JP2004507600A - エラストマー機能性の生分解性コポリエステルアミドおよびコポリエステルウレタン - Google Patents

エラストマー機能性の生分解性コポリエステルアミドおよびコポリエステルウレタン Download PDF

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Abstract

本発明は、エラストマー性コポリエステルアミド、エラストマー性コポリエステルウレタン、およびそれらを作製するための方法を提供する。α−アミノ酸に基づき、適切な物理特性、化学特性、および生分解性を有するポリマー。このポリマーは、薬物のキャリアまたは他の生体活性物質として有用である。このポリマーは、１つ以上の薬物に対して結合され得るか、混合され得るか、またはそれらの組み合わせであり得る。本発明はまた、薬物の共有結合的固定のための医療デバイス、医薬品、キャリア、または生体活性物質として使用するための本発明のポリマーを使用する方法を提供する。

Description

【０００１】
（発明の背景）
従来のポリ（α−アミノ酸）は、潜在的に、その「有機的性質」に起因して多くの利点を提供するが、多くの所望でない物理特性、化学特性および生分解性を有する。例えば、従来のポリ（α−アミノ酸）の生物学的特性および材料特性は、広範囲にわたって変動し得ない。それに加えて、多くの従来のポリ（α−アミノ酸）合成は、困難かつ高価である。
【０００２】
それゆえ、かなりの量の関心が、従来のポリ（α−アミノ酸）中のアミド（ペプチド）結合を、種々の非アミド結合を交換して、α−アミノ酸に基づく新規重合系を提供することに集中している。α−アミノ酸から誘導されるポリマーの１つのクラスは、ポリイソペプチド（あるいは、プソイドポリ（アミノ酸）として知られている）であり、これは、ＸＹ型ヘテロ鎖ポリマーに属する。ポリイソペプチドは、通常は、骨格鎖中の三官能性α−アミノ酸を結合することによって形成される。しかし、ポリイソペプチドを合成するための試みは、比較的少ない。例えば、Ｓｅｋｉｇｕｃｈｉらは、βラクタムの開環重合によってポリ−β−（α−アルキル−Ｌ−アスパルテート）を得た。Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｇａｌａｎ，Ａ．ら．，Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｙｍｐ．，６，２７７（１９８６）およびＶｉｖｅｓ，Ｊ．ら，Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｒａｐｉｄ　Ｃｏｍｍｕｎ．，１０（１）：１３（１９８９）を参照のこと。ポリイソペプチドの主な限定特徴の１つは、構造の修飾が、ポリイソペプチドのＮ−アシル残基での化学修飾のみに限定されていることである。この化学修飾の範囲の狭さは、これらのポリマーの材料特性の範囲を所望でなく狭くする。
【０００３】
α−アミノ酸由来のポリマーの別のクラスは、アミノ酸に基づく生体類似（ｂｉｏａｎａｌａｇｏｕｓ）ポリマー（ＡＡＢＢＰ）であり、これは、ＸＸ−ＹＹヘテロ鎖ポリマーに属する。ＡＡＢＢＰは、主に、ＸＸ（２つのＸ官能基を有するモノマーの１つの型）およびＹＹ（２つのＹ官能基を有するモノマーの別の型）の縮重合によって得られる。ＡＡＢＢＰは、純粋なポリアミノ酸でもプソイドポリアミノ酸でもない。というのは、ＡＡＢＢＰは、他の型のモノマー（例えば、ジカルボン酸およびジオール）の残基を含むからである。
【０００４】
ＡＡＢＢＰの１つのクラスは、ポリ（エステルウレア）（ＰＥＵ）であり、これは、ビス−α−アミノアシルジオールモノマーから調製される。ポリ（エステルウレア）と類似の生体吸収性の、半生理学的ポリマーを調製するために、ビス−α−アミノアシル（フェニルアラニル）ジオールを使用する第１の試みは、Ｈｕａｎｇら．Ｈｕａｎｇ　Ｓ．Ｊ．，ら．，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．，２３（２）：４２９（１９７９）によってであった。限定された材料特性を有する低分子量のＰＥＵのみが、この経路によって調製され得る。
【０００５】
Ｌｉｐａｔｏｖａらはまた、半生理学的ポリ（エステルウレタンウレア）を、ビス−Ｌ−フェニルアラニルジオール、ジオール、およびジイソシアネートから合成した。Ｌｉｐａｔｏｖａ　Ｔ．Ｅ．，ら．，Ｄｏｋｌ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ　ＳＳＳＲ，２５１（２）：３６８（１９８０）およびＧｌａｄｙｒ　Ｉ．Ｉ．，ら．Ｖｙｓｏｋｏｍｏｌ．Ｓｏｅｄ．，３１Ｂ（３）：１９６（１９８９）。しかし、出発原料（例えば、α−ジアミノジエステル）の合成に対する情報は、与えられなかった。
【０００６】
Ｙｏｎｅｙａｍａらは、遊離のα−ジアミノジエステルと非生理学的ジイソシアネートとの相互作用による、高分子量の半生理学的ＰＥＵの合成を報告した。Ｙｏｎｅｙａｍａ　Ｍ．ら，Ｐｏｌｙｍ．Ｐｒｅｐｒ．Ｊｐｎ．，４３（１）：１７７（１９９４）。Ｈｕａｎｇら（Ｈｕａｎｇ　Ｓ．Ｊ．，ら．，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．，２３（２）：４２９（１９７９））とは対照的に、高分子量のＰＥＵがいくつかの場合において得られた。この予備データを鑑みて、広範囲の物理特性、化学特性、および生分解性を有するα−アミノ酸に基づく新規ポリマーが現在も必要とされている。
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、α−アミノ酸に基づくポリマーを提供する。従来のポリ（α−アミノ酸）と対照的に、本発明のポリマー（例えば、エラストマー機能性コポリエステルアミドおよびコポリエステルウレタン）は、有利な物理特性、化学特性、および生分解性を有する。本発明のポリマーは、例えば、変動する条件下で、適切な生分解（減量％）性を有する（表ＩＩＩを参照のこと）。ポリマーの加水分解は、加水分解酵素（例えば、トリプシン、α−キモトリプシン、リパーゼなど）によって触媒され得る。このように、上記ポリマーは、種々の薬物の共有結合的固定（結合）のためのキャリアおよび他の生理活性物質として使用され得る。加えて、酵素を触媒とする本発明のポリマーの生分解の速度は、ポリマー組成（例えば、ｌ／ｐ比）および／または官能基（例えば、ジカルボン酸、ジオール、またはα−アミノ酸）の性質を変えることによって、変化し得る。
【０００８】
本発明は、式（ＶＩＩ）：
【０００９】
【化２５】
Figure 2004507600
のポリマー
（式中、
ｍは、約０．１〜約０．９であり；
ｐは、約０．９〜約０．１であり；
ｎは、約５０〜約１５０であり；
各々のＲ１は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレンであり；
各々のＲ２は、独立して、水素、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各々のＲ３は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
各々のＲ４は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレンである）
を提供し、このポリマーは、式（Ｉ）：
【００１０】
【化２６】
Figure 2004507600
の１つ以上のサブユニットと、
式（ＩＩ）：
【００１１】
【化２７】
Figure 2004507600
の１つ以上のサブユニットとを含み、ここで、サブユニット（Ｉ）および（ＩＩ）のあわせた数は、約５０〜約１５０である。
【００１２】
詳細には、各々Ｒ１は、独立して、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）８、または（ＣＨ２）１２であり得；Ｒ２は、独立して、水素またはベンジルであり得；各々のＲ３は、独立して、イソブチルまたはベンジルであり得；そしてＲ４は、独立して、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）６、（ＣＨ２）８、または（ＣＨ２）１２であり得る。
【００１３】
本発明はまた、式（ＶＩＩ）：
【００１４】
【化２８】
Figure 2004507600
のポリマーを提供する。
式中、
ｍは、約０．１〜約０．９であり；
ｐは、約０．９〜約０．１であり；
ｎは、約５０〜約１５０であり；
各々のＲ１は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレンであり；
各々のＲ２は、独立して、水素、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各々のＲ３は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
各々のＲ４は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレンである。
【００１５】
詳細には、各々のＲ１は、独立して、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）８または（ＣＨ２）１２であり得；各々のＲ２は、独立して、水素またはベンジルであり得；各々のＲ３は、独立して、イソブチルまたはベンジルであり得；各々のＲ４は、独立して、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）６、（ＣＨ２）８、または（ＣＨ２）１２であり得；ｐ／（ｐ＋ｍ）は、約０．９〜約０．１であり得；そして、ｍ／（ｐ＋ｍ）は、約０．１〜約０．９であり得る。
【００１６】
本発明はまた、式（ＶＩＩ）のポリマーを提供し、このポリマーは、一定量の式（ＩＩＩ）：
【００１７】
【化２９】
Figure 2004507600
の１つ以上の化合物またはその適切な塩
（式中、
各々のＲ３は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ４は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレンである）
および一定量の式（ＩＶ）：
【００１８】
【化３０】
Figure 2004507600
；および
（式中、
Ｒ２は、独立して、水素、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）
の１つ以上の化合物またはその適切な塩
一定量の式（Ｖ）：
【００１９】
【化３１】
Figure 2004507600
および１つ以上の化合物
（式中、
Ｒ１は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレンであり；そして
各々のＲ５は、独立して、必要に応じて１つ以上のニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである）
から形成される。
【００２０】
詳細には、Ｒ１は、独立して、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）８、または（ＣＨ２）１２であり得；Ｒ２は、独立して、水素またはベンジルであり得；各々のＲ３が、独立して、イソブチルまたはベンジルであり得；Ｒ４が、独立して、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）６、（ＣＨ２）８、または（ＣＨ２）１２であり得；各々のＲ５が、独立して、ｐ−ニトロフェニルであり得；式（ＩＩＩ）の化合物が、ビス−（Ｌ−α−アミノ酸）−α，ω−アルキレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩であり得；式（ＩＶ）の化合物が、Ｌ−リジンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩であり得；そして式（Ｖ）の化合物が、ジ−ｐ−ニトロフェニルアジペート、ジ−ｐ−ニトロフェニルセバシネート、またはジ−ｐ−ニトロフェニルドデシルジカルボキシレートであり得る。
【００２１】
本発明はまた、式（ＶＩＩ）：
【００２２】
【化３２】
Figure 2004507600
（式中、
ｍは、約０．１〜約０．９であり；
ｐは、約０．９〜約０．１であり；
ｎは、約５０〜約１５０であり；
各々のＲ１は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレンであり；
各々のＲ２は、独立して、水素、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各々のＲ３は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
各々のＲ４は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレンである）
のポリマーを調製するための方法であって、この方法は以下：
一定量の式（ＩＩＩ）
【００２３】
【化３３】
Figure 2004507600
の１つ以上の化合物またはその適切な塩；および
一定量の式（ＩＶ）：
【００２４】
【化３４】
Figure 2004507600
の１つ以上の化合物またはその適切な塩；および
一定量の式（Ｖ）：
【００２５】
【化３５】
Figure 2004507600
（式中、
各々のＲ５は、独立して、必要に応じて１つ以上のニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである）
の１つ以上の化合物を、適切な条件下で接触させて式（ＶＩＩ）のポリマーを提供する工程を包含する、方法を提供する。
【００２６】
詳細には、各々のＲ１は、独立して、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）８、または（ＣＨ２）１２であり得；各々のＲ２は、独立して、水素またはベンジルであり得；各々のＲ３は、独立して、イソブチルまたはベンジルであり得；各々のＲ４が、独立して、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）６、（ＣＨ２）８、または（ＣＨ２）１２であり得；各々のＲ５が、独立して、ｐ−ニトロフェニルであり得；式（ＩＩＩ）の化合物が、ビス−（Ｌ−α−アミノ酸）−α，ω−アルキレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩であり得；式（ＩＶ）の化合物が、Ｌ−リジンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩であり得；そして式（Ｖ）の化合物が、ジ−ｐ−ニトロフェニルアジペート、ジ−ｐ−ニトロフェニルセバシネート、またはジ−ｐ−ニトロフェニルドデシルジカルボキシレートであり得；ｐ／（ｐ＋ｍ）は、約０．９〜約０．１であり；そして、ｍ／（ｐ＋ｍ）は、約０．１〜約０．９であり得る。上記接触工程は、塩基の存在下で行われ得、この塩基はトリエチルアミンであり得る。上記接触工程はまた、溶媒存在下で行われ得、この溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり得る。上記接触工程はまた、約５０℃〜約１００℃の温度で行われ得る。上記接触工程は、好ましくは、約１０時間〜約２４時間行われ得る。式（ＶＩＩ）のポリマーはまた、必要に応じて精製され得る。
【００２７】
本発明はまた、式（ＸＩ）：
【００２８】
【化３６】
Figure 2004507600
のポリマー
（式中、
ｍは、約０．１〜約０．９であり；
ｐは、約０．９〜約０．１であり；
ｎは、約５０〜約１５０であり；
各々のＲ２は、独立して、水素、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各々のＲ３は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各々のＲ４は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキルであり；
各々のＲ６は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキルオキシ（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレンである）
であって、このポリマーは、
式（ＶＩＩＩ）：
【００２９】
【化３７】
Figure 2004507600
（式中、
各々のＲ３は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ４は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレンであり；
Ｒ６は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキルオキシ（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレンである）の１つ以上のサブユニットと、
式（ＩＸ）：
【００３０】
【化３８】
Figure 2004507600
の１つ以上のサブユニットとを含み、
ここで、サブユニット（ＶＩＩＩ）および（ＩＶ）のあわせた数は、約５０〜約１５０であり；Ｒ２は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００３１】
