JP2008542393A - 治療用ポリマーおよび使用方法 - Google Patents
治療用ポリマーおよび使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008542393A JP2008542393A JP2008514885A JP2008514885A JP2008542393A JP 2008542393 A JP2008542393 A JP 2008542393A JP 2008514885 A JP2008514885 A JP 2008514885A JP 2008514885 A JP2008514885 A JP 2008514885A JP 2008542393 A JP2008542393 A JP 2008542393A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- therapeutic
- polymer
- composition
- diol
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- AJCVHCFDENRZRO-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CCC(C)(C)C(Oc(cc1)ccc1[N+]([O-])=O)=O)C(Oc(cc1)ccc1[N+]([O-])=O)=O Chemical compound CC(C)(CCC(C)(C)C(Oc(cc1)ccc1[N+]([O-])=O)=O)C(Oc(cc1)ccc1[N+]([O-])=O)=O AJCVHCFDENRZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c(cc1)ccc1O)=O Chemical compound [O-][N+](c(cc1)ccc1O)=O BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/0008—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition
- A61K48/0025—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid
- A61K48/0041—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid the non-active part being polymeric
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/595—Polyamides, e.g. nylon
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G71/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a ureide or urethane link, otherwise, than from isocyanate radicals in the main chain of the macromolecule
- C08G71/04—Polyurethanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L77/00—Compositions of polyamides obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L77/12—Polyester-amides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polyamides (AREA)
Abstract
Description
本発明は概して、薬物送達系、特に、生分解性ポリマー主鎖に治療用物質を組み込んでいるポリマー送達組成物に関する。
本出願は、2005年6月3日に出願された米国特許出願第60/687,570号および2006年1月13日に出願された米国特許出願第60/759,179号の、米国特許法119(e)条の下での優先権を基にしており、これらの各出願は、本明細書に参照として組み入れられる。
1970年代に最初に導入された最も初期の薬物送達系は、乳酸およびグリコール酸から形成されたポリマーをベースにしていた。今日、高分子材料は、主にそれらの加工の容易さ、ならびに分子合成によりそれらの化学特性および物理特性を容易に制御する研究者の能力ために、依然研究の王道となっている。基本的に、それらのサイズおよび形状のために両方とも「ミクロスフェア」として公知である貯蔵デバイスおよびマトリックスデバイスの2つのポリマーシステムの広い範疇が研究されている。前者は、ポリマーシェル内への薬品の封入に関連するのに対し、後者は、薬物がポリマーネットワーク内に物理的に捕獲されるシステムを説明している。
本発明は、ポリ(エステルアミド)(PEA)、ポリ(エステルウレタン)(PEUR)、およびポリ(エステル尿素)(PEU)のポリマーは、ポリマーの生分解による一貫しかつ信頼できる様式での治療用物質の徐放のために、ポリマーの主鎖へ治療用ジオールまたは二塩基酸(di-acid)を組み込むポリマー送達組成物として製剤化することができるという前提を基にしている。
構造式(I)により説明される構造式を有する少なくとも1つのPEA:
式中、nは約5〜約150の範囲であり;R1は、α,ω-ビス(4-カルボキシフェノキシ)-(C1-C8)アルカン、3,3'-(アルカンジオイルジオキシ)ジケイ皮酸、もしくは4,4'-(アルカンジオイルジオキシ)ジケイ皮酸の残基、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、または治療用二塩基酸の飽和もしくは不飽和の残基から独立して選択され;個々のnモノマー内のR3は、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、および-(CH2)2S(CH3)からなる群より独立して選択され;かつR4は、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ(C2-C20)アルキレン、構造式(II)の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、飽和または不飽和の治療用ジオールの残基、およびそれらの組合せからなる群より独立して選択され;
但し、R1およびR4の少なくとも1つは、各々、治療用二塩基酸またはジオールの残基の治療量である;
または、構造式(III)により説明される化学式を有する少なくとも1つのPEAポリマー:
式中、nは約5〜約150の範囲であり、mは約0.1〜0.9の範囲であり、pは約0.9〜0.1の範囲であり;R1は、α,ω-ビス(4-カルボキシフェノキシ)-(C1-C8)アルカン、3,3'(アルカンジオイルジオキシ)ジケイ皮酸、もしくは4,4'(アルカンジオイルジオキシ)ジケイ皮酸の残基、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、または治療用二塩基酸の飽和もしくは不飽和残基から独立して選択され;各R2は、独立して水素、(C1-C12)アルキルまたは(C6-C10)アリールまたは保護基であり;個々のmモノマー内のR3は、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、および-(CH2)2S(CH3)からなる群より独立して選択され;かつR4は、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ(C2-C20)アルキレン、構造式(II)の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、飽和または不飽和の治療用ジオールの残基、およびそれらの組合せからなる群より独立して選択され、但し、mモノマーの少なくとも1個内のR1およびR4の少なくとも1つは、各々、治療用二塩基酸またはジオールの残基である;
