで送達される場合に粒子は、特にインビボの温度で粘着性となり、凝集する。したがって、ポリマー粒子を、皮下針または無針注射などにより、局所送達のために皮下または筋肉内に注射すると、自然にポリマーデポーを形成する。体内で効率的に循環しないサイズの、約1マイクロメートルから約100マイクロメートルの範囲の平均直径を有する粒子が、インビボでそのようなポリマーデポーを形成するのに適している。または、経口投与の場合、胃腸管ははるかに大きい粒子、例えば、平均直径約1マイクロメートルから約1000マイクロメートルまでの微小粒子を耐容することができる。
本発明のポリマー粒子送達組成物において用いるのに適した粒子は、不混和性溶媒技術を用いて調製することができる。一般に、これらの方法は二つの不混和性液体の乳濁液調製を必要とする。一重乳濁液法を用いて、少なくとも一つの疎水性生物活性薬剤を組み込むポリマー粒子を調製することができる。一重乳濁液法において、まず粒子に組み込む生物活性薬剤を溶媒中のポリマーと混合し、次いで界面活性剤などの表面安定剤と共に水溶液中で乳化する。この様式で、疎水性生物活性薬剤結合体を含むポリマー粒子を形成して、水溶液中に懸濁し、ここで粒子中の疎水性結合体は水溶液中に著しく溶出することなく安定であるが、そのような分子は筋組織などの体内組織内に溶出することになる。
ポリペプチド、タンパク質、DNA、細胞などを含むほとんどの生物製剤は親水性である。二重乳濁液法を用いて、内部の水相と、その中に分散されている親水性生物活性薬剤とを含むポリマー粒子を調製することができる。二重乳濁液法において、まず水相または水に溶解した親水性生物活性薬剤をポリマー親油性溶液に乳化して第一の乳濁液を生成し、次いで、第一の乳濁液を水に加え、再度乳化して第二の乳濁液を生成し、ここで持続的ポリマー相と、分散相中の水性生物活性薬剤とを有する粒子が形成される。両方の乳化法において粒子の凝集を防ぐために界面活性剤および添加物を用いることができる。水に混和しないクロロホルムまたはDCMをPEAおよびPEURポリマーの溶媒として用いるが、調製の後半で溶媒を当技術分野において公知の方法を用いて除去する。
しかし、水溶性が低い特定の生物活性薬剤に対しては、これら二つの乳濁液法は限界がある。この文脈において、「低い水溶性」とは、タキソールなどの真に親油性の薬物よりは疎水性が低いが、多くの生物製剤などの真に水溶性の薬物よりも親水性が低い活性薬剤を意味する。これらの型の中間体化合物は一重乳濁液粒子への高い負荷および安定な基質化のためには親水性が高すぎるが、二重乳濁液内の高い負荷および安定性のためには疎水性が高すぎる。そのような場合、図7に概略を示すとおり、ポリマー層をポリマーおよび水溶性が低い薬物でできた粒子上に、三回の乳化工程によりコーティングする。この方法では薬物負荷は比較的低くなる（約10重量％）が、構造安定性と制御された薬物放出速度が得られる。
三重乳濁液法において、第一の乳濁液は、生物活性薬剤をポリマー溶液に混合し、次いで混合物を界面活性剤またはジ(ヘキサデカノイル)ホスファチジルコリン（DHPC；天然脂質の短鎖誘導体）などの脂質と共に水溶液中で乳化することにより調製する。この様式で、活性薬剤を含む粒子を生成し、水中に懸濁して、第一の乳濁液を生成する。第二の乳濁液は、第一の乳濁液をポリマー溶液中に加え、混合物を乳化することにより生成し、ポリマー溶液中で内部にポリマー/薬物粒子を含む水滴が生じる。水と界面活性剤または脂質は粒子を分離し、ポリマー溶液中に粒子を溶解する。次いで、第三の乳濁液を、第二の乳濁液を界面活性剤または脂質を含む水中に加え、混合物を乳化することにより水中に最終の粒子を生成する。図7に例示するとおり、得られる粒子構造は中心にポリマーと生物活性薬剤からなる一つまたは複数の粒子を有し、これらは水および界面活性剤または脂質などの表面安定剤で取り囲まれ、純粋なポリマー殻で覆われることになる。表面安定剤および水はポリマーコーティング中の溶媒がコーティング内部の粒子と接触してそれらを溶解することを防止する。
三重乳濁液法により生物活性薬剤の負荷を高めるために、ポリマーコーティングせず、生物活性薬剤を水中に溶解せずに、水溶性が低い活性薬剤を第一の乳濁液中の表面安定剤でコーティングすることもできる。この第一の乳濁液において、水、表面安定剤および活性薬剤は、類似の体積、またはそれぞれ(1から3):(0.2から約2):1の範囲の体積比を有する。この場合、水を活性薬剤を溶解するためではなく、表面安定剤の助けと共に生物活性薬剤を保護するために用いる。次いで、二重および三重乳濁液を前述のとおりに調製する。この方法で50％までの薬物負荷を得ることができる。
前述の一重、二重または三重乳濁液法の代わりに、またはそれに加えて、ポリマーを用いて粒子を調製する前に、本明細書に記載のとおり、生物活性薬剤をポリマー分子に結合することができる。さらにその代わりに、粒子の生成後に、本明細書に記載の粒子の外側で、生物活性薬剤をポリマーに結合することもできる。
多くの乳化技術は前述の乳濁液を調製する際に役立つ。しかし、現在のところ好ましい乳濁液調製法は、水に混和しない溶媒の使用によるものである。例えば、一重乳濁液法において、乳化法はポリマーを溶媒で溶解する段階と、生物活性薬剤分子と混合する段階と、水に加える段階と、次いで混合器および/または超音波処理器で撹拌する段階とからなる。粒径は、撹拌速度ならびに/またはポリマー、生物活性薬剤、および表面安定剤の濃度を制御することにより制御することができる。コーティングの厚さは、第二の乳濁液と第三の乳濁液との比率を調節することで制御可能である。
適当な乳濁液安定剤は、モノオレイン酸マンノイド、デキストラン70,000、ポリオキシエチレンエーテル、ポリグリコールエーテルなどの、非イオン性界面活性剤を含んでいてもよく、これらはすべて、例えば、Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.から容易に購入可能である。界面活性剤は約0.3％から約10％、好ましくは約0.5％から約8％、より好ましくは約1％から約5％の濃度で含まれることになる。
少なくとも一つの生物活性薬剤の本発明の組成物からの放出速度は、コーティングの厚さ、粒径、構造、およびコーティングの密度を調節することにより制御することができる。コーティングの密度は、コーティングに結合している生物活性薬剤の負荷を調節することにより調節可能である。例えば、コーティングが生物活性薬剤を含まない場合、ポリマーコーティングは最も密度が高く、粒子内部からの生物活性薬剤はコーティングを通って最もゆっくり溶出する。これとは対照的に、生物活性薬剤がコーティング中のポリマーに負荷されている（すなわち、混合または「基質化」されている）、または結合している場合、コーティングは、生物活性薬剤がコーティングの外側表面から始まってポリマーから遊離し、溶出した後に多孔性となる。それにより、粒子の中心の生物活性薬剤が速い速度で溶出することができる。コーティング中の生物活性薬剤負荷が高いほど、コーティング層の密度は低く、溶出速度は速くなる。コーティング中の生物活性薬剤の負荷は、外側コーティングの下の粒子内部のものよりも低くても高くてもよい。粒子からの生物活性薬剤の放出速度は、前述のとおりに調製した異なる放出速度の粒子を混合することによって制御することもできる。
二重および三重乳濁液ポリマーの調製法の詳細な記載は、Pierre Autant et al, Medicinal and/or nutritional microcapsules for oral administration、米国特許第6,022,562号；Iosif Daniel Rosea et al., Microparticle formation and its mechanism in single and double emulsion solvent evaporation, Journal of Controlled Release 99 (2004) 271-280；L. Mu, S.S. Feng, A novel controlled release formulation for the anticancer drug paclitaxel (Taxol): PLGA nanoparticles containing vitamin E TPGS, J. Control. Release 86 (2003) 33-48；Somatosin containing biodegradable microspheres prepared by a modified solvent evaporation method based on W/O/W-multiple emulsions, Int. J. Pharm. 126 (1995) 129-138 and F. Gabor, B. Ertl, M. Wirth, R. Mallinger, Ketoprofenpoly(d,l-lactic-co-glycolic acid) microspheres: influence of manufacturing parameters and type of polymer on the release characteristics, J. Microencapsul. 16 (1) (1999) 1-12に見いだすことができ、それぞれその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
水溶性生物活性薬剤送達のためのさらなる態様において、粒子を循環への送達のために約20nmから約200nmの平均直径を有するナノ粒子に調製することができる。ナノ粒子は、活性薬剤をその中に分散して、すなわち本明細書に記載のとおり乳濁液中に混合、またはポリマーに結合して、一重乳濁液法により調製することができる。ナノ粒子は、それに生物活性薬剤が結合しているPEAおよびPEURなどの、本明細書に記載のポリマーを含むミセル組成物として提供することもできる。ポリマーに結合している生物活性薬剤の代わりに、またはそれに加えて、ミセルを水中で形成するため、水溶性生物活性薬剤を溶媒なしで同時にミセル中に負荷することができる。
特に、図10に例示する生分解性ミセルを水溶性ポリマー鎖に結合した疎水性ポリマー鎖で形成する。ミセルの外側部分は主にポリマーの水溶性イオン化または極性部分からなる一方で、ポリマーの疎水性部分は主にミセルの内部に分配され、ポリマー分子をまとめる。
ミセルを調製するために用いるポリマーの生分解性疎水性部分は、本明細書に記載のPEA、PEURまたはPEUポリマーでできている。疎水性が強いPEA、PEURまたはPEUポリマーのために、1,4:3,6-ジアンヒドロ-D-ソルビトールのジ-L-ロイシンエステルまたはα,ω-ビス(4-カルボキシフェノキシ)(C1-C8)アルカンのような硬性の芳香族二酸などの化合物をポリマー反復単位に含むことができる。これとは対照的に、ポリマーの水溶性部分はポリエチレングリコール、ポリグリコサミノグリカンまたは多糖と少なくとも一つのイオン化可能または極性アミノ酸との反復交互単位を含み、ここで反復交互単位は実質的に類似の分子量を有し、かつポリマーの分子量は約10kDaから約300kDaの範囲である。反復交互単位は約300Dから約700Dの範囲の実質的に類似の分子量を有しうる。ポリマーの分子量が10kDよりも大きい一つの態様において、アミノ酸単位の少なくとも一つはセリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジンおよびアルギニンから選択されるイオン化可能または極性アミノ酸である。一つの態様において、イオン化可能アミノ酸の単位は、グルタメートまたはアスパルテートなどのイオン化可能ポリ(アミノ酸)の少なくとも一つのブロックを含み、ポリマーに含まれうる。本発明のミセル組成物は、ポリマーの水溶性部分におけるイオン化可能アミノ酸の少なくとも一部がイオン化されるpH値を有する、薬学的に許容される水性媒質をさらに含んでいてもよい。
ポリマーの水溶性部分の分子量が高いほど、ミセルの多孔度は大きく、水溶性生物活性薬剤および/または大きい生物活性薬剤のミセルへの負荷は高くなる。したがって、一つの態様において、ポリマーの完全に水溶性部分の分子量は約5kDから約100kDの範囲である。
いったん生成すれば、ミセルは保存および輸送のために凍結乾燥し、前述の水性媒質中で再構成することができる。しかし、凍結乾燥工程により変性する可能性がある、特定のタンパク質などの特定の生物活性薬剤を含むミセルを凍結乾燥することは推奨されない。
ミセル中の荷電部分は水中で互いに部分的に分離し、生物活性薬剤などの水溶性薬剤を吸収するための空間を作り出す。同じ型の電荷を有するイオン化した鎖は互いに反発し、さらに空間を作り出すことになる。また、イオン化ポリマーは生物活性薬剤を引きつけ、基質に安定性をもたらす。加えて、ミセルの水溶性の外部はイオン化部位が治療的生物活性薬剤によって取られた後、ミセルが体液中のタンパク質に付着するのを防止する。この型のミセルは多孔度が非常に高く、ミセル体積の95％にも達して、ポリペプチド、DNA、および他の生物活性薬剤などの水溶性生物製剤の高い負荷を可能にする。ミセルの粒径の範囲は約20nmから約200nmで、血中での循環のためには約20nmから約100nmが好ましい。