詳細には、Ｒ２は、独立して、水素またはベンジルであり；各々のＲ３は、独立して、イソブチルまたはベンジルであり；各々のＲ４は、独立して、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）６、（ＣＨ２）８、または（ＣＨ２）１２であり；Ｒ６は、独立して、（ＣＨ２）３または（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２であり得る。
【００３２】
本発明はまた、式（ＸＩ）：
【００３３】
【化３９】
Figure 2004507600
のポリマーを提供する。
（式中、
ｍは、約０．１〜約０．９であり；
ｐは、約０．９〜約０．１であり；
ｎは、約５０〜約１５０であり；
各々のＲ２は、独立して、水素、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各々のＲ３は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各々のＲ４は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレンであり；そして
各々のＲ６は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレンまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキルオキシ（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレンである）
詳細には、各々のＲ２は、独立して、水素またはベンジルであり；各々のＲ３は、独立して、イソブチルまたはベンジルであり；各々のＲ４は、独立して、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）６、（ＣＨ２）８、または（ＣＨ２）１２であり；各々のＲ６は、独立して、（ＣＨ２）３または（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２であり；ｐ／（ｐ＋ｍ）は、約０．９〜約０．１であり；そして、ｍ／（ｐ＋ｍ）は、約０．１〜約０．９である。
【００３４】
本発明はまた、式（ＸＩ）のポリマーを提供し、このポリマーは、
一定量の式（ＩＩＩ）：
【００３５】
【化４０】
Figure 2004507600
（式中、
各々のＲ３は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
各々のＲ４は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレンである）の１つ以上の化合物またはその適切な塩と、
一定量の式（ＩＶ）：
【００３６】
【化４１】
Figure 2004507600
（式中、
Ｒ２は、独立して、水素、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり）の１つ以上の化合物またはそれらの適切な塩と、
一定量の式（Ｘ）
【００３７】
【化４２】
Figure 2004507600
（式中、
各々のＲ５は、独立して、必要に応じて１つ以上のニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり；そして
Ｒ６は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレンまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキルオキシ（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレンである）の１つ以上の化合物またはその適切な塩と、から形成される。
【００３８】
詳細には、Ｒ２は、独立して、水素またはベンジルであり得；各々のＲ３は、独立して、イソブチルまたはベンジルであり得；Ｒ４は、独立して、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）６、（ＣＨ２）８、または（ＣＨ２）１２であり得；各々のＲ５が、独立して、ｐ−ニトロフェニルであり得；Ｒ６は、独立して、（ＣＨ２）３または（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２であり得；式（ＩＩＩ）の化合物が、ビス−（Ｌ−α−アミノ酸）−α，ω−アルキレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩であり得；式（ＩＶ）の化合物が、Ｌ−リジンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩であり得；式（Ｘ）の化合物は、１，３−ビス（４−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシ）プロパン；または２，２’−ビス−４−ニトロフェノキシカルボニルオキシエチルエーテルであり得；ｐ／（ｐ＋ｍ）は、約０．９〜約０．１であり；そして、ｍ／（ｐ＋ｍ）は、約０．１〜約０．９であり得る。
【００３９】
本発明はまた、式（ＸＩ）：
【００４０】
【化４３】
Figure 2004507600
（式中、
ｍは、約０．１〜約０．９であり；
ｐは、約０．９〜約０．１であり；
ｎは、約５０〜約１５０であり；
各々のＲ２は、独立して、水素、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各々のＲ３は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各々のＲ４は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレンであり；
各々のＲ５は、独立して、必要に応じて１つ以上のニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり；そして
各々のＲ６は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレンまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキルオキシ（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレンである）
のポリマーを調製するための方法を提供し、この方法は、
一定量の式（ＩＩＩ）：
【００４１】
【化４４】
Figure 2004507600
の１つ以上の化合物またはその適切な塩と、
一定量の式（ＩＶ）：
【００４２】
【化４５】
Figure 2004507600
の１つ以上の化合物またはその適切な塩と、
一定量の式（Ｘ）：
【００４３】
【化４６】
Figure 2004507600
の１つ以上の化合物とを、
適切な条件下で接触させて式（ＸＩ）のポリマーを提供する工程、を包含する。
【００４４】
詳細には、各々のＲ２は、独立して、水素またはベンジルであり得；各々のＲ３は、独立して、イソブチルまたはベンジルであり得；各々のＲ４は、独立して、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）６、（ＣＨ２）８、または（ＣＨ２）１２であり得；各々のＲ５が、独立して、ｐ−ニトロフェニルであり得；各々のＲ６が、独立して、（ＣＨ２）３または（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２であり得；式（ＩＩＩ）の化合物が、ビス−（Ｌ−α−アミノ酸）−α，ω−アルキレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩であり得；式（ＩＶ）の化合物が、Ｌ−リジンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩であり得；式（Ｘ）の化合物は、１，３−ビス（４−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシ）プロパン；または２，２’−ビス−４−ニトロフェノキシカルボニルオキシエチルエーテルであり得；ｐ／（ｐ＋ｍ）は、約０．９〜約０．１であり得；そして、ｍ／（ｐ＋ｍ）は、約０．１〜約０．９であり得る。上記接触工程は、塩基の存在下で行われ得、この塩基はトリエチルアミンであり得る。上記接触工程はまた、溶媒存在下で行われ得、この溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり得る。上記接触工程はまた、約５０℃〜約１００℃の温度で行われ得る。上記接触工程は、好ましくは、約１０時間〜約２４時間行われ得る。それに加えて、式（ＸＩ）のポリマーはまた、必要に応じて精製され得る。
【００４５】
本発明のコポリエステルアミドおよびコポリエステルウレタンの生分解によって、必須α−アミノ酸を標的部位に（例えば、損傷した組織の創傷の修復を容易にするために）送達し得る。それに加えて、本発明のポリマーは、抑えのきかない細胞増殖を抑制する目的で遊離のイミノキシルラジカルを結合するために、また血液適合性（ｈｅｍｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ）を高める目的でヘパリンまたはヒルジンを結合するために使用され得る。これらの改変されたポリマーは、再狭窄を抑制する目的でステントをコーティングするために使用され得る。さらに加えて、本発明のポリマーは、例えば、グルコン酸鉄などの制御された放出のために、ポリ酸として、浸透性の避妊薬剤としての婦人科における適用のために使用され得る。さらに、本発明のポリマーは、不飽和化合物（例えば、アリルアミンまたはアリルアルコール）の結合のためのポリ酸として使用されて、光硬化性でかつ架橋可能な生分解性ポリマーを得る。本発明のポリマーは、二重結合を含む他のポリマーと架橋して、ハイブリッド材料を作製し得る。
【００４６】
本発明のポリマーの生物学的特性および材料特性は、広範囲にわたって変動し得る。というのは、このポリマーは、種々の官能基（例えば、ジカルボン酸、ジオール、およびα−アミノ酸）を有する出発原料から形成され得るからである。例えば、実施例１〜２２を参照のこと。従来のポリ（α−アミノ酸）とは対照的に、本発明のエラストマー機能性コポリエステルアミドおよびコポリエステルウレタンは、高収率で得られ得る。表ＩＩＩを参照のこと。例えば、本発明の化合物は、約９７％までの収率で調製され得る。それに加えて、本発明のポリマーを調製するために使用される反応条件は、比較的単純であり、そして試薬は比較的安価である。
【００４７】
本発明はまた、１つ以上の薬物に結合する式（ＶＩＩ）のポリマーを提供する。本発明はまた、１つ以上の薬物に結合する式（ＸＩ）のポリマーを提供する。上記ポリマーの残基は、上記薬物の残基に直接的に結合し得る。上記ポリマーの残基は、アミド、エステル、エーテル、アミノ、ケトン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、ジスルフィド、または直接結合を介して薬物の残基と直接的に結合し得る。上記ポリマーの残基は、以下の結合：−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、またはＣ−Ｃ、のうち１つを介して薬物の残基と直接的に結合し得；ここで、各々のＲは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００４８】
上記ポリマーの残基は、リンカーを介して上記薬物の残基と結合し得る。上記リンカーが、前記ポリマーの残基と前記薬物の残基とを約５オングストローム〜約２００オングストロームの長さで分離し得る。上記ポリマーの残基は、上記リンカーと結合され得、そして上記リンカーは、上記薬物の残基と結合し得、この結合は、独立して、アミド、エステル、エーテル、アミノ、ケトン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、ジスルフィド、または直接結合を介してである。上記ポリマーの残基は、上記リンカーと結合し得、そして上記リンカーは、上記薬物の残基と結合し得、この結合は、独立して、以下の結合：−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、またはＣ−Ｃ、を介してであり；ここで、各々のＲは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。上記リンカーは、式Ｗ−Ａ−Ｑの二価の基であり、ここでＡは、（Ｃ１〜Ｃ２４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ２４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ２４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、ＷおよびＱは、各々独立して、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または直接結合であり；ここで、各々のＲは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。上記リンカーは、ペプチドまたはアミノ酸から形成される１，ω−二価の基であり得る。上記ペプチドは、２〜約２５アミノ酸を含み得る。上記ペプチドは、ポリ−Ｌ−リジン、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−Ｌ−アスパラギン酸、ポリ−Ｌ−ヒスチジン、ポリ−Ｌ−オルニチン、ポリ−Ｌ−セリン、ポリ−Ｌ−スレオニン、ポリ−Ｌ−チロシン、ポリ−Ｌ−ロイシン、ポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−フェニルアラニン、ポリ−Ｌ−アルギニン、またはポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−チロシンであり得る。
【００４９】
上記１つ以上の薬物は、各々独立して、以下：ポリヌクレオチド、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、遺伝子治療剤、ヌクレオチドアナログ、ヌクレオシドアナログ、ポリ核酸デコイ、治療用抗体、アブシキマブ、抗炎症剤、血液改変剤、抗血小板剤、抗凝固剤、免疫抑制剤、抗新生物剤、抗癌剤、抗細胞増殖剤、または酸化窒素放出剤、であり得る。
【００５０】
本発明はまた、式（ＶＩＩ）のポリマーおよび１つ以上の薬物を含む処方物を提供する。本発明はまた、式（ＸＩ）のポリマーおよび１つ以上の薬物を含む処方物を提供する。上記１つ以上の薬物は、各々独立して以下：ポリヌクレオチド、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、遺伝子治療剤、ヌクレオチドアナログ、ヌクレオシドアナログ、ポリ核酸デコイ、治療用抗体、アブシキマブ、抗炎症剤、血液改変剤、抗血小板剤、抗凝固剤、免疫抑制剤、抗新生物剤、抗癌剤、抗細胞増殖剤、または酸化窒素放出剤であり得る。
【００５１】
本発明はまた、薬物の共有結合的固定のための医療デバイス、医薬品、キャリア、または生体活性物質として使用するための本発明のポリマーを使用する方法を提供する。
【００５２】
（発明の詳細な説明）
他に記載しない限り、以下の定義を使用する：ハロは、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードであり得る。アルキル、アルケニル、アルキニルなどは、直線の基および分枝の基の両方を示す；しかし、個々の基（例えば「プロピル」）に対する言及は、直鎖の基のみを含み、分枝鎖の異性体（例えば「イソプロピル」）は、具体的にこれを言及する。
【００５３】
不斉中心を有する本発明の化合物が、光学活性形態およびラセミ形態で存在し得、そして単離され得ることが、当業者に明らかである。いくつかの化合物は、多型を示し得る。本発明が、本発明の化合物の、任意のラセミ形態、光学活性形態、多型形態または立体異性体形態あるいはこれらの混合物（これらは、本明細書中に記載される有用な特性を保有する）を包含することが理解されるべきであり、光学活性形態を（例えば、再結晶化技術によるラセミ形態の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離によって）調製する方法は、当該分野で周知である。
【００５４】
用語「アルキル」とは、単官能基の分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖をいい、好ましくは、１〜４０個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子、そしてさらにより好ましくは１〜６個の炭素原子を有する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどのような基によって例示される。本明細書中で使用される場合、「アルキル」とは、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、チオール、アリール、ヘテロアリール、複素環式およびニトロからなる群より選択される１〜８個の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、そしてより好ましくは１〜３個の置換基を有する、上に定義されるようなアルキル基をいう「置換アルキル」を含む。
【００５５】