または、一般構造式(IV)により説明される化学式を有する少なくとも1つのPEUR:
式中、nは約5〜約150の範囲であり;R3は、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、および-(CH2)2S(CH3)からなる群より独立して選択され;かつR4は、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンもしくはアルキルオキシ、および一般式(II)の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、または飽和もしくは不飽和の治療用ジオールの断片からなる群より選択され;かつR6は、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンまたはアルキルオキシ、および一般式(II)の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、飽和または不飽和の治療用ジオールの残基、およびそれらの組合せから独立して選択され、但し、n単位の少なくとも1個内のR4およびR6は、治療用ジオールの残基である;
または、一般構造式(V)により説明される化学構造を有する少なくとも1つのPEURポリマー:
式中、nは約5〜約150の範囲であり、mは約0.1〜約0.9の範囲であり、pは約0.9〜約0.1の範囲であり;R2は、水素、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、または保護基から独立して選択され;個々のmモノマー内のR3は、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、および-(CH2)2S(CH3)からなる群より独立して選択され;R4は、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンもしくはアルキルオキシ、構造式(II)の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、または飽和もしくは不飽和の治療用ジオールの断片からなる群より選択され;かつR6は、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンまたはアルキルオキシ、一般式(II)の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、飽和または不飽和の治療用ジオールの残基、およびそれらの組合せから独立して選択され、但し、m単位の少なくとも1個内のR4またはR6は、治療用ジオールの残基である;
または、一般構造式(VI)により説明される化学式を有する少なくとも1つのPEUポリマー:
式中、nは約10〜約150であり;個々のn単位内の各R3は、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、および-(CH2)2S(CH3)から独立して選択され;R4は、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ(C2-C20)アルキレン、飽和もしくは不飽和の治療用ジオールの残基;または構造式(II)の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびそれらの組合せから独立して選択され、但し、n単位の少なくとも1個内のR4は、治療用ジオールの残基である;
または、構造式(VII)により説明される化学式を有する少なくとも1つのPEU:
式中、mは約0.1〜約1.0であり;pは約0.9〜約0.1であり;nは約10〜約150であり;各R2は、独立して水素、(C1-C12)アルキルまたは(C6-C10)アリールであり;個々のmモノマー内のR3は、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、および-(CH2)2S(CH3)から独立して選択され;各R4は、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ(C2-C20)アルキレン、飽和または不飽和の治療用ジオールの残基;または構造式(II)の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびそれらの組合せから独立して選択され、但し、m単位の少なくとも1個内のR4は、治療用ジオールの残基である、
を含むかまたはそのブレンドである。
本発明は、生分解性ポリ(エステルアミド)(PEA)、およびポリ(エステルウレタン)(PEUR)ポリマーを使用し、生分解性ポリマー主鎖に含まれる少なくとも1つの治療用ジオールまたは二塩基酸のインビボ送達のための治療用ポリマー組成物を作製することができるという発見を基にしている。この治療用PEA、PEUR、およびPEUポリマー組成物は、その表面での酵素作用によりインビボにおいて生分解し、ポリマー主鎖から治療用ジオールまたは二塩基酸を長期間制御された様式で放出する。本発明の組成物は、安定しており、輸送および貯蔵のために凍結乾燥することができ、かつ投与のために再分散することができる。使用されるPEAおよびPEURポリマーの構造特性のために、本発明の治療用ポリマー組成物は、治療用ジオールまたは二塩基酸、さらには任意の生体活性物質の高度の負荷(loading)を提供する。
構造式(I)により説明される化学式を有する少なくとも1つのPEA:
式中、nは約5〜約150の範囲であり;R1は、3,3'-(アルカンジオイルジオキシ)ジケイ皮酸もしくは4,4'-(アルカンジオイルジオキシ)ジケイ皮酸もしくはα,ω-ビス(4-カルボキシフェノキシ)-(C1-C8)アルカンの残基、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、または飽和もしくは不飽和の治療用二塩基酸の残基から独立して選択され;個々のn単位内のR3は、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、および-(CH2)2S(CH3)からなる群より独立して選択され;かつR4は、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ(C2-C20)アルキレン、構造式(II)の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、飽和または不飽和の治療用ジオールの残基、およびそれらの組合せからなる群より独立して選択され;
但し、R1およびR4の少なくとも1つは、各々、治療用二塩基酸またはジオールの残基の治療量である;
または、構造式(III)により説明される化学式を有する少なくとも1つのPEAポリマー:
式中、nは約5〜約150の範囲であり、mは約0.1〜0.9の範囲であり、pは約0.9〜0.1の範囲であり;R1は、α,ω-ビス(4-カルボキシフェノキシ)-(C1-C8)アルカン、3,3'-(アルカンジオイルジオキシ)ジケイ皮酸、もしくは4,4'-(アルカンジオイルジオキシ)ジケイ皮酸の残基、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、または治療用二塩基酸の飽和もしくは不飽和残基から独立して選択され;各R2は、独立して水素、(C1-C12)アルキルまたは(C6-C10)アリールまたは保護基であり;個々のmモノマー内のR3は、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、および-(CH2)2S(CH3)からなる群より独立して選択され;かつR4は、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ(C2-C20)アルキレン、構造式(II)の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、飽和または不飽和の治療用ジオールの残基、およびそれらの組合せからなる群より独立して選択され、但し、m単位の少なくとも1個内のR1およびR4の少なくとも1つは、各々、治療用二塩基酸またはジオールの残基である;
または、一般構造式(IV)により説明される化学式を有する少なくとも1つのPEUR:
式中、nは約5〜約150の範囲であり;R3は、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、および-(CH2)2S(CH3)からなる群より独立して選択され;かつR4は、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンまたはアルキルオキシ、および構造式(II)の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、飽和または不飽和の治療用ジオールの残基、およびそれらの組合せからなる群より選択され;かつR6は、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンまたはアルキルオキシ、一般式(II)の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、飽和または不飽和の治療用ジオールの残基、およびそれらの組合せから独立して選択され、但し、n単位の少なくとも1個内のR4および/またはR6は、治療用ジオールの残基である;
または、一般構造式(V)により説明される化学構造を有する少なくとも1つのPEURポリマー:
式中、nは約5〜約150の範囲であり、mは約0.1〜約0.9の範囲であり、pは約0.9〜約0.1の範囲であり;R2は、水素、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、または保護基から独立して選択され;個々のm単位内のR3は、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、および-(CH2)2S(CH3)からなる群より独立して選択され;R4は、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンまたはアルキルオキシ、および構造式(II)の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片からなる群より選択され;かつR6は、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンまたはアルキルオキシ、一般式(II)の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、飽和または不飽和の治療用ジオールの残基、およびそれらの組合せから独立して選択され、但し、m単位の少なくとも1個内のR6は、治療用ジオールの残基である;
または、一般構造式(VI)により説明される化学式を有する少なくとも1つのPEUポリマー:
式中、nは約10〜約150であり;個々のn単位内の各R3は、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、および-(CH2)2S(CH3)から独立して選択され;R4は、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ(C2-C20)アルキレン、飽和もしくは不飽和の治療用ジオールの残基;または構造式(II)の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびそれらの組合せから独立して選択され、但し、n単位の少なくとも1個内のR4は、治療用ジオールの残基である;
または、構造式(VII)により説明される化学式を有する少なくとも1つのPEU:
式中、mは約0.1〜約1.0であり;pは約0.9〜約0.1であり;nは約10〜約150であり;各R2は、独立して水素、(C1-C12)アルキルまたは(C6-C10)アリール、または保護基であり;個々のm単位内のR3は、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、および-(CH2)2S(CH3)から独立して選択され;各R4は、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ(C2-C20)アルキレン、飽和もしくは不飽和の治療用ジオールの残基;または構造式(II)の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびそれらの組合せから独立して選択され、但し、mモノマーの少なくとも1個内のR4は、治療用ジオールの残基である。
R3が-(CH2)3-である場合、ピロリジン-2-カルボン酸(プロリン)のアナログのα-イミノ酸が使用される。
式中、n、m、p、R1、R3、およびR4は上述の通りであり、R5は、-O-、-S-、および-NR8-からなる群より選択され、R8は、Hまたは(C1-C8)アルキルであり;かつR7は、生体活性物質である。
式中、Xは、(C1-C18)アルキレン、置換アルキレン、(C3-C8)シクロアルキレン、置換シクロアルキレン、基O、NおよびSから選択された1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員の複素環式系、置換複素環、(C2-C18)アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、(C6-C10)アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキニル、置換アリールアルキニル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリールアルキニルからなる群より選択され、置換基は、H、F、Cl、Br、I、(C1-C6)アルキル、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-S(C1-C6)アルキル、-S[(=O)(C1-C6)アルキル]、-S[(O2)(C1-C6)アルキル]、-C[(=O)(C1-C6)アルキル]、CF3、-O[(CO)-(C1-C6)アルキル]、-S(O2)[N(R9R10)]、-NH[(C=O)(C1-C6)アルキル]、-NH(C=O)N(R9R10)(式中R9およびR10は、独立してHまたは(C1-C6)アルキルである)、および-N(R11R12)(式中R11およびR12は、(C2-C20)アルキレンおよび(C2-C20)アルケニレンから独立して選択される)からなる群より選択される。
であるか、および/または(b)R4は-CH2-CH=CH-CH2-である。(a)が存在しおよび(b)が存在しない場合、(I)のR4は-C4H8-または-C6H12-である。(a)が存在せずおよび(b)が存在する場合、(I)のR1は-C4H8-または-C8H16-である。
