JP2003519650A - 生体複合材料を製造するための生分解性マトリックスとしてのポリマーブレンド - Google Patents

生体複合材料を製造するための生分解性マトリックスとしてのポリマーブレンド

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JP2003519650A
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カットサラヴァ，ラマズ
アラビジ，ゼンフィラ
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イントラリティックス，インコーポレーテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、生体活性物質を制御放出するための生体内崩壊性構築物を提供する。好ましい形態では、この構築物は生体表面に隣接使用できる。構築物は２種以上のポリ(エステル-アミド)ポリマー（PEA）のブレンドに基づくものである。かかるポリマーはジオール（Ｄ）、ジカルボン酸（Ｃ）およびα-アミノ酸（Ａ）を（DACA）ｎの形でエステルおよびアミド結合により重合させることで製造することができる。（DACA）ｎポリマーの例は、下記式IIで示す。好適なアミノ酸としては、天然または合成のα-アミノ酸、好ましくは中性アミノ酸が挙げられる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 発明の分野 本発明は、病原となる細菌を死滅させることができる治療用バクテリオファー
ジなどの生物学的活性を有する物質を制御放出するよう設計されたポリマーマト
リックスに関する。
【０００２】関連技術 殺菌物質を含有する、生分解性（またはさらに厳密には生体内崩壊性）ポリマ
ーマトリックスに基づく生体活性複合材料は、感染した表在性創傷の治療に将来
有望である。殺菌物質が創傷の細菌を清浄して創傷治癒に好都合な状態にし、さ
らに滲出液排出用創傷被覆材にある隙間からの細菌の侵襲を防ぐ一方、適切な時
期に生分解性ポリマーから多くの分解産物(ポリマー残屑)を放出し、マクロファ
ージを活性化して必要な成長因子を産生させることにより創傷治癒を促すことが
できる(Prattら (1994), ”ジメチルチタノセンにより誘導される合成生体吸収
性ポリエステルの表面化学分解”, J. Polym. Sci. Part A, Polym. Chem., 32
(5): 949； Greisler, (1988), ”小口径人工血管: 生体吸収性人工血管に関す
るマクロファージ-生体適合材料相互作用”, ASAIO議事録, 34: 1051)。
【０００３】 Moriら, 米国特許第3,867,520号では、油様または蝋様物質をフィルムに分散
させたポリアミノ酸ポリマー製フィルムを利用した治療薬の送達系が開示されて
いる。治療薬を担体に溶解させ、フィルムを体の内面または外面に当てた際に担
体がフィルムの表面に移動して薬剤が放出される。しかしながら、これらのフィ
ルムは使用の際に生分解されない。
【０００４】 Sidman, 米国特許第4,351,337号では、デバイス内に１種以上の薬剤および／
または診断薬を含有する、ポリ-α-アミノ酸成分からなるマトリックスを含む埋
植可能な送達デバイスが開示されている。薬剤または診断薬は、そのインプラン
トの挿入対象の被移植体自身が有する酵素の高分子マトリックスに対する作用に
よって生ずる拡散および／または生分解により放出される。
【０００５】 Taniharakら, 米国特許第5,770,229号では、内在性酵素により切断される結合
を介して多糖に作用する薬剤を含む架橋多糖からなる医用ポリマーゲルが開示さ
れている。この系ではポリマーからの薬剤の放出が遅延するが、放出速度は内在
性酵素量の変化を受けやすく、ポリマーは生体適合性はあるが生分解性はない。
【０００６】 Kuroyangiおよび共同研究者(1992, J. Appl. Biomater., 3: 153-161)は、細
目ナイロンメッシュを支持体とし、抗細菌性銀スルファジアジンを含浸させた疎
水性ポリ-L-ロイシンスポンジマトリックスである熱傷治療用創傷処置材料を開
発した。この創傷処置材料は液体の喪失を抑えるとともに細菌の増殖も抑制する
。しかしながら、この材料は分解されず、治癒した皮膚から自然に離れるまで創
傷から離れない。
【０００７】 グルジア共和国特許第1090号では、天然α-アミノ酸に対して45〜50重量％の
生分解性ポリ(エステル-アミド)を含有し、50〜55重量％の乾燥バクテリオファ
ージを含浸させた創傷処置材料について記載している。ポリ(エステル-アミド)