用語「アルカリール」とは、−アルキレン−アリール基および置換アルキレン−アリール基をいい、ここで、アルキレン、置換アルキレンおよびアリールは、本明細書中で定義される。このようなアルカリル基は、ベンジル、フェネチルなどによって例示される。
【００５６】
用語「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−、シクロアルキル−Ｏ−、シクロアルケニル−Ｏ−、およびアルキニル−Ｏ−の基をいい、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアルキニルは、本明細書中で定義される通りである。好ましいアルコキシ基は、アリール−Ｏ−であり、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」とは、置換アルキル−Ｏ−、置換アルケニル−Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｏ−、および置換アルキニル−Ｏ−の基をいう「置換アルコキシ」を含み、ここで、置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、および置換アルキニルは、本明細書中に定義される通りである。
【００５７】
用語「アルケニル」とは、分枝または非分枝の不飽和炭化水素基の単官能基をいい、好ましくは、２〜４０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、そしてさらにより好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、かつビニル不飽和の少なくとも１個、そして好ましくは１〜６個の部位を有する。好ましいアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソ−プロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）などが挙げられる。本明細書中で使用される場合、「アルケニル」は、「置換アルケニル」を含み、これは、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオへテロアリールオキシ、チオへテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される、１〜５個の置換基、そして好ましくは１〜３個の置換基を有する、上に定義されるようなアルケニル基をいう。
【００５８】
用語「アルキニル」とは、不飽和炭化水素の単官能基をいい、好ましくは、２〜４０個の炭素原子、より好ましくは２〜２０個の炭素原子、そしてさらにより好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、かつアセチレン（三重結合）不飽和の少なくとも１個、そして好ましくは１〜６個の部位を有する。このましアルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。本明細書中で使用される場合、「アルキニル」は、「置換アルキニル」を含み、これは、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオへテロアリールオキシ、チオへテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される、１〜５個の置換基、そして好ましくは１〜３個の置換基を有する、上に定義されるようなアルキニル基をいう。
【００５９】
用語「アシル」とは、ＨＣ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、および複素環式−Ｃ（Ｏ）−の基をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式は、本明細書中に定義される通りである。
【００６０】
用語「アリール」とは、６〜２０個の炭素原子の、単環（例えば、フェニル）または多重縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）（縮合（ｆｕｓｅｄ））環を有する不飽和芳香族炭化水素基をいい、ここで、少なくとも１つの環は、芳香族（例えば、ナフチル、ジヒドロフェナントレニル、フルオレニル、またはアントリル）である。好ましいアリールとしては、フェニルおよびナフチルなどが挙げられる。
【００６１】
アリール置換基についての定義によって別に拘束されない限り、このようなアリール基は、必要に応じて、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アジド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、複素環式、スルホンアミドからなる群より選択される、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換され得る。好ましいアリール置換基としては、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロおよびトリハロメチルが挙げられる。
【００６２】
用語「アミノ」とは、−ＮＨ２の基をいう。
【００６３】
用語「シクロアルキル」とは、単環または多重縮合環を有する、３〜２０個の炭素原子の環状アルキル基をいう。このようなシクロアルキル基としては、例として、単環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなど）または多重環構造（例えば、アダマンタニルなど）が挙げられる。本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル」は、「置換シクロアルキル」を含み、これは、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、カルボキシ、チオール、アリール、ヘテロアリール、複素環式およびニトロからなる群より選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基をいう。
【００６４】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
【００６５】
「ハロアルキル」とは、上に定義されるような１〜４個のハロ基（これらは、同じでも異なってもよい）によって置換された、本明細書中に定義されるようなアルキルをいう。代表的なハロアルキル基としては、例として、トリフルオロメチル、３−フルオロドデシル、１２，１２，１２−トリフルオロドデシル、２−ブロモオクチル、３−ブロモ−６−シクロヘプチルなどが挙げられる。
【００６６】
用語「ヘテロアリール」とは、１〜１５個の炭素原子ならびに少なくとも１つの環（存在する場合、１個より多くの環）内に酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子の芳香族基をいう。
【００６７】
ヘテロアルキル置換基についての定義によって別に拘束されない限り、このようなヘテロアリール基は、必要に応じて、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルカリル、アリール、アジド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より選択される、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換され得る。好ましいアリール置換基としては、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロおよびトリハロメチルが挙げられる。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または多重縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有し得る。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリルおよびフリルが挙げられる。
【００６８】
用語「複素環」または「複素環式」とは、単官能基の飽和または不飽和の基をいい、１〜４０個の炭素原子ならびに環内に窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選択される１〜１０個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子の、単環または多重縮合環を有する。
【００６９】
複素環式置換基についての定義によって別に拘束されない限り、このような複素環基は、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、カルボキシ、チオール、アリールおよび複素環からなる群より選択される、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基によって、必要に応じて置換され得る。このような複素環式基は、単環または多重縮合環を有し得る。好ましい複素環式としては、モルホリノ、ピペラジニルなどが挙げられる。
【００７０】
窒素複素環およびヘテロアリールの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、およびＮ−アルコキシ−窒素含有複素環。
【００７１】
用語「糖基」とは、糖部分の任意の原子を介して、好ましくはアグリコン炭素原子を介して、糖ペプチドまたは他の化合物に共有結合した、酸化、還元または置換された糖単官能基をいう。この用語は、アミノ含有糖基を含む。代表的な糖としては、例として、ヘキソース（例えば、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−ガラクトース、バンコサミン（ｖａｎｃｏｓａｍｉｎｅ）、３−デスメチル−バンコサミン、３−エピ−バンコサミン、４−エピ−バンコサミン、アコサミン（ａｃｏｓａｍｉｎｅ）、アクチノサミン（ａｃｔｉｎｏｓａｍｉｎｅ）、ダウノサミン（ｄａｕｎｏｓａｍｉｎｅ）、３−エピ−ダウノサミン、リストサミン（ｒｉｓｔｏｓａｍｉｎｅ）、Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｄ−グルクロン酸、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミン、シアル酸、イズロン酸、Ｌ−フコースなど）；ペントース（例えば、Ｄ−リボースまたはＤ−アラビノース）；ケトース（例えば、Ｄ−リブロースまたはＤ−フルクトース）；二糖（例えば、２−Ｏ−（α−Ｌ−バンコサミニル）−β−Ｄ−グルコピラノース、２−Ｏ−（３−デスメチル−α−Ｌ−バンコサミニル）−β−Ｄ−グルコピラノース、スクロース、ラクトースまたはマルトース）；誘導体（例えば、アセタール糖、アミン糖、アシル化糖、硫化糖、およびリン酸化糖）；２〜１０個の糖単位を有するオリゴ糖が挙げられる。この定義の目的のために、これらの糖を、従来の三文字の命名法を使用して言及し、そしてこれらの糖は、開放形態または好ましくはピラノース形態のいずれかであり得る。この「糖基」は、「アミノ含有糖基」または「アミノ糖」を含み、これは、アミノ置換基を有する糖基をいう。代表的なアミノ含有糖としては、Ｌ−バンコサミン、３−デスメチル−バンコサミン、３−エピ−バンコサミン、４−エピ−バンコサミン、アコサミン、アクチノサミン、ダウノサミン、３−エピ−ダウノサミン、リストサミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどが挙げられる。
【００７２】
用語「立体異性体」とは、所定の化合物についていう場合、当該分野で十分理解され、そして同じ分子式を有する別の化合物をいい、ここで、他方の分子を作り上げる原子は、空間的に配向される様式において異なるが、他方の化合物中の原子は、どの原子がどの他の原子に結合するかに関して、所定の化合物中の原子と同じである（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体）。例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ　ａｎｄ　Ｂｏｙｄｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８３、第４版、Ａｌｌｙｎ　ａｎｄ　Ｂａｃｏｎ，Ｉｎｃ．、Ｂｏｓｔｏｎ、Ｍａｓｓ．１２３頁を参照のこと。
【００７３】
用語「チオール」とは、−ＳＨの基をいう。
【００７４】
１個以上の置換基を含む上記の基のいずれかに関して、言うまでもなく、このような基が、立体的に非現実的および／または合成的に実現不能ないかなる置換または置換パターンをも含まないことが理解される。さらに、本発明の化合物は、これらの化合物の置換から生じる全ての立体化学的異性体を含む。
【００７５】
「シクロデキストリン」とは、アミロース中と同じα結合によって１，４位で結合した、６個以上のα−Ｄ−グルコピラノース単位を含む環状分子をいう。β−シクロデキストリンまたはシクロヘプタアミロースは、７個のα−Ｄ−グルコピラノース単位を含む。本明細書中で使用される場合、用語「シクロデキストリン」はまた、シクロデキストリン誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルエーテルシクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルシクロデキストリンなど）を含む。このような誘導体は、例えば、米国特許第４，７２７，０６４号および同第５，３７６，６４５号に記載される。さらに、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチル−β−シクロデキストリンは、市販されている。１つの好ましいシクロデキストリンは、ＦＴＩＲによって測定されるような、約４．１〜５．１の置換度を有するヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。このようなシクロデキストリンは、ＣａｖｉｔｒｏｎＴＭ８２００３の名の下で、Ｃｅｒｅｓｔｅｒ（Ｈａｍｍｏｎｄ、Ｉｎｄｉａｎａ、ＵＳＡ）から入手可能である。
【００７６】
本明細書中で使用される場合、「アミノ酸」は、Ｄ形態またはＬ形態の、天然のアミノ酸残基（例えば、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌ）、ならびに１以上の空いた原子価を有する、非天然のアミノ酸（例えば、ホスホセリン；ホスホスレオニン；ホスホチロシン；ヒドロキシプロリン；γ−カルボキシグルタミン酸；馬尿酸；オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；スタチン（ｓｔａｔｉｎｅ）；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；ペニシラミン；オルニチン；シトルリン；α−メチル−アラニン；パラ−ベンゾイルフェニルアラニン；フェニルグリシン；プロパルギルグリシン；サルコシン；およびｔｅｒｔ−ブチルグリシン）残基である。この用語はまた、アミノ保護基（例えば、アセチル、アシル、トリフルオロアセチルまたはベンジルオキシカルボニル）を保有する天然または非天然のアミノ酸、ならびに（例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、またはベンジルの、エステルまたはアミドとして）保護基によって、カルボキシで保護された、天然または非天然のアミノ酸を含む。他の適切なアミノ保護基およびカルボキシ保護基は、当業者に公知である（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９８１；Ｄ．Ｖｏｅｔ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９９０；Ｌ．Ｓｔｒｙｅｒ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第三版）、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ　ａｎｄ　Ｃｏ．：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９７５；Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ａｎｄ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（第二版）ＭｃＧｒａｗ　Ｈｉｌｌ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９７７；Ｆ．ＣａｒｅｙおよびＲ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ　Ｂ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第二版）、Ｐｌｅｎｕｍ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９７７；ならびにこれらの中で引用される参考文献を参照のこと）。本発明に従って、アミノ保護基またはヒドロキシ保護基はまた、非金属放射性核種（例えば、フッ素−１８、ヨウ素−１２３またはヨウ素−１２４）を含み得る。
【００７７】