式中、各R5は、独立して1つまたは複数のニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシにより置換されてよい(C6-C10)アリールであり;かつR6は、独立して(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンもしくは(C2-C20)アルキルオキシ(C2-C20)アルケニレン、一般式(II)の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの断片、または飽和もしくは不飽和の治療用ジオールの残基である。
高分子量のPEUを得るために、モノマーの冷却した溶液を使用することが必要である。例えば、水150mL中のビス(α-アミノ酸)-α,ω-アルキレンジエステルのジ-p-トルエンスルホン酸塩の懸濁液へ、無水炭酸ナトリウムを添加し、室温で約30分間攪拌し、約2〜0℃に冷却し、第一の溶液を形成する。平行して、クロロホルム中のホスゲンの第二の溶液を、約15〜10℃に冷却する。第一の溶液を、界面重縮合用に反応器に配置し、第二の溶液を、一気に迅速に添加し、約15分間激しく攪拌する。その後クロロホルム層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過することができる。得られた溶液は、さらに使用するために貯蔵することができる。
一般式のα-アミノ酸を含むPEUポリマーの製造法が、ここで説明される。例えば、式(I)または(II)のポリマーの態様に関して、例えば、α-アミノ酸をジオールHO-R1-OHと縮合することにより、α-アミノ酸は、ビス(α-アミノ酸)-α,ω-ジオール-ジエステルモノマーへ転換することができる。結果的にエステル結合が形成される。その後カルボン酸の酸クロリド(ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン)が、ビス(α-アミノ酸)-アルキレンジエステルのジ-p-トルエンスルホン酸塩との重縮合反応へ進められ、エステル結合および尿素結合の両方を有する最終ポリマーを得る。本発明において、少なくとも1つの治療用ジオールを、この重縮合プロトコールにおいて使用することができる。
* 一般式(VI)のPEU、式中、
1-L-Leu-4:R4=(CH2)4、R3=i-C4H9
1-L-Leu-6:R4=(CH2)6、R3=i-C4H9
1-L-Phe-6:R4=(CH2)6、R3=-CH2-C6H5
1-L-Leu-DAS:R4=1,4:3,6-ジアンヒドロソルビトール、R3=i-C4H
a) 低下した粘度は、DMFにおいて25℃で、濃度0.5g/dLで測定した。
b) GPC測定は、DMF(PMMA)において実行した。
c) Tgは、DSC測定からの第二熱曲線から得た(加熱率10℃/分)。
d) GPC測定は、DMAc(PS)において実行した。
1. ガラス転移温度が、約30℃〜約90℃の範囲、例えば約35℃〜約70℃の範囲;
2. 平均厚さ約1.6cmを有するポリマーフィルムは、降伏点引張応力約20Mpa〜約150Mpa、例えば約25Mpa〜約60Mpaを有すると考えられる;
3. 平均厚さ約1.6cmを有するポリマーフィルムは、伸び率約10%〜約200%、例えば約50%〜約150%を有すると考えられる;ならびに
4. 平均厚さ約1.6cmを有するポリマーフィルムは、ヤング率約500MPa〜約2000MPaの範囲を有すると考えられる。下記表2は、この型を例証するPEUの特性をまとめている。
1つの態様において、本明細書に説明される本発明の治療用ポリマー組成物を作製するために使用されるポリマーは、ポリマーに直接連結された1つまたは複数の生体活性物質を有する。ポリマーの残基は、1つまたは複数の生体活性物質の残基に連結することができる。例えば、ポリマーの1個の残基は、生体活性物質の1個の残基と直接連結することができる。ポリマーおよび生体活性物質は各々、オープン原子価(open valence)1を有することができる。あるいは、1つよりも多い生体活性物質、複数の生体活性物質、または異なる治療的もしくは症状緩和的活性を有する生体活性物質の混合物は、ポリマーへ直接連結することができる。しかし各生体活性物質の残基は、対応するポリマーの残基へ連結されるので、1つまたは複数の生体活性物質の残基の数は、ポリマーの主鎖に組み込まれた少なくとも1個のジオールまたは二塩基酸生体活性物質を有するポリマーの残基上のオープン原子価の数に対応することができる。
材料
17-β-エストラジオール(エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール)、L-リシン、ベンジルアルコール、塩化セバコイル、1,6-ヘキサンジオール、p-ニトロフェノール、トリエチルアミン、4-N,N-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、無水N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、無水ジクロロメタン(DCM)、トリフルオロ酢酸(TFA)、p-トルエンスルホン酸一水和物(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI)、無水トルエン、Boc-L-ロイシン一水和物(Calbiochem-Novabiochem, San Diego, CA)は、さらに精製することなく使用した。他の溶媒、エーテルおよび酢酸エチル(Fisher Chemical, Pittsburgh, PA)。
生体活性PEAの合成は、3つの基本的工程が関与している:(1)ジカルボン酸のビス(p-ニトロフェニル)ジエステル(セバシン酸の, 化合物1)の合成;(2)ジオールのビス(L-ロイシン)ジエステルのジ-p-トルエンスルホン酸塩(またはジ-TFA塩)(化合物2および5)、ならびにL-リシンベンジルエステルのジ-p-トルエンスルホン酸塩(化合物2)の合成;ならびに(3)工程(1)および(2)で得られたモノマーの溶液重縮合。
セバシン酸のジ-p-ニトロフェニルエステルは、以前に説明されたような、塩化セバコイルのp-ニトロフェノールとの反応により調製した(Katsarava et al. J Polym. Sci. Part A: Polym. Chem. (1999) 37. 391-407)(スキーム4)。
ビス-(L-ロイシン)ヘキサン-1,6-ジエステルのジ-p-トルエンスルホン酸塩(化合物3)を、スキーム6に示すように、以前に公開された方法の改変された手順により調製した。
17-β-エストラジオール1.5g(5.51mmol)、Boc-L-ロイシン一水和物3.43g(13.77mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物0.055g(0.28mmol)を、無水N,N-ジメチルホルムアミド20mLに、室温で、乾燥窒素大気下で溶解した。この溶液へ、分子篩10gを添加し、24時間連続攪拌した。その後DMAPの0.067gおよびDCCの5.4g(26.17mmol)を反応液に導入し、攪拌を継続した。6時間後(反応液の消色は認められなかった)、酢酸1mLを添加し、過剰なDCCを破壊した。次に沈殿した尿素および篩を濾過により除去し、濾液を水80mLに注いだ。生成物を、酢酸エチル30mLにより3回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、生成物を、カラム上クロマトグラフィー(7:3ヘキサン:酢酸エチル)に供した。純粋な化合物4が無色のガラス状固形物として、2.85g、収率74%、および純度100%(TLC)で得られ、さらに化合物5へ転換した。