の特性は詳細には示されていないが、その創傷処置材料の表面には0.05〜0.15重
量％のα-キモトリプシンが固定化されている。含浸させたポリ(エステル-アミ
ド)をフィルムに形成し、そのフィルムを用いて熱傷をはじめとする表在性創傷
の治癒を促す。
【０００８】 Int. Symp. Biodegrad. Mater. October 7-9, 1996, Hamburg, Germanyの要旨
集でTsitlanadzeらは、一般式Ｉの規則性ポリ(エステル-アミド)（PEA）：
【化２】 〔式中、 ｋ＝２、３、４または６、 ｍ＝４または８、かつ Ｒ＝CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、(CH2)3CH3、CH2C6H5または(CH2 )3SCH3である〕 のα-キモトリプシンが触媒する加水分解について記載している。
【０００９】 α-キモトリプシンは水溶液からPEA表面上に自然に固定化され、生理学的条件
下で、疎水性Ｒ基が多くなるほどまた疎水性ポリマー主鎖が多くなるほど溶解度
が高まってポリマー表面を腐食することが報告されている。バクテリオファージ
、抗生物質または麻酔薬を含有する、PEAポリマーに基づく生体複合材料が、熱
傷および感染した創傷を治癒する人工皮膚として研究用に製造された。
【００１０】発明の概要 本発明は、生体活性物質を制御放出するための生体内崩壊性構築物を提供する
。好ましい態様では、この構築物は生体表面に接して使用できる。該構築物は、
２種以上のポリ(エステル-アミド)ポリマー（PEA）のブレンドに基づくものであ
る。かかるポリマーは、ジオール（Ｄ）、ジカルボン酸（Ｃ）およびα-アミノ
酸（Ａ）を（DACA）ｎの形でエステルおよびアミド結合により重合させることで
製造することができる。（DACA）ｎポリマーの例は、下記式IIで示す。好適なア
ミノ酸としては、任意の天然または合成α-アミノ酸、好ましくは中性アミノ酸
が挙げられる。
【００１１】 ジオールは、脂肪ジオールであればいずれのものでもよく、例えばHO-(CH2)k-
OH(すなわち非分枝)のようなアルキレンジオール、分枝ジオール(例えばプロピ
レングリコール)、環式ジオール(例えばジアンヒドロヘキシトールおよびシクロ
ヘキサンジオール)、またはエチレングリコールを基本単位とする低重合ジオー
ル(例えばジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレング
リコールもしくはポリ(エチレングリコール))が挙げられる。芳香族ジオール(例
えばビスフェノール)は、毒性が比較的高く、それらを基礎単位とするポリマー
は生分解しにくいと考えられる剛直鎖を有するため、本発明の目的にはあまり適
さない。
【００１２】 ジカルボン酸は、脂肪ジカルボン酸であればいずれのものでもよく、例えばα
,ω-ジカルボン酸(すなわち非分枝)、分枝ジカルボン酸、環式ジカルボン酸(例
えばシクロヘキサンジカルボン酸)が挙げられる。芳香族二酸(フタル酸など)は
、毒性が比較的高く、それらを基礎単位とするポリマーは剛直鎖を有し、皮膜形
成能が比較的低く、かなり生分解しにくいため、本発明の目的にはあまり適さな
い。
【００１３】 好ましいPEAポリマーは、式II：
【化３】 〔式中、 ｋ＝２〜12、特に２、３、４または６、 ｍ＝２〜12、特に４または８、かつ Ｒ＝CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、(CH2)3CH3、CH2C6H5、または(C
H2)3SCH3である〕 を有する。
【００１４】 上記構築物に、所望により構築物の分解(生体内崩壊)時に放出される生体活性
含有物を含めてもよい。
【００１５】 好ましい実施形態では、本発明は、ＡがL-フェニルアラニンである第１のPEA
ポリマー(Phe-PEA)とＡがL-ロイシンである第２のPEAポリマー(Leu-PEA)とを含
む生分解性構築物を提供する。好ましくは、Phe-PEAとLeu-PEAとの比が10：１〜
１：１であり、さらに好ましくは、Phe-PEAとLeu-PEAとの比が５：１〜2.5：１
である。この構築物は、生体表面に沿うような変形性シートとして成形されうる
。
【００１６】 もう１つの実施形態では、本発明は、PEAポリマーを含み、さらに防腐剤；バ
クテリオファージ、抗生物質、抗細菌薬、抗原虫薬および抗ウイルス薬のような
抗感染薬；鎮痛薬；ステロイド類およびCOX-2阻害剤などの非ステロイド系抗炎
症薬をはじめとする抗炎症薬；抗腫瘍薬；避妊薬；CNS活性薬；ホルモンならび
にワクチンからなる群から選択される生体活性剤を含む生体内崩壊性構築物を提
供する。
【００１７】 さらに他の実施形態では、本発明の生体内崩壊性構築物は、α-キモトリプシ