用語「アミノ酸」とは、αアミノ酸およびβアミノ酸を含む。αアミノ酸としては、モノカルボキシルモノアミノ酸、ジカルボキシルモノアミノ酸、ポリアミノ酸および複素環アミノ酸が挙げられる。モノカルボキシルモノアミノ酸の例としては、グリシン、α−フェニルグリシン、α−アラニン、セリン、バリン、ノルバリン、β−メルカプトバリン、スレオニン、システイン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、Ｎ−メチルロイシン、β−ヒドロキシロイシン、メチオニン、ファニルアラニン、Ｎ−メチルフェニルアラニン、ピペコリン酸、サルコシン、セレノシステイン、チロシン、３，５−ジヨードチロシン、トリヨードサイロニンおよびチロキシンが挙げられる。モノアミノジカルボン酸およびアミドの例としては、アスパラギン酸、β−メチルアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、α−アミノアジピン酸、４−ケト−ピペコリン酸、ランチオニンおよびグルタミンが挙げられる。ポリアミノ酸の例としては、オルニチン、リジン、６−Ｎ−メチルリジン、５−ヒドロキシリジン、デスモシン、アルギニンおよびシスチンが挙げられる。複素環式アミノ酸の例としては、プロリン、４−ヒドロキシプロリンおよび４−ヒドロキシヒスチジン、ならびにトリプトファンが挙げられる。他のαアミノ酸の例は、γ−カルボキシグルタミン酸およびシトルリンである。βアミノ酸としては、例えば、β−アラニンが挙げられる。
【００７８】
本明細書中で使用される場合、「ペプチド」は、（例えば、本明細書中上記で定義されるような）２〜２５アミノ酸または１以上の空いた原子価を有するペプチド残基の配列である。この配列は、線状でも環状でもよい。例えば、環状ペプチドは、配列中の２つのシステイン残基間のジスルフィド架橋の形成から調製され得るかまたは生じ得る。ペプチドは、カルボキシ末端、アミノ末端を介して、または任意の他の好都合な共有結合点を介して（例えば、システインの硫黄を介して）結合され得る。ペプチド誘導体は、米国特許第４，６１２，３０２号；同第４，８５３，３７１号および同第４，６８４，６２０号において開示されるように調製され得る。具体的に本明細書中で引用されるペプチド配列は、左手にアミノ末端および右手にカルボキシ末端で書かれる。
【００７９】
基、置換基および範囲について以下に列挙される特定かつ好ましい値は、例示のためのみであり；これらは、他の規定された値、または基および置換基について規定された範囲内の他の値を排除しない。
【００８０】
Ｒ１についての特定の値は、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）８、または（ＣＨ２）１２である。
【００８１】
Ｒ２についての特定の値は、水素、ベンジルまたはフェネチルである。Ｒ２についての別の特定の値は、ベンジルである。
【００８２】
Ｒ３についての特定の値は、イソ−ブチルまたはベンジルである。
【００８３】
Ｒ４についての特定の値は、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）６、（ＣＨ２）８、または（ＣＨ２）１２である。
【００８４】
Ｒ５についての特定の値は、ｐ−ニトロフェニルである。
【００８５】
Ｒ６についての特定の値は、（ＣＨ２）３、または（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２である。
【００８６】
ｍについての特定の値は、約０．２５〜約０．７５である。
【００８７】
ｐについての特定の値は、約０．７５〜約０．２５である。
【００８８】
ｎについての特定の値は、約７５〜約１２５である。
【００８９】
ｐ／（ｐ＋ｍ）についての特定の値は、約０．７５〜約０．２５である。
【００９０】
ｍ／（ｐ＋ｍ）についての特定の値は、約０．２５〜約０．７５である。
【００９１】
（ｐ＋ｍ）についての特定の値は、約０．９〜約１．１である。（ｐ＋ｍ）についての別の特定の値は、約０．７５〜約１．２５である。
【００９２】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の基は、ビス−（Ｌ−α−アミノ酸）−α，ω−アルキレンジエステル：
【００９３】
【化４７】
Figure 2004507600
のジ−ｐ−トルエンスルホン酸（ｄｉ−ｐ−ｔｏｌｕｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）塩であり、ここで、
各Ｒ３は、独立して、イソ−ブチルまたはベンジルであり；そして
Ｒ４は、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）６、（ＣＨ２）８、または（ＣＨ２）１２である。
【００９４】
式（ＩＶ）の化合物の特定の基は、Ｌ−リジンアリールアルキルエステル：
【００９５】
【化４８】
Figure 2004507600
のジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩であり、ここで、
Ｒ２は、ベンジルまたはフェネチルである。より具体的には、Ｒ２は、ベンジルであり得る。
【００９６】
式（Ｖ）の化合物の特定の基は、以下の式：
【００９７】
【化４９】
Figure 2004507600
の化合物であり、ここで、
Ｒ１は、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）８、または（ＣＨ２）１２であり；そして　Ｒ５は、ｐ−ニトロフェニルである。
【００９８】
例えば、式（Ｖ）の化合物の特定の基は、ジ−ｐ−ニトロフェニルアジピン酸、ジ−ｐ−ニトロフェニルセバシン酸またはジ−ｐ−ニトロフェニルドデシルジカルボン酸である。
【００９９】
式（Ｘ）の化合物の特定の基は、以下の式：
【０１００】
【化５０】
Figure 2004507600
の化合物であり、ここで、
Ｒ５は、ｐ−ニトロフェニルであり；そして
Ｒ６は、（ＣＨ２）３、または（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２である。
【０１０１】
例えば、式（Ｘ）の化合物の特定の基は、１，３−ビス（４−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシ）プロパンおよび２，２’−ビス−４−（ニトロフェノキシカルボニルオキシ）エチルエーテルである。
【０１０２】
化合物（例えば、出発物質）が、安定な非毒性の酸性塩または塩基性塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、この化合物は、受容可能な塩として存在し得る。受容可能な塩の例は、受容可能なアニオンを形成する酸によって形成される有機酸付加塩（例えば、トシラート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩）である。適切な無機塩もまた存在し得、塩化水素塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩が挙げられる。
【０１０３】
受容可能な塩は、当該分野で周知の標準的な技術を使用することによって（例えば、十分に塩基性の化合物（例えば、アミノ）を、受容可能なアニオンを生じる適切な酸と反応させることによって）獲得され得る。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）の塩もまた作製され得る。
【０１０４】
本発明のポリマー（例えば、式（ＶＩＩ）のポリマーおよび式（ＸＩ）のポリマー）を調製するためのプロセスは、本発明のさらなる実施形態として提供され、そして本明細書中以下の手順によって例示される。ここで、一般的な基の意味は、他に限定しない限り上記と同じである。
【０１０５】
式（ＶＩＩ）のポリマーは、式（Ｉ）の１以上のサブユニットおよび式（ＩＩ）の１以上のサブユニットを含み得る。従って、式（ＶＩＩ）のポリマーは、式（ＩＩＩ）の化合物から、式（ＩＶ）の化合物から、そして式（Ｖ）の化合物から調製され得る。具体的には、式（ＶＩＩ）のポリマーは、式（ＶＩＩ）のポリマーを提供するために適切な条件下で、式（ＩＩＩ）の化合物と、式（ＩＶ）の化合物と、式（Ｖ）の化合物とを接触させることによって調製され得る。
【０１０６】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、溶媒の存在下で接触され得る。任意の適切な溶媒が使用され得る。式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物が、溶媒の存在下で接触される場合、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、好ましくは、この溶媒に可溶性である。１つの例示的な適切な溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
【０１０７】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、塩基の存在下で接触され得る。任意の適切な塩基が使用され得る。式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物が塩基の存在下で接触される場合、この塩基は、好ましくは、この反応混合物（すなわち、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物を含む溶液）の開始ｐＨを、約７より上に調整する。この塩基は、式（ＩＩＩ）の化合物および式（ＩＶ）の化合物の遊離アミンを得るために有用である。１つの例示的な適切な塩基は、トリエチルアミンである。
【０１０８】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩ）のポリマーを提供するために十分な期間にわたって接触され得る。例えば、この期間は、約１時間〜約４８時間を含み得る。好ましくは、この期間は、約５時間〜約３０時間を含み得る。より好ましくは、この期間は、約１０時間〜約２４時間を含み得る。
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩ）のポリマーを提供するために十分な温度で接触され得る。例えば、この温度は、液体反応混合物（例えば、溶媒、塩基および式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物）の融点から、この反応混合物のほぼ還流温度までであり得る。好ましくは、この温度は、約２５℃〜約１５０℃であり得る。より好ましくは、この温度は、約５０℃〜約１００℃であり得る。
【０１０９】
式（ＸＩ）のポリマーは、式（ＶＩＩＩ）の１以上のサブユニットおよび式（ＩＸ）の１以上のサブユニットを含み得る。従って、式（ＸＩ）のポリマーは、式（ＩＩＩ）の化合物から、式（ＩＶ）の化合物から、そして式（Ｘ）の化合物から調製され得る。具体的には、式（ＸＩ）のポリマーは、式（ＸＩ）のポリマーを提供するために適切な条件下で、式（ＩＩＩ）の化合物と、式（ＩＶ）の化合物と、式（Ｘ）の化合物とを接触させることによって調製され得る。
【０１１０】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｘ）の化合物は、溶媒の存在下で接触され得る。任意の適切な溶媒が使用され得る。式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｘ）の化合物が、溶媒の存在下で接触される場合、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｘ）の化合物は、好ましくは、この溶媒に可溶性である。１つの例示的な適切な溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
【０１１１】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｘ）の化合物は、塩基の存在下で接触され得る。任意の適切な塩基が使用され得る。式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｘ）の化合物が塩基の存在下で接触される場合、この塩基は、好ましくは、この反応混合物（すなわち、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｘ）の化合物を含む溶液）の開始ｐＨを、約７より上に調整する。この塩基は、式（ＩＩＩ）の化合物および式（ＩＶ）の化合物の遊離アミンを得るために有用である。１つの例示的な適切な塩基は、トリエチルアミンである。
【０１１２】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｘ）の化合物は、式（ＶＩＩ）のポリマーを提供するのに十分な時間の間、接触され得る。例えば、この時間は、約１時間〜約４８時間（両端を含む）であり得る。好ましくは、この時間は、約５時間〜約３０時間（両端を含む）であり得る。より好ましくは、この時間は、約１０時間〜約２４時間（両端を含む）であり得る。
【０１１３】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｘ）の化合物は、式（ＶＩＩ）のポリマーを提供するのに十分な温度で接触され得る。例えば、この温度は、液体反応混合物（例えば、溶媒、塩基、および式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｘ）の化合物）の凝固点から、およそ反応混合物の還流温度までであり得る。好ましくは、この温度は、約２５℃〜約１５０℃であり得る。より好ましくは、この温度は、約５０℃〜約１００℃であり得る。
【０１１４】
（ポリマーおよび薬物）
本発明のポリマーは、１つ以上の薬物を含み得る。１つの実施形態において、本発明のポリマーは、１つ以上の薬物と物理的に混合され得る。別の実施形態において、本発明のポリマーは、直接的またはリンカーによってのいずれかで、１つ以上の薬物に結合され得る。別の実施形態において、本発明のポリマーは、直接的またはリンカーによってのいずれかで、１つ以上の薬物に結合され、そして得られたポリマーは、１つ以上の薬物と物理的に混合され得る。
【０１１５】
本明細書中で使用される場合、「本発明のポリマー」は、式（ＶＩＩ）の化合物、式（ＸＩ）の化合物、またはその組み合わせを含む。
【０１１６】
（ポリマー／薬物結合）
本発明は、１つ以上の薬物に直接結合された本発明のポリマー（例えば、式（ＶＩＩ）の化合物または式（ＸＩ）の化合物）のポリマーを提供する。このような実施形態において、ポリマーの残基は、１つ以上の薬物の残りに結合され得る。例えば、ポリマーの１つの残基は、薬物の１つの残基に直接結合され得る。ポリマーおよび薬物は、それぞれ、１つの空いた原子価（ｏｐｅｎ　ｖａｌｅｎｃｅ）を有し得る。あるいは、１つより多くの薬物は、ポリマーに直接結合され得る。このような実施形態において、それぞれの薬物の残基は、ポリマーの対応する残基に結合され得る。このように、１つ以上の薬物の残基の数は、ポリマーの残基の上の空いた原子価の数に対応し得る。
【０１１７】
本明細書中で使用される場合、「本発明のポリマーの残基」とは、１つ以上の空いた原子価を有する本発明のポリマーの基をいう。本発明のポリマーの任意の合成可能な原子または官能基（例えば、ポリマー骨格またはペンダント基上）は、空いた原子価を提供するために除去され得、生物活性は、この基が薬物の残基に結合される場合、実質的に保持される。さらに、任意の合成可能な官能基（例えば、カルボキシル）は、空いた原子価を提供するためにポリマー上に（例えば、ポリマー骨格またはペンダント基上に）作製され得、生物活性は、この基が薬物の残基に結合される場合、実質的に保持される。所望される結合に基づいて、当業者は、当該分野で公知である手順を使用して本発明のポリマーから誘導され得る官能基化された開始物質を適切に選択し得る。
【０１１８】
本明細書中で使用される場合、「式（ＶＩＩ）の化合物の残基」とは、１つ以上の空いた原子価を有する式（ＶＩＩ）の化合物の基をいう。式（ＶＩＩ）の化合物の任意の合成可能な原子または官能基（例えば、ポリマー骨格またはペンダント基上）は、空いた原子価を提供するために除去され得、生物活性は、この基が薬物の残基に結合される場合、実質的に保持される。さらに、任意の合成可能な官能基（例えば、カルボキシル）は、空いた原子価を提供するために式（ＶＩＩ）の化合物上に（例えば、ポリマー骨格またはペンダント基上に）作製され得、生物活性は、この基が薬物の残基に結合される場合、実質的に保持される。所望される結合に基づいて、当業者は、当該分野で公知である手順を使用して式（ＶＩＩ）の化合物から誘導され得る官能基化された開始物質を適切に選択し得る。
【０１１９】
本明細書中で使用される場合、「式（ＸＩ）の化合物の残基」とは、１つ以上の空いた原子価を有する式（ＸＩ）の化合物の基をいう。式（ＸＩ）の化合物の任意の合成可能な原子または官能基（例えば、ポリマー骨格またはペンダント基上）は、空いた原子価を提供するために除去され得、生物活性は、この基が薬物の残基に結合される場合、実質的に保持される。さらに、任意の合成可能な官能基（例えば、カルボキシル）は、空いた原子価を提供するために式（ＸＩ）の化合物上に（例えば、ポリマー骨格またはペンダント基上に）作製され得、生物活性は、この基が薬物の残基に結合される場合、実質的に保持される。所望される結合に基づいて、当業者は、当該分野で公知である手順を使用して式（ＸＩ）の化合物から誘導され得る官能基化された開始物質を適切に選択し得る。
【０１２０】