Bocで保護したモノマー(化合物4)の脱保護を、無水ジクロロメタン10mL中で、無水TFAを4mL添加することにより、実質的に定量的に行った。2時間室温で攪拌した後、均質な溶液を、無水エーテル300mLで希釈し、冷所に一晩放置した。沈殿した白色結晶を収集し、エーテルで2回洗浄し、45℃の真空炉で乾燥した。収量2.67g(90%)。Mp=187.5℃。1H NMR (図1参照)。
治療用PEAの合成は、穏やかな条件(60℃)で、DMFにおいて行った:活性化された二塩基酸モノマー(化合物1)を、ジ-アミノモノマー(化合物2)1.5当量、(化合物5)1.5当量、および(化合物3)1当量の組合せと反応させた。
モノマーおよびポリマーの化学構造を、標準の化学的方法により特徴付けた。NMRスペクトルは、Bruker AMX-500スペクトロメータ(Numega R. Labs Inc., San Diego, CA)から、1H NMRスペクトロスコピーのために500MHzで操作して得た。重水素化された溶媒CDCl3またはDMSO-d6(Cambridge Isotope Laboratories, Inc., Andover, MA)を、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)と共に使用した。結果は図1および3に示している。
4種の異なるモノマーを、活性化されたモノマーの重縮合により、共重合し、総ポリマー質量を基に17%w/wステロイド負荷を含有するPEAコポリマーとした。生成物である治療用ポリマー組成物の化学構造を、スキーム8に示している。
ポリマー主鎖内に治療用ジオールを含有する治療用PEURポリマー組成物(構造式IV)の合成を、この実施例において例示している。この合成において使用した第一のモノマーは、治療用ジオールのジ-カーボネートであり、式
により例示される一般的化学構造は、公知の手順(米国特許第6,503,538号において開示された化合物(X))を用い形成され、R5は、独立して、1個または複数のニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換されてもよい、(C6-C10)アリール(例えば、この実施例において4-ニトロフェノール);および少なくとも一部は、p-ニトロフェノールである。R6の少なくとも一部は、望ましい薬物負荷に応じて、本明細書に説明される治療用ジオールの残基である。R6の全てが治療用ジオールの残基ではない場合、各ジオールは、個別のモノマーとして、最初に調製され、精製されるであろう。例えば、ジ-p-ニトロフェニル-3,17-β-エストラジオール-ジカーボネート(化合物6)は、下記スキーム9の方法で調製することができる。
反応スキームは、以下である。
Claims (37)
- 生分解性ポリマーの主鎖に組み込まれた少なくとも1つの治療用ジオールまたは二塩基酸(di-acid)の生体活性物質(bioactive agent)を含む、治療用ポリマー組成物であって、
ポリマーが、
構造式(I)により説明される化学式を有する少なくとも1つのポリ(エステルアミド)(PEA):
式中、nは約5〜約150の範囲であり;R1は、α,ω-ビス(4-カルボキシフェノキシ)-(C1-C8)アルカン、3,3'-(アルカンジオイルジオキシ)ジケイ皮酸、もしくは4,4'-(アルカンジオイルジオキシ)ジケイ皮酸の残基、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、または治療用二塩基酸の飽和もしくは不飽和の残基から独立して選択され;個々のnモノマー内のR3は、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、および-(CH2)2S(CH3)からなる群より独立して選択され;かつR4は、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ(C2-C20)アルキレン、構造式(II)の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、飽和または不飽和の治療用ジオールの残基、およびそれらの組合せからなる群より独立して選択され;
但し、R1およびR4の少なくとも1つは、各々、治療用二塩基酸またはジオールの残基の治療量である;
または、構造式(III)により説明される化学式を有する少なくとも1つのPEAポリマー:
式中、nは約5〜約150の範囲であり、mは約0.1〜0.9の範囲であり、pは約0.9〜0.1の範囲であり;R1は、α,ω-ビス(4-カルボキシフェノキシ)-(C1-C8)アルカン、3,3'(アルカンジオイルジオキシ)ジケイ皮酸、もしくは4,4'(アルカンジオイルジオキシ)ジケイ皮酸の残基、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、または治療用二塩基酸の飽和もしくは不飽和の残基から独立して選択され;各R2は、独立して水素、(C1-C12)アルキルまたは(C6-C10)アリールまたは保護基であり;個々のm単位内のR3は、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、および-(CH2)2S(CH3)からなる群より独立して選択され;かつR4は、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ(C2-C20)アルキレン、構造式(II)の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、飽和または不飽和の治療用ジオールの残基、およびそれらの組合せからなる群より独立して選択され、但し、m単位の少なくとも1個内のR1およびR4の少なくとも1つは、各々、治療用二塩基酸またはジオールの残基である;
または、一般構造式(IV)により説明される化学式を有する少なくとも1つのポリ(エステルウレタン)(PEUR):
式中、nは約5〜約150の範囲であり;R3は、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、および-(CH2)2S(CH3)からなる群より独立して選択され;かつR4は、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンもしくはアルキルオキシ、構造式(II)の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、または飽和もしくは不飽和の治療用ジオールの断片、およびそれらの組合せからなる群より選択され;かつR6は、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンまたはアルキルオキシ、一般式(II)の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、飽和または不飽和の治療用ジオールの残基、およびそれらの組合せから独立して選択され、但し、n単位の少なくとも1個内のR4およびR6は、治療用ジオールの残基である;
または、一般構造式(V)により説明される化学構造を有する少なくとも1つのPEURポリマー:
式中、nは約5〜約150の範囲であり、mは約0.1〜約0.9の範囲であり、pは約0.9〜約0.1の範囲であり;R2は、水素、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、または保護基から独立して選択され;個々のm単位内のR3は、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、および-(CH2)2S(CH3)からなる群より独立して選択され;R4は、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンもしくはアルキルオキシ、構造式(II)の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、または飽和もしくは不飽和の治療用ジオールの断片、およびそれらの組合せからなる群より選択され;かつR6は、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンまたはアルキルオキシ、一般式(II)の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、飽和または不飽和の治療用ジオールの残基、およびそれらの組合せから独立して選択され、但し、m単位の少なくとも1個内のR4およびR6は、治療用ジオールの残基である;
または、一般構造式(VI)により説明される化学式を有する少なくとも1つのポリ(エステル尿素)(PEU)ポリマー:
式中、nは約10〜約150であり;個々のnモノマー内の各R3は、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、および-(CH2)2S(CH3)から独立して選択され;R4は、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ(C2-C20)アルキレン、飽和もしくは不飽和の治療用ジオールの残基;または構造式(II)の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびそれらの組合せから独立して選択され、但し、n単位の少なくとも1個内のR4は、治療用ジオールの残基である;
または、構造式(VII)により説明される化学式を有する少なくとも1つのPEU:
式中、mは約0.1〜約1.0であり;pは約0.9〜約0.1であり;nは約10〜約150であり;各R2は、独立して水素、(C1-C12)アルキルまたは(C6-C10)アリールであり;個々のmモノマー内のR3は、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル、および-(CH2)2S(CH3)から独立して選択され;各R4は、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ(C2-C20)アルキレン、飽和もしくは不飽和の治療用ジオールの残基;または構造式(II)の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびそれらの組合せから独立して選択され、但し、m単位の少なくとも1個内のR4は、治療用ジオールの残基である、
を含むかまたはそのブレンドである、組成物。 - ポリマーが、構造式(I)の化学式を有し、かつR3がCH2Phである、請求項1記載の組成物。
- R1が、-CH2-CH=CH-CH2-、-(CH2)4-、-(CH2)6-、および-(CH2)8-から選択される、請求項3記載の組成物。
- 少なくとも1つのR4が-CH2-CH=CH-CH2-である、請求項2記載の組成物。
- 1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトール(II)が、D-グルシトール、D-マンニトール、またはL-イジトールを表す、請求項1記載の組成物。
- R1またはR4の少なくとも1つが、各々、治療用二塩基酸またはジオールの残基である、請求項1記載の組成物。
- R4またはR6の少なくとも1つが、治療用ジオールの残基である、請求項1記載の組成物。
- 治療用ジオールが天然に存在する、請求項1記載の組成物。
- 治療用ジオールが17-β-エストラジオールである、請求項1記載の組成物。
- 治療用ジオールが天然に存在しない、請求項1記載の組成物。
- 少なくとも1つのR1が、治療用二塩基酸の残基である、請求項1記載の組成物。
- 24時間、約7日間、約30日間、または約90日間の期間をかけて生分解する、請求項1記載の組成物。
- 少なくとも1つの生体活性物質をさらに含む、請求項1記載の組成物。
- 1ポリマー分子鎖当たり約5〜約150個の生体活性物質の分子を含む、請求項1記載の組成物。
- 少なくとも1つの生体活性物質がポリマーに複合している、請求項15記載の組成物。
- 但し、ポリマー組成物の2つ以上の分子が架橋されて、-R5-R7-R5複合体を提供する、請求項17記載の組成物。
- ポリマーが、構造式(I)または(III)のPEAである、請求項1記載の組成物。
- ポリマーが、構造式(IV)または(V)のPEURである、請求項1記載の組成物。
- ポリマーが、構造式(VI)または(VII)のPEAである、請求項1記載の組成物。
- インビボ投与される場合に徐放型の(time release)ポリマーデポー剤を形成する、請求項1記載の組成物。
- ミスト中に粒子を含む分散液滴の形態である、請求項1記載の組成物。
- ミストがネブライザーにより作製される、請求項23記載の組成物。
- ビヒクルの分散液滴を含むミストを作製するよう作動可能なネブライザー内に含まれる、請求項24記載の組成物。
- 注射により組成物を投与するよう作動可能な注射デバイス内に含まれる、請求項1記載の組成物。
- 組成物の液体分散の形態での投与用に製剤化された、請求項1記載の組成物。
- 凍結乾燥された、請求項1記載の組成物。
- 請求項1記載の治療用ポリマー組成物を液体分散の形態で対象へ投与することによる、治療用ジオールまたは二塩基酸を対象へ投与するための方法であって、組成物が、酵素作用により生分解して、治療用ジオールまたは二塩基酸を長期にわたり放出する、方法。
- 治療用ジオールが天然のジオールである、請求項29記載の方法。
- 治療用ジオールが17-β-エストラジオールである、請求項29記載の方法。
- 治療用ジオールが天然に存在しない、請求項29記載の方法。
- 組成物が注射により投与される、請求項29記載の方法。
- 注射が、筋肉内、皮下、静脈内、中枢神経系(CNS)内、腹腔内、または臓器内に投与される、請求項33記載の方法。
- 組成物が、肺内または胃腸内送達により投与される、請求項29記載の方法。
- ジ(アミノ酸)-エストラジオール-3,17-β-ジエステルまたはその塩である、ビス-求核(bis-nucleophilic)化合物。
- 塩がTFA塩である、請求項36記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US68757005P | 2005-06-03 | 2005-06-03 | |
US75917906P | 2006-01-13 | 2006-01-13 | |
PCT/US2006/021395 WO2006132950A2 (en) | 2005-06-03 | 2006-06-02 | Therapeutic polymers and methods of use |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008542393A true JP2008542393A (ja) | 2008-11-27 |
Family
ID=37498935
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008514885A Pending JP2008542393A (ja) | 2005-06-03 | 2006-06-02 | 治療用ポリマーおよび使用方法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1906976A4 (ja) |