ンのような、PEAポリマーを加水分解により切断し得る酵素を含むものである。
好ましい実施形態では、酵素が構築物の表面に吸着されている。特に好ましい実
施形態では、構築物は酵素作用により放出されるバクテリオファージを含有する
。
【００１８】 本発明はさらに、潰瘍性創傷を有する患者を治療する方法であって、生体活性
剤を含有する請求項１に記載の生体内崩壊性構築物を創傷に挿入するまたはその
構築物で創傷を覆うことを含む方法を提供する。ここで、この生体活性剤は、バ
クテリオファージ、抗生物質、防腐剤または鎮痛薬でありうる。本発明により治
療される創傷は開いているかまたは感染している創傷であり、構築物は変形性シ
ートの形態をとしうる。好ましい実施形態では、創傷の治療に使用する構築物は
、創傷で見られる細菌に対して特異的なバクテリオファージを含有する。上記構
築物はまた、PEAポリマーを加水分解により切断し得る酵素を含むものであって
もよい。
【００１９】 現在、可塑性(例えば水和により柔軟となる)が高く、また酵素触媒による生分
解速度が高く、クロロホルムのような一般有機溶剤への溶解性も高く、さらにト
リプシン、α-キモトリプシンおよびリパーゼのような酵素の含浸または自然表
面固定(吸着)のいずれかに好適な、全てが天然かつ非毒性の構成単位で構成され
る利用可能な生分解性ポリマーまたはポリマーブレンドはない。本発明のポリマ
ーブレンドは、これらの特性の全てを備え、マトリックスとしてプラスチック製
の創傷処置材料/治療手段に使用することができ、生体活性物質を持続/制御放出
するよう作用する。
【００２０】詳細な説明 炎症を起こしたまたは感染した化膿性外傷の治療においてバクテリオファージ
溶解物を使用する場合には、複数回で頻繁に塗布する必要があり(例えば１日当
たり３〜５回)、バクテリオファージ調製物および創傷処置材料の両方が多く消
費される。バクテリオファージの使用という観点から制御放出および長時間作用
性が備わったバクテリオファージリザーバーが有利である。
【００２１】 生体吸収性(生体内崩壊性)ポリマーは、バクテリオファージおよび／またはそ
の他の生体活性化合物のリザーバーの製造に最も好適なマトリックスである。生
体内崩壊性ポリマーに基づく生体活性複合材料は制御放出型薬剤として公知であ
り、周囲組織で所望の濃度の生体活性物質を提供する。生体内崩壊性ポリマー製
の複合材料は、複合材料の物質が周囲の生体環境の作用によって分解または溶解
されるため、時間が経過すると生体環境で消失する。この分解はポリマーの共有
結合の切断を触媒する酵素によって促進されうる。このような酵素は、生体環境
に存在するものであってもよいし、構築物の一部としてまたは別の方法で外から
加えてもよい。生体内崩壊性構築物からの生物学的活性を有する物質の制御また
は持続放出とは、生体環境へのその導入時点からの単なる拡散と比べて生物学的
活性を有する物質の分散が遅延することを意味する。一般に、制御放出は、いく
つかの因子、例えば物質の通常の拡散を妨げる拡散障壁または拡散物質の限界溶
解度などによるものである。本発明の生体内崩壊性構築物では、ポリマーが分解
するにつれて徐々に消失する拡散障壁を提供する。
【００２２】 ごく最近になって、十分な量のポリマー分解産物を周囲組織へ急速放出するこ
とによって、成長因子を生成するマクロファージが活性化され、創傷治癒が促さ
れることも確認された。ポリマー分解産物では、通常の代謝成分であるかまたは
細胞によって容易に消化可能であるかのいずれかであることが有利である。マト
リックスとして使用するポリマーは、創傷をしっかりと覆うのに十分なプラスチ
ックにすべきである。また、ポリマーマトリックスでは、簡便な方法でその表面
上に酵素(例えばトリプシン、α-キモトリプシン、リパーゼなど)を固定化する
か、またはその酵素をバルクマトリックスに組み込むことができることが大いに
望ましい。これらの酵素は創傷治癒プロセスに関係し、一定かつ所望の速度でポ
リマーを腐食して(例えば、ポリマー主鎖のエステル結合の加水分解を触媒する
ことにより行う)、殺菌化合物を放出させ、マクロファージを刺激するのに十分
なマトリックス分解産物の周囲組織に放出させることが可能である。
【００２３】 本発明者は、L-フェニルアラニンおよびL-ロイシンのような必須アミノ酸をは
じめとする天然α-アミノ酸と、脂肪酸およびジカルボン酸のような非毒性化合
物とで構成された新規な生分解性ポリ(エステル-アミド)（PEA）を合成した。好
適な合成方法については、参照により本明細書に組み入れるArabuliら (1994),
“天然アミノ酸に基づくヘテロ鎖ポリマー：ビス-(L-フェニルアラニン)α,ω-
アルキレンジエステルおよびアジピン酸に基づく規則性ポリ(エステル-アミド)