粒径は、例えば、ヘリウム-ネオンレーザーを組み込んでいる分光計を用いてのレーザー光散乱によってもとめることができる。一般に、粒径は室温で測定し、問題となる試料を複数回（例えば、5〜10回）分析して、粒径の平均値を出す。粒径は、走査電子顕微鏡（SEM）を用いて容易にもとめることもできる。そのために、乾燥粒子を金/パラジウム混合物で約100オングストロームの厚さにスパッターコーティングし、次いで走査電子顕微鏡を用いて検査する。または、活性薬剤を化学結合せずにポリマー中に取り込む（「負荷」）のではなく、ポリマーを、粒子の形でも、それ以外の形でもよいが、当技術分野において公知かつ本明細書において以下に記載のいくつかの方法のいずれかを用いて、生物活性薬剤に直接共有結合することもできる。生物活性薬剤の含有量は一般に、ポリマーに対して約0.1重量％から約40重量％の生物活性薬剤、より好ましくは約1重量％から約25重量％の生物活性薬剤、さらにより好ましくは約2重量％から約20重量％の生物活性薬剤となる量である。生物活性薬剤のパーセンテージは、以下により詳細に論じるとおり、所望の用量および治療中の状態に依存することになる。
本発明の生分解性ポリマー粒子送達組成物中に分散し、それから放出するための生物活性薬剤には、抗増殖剤、ラパマイシンおよびその類縁体または誘導体のいずれか、パクリタキセルまたはそのタキセン類縁体もしくは誘導体のいずれか、エベロリムス、シロリムス、タクロリムス、またはその-リムスなる名称の薬物ファミリーのいずれか、ならびにシンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチンなどのスタチン、17AAG（17-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン)；エポチロンDおよび他のエポチロン、17-ジメチルアミノエチルアミノ-17-デメトキシ-ゲルダナマイシンや他の熱ショックタンパク質90（Hsp90）のポリケチド阻害剤などのゲルダナマイシン、シロスタゾールなども含まれる。
本発明のポリマー粒子送達組成物において用いるポリマー中に分散させることが企図されるその他の生物活性薬剤には、ポリマー粒子の分解中にそれから遊離または溶出すると、内皮細胞によって体内で産生される酸化窒素などの自然の治療的創傷治癒物質の体内産生を促進する薬剤が含まれる。または、分解中にポリマーから放出された生物活性薬剤は、内皮細胞による自然の創傷治癒過程の促進において直接活性である可能性もある。これらの生物活性薬剤は、酸化窒素を提供、移動、もしくは放出する、酸化窒素の体内レベルを高める、酸化窒素の体内合成を刺激する、または酸化窒素合成酵素の基質として役立つ、あるいは平滑筋細胞の増殖を阻害するいかなる薬剤であってもよい。そのような薬剤には、例えば、アミノキシル、フロキサン、ニトロソチオール、ニトレートおよびアントシアニン；アデノシンなどのヌクレオシドやアデノシン二リン酸（ADP）およびアデノシン三リン酸（ATP）などのヌクレオチド；アセチルコリンおよび5-ヒドロキシトリプタミン（セロトニン/5-HT）などの神経伝達物質/神経調節物質；ヒスタミンやアドレナリンおよびノルアドレナリンなどのカテコールアミン；スフィンゴシン-1-リン酸およびリゾホスファチジン酸などの脂質分子；アルギニンおよびリジンなどのアミノ酸；ブラジキニン、サブスタンスPおよびカルシウム遺伝子関連ペプチド（CGRP）などのペプチド、ならびにインスリン、血管内皮成長因子（VEGF）およびトロンビンなどのタンパク質が含まれる。
図2に例示するとおり、様々な生物活性薬剤、コーティング分子および生物活性薬剤のリガンドをポリマー粒子の表面に、例えば、共有結合により結合することができる。標的指向化抗体、ポリペプチド（例えば、抗原）および薬物などの生物活性薬剤を、ポリマー粒子の表面に共有結合させることができる。加えて、抗体もしくはポリペプチド結合用のリガンドとしてのポリエチレングリコール（PEG）、または粒子が非標的生物分子や患者内の表面と粘着するのを防止するための粒子表面上の結合部位をブロックする手段としてのホスファチジルコリン（PC）などの、コーティング分子を表面に結合することもできる（図3）。
例えば、細菌プロテインAのBドメインおよびプロテインGの機能的に等価の領域などの、小さいタンパク質モティーフがFc領域で抗体分子に結合し、それにより抗体分子を捕捉することが知られている。そのようなタンパク質モティーフをポリマー、特にポリマー粒子の表面に結合させることができる。そのような分子は、例えば、標的指向化リガンドとして用いるための抗体を結合する、または前駆細胞もしくは捕捉細胞を患者の血流外に保持するための抗体を捕捉するリガンドとしてはたらくことになる。したがって、プロテインAまたはプロテインG機能領域を用いてポリマーコーティングに結合することができる抗体の型はFc領域を含むものである。捕捉抗体は次いで、ポリマー表面近辺の始原細胞（progenitor cells）などの前駆細胞（precursor cells）に結合してこれらを保持する一方で、前駆細胞は、好ましくはポリマー中の培地に浸漬されており、様々な因子を分泌し、被験者の他の細胞と相互作用する。加えて、ブラジキニンなどの、ポリマー粒子中に分散された一つまたは複数の生物活性薬剤は、前駆細胞を活性化することもある。
加えて、被験者の血液からの前駆細胞を結合する、または血管内皮始原細胞（PEC）を捕捉するための生物活性薬剤は、公知の前駆細胞表面マーカーに対するモノクローナル抗体である。例えば、内皮細胞の表面を修飾すると報告されている相補性決定子（CD）にはCD31、CD34、CD102、CD105、CD106、CD109、CDw130、CD141、CD142、CD143、CD144、CDw145、CD146、CD147、およびCD166が含まれる。これらの細胞表面マーカーは様々な特異性を有するものであってもよく、特定の細胞/発生の型/段階についての特異性の程度は、多くの場合、十分に特徴づけられていない。加えて、抗体が産生されるこれらの細胞マーカー分子は、特に同じ系統の細胞上、すなわち内皮細胞の場合には単球上のCDと重複することになる（抗体認識に関して）。循環中の血管内皮始原細胞は（骨髄）単球から成熟内皮細胞への発生経路上のどこかである。CD 106、142および144は成熟内皮細胞をいくらかの特異性をもってマークすると報告されている。CD34は現在のところ、血管内皮始原細胞に対して特異的であることが知られており、したがって、現行では活性薬剤の局所送達のためにポリマー粒子を植え込む部位の血液から血管内皮始原細胞を捕捉するために好ましい。そのような抗体の例には、単鎖抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、Fab断片、IgA、IgG、IgM、IgD、IgEおよびヒト化抗体が含まれる。
下記のその他の生物活性薬剤および小分子薬物は、本明細書に記載のとおり、生物活性薬剤の局所送達用の徐放性生分解性ポリマーデポーを形成するためにサイズ調節されているか、または全身循環に入るためにサイズ調節されているかのいずれであろうと、本発明のポリマー粒子組成物内に分散させるために特に有効であると思われる。本発明の送達組成物および治療法において用いるポリマー粒子送達組成物中に分散された生物活性薬剤は、対象となる疾患、またはその症状の治療におけるそれらの適当な治療的または対症的効果について選択することになる。
一つの態様において、適当な生物活性薬剤には、徐放様式で提供された場合に創傷治癒を促進する、または創傷治癒に貢献する、様々な化合物群が含まれるが、それらに限定されるわけではない。そのような生物活性薬剤には、特定の前駆細胞を含む創傷治癒細胞が含まれ、これらは本発明の組成物中の生分解性ポリマー粒子で保護し、送達することができる。そのような創傷治癒細胞には、例えば、周皮細胞および内皮細胞、ならびに炎症治癒細胞が含まれる。そのような細胞をインビボでポリマーデポーの部位に動員するために、本発明の送達組成物および治療法において用いるポリマー粒子は、「細胞接着分子」（CAM）に特異的に結合する、抗体および小分子リガンドなどのそのような細胞のリガンドを含むことができる。創傷治癒細胞の例示的リガンドには、ICAM-1（CD54抗原）；ICAM-2（CD102抗原）；ICAM-3（CD50抗原）；ICAM-4（CD242抗原）；およびICAM-5などの細胞内接着分子（ICAM）；VCAM-1（CD106抗原）などの血管細胞接着分子（VCAM）；NCAM-1（CD56抗原）；またはNCAM-2などの神経細胞接着分子（NCAM）；PECAM-1（CD31抗原）などの血小板内皮細胞接着分子PECAM；LECAM-1；またはLECAM-2（CD62E抗原）などの白血球内皮細胞接着分子（ELAM）などに特異的に結合するものが含まれる。
もう一つの局面において、適当な生物活性薬剤には、例えば、共有結合または非共有結合により結合された、本発明の送達組成物において用いるポリマー粒子中に分散されうる高分子の、細胞外基質タンパク質が含まれる。有用な細胞外基質タンパク質の例には、例えば、通常はタンパク質に連結されたグリコサミノグリカン（プロテオグリカン）、および線維状タンパク質（例えば、コラーゲン；エラスチン；フィブロネクチンおよびラミニン）が含まれる。細胞外基質タンパク質の生体模倣物も用いることができる。これらは通常は非ヒトであるが、生体適合性の、アルギネートおよびキチン誘導体などの糖タンパク質である。そのような細胞外基質タンパク質および/またはそれらの生体模倣物の特定の断片である創傷治癒ペプチドも、生物活性薬剤として用いることができる。
タンパク質成長因子は、本明細書に記載の本発明の送達組成物および治療法において用いるポリマー粒子中への分散に適した、その他の範疇の生物活性薬剤である。そのような生物活性薬剤は、創傷治癒の促進および当技術分野において公知の他の疾患状態において有効である。例えば、血小板由来成長因子-BB（PDGF-BB）、腫瘍壊死因子-α（TNF-α）、上皮成長因子（EGF）、ケラチノサイト成長因子（KGF）、サイモシンB4；ならびに血管内皮成長因子（VEGF）、線維芽細胞成長因子（FGF）、腫瘍壊死因子-β（TNF-β）、およびインスリン様成長因子-1（IGF-1）などの様々な血管形成因子。これらのタンパク質成長因子の多くは市販されており、当技術分野において周知の技術を用いて組換えにより産生することができる。
または、様々な生体分子をコードする遺伝子を組み込んでいる、ベクター、特にアデノウイルスベクターを含む発現系を、徐放送達のためにポリマー粒子中に分散させることができる。そのような発現系およびベクターの調製法は当技術分野において周知である。例えば、ポリマーデポーを形成するようサイズ調節した粒子の選択により、局所送達のため所望の体内部位に、または循環に入るサイズの粒子の選択により全身に、タンパク質成長因子を投与するために、成長因子を本発明のポリマー粒子中に分散させることができる。VEGF、PDGF、FGF、NGFなどの成長因子や、進化および機能上関連する生物製剤、ならびにトロンビンなどの血管形成酵素も、本発明の生物活性薬剤として用いることができる。
小分子薬物は、本明細書に記載の本発明の送達組成物および治療法において用いるポリマー粒子中への分散に適した、その他の範疇の生物活性薬剤である。そのような薬物には、例えば、抗菌剤および抗炎症剤、ならびに、例えば、ビタミンAおよび脂質過酸化の合成阻害剤などの特定の治癒促進剤が含まれる。
感染を防止または制御することにより、自然な治癒過程を間接的に促進するために、様々な抗生物質を本発明の送達組成物において用いるポリマー粒子中に分散することができる。適当な抗生物質には、アミノグリコシド抗生物質もしくはキノロンまたはセファロスポリンなどのβ-ラクタム、例えば、シプロフロキサシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、エリスロマイシン、バンコマイシン、オキサシリン、クロキサシリン、メチシリン、リンコマイシン、アンピシリン、およびコリスチンなどの多くのクラスが含まれる。適当な抗生物質は文献中に記載されている。
適当な抗菌剤には、例えば、Adriamycin PFS/RDF（登録商標）（Pharmacia and Upjohn）、Blenoxane（登録商標）（Bristol-Myers Squibb Oncology/Immunology）、Cerubidine（登録商標）（Bedford）、Cosmegen（登録商標）（Merck）、DaunoXome（登録商標）（NeXstar）、Doxil（登録商標）（Sequus）、Doxorubicin Hydrochloride（登録商標）（Astra）、Idamycin PFS（登録商標）（Pharmacia and Upjohn）、Mithracin（登録商標）（Bayer）、Mitamycin（登録商標）（Bristol-Myers Squibb Oncology/Immunology）、Nipen（登録商標）（SuperGen）、Novantrone（登録商標）（Immunex）およびRubex（登録商標）（Bristol-Myers Squibb Oncology/Immunology）が含まれる。一つの態様において、ペプチドは糖ペプチドでありうる。「糖ペプチド」とは、バンコマイシンなどの、糖基で置換されていてもよい多環ペプチドコアによって特徴づけられる、オリゴペプチド（例えば、ヘプタペプチド）抗生物質を意味する。