JP (1) | JP2008542393A (ja) |
AU (1) | AU2006255262A1 (ja) |
CA (1) | CA2610745A1 (ja) |
WO (1) | WO2006132950A2 (ja) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009530484A (ja) * | 2006-03-24 | 2009-08-27 | メディバス エルエルシー | アルキレン−ジカルボキシラート含有の生分解性ポリ(エステル−アミド)および使用法 |
JP2009536684A (ja) * | 2006-05-09 | 2009-10-15 | メディバス エルエルシー | 生分解性水溶性ポリマー |
US9102830B2 (en) | 2005-09-22 | 2015-08-11 | Medivas, Llc | Bis-(α-amino)-diol-diester-containing poly (ester amide) and poly (ester urethane) compositions and methods of use |
US9517203B2 (en) | 2000-08-30 | 2016-12-13 | Mediv As, Llc | Polymer particle delivery compositions and methods of use |
US9873765B2 (en) | 2011-06-23 | 2018-01-23 | Dsm Ip Assets, B.V. | Biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery |
US9873764B2 (en) | 2011-06-23 | 2018-01-23 | Dsm Ip Assets, B.V. | Particles comprising polyesteramide copolymers for drug delivery |
US10434071B2 (en) | 2014-12-18 | 2019-10-08 | Dsm Ip Assets, B.V. | Drug delivery system for delivery of acid sensitivity drugs |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7273469B1 (en) | 2003-12-31 | 2007-09-25 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Modified needle catheter for directional orientation delivery |
US20080200377A1 (en) * | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Trollsas Mikael O | Polymer particles |
JP2011506644A (ja) * | 2007-12-06 | 2011-03-03 | メディバス エルエルシー | オリゴ−エチレングリコールベースのポリマー組成物および使用方法 |
CA2988679A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-12-29 | Phagelux (Canada), Inc. | Composition comprising amino acid polymers and a bioactive agent and method of preparing thereof |
CN110804175B (zh) * | 2019-11-08 | 2021-05-14 | 中国科学院理化技术研究所 | 一种交替结构抗菌聚氨基酸衍生物或共聚物及其制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003519650A (ja) * | 2000-01-11 | 2003-06-24 | イントラリティックス,インコーポレーテッド | 生体複合材料を製造するための生分解性マトリックスとしてのポリマーブレンド |
JP2004507600A (ja) * | 2000-08-30 | 2004-03-11 | コーネル リサーチ ファンデイション インコーポレイテッド | エラストマー機能性の生分解性コポリエステルアミドおよびコポリエステルウレタン |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6703040B2 (en) * | 2000-01-11 | 2004-03-09 | Intralytix, Inc. | Polymer blends as biodegradable matrices for preparing biocomposites |
WO2002009768A2 (en) * | 2000-07-27 | 2002-02-07 | Rutgers, The State University | Therapeutic polyesters and polyamides |
EP1549253A4 (en) * | 2002-09-26 | 2010-11-03 | Endovascular Devices Inc | APPARATUS AND METHOD FOR DISTRIBUTING MITOMYCIN USING AN IMPLANTABLE BIOCOMPATIBLE MEDICAL EMITTING DEVICE |
CA2666866A1 (en) * | 2005-10-21 | 2007-05-03 | Medivas, Llc | Poly(ester urea) polymers and methods of use |
-
2006
- 2006-06-02 CA CA002610745A patent/CA2610745A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-02 JP JP2008514885A patent/JP2008542393A/ja active Pending
- 2006-06-02 EP EP06760640A patent/EP1906976A4/en not_active Withdrawn
- 2006-06-02 AU AU2006255262A patent/AU2006255262A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-02 WO PCT/US2006/021395 patent/WO2006132950A2/en active Application Filing
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003519650A (ja) * | 2000-01-11 | 2003-06-24 | イントラリティックス,インコーポレーテッド | 生体複合材料を製造するための生分解性マトリックスとしてのポリマーブレンド |
JP2004507600A (ja) * | 2000-08-30 | 2004-03-11 | コーネル リサーチ ファンデイション インコーポレイテッド | エラストマー機能性の生分解性コポリエステルアミドおよびコポリエステルウレタン |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9517203B2 (en) | 2000-08-30 | 2016-12-13 | Mediv As, Llc | Polymer particle delivery compositions and methods of use |