の合成および酵素加水分解” Macromol. Chem. Phys., 195 (6): 2279；およびK
atsaravaら (1999), “アミノ酸に基づく生体類似ポリマー：ビス-(α-アミノ酸
)α,ω-アルキレンジエステルおよび脂肪族ジカルボン酸に基づく規則性ポリ(エ
ステル-アミド)の合成および研究”, J. Polym. Sci.: Part A: Chemistry, 37:
391-407で報告されている。これらの急速生体吸収性かつ生体適合性のポリ(エ
ステル-アミド)を用いて生体内崩壊性ポリマーマトリックスを作製することがで
きる。
【００２４】 本発明のポリ(エステル-アミド)は毒性成分を全く含まない。必須アミノ酸で
あるL-フェニルアラニンおよびL-ロイシンのようなα-アミノ酸は天産物である
。生分解によって放出される際にこれらの通常の代謝成分は細胞によって消化さ
れる。脂肪酸およびジオールは食品産業で一般的に使用されている周知の非毒性
化合物である。これらは、臨床試験およびその他の実用化に関して米国食品医薬
品局(FDA)が認可する別の種類の生分解性ポリマー（ポリアンヒドリドおよびポ
リ-(オルト-エステル)など）の構成単位としても用いられる。
【００２５】 本発明に使用するポリ(エステル-アミド)が、バクテリオファージのような生
体活性化合物を不活性化しない有機溶剤に可溶であることが極めて重要である。
これらのポリマーはクロロホルムに可溶であるが、ポリマーに含まれるトリプシ
ン、α-キモトリプシン、リパーゼのような酵素は、酵素活性が酵素含有ポリマ
ー構築物の製造工程において失活しない程度に安定している。
【００２６】 酵素をポリマーのクロロホルム溶液に加え、溶液をガラスプレートに落とし、
溶剤を蒸発させて酵素含有ポリマーマトリックスを作製する。本方法による酵素
含浸ポリマーフィルムでは、酵素が生体活性物質の周囲組織への放出に重要なPE
Aの加水分解(腐食)を触媒する。PEAの生分解速度は、広範囲、例えば10１〜10３ mg/cm２時の範囲で変動しうる。分解速度は複合材料中の酵素活性の関数である
。これらのポリマーは、時間が経過するにつれマクロファージを活性化するのに
十分なマトリックス分解産物(ポリマー残渣)を放出するよう設計しうる。
【００２７】 酵素は、ポリマーフィルムを種々の浸漬時間(例えば15〜20分間が典型である)
にわたり酵素水溶液に単に浸漬することにより、L-フェニルアラニンに基づくPE
A表面上に自然に固定化される。L-ロイシンに基づくPEAは、簡便な方法では酵素
を容易に吸着しないため、表面固定化酵素とともに生分解性マトリックスを製造
するにはL-フェニルアラニンに基づくPEAが比較的好適である。しかしながら、L
-フェニルアラニンに基づくPEAには創傷被覆材料として使用するに十分な可塑性
がない。L-ロイシンからなるPEAは水和により柔軟となり(すなわち水が可塑剤と
して作用する)、創傷被覆材料(処置材料)のような生体における用途に比較的好
適である。しかしながら、L-ロイシンPEAから製造したフィルムは粘着性が高く
、それ自体が接着するため取り扱いにくい。さらに、L-ロイシンに基づくPEAへ
の酵素の固定化も不十分である。
【００２８】 本発明者は、各種PEAに固有の不利益な特質をそれらをブレンドすることによ
って克服し得ることを見出した。約70％のL-フェニルアラニンに基づくPEAと30
％のL-ロイシンに基づくPEAから調製したポリマーブレンドは以下の性質を示し
た： ・優れた可塑性(創傷をしっかりと覆うために必須) ・自己接着不能、および ・酵素固定化能力
【００２９】 本発明が意図するように、本発明の基材となるポリマーブレンドは、ポリマー
ブレンドで作製したフィルムが不規則な生体表面(例えば凹状の創傷表面)にぴっ
たりと沿うよう手で変形させるのに十分な可塑性を有する。さらに、ポリマーブ
レンドで作製したフィルムは、それほど力を入れなくても容易に分離することが
でき、分離した際の各フィルムシートも無傷である。最後に、本発明のポリマー
ブレンドで製造した物の表面にタンパク質を吸着させ、それを酵素溶液に浸した
後にその物の表面に付着した測定可能な酵素活性が検出されるようにする。
【００３０】 本発明は、少なくとも２種の式IIのPEAを含むポリマーブレンドを提供する。
好ましくは、ブレンドは、Ｒがフェニルアラニン側鎖である１種のPEA(Phe-PEA)
とＲがロイシン側鎖である１種のPEA(Leu-PEA)とを含むものである。Phe-PEAとL
eu-PEAとの比は10：１〜１：１で変えられるが、好ましくは５：１〜2.5：１で
である。結果として得られるブレンドがなお上記の所望の特性を示す限り、上述
した以外のPEA(実際にはその他のポリマー)をブレンドに含めてもよい。ブレン