抗菌剤のこの範疇に含まれる糖ペプチドの例は、Raymond C. Rao and Louise W. Crandallによる「Glycopeptides Classification, Occurrence, and Discovery」（「Bioactive agents and the Pharmaceutical Sciences」第63巻、Ramakrishnan Nagarajan編、Marcal Dekker, Inc.出版）において見いだすことができる。糖ペプチドのその他の例は米国特許第4,639,433号；第4,643,987号；第4,497,802号；第4,698,327号、第5,591,714号；第5,840,684号；および第5,843,889号；EP 0 802 199；EP 0 801 075；EP 0 667 353；WO 97/28812；WO 97/38702；WO 98/52589；WO 98/52592；ならびにJ. Amer. Chem. Soc., 1996, 118, 13107-13108；J. Amer. Chem. Soc., 1997, 119, 12041-12047；およびJ. Amer. Chem. Soc., 1994, 116, 4573-4590において開示されている。代表的糖ペプチドには、A477、A35512、A40926、A41030、A42867、A47934、A80407、A82846、A83850、A84575、AB-65、アクタプラニン、アクチノイジン、アルダシン、アボパルシン、アズレオマイシン、バルヒミエイン、クロロオリエンチエイン、クロロポリスポリン、デカプラニン、-デメチルバンコマイシン、エレモマイシン、ガラカルディン、ヘルベカルディン、イズペプチン、キブデリン、LL-AM374、マンノペプチン、MM45289、MM47756、MM47761、MM49721、MM47766、MM55260、MM55266、MM55270、MM56597、MM56598、OA-7653、オレンチシン、パルボディシン、リストセチン、リストマイシン、シンモニシン、テイコプラニン、UK-68597、UD-69542、UK-72051、バンコマイシンなどとして同定されるものが含まれる。本明細書において用いられる「糖ペプチド」または「糖ペプチド抗生物質」なる用語は、糖部分がない前述の糖ペプチドの一般的クラス、すなわち糖ペプチドのアグリコン系列を含むことも意図される。例えば、バンコマイシンのフェノールに結合している二糖部分を緩和な加水分解で除去すると、バンコマイシンアグリコンを生じる。同様に「糖ペプチド抗生物質」なる用語の範囲内に含まれるものは、前述の糖ペプチドの一般的クラスの合成誘導体であり、アルキル化およびアシル化誘導体を含む。加えて、バンコサミンと同様の様式で、追加の糖残基、特にアミノグリコシドがさらに結合している糖ペプチドも、この用語の範囲内である。
「脂質化糖ペプチド」なる用語は、脂質置換基を含むよう合成的に修飾された糖ペプチド抗生物質を特に意味する。本明細書において用いられる「脂質置換基」なる用語は、5個またはそれ以上の炭素原子、好ましくは10から40個の炭素原子を含む任意の置換基を意味する。脂質置換基はハロ、酸素、窒素、硫黄、およびリンから選択される1から6個のヘテロ原子を任意に含んでいてもよい。脂質化糖ペプチド抗生物質は当技術分野において周知である。例えば、米国特許第5,840,684号、第5,843,889号、第5,916,873号、第5,919,756号、第5,952,310号、第5,977,062号、第5,977,063号、EP 667, 353、WO 98/52589、WO 99/56760、WO 00/04044、WO 00/39156を参照されたく、その開示は全体が参照により本明細書に組み入れられる。
抗炎症性生物活性薬剤も、本発明の組成物および方法において用いるポリマー粒子中への分散のために有用である。治療する体の部位および疾患に応じて、そのような抗炎症性生物活性薬剤には、例えば、鎮痛剤（例えば、NSAIDSおよびサリチル酸エステル）、ステロイド、抗リウマチ薬、胃腸薬、痛風製剤、ホルモン（グルココルチコイド）、鼻製剤、眼製剤、耳製剤（例えば、抗生物質とステロイドの組み合わせ）呼吸器薬剤、および皮膚＆粘膜薬剤が含まれる。Physician's Desk Reference, 2001 Edition参照。具体的には、抗炎症薬はデキサメタゾンを含むことができ、これは化学的に(11β,16I)-9-フルオロ-11,17,21-トリヒドロキシ-16-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンと命名されている。または、抗炎症性生物活性薬剤はシロリムス（ラパマイシン）であるか、またはこれを含むことができ、これはストレプトミセス-ハイグロスコピクス（Streptomyces hygroscopicus）から単離されたトリエンマクロライド抗生物質である。
本発明の組成物および方法に含まれるポリペプチド生物活性薬剤は「ペプチド様物質」も含むことができる。本明細書において「ペプチド様物質（peptide mimetics）」または「ペプチド様物質（peptidomimetics）」と呼ぶ、そのようなペプチド類縁体は、鋳型ペプチドと類似の特性により製薬産業において一般的に用いられ（Fauchere, J. (1986) Adv. Bioactive agent Res., 15:29；Veber and Freidinger (1985) TINS p. 392；およびEvans et al. (1987) J. Med. Chem., 30:1229）、通常はコンピューター分子モデリングを用いて開発される。一般に、ペプチド様物質は典型ポリペプチド（すなわち、生化学的特性または薬学的活性を有するポリペプチド）と構造的に類似であるが、当技術分野において公知の方法により下記からなる群より選択される結合によって任意に置き換えられた一つまたは複数のペプチド結合を有し：--CH2NH--、--CH2Sー-、CH2-CH2--、--CH=CH--（シスおよびトランス）、--COCH2--、--CH(OH)CH2--、および--CH2SO--、以下の参照文献において詳細に記載されている：Spatola, A.F. in 「Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides, and Proteins」, B. Weinstein, eds., Marcel Dekker, New York, p. 267 (1983)；Spatola, A.F., Vega Data (March 1983), Vol. 1, Issue 3, 「Peptide Backbone Modifications」（総説）；Morley, J.S., Trends. Pharm. Sci., (1980) pp. 463-468（総説）；Hudson, D. et al., Int. J. Pept. Prot. Res., (1979) 14:177-185（--CH2NH-, CH2CH2--）；Spatola, A.F. et al., Life Sci., (1986) 38:1243-1249（--CH2-S--）；Harm, M. M., J. Chem. Soc. Perkin Trans I (1982) 307-314（--CH=CH--、シスおよびトランス）；Almquist, R.G. et al., J. Med. Chem., (1980) 23:2533（--COCH2--）；Jennings-Whie, C. et al., Tetrahedron Lett., (1982) 23:2533（--COCH2--）；Szelke, M. et al., European Appln., EP 45665 (1982) CA: 97:39405 (1982)（--CH(OH)CH2--）；Holladay, M. W. et al., Tetrahedron Lett., (1983) 24:4401-4404（--C(OH)CH2--）；およびHruby, V.J., Life Sci., (1982) 31:189-199（--CH2-S--）。そのようなペプチド様物質は天然ポリペプチド態様に比べて、より経済的な製造、高い化学的安定性、薬理特性増強（半減期、吸収、効力、有効性など）、特異性の変更（例えば、広域生物活性）、抗原性低下などを含む、著しい利点を有すると考えられる。
加えて、ペプチド内の一つまたは複数のアミノ酸の置換（例えば、L-リジンの代わりにD-リジン）を用いて、より安定なペプチドおよび内因性ペプチダーゼに抵抗性のペプチドを生成してもよい。または、生分解性ポリマーに共有結合した合成ポリペプチドを、逆ペプチドと呼ぶD-アミノ酸から調製することもできる。ペプチドを本来のペプチド配列と反対の方向に組み立てる場合、これはレトロペプチドと呼ぶ。一般に、D-アミノ酸から調製したポリペプチドは酵素加水分解に対して非常に安定である。レトロ-インベルソまたは部分レトロ-インベルソポリペプチドについて、生物活性が保存されている多くの例が報告されている（米国特許第6,261,569 B1号およびその中の引用文献；B. Fromme et al, Endocrinology (2003)144:3262-3269。
本発明を用いて多様な疾患またはその症状を予防または治療しうることは、容易に明らかとなる。
生物活性薬剤を負荷したポリマー粒子の調製後、組成物を凍結乾燥し、乾燥した組成物を投与前に適当な媒質に懸濁することもできる。
少なくとも一つの活性薬の任意の適当かつ有効な量を、ポリマー粒子（インビボで形成されるポリマーデポー内のものを含む）から経時的に放出することができ、これは典型的には、例えば、特定のポリマー、粒子の型または存在する場合にはポリマー/生物活性薬剤結合に依存することになる。典型的には、ポリマー粒子の約100％までを、循環を避けるためにサイズ調節した粒子によりインビボで形成されたポリマーデポーから放出することができる。具体的には、その約90％まで、75％まで、50％まで、または25％までをポリマーデポーから放出することができる。ポリマーからの放出速度に典型的に影響をおよぼす因子は、ポリマー/生物活性薬剤の性質および量、ポリマー/生物活性薬剤結合の型、ならびに製剤中に含まれる追加の物質の性質および量である。
本発明のポリマー粒子送達組成物を前述のとおりにいったん調製した後、組成物を続く肺内、胃腸、皮下、筋肉内、中枢神経系内、腹膜内または臓器内送達のために製剤化する。組成物は一般には、水、食塩水、グリセロール、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、エタノールなどの、経口、粘膜または皮下送達に適した、一つまたは複数の「薬学的に許容される賦形剤または媒体」を含むことになる。加えて、湿潤または乳化剤、pH緩衝化物質、着香剤などの補助物質も、そのような媒体中に含まれうる。
例えば、鼻内および肺製剤は通常、鼻粘膜に刺激を引き起こさず、また繊毛機能を著しく妨害しない媒体を含む。水、食塩水または他の公知の物質などの希釈剤を、本発明と共に用いることができる。肺内製剤は、クロロブタノールおよび塩化ベンザルコニウムなどであるが、それらに限定されるわけではない、保存剤を含んでいてもよい。鼻粘膜による吸収を促進するために、界面活性剤を含んでいてもよい。
直腸および尿道坐剤のために、媒体組成物は、カカオバター（cocoa butter）（カカオ脂（theobroma oil））または他のトリグリセリド、エステル化、水素添加および/または分留により改変された植物油、グリセリン処理ゼラチン、ポリアルカリグリコール、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物ならびにポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどの、伝統的な結合剤および担体を含むことになる。
膣送達のために、本発明の製剤は、ポリエチレントリグリセリドの混合物を含むものなどの膣坐剤基剤に組み込む、またはコロイドシリカを任意に含む、トウモロコシ油またはゴマ油などの油中に懸濁することができる。例えば、Richardson et al., Int. J. Pharm. (1995) 115:9-15を参照されたい。
特定の送達様式に対して用いるのに適した媒体のさらなる議論については、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th edition, 1995を参照されたい。当業者であれば、特定の生物活性薬剤/ポリマー粒子の組み合わせ、粒子のサイズおよび投与様式に対して用いるのに適した媒体を容易に決定することができる。
ヒトの治療に加えて、本発明のポリマー粒子送達組成物は、ペット（例えば、ネコ、犬、ウサギ、およびフェレット）、家畜（例えば、ブタ、ウマ、ラバ、乳牛および肉牛）および競走馬などの様々な哺乳動物患者の獣医学的治療における使用も意図されている。
本発明の方法において用いる組成物は、PEA、PEURまたはPEUポリマーの主鎖中に組み込まれた、対象となる活性薬剤または治療的二酸もしくはジオールの「有効量」を含みうる。すなわち、症状を予防、軽減または除去するために被験者に十分な治療または対症反応を起こさせる生物活性薬剤または治療的二酸もしくはジオールの量が、組成物に含まれうる。必要とされる厳密な量は、様々な因子の中でも特に、治療中の被験者；治療する被験者の年齢および全身状態；被験者の免疫系の能力、望まれる保護の程度；治療中の状態の重症度；選択した特定の活性薬剤および組成物の投与様式に応じて変動することになる。適当な有効量は当業者であれば容易に決定することができる。したがって、「有効量」は日常的試験によって決定することができる、比較的広い範囲となる。例えば、本発明の目的のために、有効用量は典型的には1用量あたり送達する活性薬剤約1μgから約100mg、例えば約5μgから約1mg、または約10μgから約500μgの範囲となる。