US9102830B2 (en) | 2005-09-22 | 2015-08-11 | Medivas, Llc | Bis-(α-amino)-diol-diester-containing poly (ester amide) and poly (ester urethane) compositions and methods of use |
JP2009530484A (ja) * | 2006-03-24 | 2009-08-27 | メディバス エルエルシー | アルキレン−ジカルボキシラート含有の生分解性ポリ(エステル−アミド)および使用法 |
JP2009536684A (ja) * | 2006-05-09 | 2009-10-15 | メディバス エルエルシー | 生分解性水溶性ポリマー |
US9873765B2 (en) | 2011-06-23 | 2018-01-23 | Dsm Ip Assets, B.V. | Biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery |
US9873764B2 (en) | 2011-06-23 | 2018-01-23 | Dsm Ip Assets, B.V. | Particles comprising polyesteramide copolymers for drug delivery |
US9896544B2 (en) | 2011-06-23 | 2018-02-20 | Dsm Ip Assets, B.V. | Biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery |
US9963549B2 (en) | 2011-06-23 | 2018-05-08 | Dsm Ip Assets, B.V. | Biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery |
US10434071B2 (en) | 2014-12-18 | 2019-10-08 | Dsm Ip Assets, B.V. | Drug delivery system for delivery of acid sensitivity drugs |
US10888531B2 (en) | 2014-12-18 | 2021-01-12 | Dsm Ip Assets B.V. | Drug delivery system for delivery of acid sensitivity drugs |
US11202762B2 (en) | 2014-12-18 | 2021-12-21 | Dsm Ip Assets B.V. | Drug delivery system for delivery of acid sensitivity drugs |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2006132950A3 (en) | 2007-06-14 |
WO2006132950A2 (en) | 2006-12-14 |
EP1906976A2 (en) | 2008-04-09 |
AU2006255262A1 (en) | 2006-12-14 |
EP1906976A4 (en) | 2011-11-09 |
CA2610745A1 (en) | 2006-12-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9517203B2 (en) | Polymer particle delivery compositions and methods of use | |
US20060286064A1 (en) | Therapeutic polymers and methods | |
US8765164B2 (en) | Poly(ester urea) polymers and methods of use | |
US8445627B2 (en) | Alkylene-dicarboxylate-containing biodegradable poly(ester-amides) and methods of use | |
CA2596011C (en) | Polymer particle delivery compositions and methods of use | |
JP5192384B2 (ja) | ビス−(α−アミノ)−ジオール−ジエステル含有ポリ(エステルアミド)およびポリ(エステルウレタン)組成物および使用の方法 | |
US20070106035A1 (en) | Aromatic di-acid-containing poly (ester amide) polymers and methods of use | |
CA2649672C (en) | Delivery of ophthalmologic agents to the exterior or interior of the eye | |
JP2008542393A (ja) | 治療用ポリマーおよび使用方法 | |
US20100040664A1 (en) | Aabb-poly(depsipeptide) biodegradable polymers and methods of use | |
AU2007284353A1 (en) | Epoxy-containing poly(ester amides) and methods of use | |
JP2009513783A (ja) | 芳香族二塩基酸含有ポリ(エステルアミド)ポリマーおよび使用の方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090522 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20110127 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20110208 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20110201 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120214 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20120216 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120514 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120521 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120614 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120621 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120717 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120724 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20121016 |