ドに含める他のポリマーは、もちろん、本発明の構築物を製造するためにブレン
ドを分散させる溶剤に可溶性のものがよい。Leu-PEAおよびPhe-PEAは、極性有機
溶剤、例えばジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルホキシド(DMSO)、トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロパノール
など、または中性有機溶剤、例えばクロロホルムなどに可溶である。生体活性成
分を含有する生体内崩壊性フィルムの製造には、揮発性が比較的高く(フィルム
の製造に重要)、酵素(キモトリプシンまたはリパーゼなど)、バクテリオファー
ジまたはその他の生体活性成分を不活性化しにくいことから、クロロホルムおよ
び同様の溶剤が好ましい。
【００３１】 好ましい態様では、本発明のポリマーブレンドを生体内崩壊性フィルムに成形
する。本発明のフィルムは、単層、または１つのPEAブレンド層と隣接する１つ
のポリ(シロキサンエラストマー)層との２層フィルムのような多層とすることが
できる。しかしながら、ポリマーブレンドを使用した別の生体内崩壊性構築物も
当技術分野の範囲内であり、本発明の意図するものと考えられる。例えば、ポリ
マーブレンドを使用して、生分解性であってもなくてもよい支持材、例えば繊維
質もしくは非繊維質三次元構築物または織布支持材に生体内崩壊性被覆を施して
もよい。本発明の三次元構築物の好適な形態は常法によって製造可能なフォーム
である。例えば、Phe-PEA/Leu-PEAブレンドは以下のようにフォームとして製造
することができる。すなわち、Phe-PEA/Leu-PEAブレンド(１g)のクロロホルム溶
液(10mL)中のバクテリオファージおよびその他の生体活性物質(約１g)の懸濁液
を疎水性表面上に落とし、クロロホルムの90〜99％を常圧下室温にて蒸発させる
。その後、室温で減圧にして残留クロロホルムを除去し、得られた発泡フィルム
を減圧下で12時間乾燥させる。別法としては、(クロロホルム量の)１〜10％のn-
ペンタンを上記の懸濁液に加える。混合物を疎水性表面上に落とし、室温で24時
間乾燥させ、さらに発泡フィルムを減圧下で12時間の最終乾燥工程に付す。また
、発泡フィルムは、超音波分解技術により得ることも可能である。
【００３２】 本発明のポリマーにより製造した構築物は、例えば創傷または熱傷処置用包帯
として使用する支持材をはじめとする手段の一部にもできる。もちろん、織布支
持材への被覆材料を形成するブレンドは、皮膜形成に必要なブレンドの柔軟性お
よび／または弾性を保持していることが好ましいが、剛直な三次元構築物を被覆
するためのブレンドは比較的弾性がなくてもよい。そのようなブレンドはPhe-PE
A含量が比較的高くてもよく、Phe-PEAのみのPEAポリマーである被覆材料は、こ
のような用途に関しては本発明の意図する範囲内である。
【００３３】 もう１つの態様では、本発明は、全てまたは一部が本発明のブレンドからなり
、手術によって埋植可能な構築物に関する。本発明の構築物は、ゲルフォームの
ような創傷充填用手段にしてもよいし、あるいはそれを体腔、血液循環またはリ
ンパ循環に接触させて、可能性のある感染症を治療するために使用するかまたは
感染するリスクのある状態にあるペンローズ排膿管、留置カテーテル、腹膜透析
用カテーテルおよび他のいずれもの器具のような手術用器具の構成要素として使
用してもよい。また本発明は、歯肉インプラント(例えば歯周病または齲食症)を
はじめとする口腔衛生用器具に関する。かかる構築物は、好ましくは構築物の腐
食時に制御されて放出される生体活性物質を含有する。特定の生体活性含有物の
好適な選択については目的の埋植部位を考慮して当業者であれば容易に理解する
ことができる。例えば、バクテリオファージのような殺菌剤を含有する複合材料
を体内に埋植して骨髄炎などを治療することができる。また、本発明の生体内崩
壊性複合材料を標的部位において抗癌剤および／またはその他の薬剤の持続/制
御放出を行うために用いてもよい。生体活性物質は、構築物内からの拡散もしく
は構築物の腐食、またはこれらのプロセスの組合せにより、制御放出される。
【００３４】 生体活性および／または不活性な生体適合性物質については、その含有物が本
発明のフィルムの所望の特性を損なわない限り、60重量％以上の量で生体内崩壊
性構築物に含むことができる。本発明の生体内崩壊性構築物に含め得る生体活性
物質としては、限定されるものではないが、防腐剤；バクテリオファージ、抗生
物質、抗細菌薬、抗原虫薬および抗ウイルス薬のような抗感染薬；鎮痛薬；ステ
ロイド類およびCOX-2阻害剤などの非ステロイド系抗炎症薬をはじめとする抗炎
症薬；抗腫瘍薬；避妊薬；CNS活性薬；ホルモンならびにワクチンが挙げられる