薬物の残基は、式（ＶＩＩ）または（ＸＩ）の化合物の残基に、アミド（例えば、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−）、エステル（例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−）、エーテル（例えば、−Ｏ−）、アミノ（例えば、−Ｎ（Ｒ）−）、ケトン（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオエーテル（例えば、−Ｓ−）、スルフィニル（例えば、−Ｓ（Ｏ）−）、スルホニル（例えば、−Ｓ（Ｏ）２−）、ジスルフィド（例えば、−Ｓ−Ｓ−）、または直接（例えば、Ｃ−Ｃ結合）を介して、結合され得、ここで、それぞれのＲは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。このような結合は、当該分野で公知の合成手順を使用して、適切に官能基化された開始物質から形成され得る。所望される結合に基づいて、当業者は、式（ＶＩＩ）または（ＸＩ）の化合物の残基および当該分野で公知の手順を使用する薬物の所与の残基から誘導され得る適切な官能基開始材料を選択し得る。薬物の残基は、式（ＶＩＩ）または（ＸＩ）の化合物の残基上の任意の合成的に可能な位置に直接結合され得る。さらに、本発明はまた、式（ＶＩＩ）または（ＸＩ）の化合物に直接結合される薬物の１つより多くの残基を有する化合物を提供する。
【０１２１】
１つ以上の薬物が、ポリマーに直接結合され得る。具体的には、この薬物のそれぞれの残基は、それぞれ、ポリマーの残基に直接結合され得る。任意の適切な数の薬物（すなわち、その残基）が、ポリマー（すなわち、その残基）に直接結合され得る。ポリマーに直接結合され得る薬物の数は、代表的に、ポリマーの分子量に依存する。例えば、式（ＶＩＩ）の化合物（ここで、ｎは、約５０〜約１５０である）について、約４５０個までの薬物（すなわち、その残基）が、ポリマー（すなわち、その残基）に直接結合され得るか、約３００個までの薬物（すなわち、その残基）が、ポリマー（すなわち、その残基）に直接結合され得るか、または約１５０個までの薬物（すなわち、その残基）が、ポリマー（すなわち、その残基）に直接結合され得る。同様に、式（ＸＩ）の化合物（ここで、ｎは、約５０〜約１５０である）について、約４５０個までの薬物（すなわち、その残基）が、ポリマー（すなわち、その残基）に直接結合され得るか、約３００個までの薬物（すなわち、その残基）が、ポリマー（すなわち、その残基）に直接結合され得るか、または約１５０個までの薬物（すなわち、その残基）が、ポリマー（すなわち、その残基）に直接結合され得る。
【０１２２】
本発明のポリマーの残基、式（ＶＩＩ）の化合物の残基、および／または式（ＸＩ）の化合物の残基は、任意の適切な試薬および反応条件を使用して形成され得る。適切な試薬および反応条件は、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ　Ｂ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｒｅｙ　ａｎｄ　Ｓｕｎｄｂｅｒｇ（１９８３）；Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ａｎｄ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｓｅｃｏｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｒｃｈ（１９７７）；およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｓｅｃｏｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌａｒｏｃｋ（１９９９）に開示される。
【０１２３】
本発明の１つの実施形態において、本発明のポリマー（すなわち、その残基）は、ポリマーのカルボキシル基（例えば、ＣＯＯＲ２）を介して薬物（すなわち、その残基）に結合され得る。詳細には、式（ＶＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ２は、独立して、水素、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）；式（ＸＩ）の化合物（ここで、Ｒ２は、独立して、水素、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）；あるいはその組み合わせは、アミド結合を有するポリマー／薬物またはエステル結合を有するポリマー／薬物を、それぞれ提供するために、薬物のアミノ官能基または薬物のヒドロキシル官能基と反応し得る。別の実施形態において、ポリマーのカルボキシル基は、アシルハライドまたは無水アシルに変換され得る。
【０１２４】
（薬物）
本明細書中で使用される場合、「薬物」とは、治療剤または診断剤をいい、疾患の予防、診断、軽減、処置または治癒において使用される、食物以外の任意の物質を含む。Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、２５ｔｈ　Ｅｄｔｉｏｎ、Ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ（１９９０）４８６頁。この物質は、口から摂取され得るか；筋肉、皮膚、血管、または体腔に注射され得るか；あるいは局所的に適用され得る。Ｍｏｓｂｙ’ｓ　Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｎｕｒｓｉｎｇ　＆　Ａｌｌｉｅｄ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，Ｆｉｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９８）５１６頁。この薬物としては、Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ，１２ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９６）；Ｃｏｎｃｉｓｅ　Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ　ｏｆ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ　ａｎｄ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｐｒｅ−Ｓｈｏｗ　Ｊｕｏ（１９９６）；Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｎｉａ　Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，２０００　Ｅｄｉｔｉｏｎ；およびＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，２００１　Ｅｄｉｔｉｏｎにうちの少なくとも１つに開示される任意の物質が挙げられ得る。
【０１２５】
詳細には、この薬物は、限定しないが、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、遺伝子治療剤、ヌクレオチドアナログ、ヌクレオシドアナログ、ポリ核酸デコイ（ｄｅｃｏｙ）、治療抗体、アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、抗炎症剤、血液改変剤、抗血小板剤、抗凝固剤、免疫抑制剤、抗新生物剤、抗癌剤、抗細胞増殖剤、および酸化窒素放出剤の１つ以上を含み得る。
【０１２６】
ポリヌクレオチドとしては、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）、２本鎖ＤＮＡ、２本鎖ＲＮＡ、２重鎖ＤＮＡ／ＲＮＡ、アンチセンス、ポリヌクレオチド、機能性ＲＮＡまたはこれらの組み合わせが挙げられ得る。１つの実施形態において、ポリヌクレオチドは、ＲＮＡであり得る。別の実施形態において、ポリヌクレオチドは、ＤＮＡであり得る。別の実施形態において、ポリヌクレオチドは、アンチセンスポリヌクレオチドであり得る。別の実施形態において、ポリヌクレオチドは、センスポリヌクレオチドであり得る。別の実施形態において、ポリヌクレオチドは、少なくとも１つのヌクレオチドアナログを含み得る。別の実施形態において、ポリヌクレオチドは、３’−５’および５’−３’ポリヌクレオチド骨格に結合されるホスホジエスルを含み得る。あるいは、ポリヌクレオチドは、非ホスホジエステル（例えば、ホスホチオエート型、ホスホラミデートおよびペプチド−ヌクレオチド骨格）を含み得る。別の実施形態において、部分が、ポリヌクレオチドの骨格糖に連結され得る。このような結合を作製する方法は、当業者に周知である。
【０１２７】
ポリヌクレオチドは、一本鎖ポリヌクレオチドまたは二本鎖ポリヌクレオチドであり得る。ポリヌクレオチドは、任意の適切な長さを有し得る。詳細には、ポリヌクレオチドは、約２〜約５，０００ヌクレオチド長（両端を含む）；約２〜約１０００ヌクレオチド長（両端を含む）；約２〜約１００ヌクレオチド長（両端を含む）；または約２〜約１０ヌクレオチド長（両端を含む）であり得る。
【０１２８】
アンチセンスポリヌクレオチドは、代表的に、標的タンパク質をコードするｍＲＮＡに相補的な（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ）ポリヌクレオチドである。例えば、ｍＲＮＡは、癌促進タンパク質（すなわち、発癌遺伝子の産物）をコードし得る。アンチセンスポリヌクレオチドは、一本鎖ｍＲＮＡに相補的（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ）であり、二重鎖を形成し、それによって、標的遺伝子の発現を阻害し、すなわち、発癌遺伝子の発現を阻害する。本発明のアンチセンスポリヌクレオチドは、標的タンパク質をコードするｍＲＮＡと二重鎖を形成し得、標的タンパク質の発現を不可能にする。
【０１２９】
「機能性ＲＮＡ」とは、リボザイムまたは翻訳されない他のＲＮＡをいう。
【０１３０】
「ポリ核酸デコイ」とは、ポリ核酸デコイに細胞性因子を結合する際に、細胞性因子の活性を阻害するポリ核酸である。ポリ核酸デコイは、細胞性因子に対する結合部位を含む。細胞性因子の例としては、限定しないが、転写因子、ポリメラーゼ、およびリボソームが挙げられる。転写因子デコイとしての使用のためのポリ核酸デコイの例は、転写因子に対する結合部位を含む二本鎖ポリ核酸である。あるいは、転写因子に対するポリ核酸デコイは、標的転写因子に対する結合部位を含むスナップバック二重鎖を形成するために、それら自体にハイブリダイズする一本鎖核酸であり得る。転写因子デコイの例は、Ｅ２Ｆデコイである。Ｅ２Ｆは、細胞サイクル調節に関与し、そして細胞を増殖させる遺伝子の転写において役割を果たす。Ｅ２Ｆを制御することによって、細胞増殖の調節が可能になる。例えば、損傷（例えば、血管形成、手術、ステント配置）の後に、平滑筋細胞は、損傷に対応して増殖する。増殖は、処置された領域の再狭窄（細胞増殖を通る動脈の閉塞）を引き起こし得る。従って、Ｅ２Ｆ活性の調節は、細胞増殖の制御を可能にし、そして増殖を減少し、そして動脈の閉塞を避けるために使用され得る。他のこのようなポリ核酸デコイおよび標的タンパク質の例としては、限定しないが、ポリメラーゼを阻害するためのプロモーター配列およびリボソームを阻害するためのリボソーム結合配列が挙げられる。本発明が任意の標的細胞性因子を阻害するために構築されるポリ核酸デコイを含むことが理解される。
【０１３１】
「遺伝子治療剤」とは、標的細胞への遺伝子の導入、続く、発現によって、標的細胞での遺伝子産物の発現を引き起こす薬剤をいう。このような遺伝子治療剤の例は、細胞に導入される場合、タンパク質（例えば、インシュリン）の発現を引き起こす遺伝子構築物である。あるいは、遺伝治療剤は、標的細胞中の遺伝子の発現を減少し得る。このような遺伝子治療剤の例は、ポリ核酸セグメントの細胞への導入であり、これは、標的遺伝子へ組み込まれ、そしてこの遺伝子の発現を破壊する。このような薬剤の例としては、相同組換えによる遺伝子を破壊し得るウイルスおよびポリヌクレオチドが挙げられる。遺伝子を導入し、細胞で遺伝子を破壊する方法は、当業者に周知である。
【０１３２】
本発明のオリゴヌクレオチドは、任意の適切な長さを有し得る。詳細には、オリゴヌクレオチドは、約２〜約１００ヌクレオチド長（両端を含む）；約２０までのヌクレオチド長（両端を含む）；あるいは約１５または約３０ヌクレオチド長（両端を含む）であり得る。オリゴヌクレオチドは、一本鎖または二本鎖であり得る。１つの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、一本鎖であり得る。オリゴヌクレオチドは、ＤＮＡまたはＲＮＡであり得る。１つの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ＤＮＡであり得る。１つの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、一般に公知の化学方法に従って合成され得る。別の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、市販の供給業者から得られ得る。オリゴヌクレオチドとしては、限定しないが、少なくとも１つのヌクレオチドアナログ（例えば、ブロモ誘導体、アジド誘導体、蛍光誘導体またはそれらの組み合わせ）が挙げられ得る。ヌクレオチドアナログは、当業者に周知である。オリゴヌクレオチドは、連鎖停止因子を含み得る。オリゴヌクレオチドは、例えば、架橋試薬または蛍光タグとして使用され得る。多くの一般的な結合は、本発明のオリゴヌクレオチドを別の部分（例えば、ホスフェート、ヒドロキシルなど）に結合するために使用され得る。さらに、部分は、オリゴヌクレオチドに組み込まれるヌクレオチドアナログを介してオリゴヌクレオチドに連結され得る。別の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、３’−５’および５’−３’ポリヌクレオチド骨格に結合されるホスホジエステルを含み得る。あるいは、オリゴヌクレオチドは、非ホスホジエステル（例えば、ホスホチオエート型、ホスホラミデートおよびペプチドーヌクレオチド骨格）を含み得る。別の実施形態において、部分が、オリゴヌクレオチドの骨格糖に連結され得る。このような結合を作製する方法は、当業者に周知である。
【０１３３】
ヌクレオチドアナログおよびヌクレオシドアナログは、当該分野において周知である。このようなヌクレオシドアナログの例としては、限定しないが、Ｃｙｔｏｖｅｎｅ（登録商標）（Ｒｏｃｈｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標）（Ｇｌａｘｏ　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）（Ｌｉｌｌｙ）、Ｈｉｖｉｄ（登録商標）（Ｒｏｃｈｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、Ｒｅｂｅｔｒｏｎ（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、Ｖｉｄｅｘ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ　Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｚｅｒｉｔ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ　Ｓｑｕｉｂｂ）、およびＺｏｖｉｒａｘ（登録商標）（Ｇｌａｘｏ　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）が挙げられる。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、２００１　Ｅｄｉｔｉｏｎを参照のこと。
【０１３４】
本発明のポリペプチドは、任意の適切な長さを有し得る。詳細には、ポリペプチドは、約２〜約５，０００アミノ酸長（両端を含む）；約２〜約１０００アミノ酸長（両端を含む）；約２〜約１００アミノ酸長（両端を含む）；または約２〜約１０アミノ酸長（両端を含む）であり得る。
【０１３５】