いったん製剤化した後、本発明のポリマー粒子送達組成物を、標準の技術を用いて、経口、粘膜、または皮下もしくは筋肉内注射により投与する。例えば、鼻内、肺、膣および直腸送達技術を含む、粘膜送達技術については、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th edition, 1995、ならびに鼻内投与の技術については、欧州特許出願公開第517,565号およびIllum et al, J. Controlled Rel. (1994) 29:133-141を参照されたい。
投与処置は、当技術分野において公知のとおり、本発明のポリマー粒子送達組成物の一回投与でもよく、または複数回投与スケジュールでもよい。投与法は、少なくとも部分的には、被験者の必要性によっても決定され、医師の判断に依存する。さらに、疾患の予防が望まれる場合、ポリマー粒子送達組成物は一般には、最初の疾患発現、または対象となる疾患の症状の前に投与する。治療、例えば、症状または再発の軽減が望まれる場合、ポリマー粒子送達組成物は一般には最初の疾患発現後に投与する。
製剤は、経口皮下または粘膜送達の試験用に開発されたいくつかの動物モデルにおいてインビボで試験することができる。例えば、意識のあるヒツジモデルは、物質の鼻内送達を試験するための当技術分野において認められたモデルである。例えば、Longenecker et al., J. Pharm. Sci. (1987) 76:351-355およびIllum et al., J. Controlled Rel. (1994) 29:133-141を参照されたい。一般には粉末化された凍結乾燥型のポリマー粒子送達組成物を鼻腔内に吹き込む。血液試料を、当技術分野において公知の標準技術を用いて、活性薬剤について検定することができる。
以下の実施例は例示を意味するもので、本発明を制限するものではない。
実施例1
一重乳濁液法によるPEA-Ac-Bzナノ粒子および粒子の調製
アセチル化末端およびベンジル化COOH側鎖を含む構造（I）のPEAポリマー（PEA.Ac.Bzと命名）（25mg）をDCM（1ml）に溶解し、0.1％DHPC水溶液（5ml）に撹拌しながら加えた。ロータリーエバポレーションにかけた後、粒径20nmから100μmの範囲のPEA-AcBz乳濁液を得た。撹拌速度が速いほど粒径は小さくなる。粒径はポリマーの分子量、溶液濃度およびマイクロ流動化装置、超音波噴霧器、超音波処理器、および機械的または磁気撹拌機などの装置によって制御する。
鎮痛剤を含むPEA-AcBz粒子の調製
PEA.AcBz（25mg）およびブピビケイン（Bupivicane）（5mg）をDCM（1ml）に溶解し、溶液を0.1％DHPC水溶液（5ml）にホモジナイズしながら加えた。ロータリーエバポレーターを用いて、平均粒径0.5μmから1000μm、優先的に1μmから約20μmの範囲のPEA.Ac.Bz乳濁液を調製した。
実施例2
二重乳濁液法を用いてのポリマー粒子の調製
粒子を二重乳濁液技術を用いて二段階で調製し：第一段階において、PEA.Ac.Bz（25mg）をDCM（1ml）に溶解し、次いで10％界面活性剤ジヘプタノイル-ホスファチジルコリン（DHPC）（50μl）を加えた。混合物を室温でボルテックスにかけて水/油（W/O）の一次乳濁液を生成した。第二段階において、一次乳濁液を0.5％DHPC溶液（5ml）に混合溶液をホモジナイズしながらゆっくり加えた。1分間ホモジナイズした後、乳濁液をロータリーエバポレーションにかけてDCMを除去し、水/油/水の二重乳濁液を得た。生成した二重乳濁液は、0.5μmから1000μmの範囲、ほとんどは約1μmから10μmのサイズの懸濁ポリマー粒子を有していた。界面活性剤の量、撹拌速度および水の体積などの因子を下げると、粒子のサイズが大きくなる傾向にある。
実施例3
二重乳濁液法を用いての抗体を封入しているPEA粒子の調製
粒子を二重乳濁液技術を用いて二段階で調製し：第一段階において、PEA.Ac.Bz（25mg）をDCM（1ml）に溶解し、次いで抗Icam-1抗体（60μg）を含む水溶液（50μl）およびDHPC（4.0mg）を加えた。混合物を室温でボルテックスにかけて水/油の一次乳濁液を生成した。第二段階において、一次乳濁液を0.5％DHPC溶液（5ml）にホモジナイズしながらゆっくり加えた。1分間ホモジナイズした後、乳濁液をロータリーエバポレーションにかけてDCMを除去し、水/油/水（W/O/W）の二重乳濁液構造を得た。この二重乳濁液技術を用いて、抗体の約75％から98％が封入された。
実施例4
一つまたは複数の一次粒子がポリマー被覆物中に一緒に封入されて、二次微小粒子を形成する、三重乳濁液構造を有する粒子の調製
三重乳濁液構造を有する粒子を下記の二つの異なる経路で調製した。
多粒子封入
第一の経路において、一重相のための標準的方法を用いて一次粒子を調製し、PEA.Ac.H（アセチル化末端および遊離COOH側鎖を含む構造（I）のポリマー）ナノ粒子を調製して、約1.0mgから約10mg/ml（ポリマー/水単位）の範囲の保存試料を得た。加えて、20％は(界面活性剤ミリグラム)/(PEA.Ac.Bzミリグラム＋界面活性剤ミリグラム)として計算した20重量％界面活性剤を含むPEA.Ac.Bz保存試料を調製した。様々な界面活性剤を探索し、最も好都合であったのは1,2-ジヘプタノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン（DHPC）であった。PEA-Ac-Hナノ粒子の保存試料をDCM中のPEA-AcBzポリマーの溶液に注入した。典型例は下記のとおりであった。
Figure 2008530206
この第一の添加物を「一次乳濁液」と呼んだ。試料を振盪プレートで5〜20分間撹拌した。十分な均質性が見られたら、一次乳濁液を水性媒質中0.1％の表面安定剤（5〜10ml）を含むカノニカルバイアル（canonical vial）に移した。これらの内容物は「外側水相」と呼ぶ。ホモジナイザーを低速（5000〜6000RPM）で用いて、一次乳濁液を外側水相に低速ホモジナイズしながらゆっくりピペッティングした。6000RPMで3〜5分後、全試料（「二次乳濁液」と呼ぶ）を減圧濃縮してDCMを除去し、その間にPEA-Ac-Hナノ粒子を連続PEA-Ac-Bz基質中に封入した。
二次ポリマーコーティング中に負荷した小分子の調製
三重乳濁液構造を有する粒子調製のための第二の経路において、第一段階では一重乳濁液粒子を調製するための前述の方法に従った。最終段階において、一重乳濁液粒子を封入しているポリマーコーティング（すなわち、油中水相）を調製した。
特に、油中水相（一次乳濁液）を作成した。この場合、最少量の水を用いて薬物（5mg）界面活性剤（DHPCなど）の濃縮混合物をまず調製した。次いで、濃縮混合物をPEA-AcBzのDCM溶液に加え、超音波浴に5〜10分間かけた。十分な均質性が見られたら、内容物をホモジナイズしながら水（5ml）に加えた。減圧蒸発によりDCMを除去した後、薬物の水性分散液を含むPEA.Ac.Bzの三重乳濁液を得た。
もう一つの例において、薬物を含むPEA.Ac.Hナノ粒子の保存試料を調製した。PEA.Ac.H（25mg）および薬物（5mg）をDCM（2ml）に溶解し、水（5ml）と5〜10分間超音波処理することにより混合した。十分な均質性が見られたら、内容物をロータリーエバポレーションにかけてDCMを除去した。この方法を用いて行った調製物の典型例は下記の内容を有していた。
Figure 2008530206
次いで、上の調製物をテフロンディスク中で終夜蒸発にかけて水分をさらに減らし、約2mlの量を得た。外側ポリマーコーティング、すなわち5mlまでのDCM中のPEA.Ac.Bz（25mg）を一重乳濁液と混合し、全二次乳濁液を1分より短い間ボルテックスにかけて撹拌した。最後に、二次乳濁液を0.1％表面安定剤を含む水性媒質（10〜15ml）に移し、6000RPMで5分間ホモジナイズし、再度減圧濃縮してDCMの第二相を除去し、図6に例示する三重乳濁液構造を有する粒子を得た。
実施例5
三重乳濁液による薬物捕捉（50％）
以下の例はポリマーコーティング中の小分子薬物の負荷を示している。高負荷のブピバカインHClを含むPEA粒子を、二重乳濁液法に比べて最少量の一重乳濁液中のH2O（およそ半量の水を用いた）を用いて、三重乳濁液技術により作成した。水相の減量を可能にする構造を安定化するために、薬物を水滴中に可溶化するのを助ける表面安定剤を内側水相に溶解した後、薬物を内側水相に加える。特に、DHPC（下記の量）をまず100μlのH2Oに溶解し；次いで薬物（50mg）を相に加えた。この技術により、同じサイズの二重乳濁液粒子を調製する際に用いた量よりも少ない水で、粒子中のより高用量の薬物の負荷が可能となった。合成中、下記のパラメーターに従った。
Figure 2008530206
実施例6
治療薬を含むトリブロックコポリマーミセルの調製法
まず、中心の疎水性PEAまたはPEURポリマーの鎖を、両端のPEGの交互単位およびリジンまたはグルタミン酸などの少なくとも一つのイオン化可能なアミノ酸を含む水溶性ポリマー鎖と結合させることにより、A-B-A型トリブロックコポリマー分子を生成する。次いで、トリブロックコポリマーを精製する。
次いで、トリブロックコポリマーを用いてミセルを形成する。トリブロックコポリマーおよび小分子薬物、タンパク質、ペプチド、脂質、糖、DNA cDNAまたはRNAなどの、少なくとも一つの生物活性薬剤を、水性溶液、好ましくはpHを、水溶性鎖のイオン化可能なアミノ酸の少なくとも一部がイオン化型であるよう選択した値に調節した食塩水溶液中に溶解して、水性溶液中のトリブロックポリマーの分散液を生成する。界面活性剤または脂質などの表面安定剤を分散液に加えて、形成される粒子を分離し、安定化する。次いで、混合溶液を機械的もしくは磁気撹拌機、または超音波処理器で撹拌する。この様式で、図10に示すとおり、水溶性部分が主に外側で、疎水性部分がコアにあり、ミセル粒子の完全性を維持しているミセルを形成することになる。ミセルは活性薬剤負荷のために高い多孔度を有する。タンパク質および他の生物製剤は水溶性部分の荷電領域に誘引されうる。生成したミセル粒子は約20nmから約200nmの範囲のサイズである。
実施例7
薬物と混合した異なるポリマーからなる粒子状のポリマーコーティング
一重乳濁液を用いると、粒子を非常に小さく（20nmから200nm）することができるが、薬物は粒子中で基質化され、溶出が速すぎるという問題が残る。二重および三重乳濁液粒子では、内部に水性溶液があるため、一重乳濁液技術で調製するよりも粒子が大きい。しかし、薬物を基質化するために用いたものと同じポリマーを粒子のコーティングに用いる場合、第三の乳濁液（ポリマーコーティング）を作る際に用いる溶媒が基質化した粒子を溶解することになり、コーティングが基質の一部となる（その中に薬物を含む）。この問題を解決するために、薬物を基質化するために用いるものとは異なるポリマーを用いて粒子のコーティングを形成し、ポリマーコーティングの形成に用いる溶媒は基質ポリマーが溶解しないものを選択する。
例えば、PEAはエタノール中に溶解しうるが、PLAは溶解しない。したがって、薬物を基質化するためにPEAを用いることができ、かつPLAをコーティングポリマーとして用いることができ、逆も同様である。もう一つの例において、エタノールはPEAを溶解しうるが、PEURを溶解することはできず、またアセトンはPEURを溶解しうるが、PEAを溶解することができない。したがって、薬物を基質化するためにPEURを用いることができ、かつPEAをコーティングポリマーとして用いることができ、逆も同様である。
したがって、用いる一般法は下記のとおりである。ポリマーAを用いて、一重乳濁液法により溶液（ポリマーAがPEAまたはPEURである場合は水性）中で粒子を調製し、薬物または他の生物活性薬剤をポリマー粒子中で基質化する。凍結乾燥により溶媒を乾燥し、乾燥粒子を得る。乾燥粒子を、ポリマーA粒子を溶解しない溶媒中のポリマーBの溶液に分散させる。混合物を水性溶液中で乳化する。得られた粒子は、基質化した薬物を含むポリマーAの粒子上にポリマーBのコーティングを有するナノ粒子となる。
実施例8
本実施例において、PEAポリマー主鎖中にβ-エストラジオールの残基を含むPEAポリマーを調製した。
材料
17-β-エストラジオール（エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール）、L-リジン、ベンジルアルコール、塩化セバコイル、1,6-ヘキサンジオール、p-ニトロフェノール、トリエチルアミン、4-N,N-(ジメチルアミノ)ピリジン（DMAP）、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、無水N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、無水ジクロロメタン（DCM）、トリフルオロ酢酸（TFA）、p-トルエンスルホン酸一水和物（Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI）、無水トルエン、Boc-L-ロイシン一水和物（Calbiochem-Novabiochem, San Diego, CA）はそれ以上精製せずに用いた。他の溶媒、エーテルおよび酢酸エチル（Fisher Chemical, Pittsburgh, PA）。
モノマーおよびポリマーの合成
生物活性PEAの合成は3つの基本的段階を含んでいた：（1）ビス-求電子体の合成：ジカルボン酸（ここではセバシン酸のエステル、化合物1）のジ(p-ニトロフェニル)エステル；（2）ビス-求核体の合成：ビス(L-ロイシン)-ジオール-ジエステル（化合物3および5）およびL-リジンベンジルエステル（化合物2）のジ-p-トルエンスルホン酸塩（またはジ-TFA塩）；ならびに（3）段階（1）および（2）で得たモノマーの溶液重縮合。