。特に、構築物に、グルコン酸カルシウムおよびその他のファージ安定化添加剤
、ヒアルロニダーゼ、フィブリノリジンおよびその他のフィブリン溶解酵素、メ
チルウラシルおよび代謝プロセスを刺激するその他の薬剤、炭酸水素ナトリウム
、L-アルギニンおよびその他の血管拡張神経薬、ベンゾカインおよびその他の鎮
痛剤、単糖および二糖、多糖およびムコ多糖、メトロニダゾールおよびその他の
抗原虫薬、クロトリマゾールおよびその他の抗真菌薬、トロンビンおよびその他
の止血薬、ビタミン類、プレドニゾロンおよびその他の抗炎症性ステロイド類、
ならびにボルタレン(ジクロフェナクナトリウム)およびその他の抗炎症性非ステ
ロイド系薬剤のうち１種以上を含めてもよい。もちろん、当業者はいずれにせよ
、特定の構築物を配合することで上記の所望の特性を得ることができ、これらの
特性を何ら示さない構築物は本発明の範囲外であることが理解できよう。
【００３５】 １つの好ましい態様では、本発明は、糖尿病性足部潰瘍、移動制約患者の圧迫
潰瘍およびその他の潰瘍ならびに開いた皮膚外傷をはじめとする、治癒が不完全
でありかつ血管化が不十分である創傷の治療管理の新規な方法を提供する。医学
では足部潰瘍を患う糖尿病患者および床ずれのある寝たきり患者に見られるよう
な治癒できない創傷が、重大かつ非常に費用のかかる管理問題となっている。一
般に、このような場合、抗生物質を使用しても効果はない。血管化が不十分なた
め、抗生物質が、患部において感染を根絶するのに十分な治療レベルにはほとん
ど達しない。さらに、かかる患者は多くの場合、抗生物質による治療を繰り返し
受けているため、ほとんどの場合、感染の原因である細菌病原体が抗生物質耐性
となっている。この態様では、他の創傷治療の実施形態とともに、本発明のポリ
マー構築物のもつ制御放出性によって、殺菌物質を定期的に再適用する必要がな
くなり、また付随する外傷処置材料を交換する必要がなくなる。
【００３６】 好適な治療薬の持続/制御放出を示す生体複合材料は、感染した創傷および腔
の治癒に特に効力があることが分かった。これらの生体複合材料から製造したフ
ィルム材料、いわゆる「人工皮膚」は重要な治療効果を有する: ・かかる創傷の表面に当てた場合、ポリマー材料が外部の力学的作用および細
菌の侵襲からの保護具として機能し、放置した場合に水分蒸発の結果として起こ
る、創傷面からの熱および水分の喪失をさらに防ぐ；さらに ・生物学的活性を有する化合物の徐放性を利用して、感染部において抗細菌薬
の好適なかつ一定の放出を促すことができる。
【００３７】 生体複合材料「人工皮膚」の使用には、患者を拘束する必要がないことから、
この種の患者の憂慮すべき問題である日常生活への復帰が容易になる。
【００３８】 慢性感染創傷の治療管理における重要な要素は病原細菌叢の抑止である。生体
複合材料では、殺菌物質を生体複合材料構造に導入することでこれを達成するこ
とができる。この場合、抗生物質を使用してもよいが、抗生物質耐性が生じてそ
の効果が漸増的に制限される。ごく最近では、銀スルファジアジン(およびスル
ファニルアミドの関連ジアジン誘導体)、フラギン(およびその製薬上許容される
塩)、ならびにクロロヘキシジン（およびその製薬上許容される塩）のような殺
菌物質の生体複合材料への導入に関心が寄せられている。しかしながら、かかる
化合物の使用は、特に腎臓または肝臓疾患患者に対するそれら固有の毒性により
制限される。
【００３９】 バクテリオファージをかかる生体複合材料に組み込むことで、別のアプローチ
が得られる。バクテリオファージは特定の細菌を死滅させるウイルスである。ウ
イルスによる微生物の溶解については20世紀初期に見出された。いずれのファー
ジも特定の細菌に高い特異性を有する傾向があり、慎重に治療を選択する必要が
ある(すなわち、「あらゆるものを死滅させる」ことができる広域抗生物質とは
異なる)。しかしながら、このことからファージ治療を採用することによって常
在細菌叢を乱すことなく特定の病原体を死滅させ得ることが分かる。
【００４０】 ファージについては、シュードモナス(Pseudomonas)、スタフィロコッカス(St aphylococcus )、クレブシエラ(Klebsiella)、プロテウス(Proteus)、大腸菌(E. coli )、およびその他の病原種によって起こる皮膚感染症の治療に有効であるこ
とが報告されている。これらの調査での成功率は病原体によって75〜100％の範
囲であった。しかしながら、これらの調査は、バクテリオファージを種々のビヒ
クル:調製水溶液、エアゾルおよびクリームに配合したものであった。
【００４１】 L-フェニルアラニン、L-ロイシン、アジピン酸およびブタン-ジオール-1,4で