本発明のポリペプチドはまた、「ペプチド模倣物」を含み得る。ペプチドアナログは、テンプレートペプチドの性質に類似の性質を有する非ペプチド薬物として薬学工業で一般的に使用される。これらの型の非ペプチド化合物は、「ペプチド模倣物（ｐｅｐｔｉｄ　ｍｉｍｅｔｉｃｓ）」または「ペプチド模倣物（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）」と呼ばれる。Ｆａｕｃｈｅｒ，Ｊ．（１９８６）ａｄｖ．Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ，，１５：２９；Ｖｅｂｅｒ　ａｎｄ　Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒ（１９８５）ＴＩＮＳ　３９２頁；およびＥｖａｎｓら（１９８９）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０：１２９９；ならびにコンピュータ化分子モデリングの助けとともに通常開発される。一般的に、ペプチド模倣物は、パラダイムポリペプチド（すなわち、生化学的性質または薬学的活性を有するポリペプチド）に構造的に類似するが、当業者において公知であり、以下の参考文献にさらに記載される方法（Ｓｐａｔｏｌａ、Ａ．Ｆ．ｉｎ「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ａｍｉｎｏ　Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ａｎｄ　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、Ｂ．Ｗｅｉｓｔｅｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｅｒ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，Ｐ．２６７（１９８３）；Ｓｐａｔｏｌａ，Ａ．Ｆ．，Ｖｅｇａ　Ｄａｔａ（Ｍａｒｃｈ　１９８３），Ｖｏｌ．１．Ｉｓｓｕｅ　３，「Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｂａｃｋｂｏｎｅ　Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ」（一般的総説）；Ｍｏｒｌｅｙ，Ｊ．Ｓ．，Ｔｒｅｎｄｓ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，（１９８０）４６３−４６８頁（一般的総説）；Ｈｕｄｓｏｎ，Ｄ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．，（１９７９）１４：１７７−１８５（−−ＣＨ２ＮＨ−−、ＣＨ２ＣＨ２−−）；Ｓｐａｔｏｌａ，Ａ．Ｆ．ら、Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ．，（１９８６）３８：１２４３−１２４９（−−ＣＨ２−−Ｓ−−）；Ｈａｒｍ，Ｍ．Ｍ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ　Ｉ（１９８２）３０７−３１４（−−ＣＨ＝ＣＨ−−、シスおよびトランス）；Ａｌｍｑｕｉｓｔ，Ｒ．Ｇ．ら、ＨＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８０）２３：１３９２−１３９８（−−ＣＯＣＨ２−−）；Ｊｅｎｎｉｎｇｓ−Ｗｈｉｔｅ，Ｃ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，（１９８２）２３：２５３３（−−ＣＯＣＨ２−−）Ｓｚｅｌｋｅ，Ｍ．らＥｕｒｏｐｅａｎ　Ａｐｐｌｎ．，ＥＰ　４５６６５（１９８２）ＣＡ：９７：３９４０５（１９８２）（−−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−−）；Ｈｏｌｌａｄａｙ，Ｍ．Ｗ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，（１９８３）２４：４４０１−４４０４（−−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ２−−）；およびＨｒｕｂｙ，Ｖ．Ｊ．，Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ．，（１９８２）３１：１８９−１９９（−−ＣＨ２−−Ｓ−−））によって、−−ＣＨ２ＮＨ−−、−−ＣＨ２Ｓ−−、ＣＨ２−−ＣＨ２−−、−−ＣＨ＝ＣＨ−−（シスおよびトランス）、−−ＣＯＣＨ２−−、−−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−−および−−ＣＨ２ＳＯ−−からなる群から選択される結合によって必要に応じて置換される１つ以上のペプチド結合を有する。このようなペプチド模倣物は、ポリペプチド実施形態よりも有意な利点（例えば、より経済的な産生、より大きな化学的安定性、向上した薬理学的特性（半減期、吸収、効力、有効性など）、変化した特異性（例えば、幅広いスペクトルの生物学的活性）、減少した抗原性など）を有し得る。
【０１３６】
さらに、ポリペプチド内の１つ以上のアミン酸の同じ型のＤ−アミノ酸（例えば、Ｌ−リジンの代わりにＤ−リジン）への置換は、より安定なポリペプチドおよび内因性プロテアーゼに対して耐性のポリペプチドを生成するために使用され得る。
【０１３７】
１つの実施形態において、このポリペプチドは、抗体であり得る。このような抗体の例としては、一本鎖抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体フラグメント、Ｆａｂフラグメント、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＥおよびヒト化抗体を含む。１つの実施形態において、この抗体は、細胞接着分子（例えば、カドヘリン、インテグリンまたはセレクチン）に結合し得る。別の実施形態において、抗体は、細胞外マトリクス分子（例えば、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチンまたはラミニン）に結合し得る。なお別の実施形態において、抗体は、レセプター（例えば、アドレナリン作動性レセプター、Ｂ細胞レセプター、補体レセプター、コリン作動性レセプター、エストロゲンレセプター、インシュリンレセプター、低密度リポタンパク質レセプター、成長因子レセプターまたはＴ細胞レセプター）に結合し得る。本発明の抗体はまた、血小板凝集因子（例えば、フィブリノーゲン）、細胞増殖因子（例えば、成長因子およびサイトカイン）、および血液凝固因子（例えば、フィブリノーゲン）に結合し得る。別の実施形態において、抗体は、活性剤（例えば、トキシン）に結合され得る。別の実施形態において、抗体は、Ａｂｃｉｘｉｍａｂ（ＲｅｏＰｒｏ（Ｒ））であり得る。Ａｂｃｉｘｉｍａｂは、β（３）インテグリンに結合するキメラ抗体のＦａｂフラグメントである。Ａｂｃｉｘｉｍａｂは、血小板糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプター（例えば、血液細胞上）に特異的である。ヒト大動脈平滑筋細胞は、それらの表面上にα（ｖ）β（３）インテグリンを発現する。β（３）発現平滑筋細胞を処理することは、他の細胞の接着を妨げ得、そして細胞移動または増殖を減少し得、従って、経皮的冠状動脈介入（ＣＰＩ）（例えば、狭窄、血管形成、ステント配置）に続いて、再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）を減少する。Ａｂｃｉｘｉｍａｂはまた、血液血小板の凝集を阻害する。
【０１３８】
１つの実施形態において、ペプチドは、糖ペプチドであり得る。「糖ペプチド」とは、オリゴペプチド（例えば、ヘプタペプチド）抗生物質をいい、糖基で必要に応じて置換される多環ペプチド（例えば、バンコマイシン）によって特徴付けられる。この定義に含まれる糖ペプチドの例は、Ｒａｙｍｏｎｄ　Ｃ．ＲａｏおよびＬｏｕｉｓｅ　Ｗ．Ｃｒａｎｄａｌｌによる、「Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅｓ　Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ，ａｎｄ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」（「Ｄｒｕｇ　ａｎｄ　ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｖｏｌｕｍｅ　６３、Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ　Ｎａｇａｒａｊａｎ編、Ｍａｒｃａｌ　Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ発行）に見出され得る。糖ペプチドのさらなる例は、米国特許第４，６３９，４３３号；同第４，６４３，９８７号；同第４，４９７，８０２号；同第４，６９８，３２７号；同第５，５９１，７１４号；同第５，８４０，６８４号；および同第５，８４３，８８９号；ＥＰ　０　８０２　１９９；ＥＰ　０８０１　０７５；ＥＰ　０　６６７　３５３；ＷＯ　９７／２８８１２；ＷＯ　９７／３８７０２；ＷＯ　９８／５２５８９；ＷＯ　９８／５２５９２；およびＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，１１８，１３１０７−１３１０８；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９７，１１９，１２０４１−１２０４７；およびＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，４５７３−４５９０に開示される。代表的な糖ペプチドとしては、Ａ４７７、Ａ３５５１２、Ａ４０９２６、Ａ４１０３０、Ａ４２８６７、Ａ４７９３４、Ａ８０４０７、Ａ８２８４６、Ａ８３８５０、Ａ８４５７５、ＡＢ−６５、Ａｃｔａｐｌａｎｉｎ、Ａｃｔｉｎｏｉｄｉｎ、Ａｒｄａｃｉｎ、Ａｖｏｐａｒｃｉｎ、Ａｚｕｒｅｏｍｙｃｉｎ、Ｂａｌｈｉｍｙｃｉｎ、Ｃｈｌｏｒｏｏｒｉｅｎｔｉｅｉｎ、Ｃｈｌｏｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒｉｎ、Ｄｅｃａｐｌａｎｉｎ、−ｄｅｍｅｔｈｙｌｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ、Ｅｒｅｍｏｍｙｃｉｎ、Ｇａｌａｃａｒｄｉｎ、Ｈｅｌｖｅｃａｒｄｉｎ、Ｉｚｕｐｅｐｔｉｎ、Ｋｉｂｄｅｌｉｎ、ＬＬ−ＡＭ３７４、Ｍａｎｎｏｐｅｐｔｉｎ、ＭＭ４５２８９、ＭＭ４７７５６、ＭＭ４７７６１、ＭＭ４９７２１、ＭＭ４７７６６、ＭＭ５５２６０、ＭＭ５５２６６、ＭＭ５５２７０、ＭＭ５６５９７、ＭＭ５６５９８、ＯＡ−７６５３、Ｏｒｅｎｔｉｃｉｎ、Ｐａｒｖｏｄｉｃｉｎ、Ｒｉｓｔｏｃｅｔｉｎ、Ｒｉｓｔｏｍｙｃｉｎ、Ｓｙｎｍｏｎｉｃｉｎ、Ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ、ＵＫ−６８５９７、ＵＩＣ−６９５４２、ＵＫ−７２０５１、Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎなどとして同定される糖ペプチドが挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「糖ペプチド」または「糖ペプチド抗生物質」はまた、糖部分が存在しない上で開示される一般的クラスの糖ペプチド（すなわち、アグリコンシリーズの糖ペプチド）を含むように意図される。例えば、穏やかな加水分解によるバンコマイシンのフェノール基に付加されている二糖部分の除去は、バンコマイシンアグリコンを与える。上で開示される一般的クラスの糖ペプチドの化学的誘導体（アルキル化誘導体およびアシル化誘導体を含む）もまた、用語「糖タンパク質抗生物質」の範囲内に含まれる。さらに、バンコマイシンと類似の様式で、さらなる糖残基をさらに付加された糖ペプチド（特に、アミノグリコシド）が、この用語の範囲内である。
【０１３９】
用語「脂質化糖ペプチド」とは、詳細には、脂質置換基を含むように合成的に改変された糖ペプチド抗生物質をいう。本明細書中で使用される場合、用語「脂質置換基」とは、任意の置換基をいい、５個以上の炭素原子、好ましくは、１０〜４０個の炭素原子を含む。脂質置換基は、ハロ、酸素、窒素、硫黄およびリンから選択される、１〜６個のヘテロ原子を必要に応じて含み得る。脂質化糖ペプチド抗生物質は、当該分野において周知である。例えば、米国特許第５，８４０，６８４号、同第５，８４３，８８９号、同第５，９１６，８７３号、同第５，９１９，７５６号、同第５，９５２，３１０号、同第５，９７７，０６２号、同第５，９７７，０６３号、ＥＰ　６６７，３５３、ＷＯ　９８／５２５８９、ＷＯ　９９／５６７６０、ＷＯ　００／０４０４４、ＷＯ　００／３９２５６（これらの開示は、その全体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。
【０１４０】
抗炎症剤としては、例えば、鎮痛剤（例えば、ＮＳＡＩＤＳおよびサリチレート）、抗リウマチ剤、胃腸剤、痛風調製物、ホルモン（グルココルチコイド）、経鼻調製物、眼用調製物、視覚調製物（例えば、抗生物質およびステロイドの組み合わせ）、呼吸器剤、ならびに皮膚および粘膜剤が挙げられる。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，２００１　Ｅｄｉｔｉｏｎを参照のこと。詳細には、抗炎症剤としては、デキサメタゾン（これは、化学的には、（１１β，１６α）−９−フルオロ−１１，１７，２１−トリヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンと命名される）が挙げられ得る。あるいは、抗炎症剤としては、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）（ラパマイシン）（これは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓから単離されたトリエンマクロライド抗生物質である）が挙げられ得る。
【０１４１】
抗血小板剤または抗凝固剤としては、例えば、Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）（ＤｕＰｏｎｔ）、Ｆｒａｇｍｉｎ（登録商標）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　＆　Ｕｐｊｏｈｎ）、Ｈｅｐａｒｉｎ（登録商標）（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、Ｌｏｖｅｎｏｘ（登録商標）、Ｎｏｒｍｉｆｌｏ（登録商標）、Ｏｒｇａｒａｎ（登録商標）（Ｏｒｇａｎｏｎ）、Ａｇｇｒａｓｔａｔ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ）、Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）（Ｒｏｂｅｒｔｓ）、Ｅｃｏｔｒｉｎ（登録商標）（Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ　Ｂｅｅｃｈａｍ）、Ｆｌｏｌａｎ（登録商標）（Ｇｌａｘｏ　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、Ｈａｌｆｐｒｉｎ（登録商標）（Ｋｒａｍｅｒ）、Ｉｎｔｅｇｒｉｌｌｉｎ（登録商標）（ＣＯＲ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｉｎｔｅｇｒｉｌｌｉｎ（登録商標）（Ｋｅｙ）、Ｐｅｒｓａｎｔｉｎｅ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｐｌａｖｉｘ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ　Ｓｑｕｉｂｂ）、ＲｅｏＰｒｏ（登録商標）（Ｃｅｎｔｅｃｏｒ）、Ｔｉｃｌｉｄ（登録商標）（Ｒｏｃｈｅ）、Ａｂｂｏｋｉｎａｓｅ（登録商標）（Ａｂｂｔｔ）、Ａｃｔｉｖａｓｅ（登録商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｅｍｉｎａｓｅ（登録商標）（Ｒｏｂｅｒｔｓ）、およびＳｔｒｅｐａｓｅ（登録商標）（Ａｓｔｒａ）が挙げられる。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，２００１　Ｅｄｉｔｉｏｎを参照のこと。詳細には、抗血小板剤または抗凝固剤は、トラピジル（アバントリン（ａｖａｎｔｒｉｎ））、シロスタゾール、ヘパリン、ヒルジン、またはイロプロスト（ｉｌｐｒｏｓｔ）が挙げられ得る。
【０１４２】
トラピジルは、化学的に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンと命名される。
【０１４３】
シロスタゾールは、化学的に、６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンと命名される。
【０１４４】
ヘパリンは、抗凝固活性を有するグリコサミノグリカン（Ｄ−グルコサミンおよびＬ−イズロン酸またはＤ−グルクロン酸のいずれかの反復単位から構成される種々の（ｖａｔｉａｂｌｙ）スルホン化ポリサッカリド鎖の異種混合物）である。
【０１４５】
ヒルジンは、ヒル（例えば、Ｈｉｒｕｄｏ　ｍｅｄｉｃｉｎａｌｉｓ）から抽出された抗凝固タンパク質である。
【０１４６】
イロプロストは、化学的に、５−［ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−６−イニル）−２（１Ｈ）−ペンタレニリデン（ｐｅｎｔａｌｅｎｙｌｉｄｅｎ）］ペンタン酸と命名される。
【０１４７】
免疫抑制剤としては、例えば、以下が挙げられ得る：Ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ（登録商標）（Ｒｏｘａｎｅ）、ＢａｙＲｈｏ−Ｄ（登録商標）Ｂａｙｅｒ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）、ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標）（Ｒｏｃｈｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標）（Ｇｌａｘｏ　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、ＭｉＣＲｈｏＧＡＭ（登録商標）（Ｏｒｔｈｏ−Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、Ｎｅｏｒａｎ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ　ＯＫＴ３（登録商標）（Ｏｒｔｈｏ　Ｂｉｏｔｅｃｈ）、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標）（Ｆｕｊｉｓａｗａ）、ＰｈｏＧＡＭ（登録商標）（Ｏｒｔｈｏ−Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＺｅｎａｐａｘ（登録商標）（Ｒｏｃｈｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）。