セバシン酸のジ-p-ニトロフェニルエステル（化合物1）の合成
セバシン酸のジ-p-ニトロフェニルエステルを、以前に記載されているとおり、塩化セバコイルのp-ニトロフェノールとの反応により調製した（Katsarava et al. J. Polym. Sci. Part A: Polym. Chem. (1999) 37. 391-407）（スキームIV）。
Figure 2008530206
L-リジンベンジルエステルのジ-p-トルエンスルホン酸塩を、以前に記載されているとおり（米国特許第6,503,538号）、生成した水を共沸除去しながら、トルエン中のベンジルアルコール、トルエンスルホン酸一水和物およびL-リジン一塩酸塩を還流することにより調製した（スキームV）。
Figure 2008530206
ビス(α-アミノ酸)ジエステル（3）、（5）の酸塩の合成 ビス(L-ロイシン)ヘキサン-1,6-ジエステルのジ-p-トルエンスルホン酸塩（化合物3）を、スキーム3に示すとおり、以前に発表された方法の改変法により調製した。
トルエン（250mL）中のL-ロイシン（0.132mol）、p-トルエンスルホン酸一水和物（0.132mol）および1,6-ヘキサンジオール（0.06mol）を、ディーン-スターク装置およびオーバーヘッド撹拌機を備えたフラスコに入れた。不均質な反応混合物を、4.3mL（0.24mol）の水が生じるまで、約12時間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、アセトンで洗浄し、メタノール/トルエン2：1混合物から二回再結晶した。収率およびMpは発表されたデータと同じであった（Katsarava et al., supra）（スキームVI参照）。
Figure 2008530206
ビス-L-ロイシン-β-エストラジオール-ジエステルのジ-TFA塩（化合物5）を、二段階反応により調製した。まず、17β-エストラジオールをBoc-保護L-ロイシンと、カルボジイミドによるエステル化を用いて反応させ、化合物4を生成した。第二段階において、Boc基をTFAを用いて脱保護し、同時にジ-アミノモノマーのジ-TFA塩（化合物5）に変換した（スキームVII参照）。
Figure 2008530206
ビス(Boc-L-ロイシン)エストラジオール-3,17β-ジエステル（4）の調製
17β-エストラジオール（1.5g、5.51mmol）、Boc-L-ロイシン一水和物（3.43g、13.77mmol）およびp-トルエンスルホン酸一水和物（0.055g、0.28mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（20mL）に窒素雰囲気下、室温で溶解した。この溶液に、モレキュラーシーブス（10g）を加え、撹拌を24時間続けた。次いで、DMAP（0.067g）およびDCC（5.4g、26.17mmol）を反応溶液に加え、撹拌を続けた。6時間後（反応混合物の変色は見られなかった）、酢酸（1mL）を加えて過剰のDCCを分解した。次いで、沈澱した尿素およびシーブスをろ去し、ろ液を水（80mL）に注いだ。生成物を酢酸エチル（30mL）で三回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝7：3）にかけた。純粋な化合物4の無色ガラス状固体を2.85g、収率74％、純度100％（TLC）で得、さらに化合物5に変換した。
ビス(L-ロイシン)エストラジオール-3,17β-ジエステルのジ-TFA塩（化合物5） Boc-保護モノマー（化合物4）の脱保護を、無水ジクロロメタン（10mL）中、無水TFA（4mL）を加えることにより、実質的に定量的に行った。室温で2時間撹拌後、均質溶液を無水エーテル（300mL）で希釈し、低温室に終夜放置した。沈澱した白色結晶を回収し、エーテルで二回洗浄し、45℃の減圧乾燥器で乾燥した。収量2.67g（90％）。Mp＝187.5℃。
ポリマー合成
治療的PEAの合成をDMF中、緩和な条件（60℃）で行い：活性化二酸モノマー4eq.（化合物1）をジアミノモノマー1.5eq.（化合物2）、1.5eq.（化合物5）および1eq.（化合物3）と反応させた。
トリエチルアミン（1.46mL、10.47mmol）を、無水DMF（3mL）中のモノマー（化合物1）（4.986mmol）、（化合物2）（1.246mmol）、（化合物3）（1.869mmol）、（化合物5）（1.869mmol）の混合物に一度に加え、溶液を撹拌しながら60℃に加熱した。反応バイアルを同じ温度で16時間維持した。黄色粘稠溶液が生じ、次いでこれを室温まで冷却し、無水DMF（9mL）で希釈し、無水酢酸（0.2mL）を加え、3時間後、三回沈澱させ：一回目は水、次いでエタノール溶液を酢酸エチルに加えたものから、および最後に、酢酸エチル中のクロロホルムから。無色疎水性ポリマーをクロロホルム：エタノール（1：1）混合物から強いフィルムとしてキャストし、減圧乾燥した。収量：1.74g（70％）。
材料の特徴づけ
モノマーおよびポリマーの化学構造を、標準の化学的方法で特徴づけた。NMRスペクトルはBruker AMX-500分光計（Numega R. Labs Inc. San Diego, CA）で、1H NMR分光法について500MHzで操作して記録した。重水素化溶媒CDCl3またはDMSO-d6（Cambridge Isotope Laboratories, Inc., Andover, MA）を内部標準としてのテトラメチルシラン（TMS）と共に用いた。
合成モノマーの融点は、自動Mettler-Toledo FP62 Melting Point Apparatus（Columbus, OH）で測定した。合成モノマーおよびポリマーの熱特性はMettler-Toledo DSC 822e示差走査熱量計で特徴づけた。試料をアルミパンに置いた。測定を窒素気流下、10℃/分の走査速度で行った。
合成ポリマーの数および重量平均分子量（MwおよびMn）および分子量分布を、高圧液体クロマトグラフィポンプ、Waters 2414屈折率検出器を備えたModel 515ゲル浸透クロマトグラフィ（Water Associates Inc. Milford, MA）により調べた。N,N-ジメチルアセトアミド（DMAc）中の0.1％LiCl溶液を溶離剤として用いた（1.0mL/分）。二つのStyragel（登録商標）HR 5E DMF型カラム（Waters）をつなぎ、ポリスチレン標準で較正した。
引張り特性：
引張り強さ、破壊時の伸長、およびヤング率を引張り強さ測定器（Chatillon TCD200、PC（Nexygen（商標）FMソフトウェア）を統合）（Chatillon, Largo, FL）上、クロスヘッド速度100mm/分で測定した。負荷容量は50lbsであった。フィルム（4×1.6cm）はダンベル型で、約0.125mmの厚さであった。
結果
四つの異なるモノマーを活性化モノマーの重縮合により共重合し、ポリマー全重量に基づき17重量％のステロイド負荷を含むコポリPEAを得た。17β-エストラジオール、L-ロイシン、L-リジン(OBn)、1,6-ヘキサンジオールおよびセバシン酸の断片を含む、生成物治療的ポリマー組成物の化学構造を式（XVII）に示している。
Figure 2008530206
三つのモノマー：L-リジン-ベンジルエステルのビス-p-トルエンスルホン酸塩（化合物2）、ビス(L-ロイシン)1,6-ヘキサンジエステル（化合物3）、およびセバシン酸ビス(p-ニトロフェニル)（化合物1）を文献に従って調製し、融点およびプロトンNMR分光法で特徴づけた。結果は文献に報告されたものと一致した。
本実施例において、ジオールステロイドの両方のヒドロキシルがカルボジイミド技術を用いてエステル結合によりモノマーに組み込まれた、ポリマー主鎖中にβ-エストラジオールの残基を含むPEAポリマーを調製し、結果は上記の表1に示すとおりであった。重合反応に導入される最終モノマーはTFA塩であった。重縮合の後、高分子量コポリマーを得た。ゲル浸透クロマトグラフィにより、推定重量平均Mw＝82,000で、多分散性PDI＝1.54であった。生成物コポリマーはエタノールに部分的に可溶性で（乾燥時）、クロロホルム、クロロホルム：エタノール（1：1）混合物、ジクロロメタン、および極性非プロトン性有機溶媒：DMF、DMSO、DMAcには易溶性であった。
ガラス転移温度をTg＝41°（中点、第二加熱曲線からとった）で検出し、急な融解吸熱を示差走査熱量測定（DSC）分析により220℃で検出した。この結果から、ポリマーは半晶質特性を有するとの結論が得られた。
治療的ポリマーは、クロロホルム溶液からキャストした場合に、強いフィルムを生成した。引張り特性試験により、下記の結果が得られた：破壊時の応力28.1MPa、伸長173％、ヤング率715MPa。
実施例9
本実施例は、ポリマー主鎖中に治療的ジオールを含む治療的PEURポリマー組成物（式V）の合成を例示する。合成に用いた第一のモノマーは式
Figure 2008530206
によって示される一般化学構造を有する、治療的ジオールのジカルボン酸エステルで、公知の方法を用いて生成され（米国特許第6,503,538号に記載の化合物（X））、式中、R5は独立に、一つまたは複数のニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい、(C6-C10)アリール（例えば、本実施例においてはp-ニトロフェノール）；および少なくともいくつかのp-ニトロフェノールである。R6の少なくともいくつかは、望まれる薬物負荷に応じて、本明細書に記載の治療的ジオールの残基である。R6のすべてが治療的ジオールの残基でない場合、各ジオールをまず調製し、別々のモノマーとして精製することになる。例えば、ジ-p-ニトロフェニル-3,17b-エストラジオール-ジカーボネート（化合物6）は下記のスキーム7の方法によって調製することができる。
Figure 2008530206
米国特許第6,503,538号からの化合物X（発明者らの実施例では化合物6）の、前述のモノマーとの重縮合により、エストラジオールを基本とするコポリ(エステルウレタン)PEUR（化合物11）が得られ：
Figure 2008530206
ここで反応スキームは下記のとおりである。
Figure 2008530206
実施例10
PEUポリマー調製のためのモノマー合成
ジアミン型モノマーの調製：L-リジンベンジルエステル（L-Lys(OBn)、化合物2）のジ-p-トルエンスルホン酸塩およびビス(L-ロイシン)-ヘキサン-1,6-ジエステルのジ-トルエンスルホン酸塩（化合物3）は前述の実施例8に記載した。
ビス(L-ロイシン)-l,4:3,6-ジアンヒドロソルビトール-ジエステルのジ-p-トルエンスルホン酸塩（化合物7）の調製を、以前に記載されているとおりに行った（Z.Gomurashvili et al. J. Macromol Sci. -Pure. Appl. Chem. (2000) A37: 215-227）。
Figure 2008530206
ここで、トルエン（250mL）中のL-ロイシン（0.132mol）、p-トルエンスルホン酸一水和物（0.135mol）およびイソソルビド（0.06mol）を、ディーン-スターク装置およびオーバーヘッド撹拌機を備えたフラスコに入れた。不均質な反応混合物を、4.3mL（0.24mol）の水が生じるまで、約12時間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、アセトンで洗浄し、メタノール/トルエン2：1混合物から二回再結晶した。収率およびMpは発表されたデータと同じであった（Z.Gomurashvili et al. supra）。
実施例11
PEU 1-L-Leu-6（ポリマー登録＃2、表2）の調製
水（150mL）中のビス(L-ロイシン)-1,6-ヘキサンジオール-ジエステルのジ-p-トルエンスルホン酸塩（6.89g、10mmol）の懸濁液に、無水炭酸ナトリウム（4,24g、40mmol）を加え、室温で30分間撹拌し、2℃から0℃まで冷却した。並行して、クロロホルム（35mL）中のホスゲン（0,9893g、10mmol）の溶液を15℃から10℃まで冷却した。第一溶液を層間重縮合のための反応器に入れ、第二溶液を一度に速やかに加え、15分間激しく撹拌した。次いで、クロロホルム層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過した。得られた溶液を蒸発させ、ポリマー収量を45℃で減圧乾燥した。収率は82％であった。1Hおよび13C NMRについては図2および図3を参照されたい。元素分析：C19H34N2O5としての計算値：C: 61.60％、H: 9.25％、N: 7.56％；実測値：C: 61.63％、H: 8.90％、N: 7.60。
実施例12
PEU 1-L-Leu-DAS（ポリマー登録＃5、表2）の調製
Figure 2008530206
水（40mL）中のビス(L-ロイシン)-1,4:3,6-ジアンヒドロソルビトール-ジエステル（化合物7）（5g、6.975mmol）および炭酸ナトリウム（2.4g）の冷溶液（氷浴）を調製した。この冷溶液に、クロロホルム（70mL）を激しく撹拌しながら加え、次いでトルエン中の20％ホスゲン溶液（Fluka）（3.7mL）を導入した。ポリ(エステル尿素)が発熱を伴って速やかに生成した。反応混合物を10分間撹拌した後、有機層を回転蒸発させ、残留ポリマーをろ過し、水で数回洗浄し、減圧下で終夜乾燥した。生成物の収量は1.6g（57％）であった。ポリマーの特性を表2にまとめている。