構成されるポリマーブレンドを、殺菌物質含有生体活性複合材料の製造に用いて
好結果を得た。この生体複合材料に基づいて得た創傷処置材料は高い創傷治癒特
性を示した。
【００４２】 上記のことから、生体吸収性(生体内崩壊性)ポリマーに基づき、かつ殺菌物質
としてバクテリオファージ複合体を含有する生体活性複合材料が、創傷治癒能を
促す有効な外傷処置材料であることが分かる。好適なバクテリオファージの選択
については、参照により本明細書に組み入れる、2000年１月11日出願の米国仮特
許出願第60/175,415号、名称”バンコマイシン耐性腸球菌(VRE)に特異的なバク
テリオファージ”、ならびに2000年１月11日出願の米国仮特許出願第60/175,416
号および2000年５月19日出願の第60/205,240号、両名称”バクテリオファージを
利用した公衆衛生処理法および装置”に記載されている。
【００４３】実施例 スタフィロコッカス菌種、ストレプトコッカス菌種、大腸菌、プロテウス菌種
およびシュードモナス・アエルギノーザ(Pseudomonas aeruginosa)に関して２×1
06〜２×107プラーク形成単位の力価を有する多価バクテリオファージの複合体
を調製し、この研究の生体活性物質として使用した。バクテリオファージは以下
のように凍結乾燥粉末として調製した。スクロース-ゼラチン混合水溶液に懸濁
したバクテリオファージを凍結乾燥して乾燥塊を得、これを挽いて微粉とした。
この工程による50mgの乾燥調製物が２×10６〜２×10７の力価を有する液体バク
テリオファージの１mlに相当する。生体活性複合材料の各成分(ポリマー、有機
溶剤、α-キモトリプシン、リパーゼ)はいずれもバクテリオファージ活性に作用
せず、全ての場合で最初の活性を100％保持した。
【００４４】 生体活性フィルムは以下のように製造した。好適な溶剤を加えたポリマー溶液
中の乾燥バクテリオファージの微細懸濁液をガラス面に落とし、恒量まで乾燥さ
せた。複合材料を以下の特徴を有するフィルムとして得た。すなわち質量１g、
フィルム面積60〜65cm２、厚さ0.2〜0.3mm。その後、フィルムの表面にα-キモ
トリプシンを固定化した。場合によっては、フィルムに穴を開けた。用途により
、複合材料に鎮痛薬および／または抗生物質をさらに加えた。
【００４５】 in vivo試験で得られたフィルムの活性は、固体培地で菌叢を用いて調べた。
溶菌域の幅を測定して活性を算出した。フィルムの活性は用いた乾燥バクテリオ
ファージの活性と一致した。純粋なポリマーフィルムはいずれの殺菌活性も示さ
なかった。
【００４６】 ９cmディスクのフィルムからのバクテリオファージ放出速度を、生理学的条件
下にてリン酸バッファー中で調べた(表１参照)。開始から24時間にわたり、α-
キモトリプシンを固定化したフィルムとα-キモトリプシンを固定化していない
フィルムとの両方からのバクテリオファージの放出を比較したが、酵素を固定化
したフィルムが1.5〜２倍速いにすぎないことが分かった。このことは、バクテ
リオファージの核酸が酵素を固定化していないフィルムの表面域から広がってい
くことから説明することができる。しかしながら、フィルムを24時間および120
時間の時点で新鮮なバッファーに移した場合、酵素が触媒する腐食機構が、フィ
ルム本体からバクテリオファージを放出する後の段階に重要となり、放出速度の
差が１オーダーを超える大きさに達した。α-キモトリプシンが生体活性複合材
料からのバクテリオファージの放出を促進することは明らかである。
【００４７】
【表１】
【００４８】 表面に固定化されたα-キモトリプシンがさらなる役割を果たし得る、すなわ
ちペプチドと変性タンパク質との両方を分解しうることには注目すべきである。
文献からわかるように、この酵素による創傷清拭によって創傷を衛生的にし、治
癒を早めることになる。
【００４９】 本発明のフィルムの活性については、先在する実験室株と新たに受けた細菌株
に関し、1.5年間定期的に調べた。この期間にわたり、フィルムは活性を保持し
た。表面に固定化された酵素もこの期間において活性を示した。図面は、リパー
ゼが触媒するポリマーの６ヶ月間のin vivo生分解を示す。in vivoデータを表２
にまとめる。
【００５０】
【表２】