【０１４８】
詳細には、この免疫抑制剤は、ラパマイシンまたはサリドマイドを含み得る。
【０１４９】
ラパマイシンは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓから単離されたトリエンマクロライドである。
【０１５０】
サリドマイドは、化学的に、２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジニル）−１Ｈ−イソ−インドール−１，３（２Ｈ）−ジオンと命名される。
【０１５１】
抗癌剤または抗細胞増殖剤としては、例えば、以下が挙げられる：ヌクレオチドおよびヌクレオシドアナログ（例えば、２−クロロ−デオキシアデノシン）、抗腫瘍補助剤、アルキル化剤、窒素マスタード、ニトロソウレア、抗体、代謝拮抗薬、ホルモンアゴニスト／アンタゴニスト、アンドロゲン、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、エストロゲンと窒素マスタードの組み合わせ、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧＮＲＨ）アナログ、プロゲストリン（ｐｒｏｇｅｓｔｒｉｎ）、免疫調節剤、種々の抗腫瘍剤、感光剤、ならびに皮膚および粘膜剤。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，２００１　Ｅｄｉｔｉｏｎを参照のこと。
【０１５２】
適切な抗腫瘍補助剤としては、以下が挙げられる：Ａｎｚｅｍｅｔ（登録商標）（Ｈｏｅｓｃｈｓｔ　Ｍａｒｉｏｎ　Ｒｏｕｓｓｅｌ）、Ａｒｅｄｉａ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（登録商標）（ＭＧＩ）、Ｄｉｆｌｕｃａｎ（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ）、Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標）（Ｊａｎｓｓｅｎ）、Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標）（Ａｌｚａ）、Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標）（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　Ｂｅｅｃｈａｍ）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）（Ｉｍｍｕｎｅｘ）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）（Ｇｌａｘｏ　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）（Ａｓｔｒａ）、Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標）（Ｉｍｍｕｎｅｘ）、Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標）（Ｒｏｘａｎｅ）、Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ　Ｓｑｕｉｂｂ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（Ａｍｇｅｎ）、Ｐｒｏｃｒｉｔ（登録商標）（Ｏｒｔｈｏ　Ｂｉｏｔｅｃｈ）、Ｓａｌａｇｅｎ（登録商標）（ＭＧＩ）、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　＆　Ｕｐｊｏｈｎ）、Ｚｏｆｒａｎ（登録商標）（Ｇｌａｘｏ　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、およびＺｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標）（Ｇｌａｘｏ　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）。
【０１５３】
適切な種々のアルキル化剤としては、以下が挙げられる：Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標）（Ｇｌａｘｏ　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ　Ｓｑｕｉｂｂ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、Ｐｌａｔｉｏｎｏｌ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ　Ｓｑｕｉｂｂ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、およびＴｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）（Ｉｍｍｕｎｅｘ）。
【０１５４】
適切な窒素マスタードとしては、以下が挙げられる：Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）（Ｇｌａｘｏ　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ　Ｓｑｕｉｂｂ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、Ｉｆｅｘ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ　Ｓｑｕｉｂｂ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標）（Ｇｌａｘｏ　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、およびＭｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ）。
【０１５５】
適切なニトロソウレアとしては、以下が挙げられる：ＢｉＣＮＵ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ　Ｓｑｕｉｂｂ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、ＣｅｅＮＵ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ　Ｓｑｕｉｂｂ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標）（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ　Ｒｏｖｅｒ）、およびＺａｎｏｓａｒ（登録商標）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　＆　Ｕｐｊｏｈｎ）。
【０１５６】
適切な抗体としては、以下が挙げられる：Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ　ＰＦＳ／ＲＤＦ（登録商標）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　＆　Ｕｐｊｏｈｎ）、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ　Ｓｑｕｉｂｂ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）（Ｂｅｄｆｏｒｄ）、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ）、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標）（ＮｅＸｓｔａｒ）、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）（Ｓｅｑｕｕｓ）、Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）（Ａｓｔｒａ）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）ＰＦＳ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　＆　Ｕｐｊｏｈｎ）、Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標）（Ｂａｙｅｒ）、Ｍｉｔａｍｙｃｉｎ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ　Ｓｑｕｉｂｂ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、Ｎｉｐｅｎ（登録商標）（ＳｕｐｅｒＧｅｎ）、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標）（Ｉｍｍｕｎｅｘ）、およびＲｕｂｅｘ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ　Ｓｑｕｉｂｂ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）。
【０１５７】
適切な代謝拮抗剤としては、以下が挙げられる：Ｃｙｔｏｓｔａｒ−Ｕ（登録商標）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　＆　Ｕｐｊｏｈｎ）、Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標）（Ｂｅｒｌｅｘ）、Ｓｔｅｒｉｌｅ　ＦＵＤＲ（登録商標）（Ｒｏｃｈｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）（Ｏｒｔｈｏ　Ｂｉｏｔｅｃｈ）、Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標）（Ｉｍｍｕｎｅｘ）、Ｐａｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標）（Ｇｌａｘｏ　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標）（Ｇｌａｘｏ　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、およびＸｅｌｏｄａ（登録商標）（Ｒｏｃｈｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）。
【０１５８】
適切なアンドロゲンとしては、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）（Ｈｏｅｃｈｓｔ　Ｍａｒｉｏｎ　Ｒｏｕｓｓｅｌ）およびＴｅｓｌａｃ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ　Ｓｑｕｉｂｂ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）が挙げられる。
【０１５９】
適切な抗アンドロゲンとしては、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）（Ｚｅｎｅｃａ）およびＥｕｌｅｘｉｎ（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）が挙げられる。
【０１６０】
適切な抗エストロゲンとしては、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）（Ｚｅｎｅｃａ）、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、Ｆｅｍａｒａ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＮｏｌｖａｄｅｘ（登録商標）（Ｚｅｎｅｃａ）が挙げられる。
【０１６１】
適切なエストロゲンと窒素マスタードの組み合わせとしては、Ｅｍｃｙｔ（登録商標）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　＆　Ｕｐｊｏｈｎ）が挙げられる。
【０１６２】
適切なエストロゲンとしては、Ｅｓｔｒａｃｅ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ　Ｓｑｕｉｂｂ）およびＥｓｔｒａｂ（登録商標）（Ｓｏｌｖａｙ）が挙げられる。
【０１６３】
適切な性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧＮＲＨ）アナログとしては、Ｌｅｕｐｒｏｎ　Ｄｅｐｏｔ（登録商標）（ＴＡＰ）およびＺｏｌａｄｅｘ（登録商標）（Ｚｅｎｅｃａ）が挙げられる。
【０１６４】
適切なプロゲスチンとしては、Ｄｅｐｏ−Ｐｒｏｖｅｒａ（登録商標）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　＆　Ｕｐｊｏｈｎ）およびＭｅｇａｃｅ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ　Ｓｑｕｉｂｂ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）が挙げられる。
【０１６５】
適切な免疫調節剤としては、Ｅｒｇａｎｉｓｏｌ（登録商標）（Ｊａｎｓｓｅｎ）およびＰｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）（Ｃｈｉｒｏｎ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）が挙げられる。
【０１６６】
適切な種々の抗腫瘍剤としては、以下が挙げられる：Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　＆　Ｕｐｊｏｈｎ）、Ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）（Ｂａｙｅｒ）、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ）、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ　Ｓｑｕｉｂｂ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、Ｅｔｏｐｏｘｉｄｅ（登録商標）（Ａｓｔｒａ）、Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）（Ｌｉｌｌｙ）、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）（Ｕ．Ｓ．Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、Ｈｙｃａｎｔｉｎ（登録商標）（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　Ｂｅｅｃｈａｍ）、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ　Ｓｑｕｉｂｂ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、Ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ（登録商標）（Ｒｏｘａｎｅ）、Ｉｎｔｒｏｎ　Ａ（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ　Ｓｑｕｉｂｂ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）（Ｇｌａｘｏ　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標）（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ　Ｒｏｖｅｒ）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）（Ｌｉｌｌｙ）、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）（Ｃｈｉｒｏｎ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）（ＩＤＥＣ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）（Ｒｏｃｈｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ　Ｓｑｕｉｂｂ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ　Ｒｏｖｅｒ）、ＴｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）（Ｐａｓｔｅｕｒ　Ｍｅｒｉｅｕｘ　Ｃｏｎｎａｕｇｈｔ）、Ｔｉｃｅ　ＢＣＧ（登録商標）（Ｏｒｇａｎｏｎ）、Ｖｅｌｂａｎ（登録商標）（Ｌｉｌｌｙ）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ　Ｓｑｕｉｂｂ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標）（Ｒｏｃｈｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、およびＶｕｍｏｎ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ　Ｓｑｕｉｂｂ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）。