実施例13
本実施例は、PEUポリマー1-L-Leu-4の経時的分解速度を比較するために行った分解試験について記載する。それぞれ直径4cm、400〜500mgの円形PEUフィルムを、α-キモトリプシンもしくはリパーゼのいずれかの酵素（4mg）を含む、または酵素を含まない、pH7.4の0.2Mリン酸緩衝溶液（10ml）を含むガラスビーカーに入れた。ガラス容器を37℃に維持した。あらかじめ決められた時間の後、フィルムを酵素溶液から取り出し、一定重量になるまで乾燥し、秤量した。次いで、フィルムを酵素または純粋な緩衝液いずれかの新しい溶液に入れ、前述のすべての手順を繰り返した。試料の単位表面積あたりの重量変化を計算し、生分解時間に対してグラフに表した。試験の結果から、PEUポリマーは、表面分解プロファイルに対応して、ほぼゼロ桁の分解プロファイルを有することが明らかとなった。
すべての出版物、特許、および特許文書は、個々に参照により組み入れられるがごとく、参照により本明細書に組み入れられる。本発明を様々な特定の好ましい態様および技術に関して記載してきた。しかし、本発明の精神および範囲内のままで、多くの変更および改変を行いうることが理解されるべきである。
本発明を前述の実施例に関して記載してきたが、改変および変更も本発明の精神および範囲内に含まれることが理解されると思われる。したがって、本発明は添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。
（図１）ポリマー粒子の外側をコーティングしている水溶性被覆分子を例示する概略図である。
（図２）ポリマー粒子の外側をコーティングしている生物活性薬剤を例示する概略図である。
（図３）生物活性薬剤が結合している、ポリマー粒子の外側に適用された水溶性ポリマーコーティングを例示する概略図である。
（図４〜９）本明細書に記載の二重および三重乳濁液法により活性薬剤がその中に分散されている、本発明のポリマー粒子を示す概略図である。図4は、二重乳濁液技術により形成された水中に薬物を封入しているポリマー粒子を示す。図5は、薬物が溶解している水滴がポリマー粒子内で基質化された、二重乳濁液法により形成されたポリマー粒子を示す。図6は、水中に分散された薬物が粒子を形成しているポリマーコーティング内に封入された、三重乳濁液技術により形成されたポリマー粒子を示す。図7は、分散された薬物を含むポリマーのより小さい粒子が水中で基質化され、粒子を形成しているポリマーコーティングでコーティングされた、三重乳濁液技術により形成されたポリマー粒子を示す。図8は、粒子を形成しているポリマー内で基質化された薬物で形成されたポリマー粒子を示す。図9は、混合物がその中では不溶性の第二のポリマーのコーティング内に封入された、薬物/第一のポリマー混合物を示す。
（図１０）本明細書に記載の、分散された活性薬剤を含む本発明のミセルを例示する概略図である。

Claims (64)

  1. 少なくとも一つの生物活性薬剤の治療的有効量が生分解性ポリマー中に分散されているポリマー粒子送達組成物であって、ポリマーが下記である組成物：
    構造式（I）で記載される化学式を有するPEA、
    Figure 2008530206
    式中、nが約5から約150の範囲であり；R1がα,ω-ビス(4-カルボキシフェノキシ)-(C1-C8)アルカン、3,3'-(アルカンジオイルジオキシ)二ケイ皮酸もしくは4,4'-(アルカンジオイルジオキシ)二ケイ皮酸、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンまたは治療的二酸の飽和もしくは不飽和残基の残基から独立に選択され；個々のnモノマーにおけるR3が水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、-(CH2)3、および-(CH2)2S(CH3)からなる群より独立に選択され；かつR4が(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ、(C2-C20)アルキレン、一般構造式（II）の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびその組み合わせ、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、ならびに飽和または不飽和治療的二酸残基からなる群より独立に選択され；
    Figure 2008530206
    または構造式IIIで記載される化学式を有するPEAポリマー：
    Figure 2008530206
    式中、nが約5から約150の範囲であり、mが約0.1から0.9の範囲であり：pが約0.9から0.1の範囲であり；R1がα,ω-ビス(4-カルボキシフェノキシ)-(C1-C8)アルカン、3,3'-(アルカンジオイルジオキシ)二ケイ皮酸もしくは4,4'-(アルカンジオイルジオキシ)二ケイ皮酸、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンまたは治療的二酸の飽和もしくは不飽和残基の残基から独立に選択され；R2がそれぞれ独立に水素、(C1-C12)アルキルもしくは(C6-C10)アリールまたは保護基であり；個々のmモノマーにおけるR3が水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、-(CH2)3、および-(CH2)2S(CH2)からなる群より独立に選択され；かつR4が(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ、(C2-C20)アルキレン、構造式（II）の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびその組み合わせ、ならびに飽和または不飽和治療的ジオールの残基からなる群より独立に選択され；
    または構造式（IV）で記載される化学式を有するPEURポリマー、
    Figure 2008530206
    式中、nが約5から約150の範囲であり；個々のnモノマーにおけるR3が水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、-(CH2)3、および-(CH2)2S(CH2)からなる群より独立に選択され；R4が(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンまたはアルキルオキシ、および構造式（II）の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片からなる群より選択され；かつR6が(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンまたはアルキルオキシ、一般式（II）の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、飽和または不飽和治療的ジオールの残基、およびその混合物から独立に選択され、
    または一般構造式（V）で記載される化学構造を有するPEURポリマー
    Figure 2008530206
    式中、nが約5から約150の範囲であり、mが約0.1から約0.9の範囲であり：pが約0.9から約0.1の範囲であり；R2が水素、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、または保護基から独立に選択され；個々のmモノマーにおけるR3が水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、ピロリジン-2-カルボン酸のような-(CH2)3-、および-(CH2)2S(CH2)からなる群より独立に選択され；R4が(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンまたはアルキルオキシ、および構造式（II）の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片からなる群より選択され；かつR6が(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンまたはアルキルオキシ、構造式（II）の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、飽和または不飽和治療的ジオールの残基、およびその混合物から独立に選択され、
    または一般構造式（VI）で記載される化学式を有する生分解性PEUポリマー：
    Figure 2008530206
    式中、nが約10から約150であり；個々のnモノマーにおけるR3が水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、-(CH2)3、および-(CH2)2S(CH2)から独立に選択され；R4が(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ(C2-C20)アルキレン、飽和もしくは不飽和治療的ジオールの残基；または構造式（II）の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびその混合物から独立に選択され；
    または構造式（VII）で記載される化学式を有するPEU
    Figure 2008530206
    式中、mが約0.1から約1.0であり；pが約0.9から約0.1であり；nが約10から約150であり；R2がそれぞれ独立に水素、(C1-C12)アルキルまたは(C6-C10)アリールであり；個々のmモノマーにおけるR3が水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、-(CH2)3、および-(CH2)2S(CH2)から独立に選択され；R4がそれぞれ(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ(C2-C20)アルキレン、飽和もしくは不飽和治療的ジオールの残基；または構造式（II）の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびその混合物から独立に選択される。
  2. ポリマー粒子の分散液の形で投与するために製剤化されている、請求項1記載の組成物。
  3. 凍結乾燥されている、請求項1記載の組成物。
  4. ポリマーが少なくとも一つの親水性側鎖官能基を含む、請求項1記載の組成物。
  5. 側鎖官能基が-COOHである、請求項4記載の組成物。
  6. ポリマーが構造式（I）、（IV）または（VII）で記載される化学式を有し、少なくとも一つのモノマーnにおけるR3がCH2Phである、請求項1記載の組成物。
  7. Figure 2008530206
    である、請求項1記載の組成物。
  8. R1が-CH2-CH=CH-CH2-、-(CH2)4-、-(CH2)6-、および-(CH2)8-から選択される、請求項7記載の組成物。
  9. 構造式（II）の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールがD-グルシトール、D-マンニトール、またはL-イジトール由来である、請求項1記載の組成物。
  10. インビボで投与した場合に徐放性ポリマーデポーを形成する、請求項1記載の組成物。
  11. 24時間、約7日間、約30日間、または約90日間の期間にわたって生分解する、請求項1記載の組成物。
  12. 約10ナノメートルから約1000マイクロメートルの範囲の平均直径を有する粒子の形である、請求項1記載の組成物。
  13. 少なくとも一つの生物活性薬剤が粒子の外側でポリマーに結合している、請求項1記載の組成物。
  14. 生物活性薬剤が標的指向化リガンド、薬物、抗原および抗体からなる群より選択される、請求項13記載の組成物。
  15. 粒子の外側でポリマーに結合している被覆水溶性分子をさらに含む、請求項1記載の組成物。
  16. 被覆水溶性分子がポリ(エチレングリコール)（PEG）；ホスホリルコリン（PC）；グリコサミノグリカン；多糖；ポリ(イオン化可能または極性アミノ酸)；キトサンおよびアルギネートからなる群より選択される、請求項15記載の組成物。
  17. グリコサミノグリカンがヘパリンであり、多糖がポリシアル酸である、請求項16記載の組成物。
  18. 粒子がポリマー分子鎖あたり約5から約150分子の生物活性薬剤を含む、請求項1記載の組成物。
  19. 粒子中のポリマー分子が約5,000から約300,000の範囲の平均分子量を有する、請求項1記載の組成物。
  20. 少なくとも一つの生物活性薬剤が粒子中のポリマー分子に結合している、請求項1記載の組成物。
  21. ポリマー分子がそれに結合している約5から約70分子の生物活性薬剤を有する、請求項1記載の組成物。
  22. ポリマーが構造式VIIIを有するポリマー-生物活性薬剤結合体に含まれる、請求項1記載の組成物：
    Figure 2008530206
    式中、n、m、p、R1、R3、およびR4が前述のとおりであり、R5が-O-、-S-、および-NR8-からなる群より選択され、ここでR8がHまたは(C1-C8)アルキルであり；かつR7が生物活性薬剤である。
  23. ポリマーの複数の分子が架橋して-R5-R7-R5結合体を提供する、請求項22記載の組成物。