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、リパーゼが触媒するポリマーの6ヶ月間のin vivo生分解を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０８Ｇ 69/44 Ｃ０８Ｇ 69/44 (31)優先権主張番号 ６０／１７５，４１６ (32)優先日 平成12年１月11日(2000．1．11) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／２０５，２４０ (32)優先日 平成12年５月19日(2000．5．19) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アラビジ，ゼンフィラ グルジア国 380060，トゥビリシ，アパー トメント 74，ゴツア ストリート 22 Ｆターム(参考） 4C076 AA72 AA76 AA94 CC03 EE17 EE25 FF31 4C087 AA01 AA02 BC83 CA08 MA63 NA12 ZA89 4J001 DA03 DB04 DC03 DC13 EA33 EA34 EB03 EB14 ED03 ED14 ED64 FA06 FB03 FC01

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 生体活性物質を制御放出するための生体内崩壊性構築物であ
    って、ジオール（Ｄ）、ジカルボン酸（Ｃ）およびα-アミノ酸（Ａ）を（DACA
    ）ｎの形でエステルおよびアミド結合により重合させることで製造した２種以上
    のポリ(エステル-アミド)ポリマー（PEA）のブレンドを含み、PEAポリマーが式
    ： 【化１】 〔式中、 ｋ＝２〜12、特に２、３、４または６、 ｍ＝２〜12、特に４または８、かつ Ｒ＝CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、(CH2)3CH3、CH2C6H5、または(C
    H2)3SCH3である〕 を有する、前記構築物。
  2. 【請求項２】 ｋ＝２、３、４または６であり、ｍ＝４または８である、請
    求項１に記載の構築物。
  3. 【請求項３】 ブレンドが、ＡがL-フェニルアラニンである第１のPEAポリ
    マー(Phe-PEA)とＡがL-ロイシンである第２のPEAポリマー(Leu-PEA)とを含んで
    なる、請求項１に記載の構築物。
  4. 【請求項４】 Phe-PEAとLeu-PEAとの比が10：１〜１：１である、請求項３
    に記載の構築物。
  5. 【請求項５】 Phe-PEAとLeu-PEAとの比が５：１〜2.5：１である、請求項
    ３に記載の構築物。
  6. 【請求項６】 構築物が生体表面に沿うようになっている変形性シートであ
    る、請求項１〜５のいずれか１項に記載の構築物。
  7. 【請求項７】 生体活性剤をさらに含んでなる、請求項１〜６のいずれか１
    項に記載の構築物。
  8. 【請求項８】 生体活性剤が、防腐剤；バクテリオファージ、抗生物質、抗
    細菌薬、抗原虫薬および抗ウイルス薬のような抗感染薬；鎮痛薬；ステロイド類
    およびCOX-2阻害剤などの非ステロイド系抗炎症薬をはじめとする抗炎症薬；抗
    腫瘍薬；避妊薬；CNS活性薬；ホルモンならびにワクチンからなる群から選択さ
    れる、請求項７に記載の構築物。
  9. 【請求項９】 構築物がPEAポリマーを加水分解により切断し得る酵素を含
    んでなる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の構築物。
  10. 【請求項１０】 酵素がα-キモトリプシンである、請求項９に記載の構築
    物。
  11. 【請求項１１】 酵素が構築物の表面に吸着されている、請求項９に記載の
    構築物。
  12. 【請求項１２】 構築物が酵素作用により放出されるバクテリオファージを
    含有する、請求項９に記載の構築物。
  13. 【請求項１３】 潰瘍性創傷を有する患者を治療する方法であって、生体活
    性剤を含有する変形性シートである請求項１に記載の生体内崩壊性構築物を創傷
    に挿入するかまたはその構築物で創傷を覆うことを含んでなる、前記方法。
  14. 【請求項１４】 生体活性剤がバクテリオファージ、抗生物質、防腐剤また
    は鎮痛薬である、請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 創傷が開いているかまたは感染している、請求項１３に記
    載の方法。
  16. 【請求項１６】 バクテリオファージが創傷で見られる細菌に対して特異的
    である、請求項１４に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 構築物がPEAポリマーを加水分解により切断し得る酵素も
    含んでなる、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
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