  24. 生物活性薬剤が構造式IVの一つのポリマー分子の二つの部分に-R5-R7-R5-結合体を通じて共有結合し、かつR5が-O-、-S-、および-NR8-からなる群より独立に選択され、ここでR8がHまたは(C1-C8)アルキルであり；かつR7が生物活性薬剤である、請求項22記載の組成物。
  25. R1が独立に(C2-C20)アルキレンまたは(C2-C20)アルケニレンであり、R5の一つが-X-Y-であり、
    ここでXが(C1-C18)アルキレン、置換アルキレン、(C3-C8)シクロアルキレン、置換シクロアルキレン、O、N、およびSの群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員複素環系、置換複素環、(C2-C18)アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、C6およびC10アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキニル、置換アリールアルキニル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリールアルキニルからなる群より選択され、ここで置換基がH、F、Cl、Br、I、(C1-C6)アルキル、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-C4)アルキル、-S(C1-C6)アルキル、-S[(=O)(C1-C6)アルキル]、-S[(O2)(C1-C6)アルキル]、-C[(=O)(C1-C6)アルキル]、CF3、-O[(CO)-(C1-C6)アルキル]、-S(O2)[N(R9R10)]、-NH[(C=O)(C1-C6)アルキル]、-NH(C=O)N(R9R10)、および-N(R9R10)からなる群より選択され；ここでR9およびR10が独立にHまたは(C1-C6)アルキルであり；かつ
    Yが-O-、-S-、-S-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-NR8-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NR8C(=O)-、-C(=O)NR8-、-NR8C(=O)NR8-、-NR8C(=O)NR8-、および-NR8C(=S)NR8-からなる群より選択される、請求項23記載の組成物。
  26. R5がそれぞれ-X-Y-である、請求項25記載の組成物。
  27. 反復単位の2つだけがR7を持たず、架橋して一つの-R5-X-R5-結合体を提供し、ここでXが(C1-C18)アルキレン、置換アルキレン、(C3-C8)シクロアルキレン、置換シクロアルキレン、O、N、およびSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員複素環系、置換複素環、(C2-C18)アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、C6およびC10アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキニル、置換アリールアルキニル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリールアルキニルからなる群より選択され、ここで置換基がH、F、Cl、Br、I、(C1-C6)アルキル、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-C4)アルキル、-S(C1-C6)アルキル、-S[(=O)(C1-C6)アルキル]、-S[(O2)(C1-C6)アルキル]、-C[(=O)(C1-C6)アルキル]、CF3、-O[(CO)-(C1-C6)アルキル)]、-S(O2)[N(R9R10)]、-NH[(C=O)(C1-C6)アルキル]、-NH(C=O)N(R9R10)、および-N(R9R10)からなる群より選択され；ここでR9およびR10が独立にHまたは(C1-C6)アルキルである、四分子のポリマーを含む、請求項22記載の組成物。
  28. ポリマーの二分子が部分的に架橋して-R5-X-Y-R7-R5-結合体を提供することを除いた、請求項22記載の組成物。
  29. ポリマーの一分子が-R5-R7-Y-X-R5-架橋を通じて生物活性薬剤に共有結合している（式XI）、請求項24記載の組成物：
    Figure 2008530206
    式中、Xが(C1-C18)アルキレン、置換アルキレン、(C3-C8)シクロアルキレン、置換シクロアルキレン、O、N、およびSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員複素環系、置換複素環、(C2-C18)アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、C6およびC10)アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキニル、置換アリールアルキニル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリールアルキニルからなる群より選択され、ここで置換基がH、F、Cl、Br、I、(C1-C6)アルキル、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-C4)アルキル、-S(C1-C6)アルキル、-S[(=O)(C1-C6)アルキル]、-S[(O2)(C1-C6)アルキル]、-C[(=O)(C1-C6)アルキル]、CF3、-O[(CO)-(C1-C6)アルキル]、-S(O2)[N(R9R10)]、-NH[(C=O)(C1-C6)アルキル]、-NH(C=O)N(R9R10)、および-N(R11R12)からなる群より選択され、ここでR1が独立に(C2-C20)アルキレンまたは(C2-C20)アルケニレンであり、R11およびR12が独立にHまたは(C1-C6)アルキルである。
  30. ポリマーの一分子が生物活性薬剤に結合体を通じて共有結合しており、かつR1が(C2-C20)アルキレンまたは(C2-C20)アルケニレンである、請求項28記載の組成物。
  31. インビボで投与した場合に徐放性ポリマーデポーを形成する、請求項1記載の組成物。
  32. 組成物粒子が約10ナノメートルから約1000マイクロメートルの範囲の平均直径を有し、少なくとも一つの生物活性薬剤が粒子中に分散されている、請求項1記載の組成物。
  33. 粒子がポリマーの被覆をさらに含む、請求項32記載の組成物。
  34. 粒子がポリマー分子あたり約5から約150分子の生物活性薬剤を有する、請求項1記載の組成物。
  35. ポリマー分子がそれに結合している約5から約70分子の生物活性薬剤を有する、請求項1記載の組成物。
  36. 薬学的に許容される媒体をさらに含む、請求項1記載の組成物。
  37. ミスト中の粒子を含む分散液滴の形である、請求項1記載の組成物。
  38. ミストをネブライザーによって生成する、請求項37記載の組成物。
  39. 媒体の分散液滴を含むミストを生成するために作動可能なネブライザー内に含まれる、請求項1記載の組成物。
  40. 注射によって組成物を投与するために作動可能な注射装置内に含まれる、請求項1記載の組成物。
  41. 生物活性薬剤が親水性であり、親水性薬物、ペプチド、タンパク質、脂質、糖、RNAおよびDNAからなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
  42. DNAが遺伝子の発現に適した発現系に含まれる遺伝子である、請求項41記載の組成物。
  43. 発現系がアデノウイルスベクターを含む、請求項42記載の組成物。
  44. 粒子が、少なくとも一つの生物活性薬剤が分散している少なくとも一つのポリマーのより小さい粒子を含む水性溶液を封入している、請求項1記載の組成物。
  45. 粒子が少なくとも一つの生物活性薬剤を含む水性溶液を封入している、請求項1記載の組成物。
  46. 生物活性薬剤がポリマー/生物活性薬剤混合物中に含まれ、かつ粒子が、混合物がその中では不溶性である異なるポリマーによって形成された被覆をさらに含む、請求項1記載の組成物。
  47. ポリマーが粒子の被覆を形成し、かつ粒子が、生物活性薬剤と、混合物がその中では不溶性である異なるポリマーとの混合物をさらに含む、請求項1記載の組成物。
  48. 生物活性薬剤が疎水性であり、疎水性薬物、ペプチド、タンパク質、脂質、脂肪および糖からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
  49. 生分解性ポリマー中に分散された少なくとも一つの生物活性薬剤を含むミセル形成ポリマー粒子送達組成物であって、
    a）構造式（I）で記載される化学構造を有する生分解性ポリマーを含む疎水性部分と、
    b）イオン化可能なポリ(アミノ酸)の少なくとも一つのブロックを含む水溶性部分、または
    i）ポリエチレングリコール、ポリグリコサミノグリカン、もしくは多糖；および
    ii）少なくとも一つのイオン化可能もしくは極性アミノ酸
    の反復交互単位を含む水溶性部分とを、含み、
    ここで反復交互単位が実質的に類似の分子量を有し、かつポリマーの分子量が約10kDから300kDの範囲である組成物。
  50. ポリマーの分子量が10kDよりも大きく、アミノ酸単位の少なくとも一つがセリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジンおよびアルギニンからなる群より選択されるイオン化可能または極性アミノ酸である、請求項49記載の組成物。
  51. 反復交互単位が約300Dから約700Dの範囲の実質的に類似の分子量を有する、請求項49記載の組成物。
  52. 水溶性鎖中のイオン化可能なアミノ酸の少なくとも一部がイオン化されるpH値を有する、薬学的に許容される水性媒質をさらに含み、かつミセルを形成する、請求項49記載の組成物。
  53. ミセルが約20nmから約200nmの範囲の平均サイズを有する、請求項49記載の組成物。
  54. 生物活性薬剤が小分子薬物、ペプチド、タンパク質、脂質、糖、DNA、cDNAまたはRNAからなる群より選択される、請求項49記載の組成物。
  55. ポリマーの水溶性部分が約5kDから約100kDの範囲の分子量を有する、請求項49記載の組成物。
  56. ポリマーの全水溶性部分がイオン化可能または極性水溶性ポリ(アミノ酸)を含む、請求項49記載の組成物。
  57. ポリマーの疎水性部分が構造式Iで記載される化学構造を有する、請求項49記載の組成物。
  58. ポリマーがカルボキシレートフェノキシプロペン（CPP）、ロイシン-1,4:3,6-ジアンヒドロ-D-ソルビトール（DAS）、およびその組み合わせから選択される部分を含む、請求項57記載の組成物。
  59. 被験者にインビボで、請求項1記載の本発明のポリマー粒子送達組成物を、疾患を治療するために選択した少なくとも一つの生物活性薬剤を組み込むポリマー粒子の分散液の形で投与し、この粒子が酵素作用によって生分解して生物活性薬剤を経時的に放出することによって、被験者における対象となる疾患を治療する方法。
  60. 一つまたは複数の生物活性薬剤を含むポリマー粒子を、それを必要としている被験者の体内の局所部位に送達する方法であって、
    ポリマー粒子の分散液を被験者の体内のインビボ部位に注入し、ここで注入された粒子が凝集してより大きいサイズの粒子のポリマーデポーを形成する段階を含み、
    ここで粒子がポリマーの反復単位あたり少なくとも一つのアミノ酸および非アミノ酸部分を含むポリマーを含む方法。
  61. 粒子が約1μmから約200μmの範囲の平均直径を有する、請求項60記載の方法。
  62. ポリマーが構造式（I）で記載される化学式を有する、請求項60記載の方法。
  63. 注射を筋肉内、皮下、静脈内、中枢神経系（CNS）内、腹膜内または臓器内に投与する、請求項60記載の方法。
  64. 肺内または胃腸送達用に製剤化する、請求項1記載の組成物。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009510197A (ja) * 2005-09-22 2009-03-12 メディバス エルエルシー ビス−（α−アミノ）−ジオール−ジエステル含有ポリ（エステルアミド）およびポリ（エステルウレタン）組成物および使用の方法
JP2009530484A (ja) * 2006-03-24 2009-08-27 メディバス エルエルシー アルキレン−ジカルボキシラート含有の生分解性ポリ（エステル−アミド）および使用法
JP2009536159A (ja) * 2006-04-17 2009-10-08 アボット・カーディオヴァスキュラー・システムズ・インコーポレーテッド 部位特異的ドラッグデリバリのためのポリエステルアミドプラットフォーム
JP2009536684A (ja) * 2006-05-09 2009-10-15 メディバス エルエルシー 生分解性水溶性ポリマー
US8652504B2 (en) 2005-09-22 2014-02-18 Medivas, Llc Solid polymer delivery compositions and methods for use thereof
US9517203B2 (en) 2000-08-30 2016-12-13 Mediv As, Llc Polymer particle delivery compositions and methods of use

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007340343A1 (en) * 2006-09-05 2008-07-10 Medivas, Llc Polymer-stabilized liposomal compositions and methods of use
WO2009026543A2 (en) * 2007-08-23 2009-02-26 Medivas, Llc Cationic alpha-amino acid-containing biodegradable polymer gene transfer compositions
US9732142B2 (en) 2008-05-15 2017-08-15 Biocompatibles Uk Limited Intracellular antibody delivery
JP2012505957A (ja) * 2008-10-15 2012-03-08 メディバス エルエルシー プロリンベースの生分解性ポリマー
US9873765B2 (en) 2011-06-23 2018-01-23 Dsm Ip Assets, B.V. Biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery
JP6045575B2 (ja) 2011-06-23 2016-12-14 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 薬物送達のための新規な生分解性ポリエステルアミドコポリマー
AU2015366355B2 (en) 2014-12-18 2020-05-28 Dsm Ip Assets B.V. Drug delivery system for delivery of acid sensitive drugs
EP3310829A4 (en) * 2015-06-23 2019-08-07 Phagelux (Canada), Inc. COMPOSITION WITH AMINO ACID POLYMERS AND A BIOACTIVE ACTIVE SUBSTANCE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
WO2018057649A1 (en) * 2016-09-20 2018-03-29 Cornell University Tagged poly(ester amide urethane)s, nanoparticles formed from same, and uses thereof
SG11202110007VA (en) * 2019-03-14 2021-10-28 Engene Inc Reversible coating of chitosan-nucleic acid nanoparticles and methods of their use
CN112321822B (zh) * 2020-12-02 2021-12-10 中山大学 一种具有ros响应性的蛋氨酸-聚酯酰胺高分子聚合物及其应用
CN114920869B (zh) * 2022-05-24 2023-07-14 太原工业学院 两亲性精氨酸嵌段环丙沙星共聚物、纳米颗粒及其制备方法和应用

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002537415A (ja) * 1999-02-19 2002-11-05 バイオサルフ アーゲー マイクロカプセルの製造のための生物分解性複合材料
JP2003519651A (ja) * 2000-01-14 2003-06-24 ブラウン ユニバーシティ リサーチ ファウンデーション 微紛化凍結乾燥粒子
JP2003519650A (ja) * 2000-01-11 2003-06-24 イントラリティックス，インコーポレーテッド 生体複合材料を製造するための生分解性マトリックスとしてのポリマーブレンド
WO2003075892A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-18 Novartis Ag Pharmaceutical microparticles
WO2003092585A2 (en) * 2002-05-02 2003-11-13 Pr Pharmaceuticals, Inc. Controlled release compositions of estradiol metabolites
JP2004502720A (ja) * 2000-07-07 2004-01-29 マンサン，フィリップ 有効成分の経口吸収を改善するための粒子状担体
JP2004507600A (ja) * 2000-08-30 2004-03-11 コーネル　リサーチ　ファンデイション　インコーポレイテッド エラストマー機能性の生分解性コポリエステルアミドおよびコポリエステルウレタン
WO2006043514A1 (ja) * 2004-10-18 2006-04-27 Meidensha Corporation ペルチェ素子又はゼーベック素子の構造及びその製造方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU222501B1 (hu) * 1991-06-28 2003-07-28 Endorecherche Inc. MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására
KR940003548U (ko) * 1992-08-14 1994-02-21 김형술 세탁물 건조기
US5874064A (en) * 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US20020164374A1 (en) * 1997-10-29 2002-11-07 John Jackson Polymeric systems for drug delivery and uses thereof
ZA9811376B (en) * 1997-12-12 1999-06-28 Expression Genetics Inc Biodegradable mixed polymeric micelles for gene delivery
US6703040B2 (en) * 2000-01-11 2004-03-09 Intralytix, Inc. Polymer blends as biodegradable matrices for preparing biocomposites
CN1119172C (zh) * 2000-12-12 2003-08-27 天津大学 脂肪族聚酯表面的壳聚糖／明胶网络修饰方法
WO2003062298A1 (en) * 2002-01-17 2003-07-31 Polyrava Llc Co-poly(ester amide) and co-poly(ester urethane) compositions which exhibit biodegradability, methods for making same and uses for same
CA2486104C (en) * 2002-05-15 2014-07-29 Rutgers, The State University Tri-block polymers for nanosphere-based drug or gene delivery
JP2009516757A (ja) * 2005-10-21 2009-04-23 メディバス エルエルシー ポリ（エステルウレア）ポリマーおよび使用法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002537415A (ja) * 1999-02-19 2002-11-05 バイオサルフ アーゲー マイクロカプセルの製造のための生物分解性複合材料
JP2003519650A (ja) * 2000-01-11 2003-06-24 イントラリティックス，インコーポレーテッド 生体複合材料を製造するための生分解性マトリックスとしてのポリマーブレンド
JP2003519651A (ja) * 2000-01-14 2003-06-24 ブラウン ユニバーシティ リサーチ ファウンデーション 微紛化凍結乾燥粒子
JP2004502720A (ja) * 2000-07-07 2004-01-29 マンサン，フィリップ 有効成分の経口吸収を改善するための粒子状担体
JP2004507600A (ja) * 2000-08-30 2004-03-11 コーネル　リサーチ　ファンデイション　インコーポレイテッド エラストマー機能性の生分解性コポリエステルアミドおよびコポリエステルウレタン
WO2003075892A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-18 Novartis Ag Pharmaceutical microparticles
WO2003092585A2 (en) * 2002-05-02 2003-11-13 Pr Pharmaceuticals, Inc. Controlled release compositions of estradiol metabolites
WO2006043514A1 (ja) * 2004-10-18 2006-04-27 Meidensha Corporation ペルチェ素子又はゼーベック素子の構造及びその製造方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6012045791; ＴＡＲＶＡＩＮＥＮ，　Ｔ．　ｅｔ　ａｌ．: Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅｌｅａｓｅ Ｖｏｌ．８１, 2002, ｐ．２５１-２６１ *
JPN6012045794; ＱＩＡＮ，　Ｚ．　ｅｔ　ａｌ．: Ｃｏｌｌｏｉｄ　Ｐｏｌｙｍ　Ｓｃｉ Ｖｏｌ．２８２, 2004, ｐ．１０８３-１０８８ *

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9517203B2 (en) 2000-08-30 2016-12-13 Mediv As, Llc Polymer particle delivery compositions and methods of use
JP2009510197A (ja) * 2005-09-22 2009-03-12 メディバス エルエルシー ビス−（α−アミノ）−ジオール−ジエステル含有ポリ（エステルアミド）およびポリ（エステルウレタン）組成物および使用の方法
US8652504B2 (en) 2005-09-22 2014-02-18 Medivas, Llc Solid polymer delivery compositions and methods for use thereof
US9102830B2 (en) 2005-09-22 2015-08-11 Medivas, Llc Bis-(α-amino)-diol-diester-containing poly (ester amide) and poly (ester urethane) compositions and methods of use
JP2009530484A (ja) * 2006-03-24 2009-08-27 メディバス エルエルシー アルキレン−ジカルボキシラート含有の生分解性ポリ（エステル−アミド）および使用法
JP2009536159A (ja) * 2006-04-17 2009-10-08 アボット・カーディオヴァスキュラー・システムズ・インコーポレーテッド 部位特異的ドラッグデリバリのためのポリエステルアミドプラットフォーム
US8658210B2 (en) 2006-04-17 2014-02-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polyesteramide platform for site specific drug delivery
US8865148B2 (en) 2006-04-17 2014-10-21 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Polyesteramide platform for site specific drug delivery
US9095619B2 (en) 2006-04-17 2015-08-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Polyesteramide platform for site specific drug delivery
US9603943B2 (en) 2006-04-17 2017-03-28 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Polyesteramide platform for site specific drug delivery
JP2009536684A (ja) * 2006-05-09 2009-10-15 メディバス エルエルシー 生分解性水溶性ポリマー

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