【０１６７】
適切な感光剤としては、Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標）（Ｓａｎｏｆｉ）が挙げられる。
【０１６８】
詳細には、抗癌剤または抗細胞増殖剤は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキソール（ｐａｃｌｉｔａｘｏｌ））、ニチコキシド（ｎｉｔｉｃｏｘｉｄｅ）様化合物、またはＮｉｃＯｘ（ＮＣＸ−４０１６）を含み得る。
【０１６９】
Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキソール）は、化学的に、５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキシ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート１３−エステル（（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルリゾセリンを含む）と称される。
【０１７０】
ニチコキシド様化合物は、一酸化窒素放出官能基が結合した任意の化合物（例えば、ポリマー）を含む。適切なニチコキシド様化合物は、例えば、米国特許第５，６５０，４４７号に開示され、そしてウシ血清アルブミンおよびヒト血清アルブミンのＳ−ニトロソチオール誘導体（付加体）もまた、開示される。例えば、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｒａｂｂｉｔｓ　ａｆｔｅｒ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｉｎｊｕｒｙ　ｂｙ　ａ　ｓｉｎｇｌｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｗｉｔｈ　ａ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ａｄｄｕｃｔ　ｏｆ　ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ；Ｄａｖｉｄ　ｍａｒｋｓら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（１９９５）；９６：２６３０−２６３８を参照のこと。
【０１７１】
ＮＣＸ−４０１６は、化学的に、２−アセトキシ−ベンゾエート２−（ニトロキシメチル）−フェニルエステルと称され、これは抗血栓剤である。
【０１７２】
本発明において有用な薬物は、上で開示される薬物または薬剤のいずれかの中に存在する生物学的に活性な物質であることが当業者に理解されている。例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキソール）は、代表的に、わずかに黄色の粘性の注射用溶液として入手可能である。しかし、この薬物は、化学名、５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキシ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート１３−エステル（（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルリゾセリンを含む）の結晶性粉末である。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）、Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）（５３版）ｐｐ．１０５９−１０６７。
【０１７３】
本明細書中で使用する場合、「薬物の残基」は、１つ以上のオープンバレンス（ｏｐｅｎ　ｖａｌｅｎｃｅ）を有する薬物の基（ｒａｄｉｃａｌ）である。この基が式（ＶＩＩ）または（ＸＩ）の化合物の残基に結合される場合に、生体活性が実質的に維持される限り、薬物の合成に適した任意の原子は、オープン原子価を提供するために除去され得る。所望の結合に基づいて、当業者は、当該分野で公知の手順を使用して薬物から誘導され得る適切に官能化された出発物質を選択し得る。
【０１７４】
薬物の残基は、任意の適切な試薬および反応条件を使用して、形成され得る。適切な試薬および反応条件は、例えば、以下に開示される：Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ　Ｂ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版、ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ（１９８３）；Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ａｎｄ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第２版、Ｍａｒｃｈ（１９７７）；およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，第２版、Ｌａｒｏｃｋ（１９９９）。
【０１７５】
ポリマー／薬物結合は、適切かつ有効な量の薬物を提供するように、分解し得る。任意の適切かつ有効な量の薬物が、放出され、そして代表的には、選択された特定のポリマー、薬物およびポリマー／薬物結合に依存する。代表的には、薬物の約１００％までが、ポリマー／薬物から放出され得る。詳細には、薬物の約９０％まで、７５％まで、５０％まで、または２５％までが、ポリマー／薬物から放出され得る。代表的に、ポリマー／薬物から放出される薬物の量に影響を与える因子としては、例えば、ポリマーの性質および量、薬物の性質および量、ポリマー／薬物結合の性質、ならびに処方物中に存在するさらなる物質の性質および量が挙げられる。
【０１７６】
このポリマー／薬物結合は、ある期間にわたって分解して、適切かつ有効な量の薬物を提供し得る。任意の適切かつ有効な期間が、選択され得る。代表的には、適切かつ有効な量の薬物は、約２４時間、約７日、約３０日、約９０日、または約１２０日で放出され得る。代表的に、この薬物がポリマー／薬物から放出される時間の長さに影響を与える因子としては、例えば、ポリマーの性質および量、薬物の性質および量、ポリマー／薬物結合の性質、ならびに処方物中に存在するさらなる物質の性質および量が挙げられる。
【０１７７】
（ポリマー／リンカー／薬物結合）
式（ＶＩＩ）または（ＸＩ）の化合物の残基に直接結合することに加えて、薬物の残基はまた、適切なリンカーによって、式（ＶＩＩ）または（ＸＩ）の化合物の残基に結合され得る。リンカーの構造は、得られる本発明の化合物が、薬物として有効な指数を有する限り、重要ではない。
【０１７８】
適切なリンカーとしては、式（ＶＩＩ）または（ＸＩ）化合物の残基と薬物の残基とを、約５オングストローム〜約２００オングストローム（この値を含む）の長さだけ分離するリンカーが挙げられる。他の適切なリンカーとしては、式（ＶＩＩ）または（ＸＩ）の化合物の残基と薬物の残基とを、約５オングストローム〜約１００オングストローム（この値を含む）の長さだけ分離するリンカー、ならびに式（ＶＩＩ）または（ＸＩ）の化合物の残基と薬物の残基とを、約５オングストローム〜約５０オングストローム（この値を含む）、または約５オングストローム〜約２５オングストローム（この値を含む）の長さだけ分離するリンカーが挙げられる。
【０１７９】
リンカーは、式（ＶＩＩ）または（ＸＩ）の化合物の残基上の合成に適した任意の位置に結合され得る。所望の結合に基づいて、当業者は、当該分野で公知の手順を使用して、式（ＶＩＩ）または（ＸＩ）の化合物および薬物から誘導され得る適切に官能化された出発物質を選択し得る。
【０１８０】
リンカーは、式（ＶＩＩ）または（ＸＩ）の化合物の残基、または薬物の残基に、アミド結合（例えば、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−）、エステル結合（例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−）、エーテル結合（例えば、−Ｏ−）、ケトン結合（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオエーテル結合（例えば、−Ｓ−）、スルフィニル結合（例えば、−Ｓ（Ｏ）−）、スルホニル結合（例えば、−Ｓ（Ｏ）２−）、ジスルフィド結合（例えば、−Ｓ−Ｓ−）、アミノ結合（例えば、−Ｎ（Ｒ）−）、または直接結合（Ｃ−Ｃ）を介して共有結合され得る。ここで、各々のＲは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。結合は、当該分野で公知の合成手順を使用して、適切に官能化された出発物質から形成され得る。所望される結合に基づいて、当業者は、当該分野で公知の手順を使用して、式（ＶＩＩ）または（ＸＩ）の化合物の残基、薬物の残基、および所定のリンカーから誘導され得る適切に官能化された出発物質を選択し得る。
【０１８１】
詳細には、リンカーは、式Ｗ−Ａ−Ｑの２価の基であり得、ここで、Ａは、（Ｃ１〜Ｃ２４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ２４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ２４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ＷおよびＱは、各々独立して、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−または直接結合（すなわち、Ｗおよび／またはＱが存在しない）であり；各Ｒは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０１８２】
詳細には、リンカーは、Ｗ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑの２価の基であり得、ここで、ｎは、約１と約２０との間、約１と約１５との間、約２と約１０との間、約２と約６との間、または約４と約６との間であり；ＷおよびＱは、各々独立して、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、または直接結合（すなわち、Ｗおよび／またはＱが存在しない）であり；各Ｒは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０１８３】
詳細には、ＷおよびＱは、各々独立して、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、または直接結合（すなわち、Ｗおよび／またはＱが存在しない）である。
【０１８４】
詳細には、リンカーは、糖類から形成される二価の基であり得る。
【０１８５】
詳細には、リンカーは、シクロデキストリンから形成される２価の基であり得る。
【０１８６】
詳細には、リンカーは、２価の基、すなわち、ペプチドまたはアミノ酸から形成される１，ω−２価の基であり得る。ペプチドは、２〜約２５個のアミノ酸、２〜約１５個のアミノ酸、または２〜約１２個のアミノ酸を含み得る。
【０１８７】
詳細には、ペプチドは、ポリ−Ｌ−リジン（すなわち、［−ＮＨＣＨ［（ＣＨ２）４ＮＨ２］ＣＯ−］ｍ−Ｑ（ここで、Ｑは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、または適切なカルボキシ保護基であり；ｍは、約２〜約２５である））である。詳細には、ポリ−Ｌ−リジンは、約５〜約１５個の残基（すなわち、ｍが、約５と約１５との間である）を含み得る。より詳細には、ポリ−Ｌ−リジンは、約８〜約１１個の残基（すなわち、ｍが、約８と約１１との間である）を含み得る。
【０１８８】
詳細には、ペプチドは、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−Ｌ−アスパラギン酸、ポリ−Ｌ−ヒスチジン、ポリ−Ｌ−オルニチン、ポリ−Ｌ−セリン、ポリ−Ｌ−スレオニン、ポリ−Ｌ−チロシン、ポリ−Ｌ−ロイシン、ポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−フェニルアラニン、ポリ−Ｌ−アルギニン、またはポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−チロシンであり得る。
【０１８９】
詳細には、リンカーは、１，６−ジアミノヘキサン（Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）６ＮＨ２）、１，５−ジアミノペンタン（Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）５ＮＨ２）、１，４−ジアミノブタン（Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）４ＮＨ２）、または１，３−ジアミノプロパン（Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）３ＮＨ２）から調製され得る。
【０１９０】
１つ以上の薬物は、リンカーを介してポリマーに結合され得る。詳細には、薬物の各々の残基は、それぞれ、リンカーを介してポリマーの残基に結合され得る。任意の適切な数の薬物（すなわち、それらの残基）は、リンカーを介してポリマー（すなわち、それらの残基）に結合され得る。リンカーを介してポリマーに結合され得る薬物の数は、代表的には、このポリマーの分子量に依存し得る。例えば、式（ＶＩＩ）の化合物（ここで、ｎは、約５０〜約１５０である）について、約４５０個までの薬物（すなわち、それらの残基）が、リンカーを介してポリマー（すなわち、それらの残基）に結合され得るか、約３００個までの薬物（すなわち、それらの残基）が、リンカーを介してポリマー（すなわち、それらの残基）に結合され得るか、または約１５０個までの薬物（すなわち、それらの残基）が、リンカーを介してポリマー（すなわち、それらの残基）に結合され得る。同様に、式（ＸＩ）の化合物（ここで、ｎは、約５０〜約１５０である）について、約４５０個までの残基（すなわち、それらの残基）が、リンカーを介してポリマー（すなわち、それらの残基）に結合され得るか、約３００個までの薬物（すなわち、それらの残基）が、リンカーを介してポリマー（すなわち、それらの残基）に結合され得るか、または約１５０個までの薬物（すなわち、それらの残基）が、リンカーを介してポリマー（すなわち、それらの残基）に結合され得る。
【０１９１】
本発明の一実施形態において、本発明のポリマー（すなわち、それらの残基）は、このポリマーのカルボキシル基（例えば、ＣＯＯＲ２）を介して、リンカーに結合され得る。詳細には、式（ＶＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ２は、独立して、水素、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）；式（ＸＩ）の化合物（ここで、Ｒ２は、独立して、水素、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）；またはそれらの組み合わせは、リンカーのアミノ官能基またはリンカーのヒドロキシル官能基と反応して、それぞれ、アミド結合を有するポリマー／リンカー、またはカルボキシルエステル結合を有するポリマー／リンカーを提供し得る。別の実施形態において、カルボキシル基は、アシルハライドまたはアシル無水物に変換され得る。
【０１９２】
本発明の一実施形態において、薬物（すなわち、それらの残基）は、リンカーのカルボキシル基（例えば、ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、水素、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである））を介して、リンカーに結合され得る。詳細には、薬物のアミノ官能基または薬物のヒドロキシル官能基は、リンカーのカルボキシル基と反応して、それぞれ、アミド結合を有するリンカー／薬物、またはカルボン酸エステルを有するリンカー／薬物を提供し得る。別の実施形態において、リンカーのカルボキシル基は、アシルハライドまたはアシル無水物に変換され得る。
【０１９３】
ポリマー／リンカー／薬物結合は、分解して、適切かつ有効な量の薬物を提供し得る。任意の適切かつ有効な量の薬物が、放出され得、そして代表的には、例えば、選択された特定のポリマー、薬物、リンカーおよびポリマー／リンカー／薬物結合に依存する。代表的に、薬物の約１００％までが、ポリマー／リンカー／薬物から放出され得る。詳細には、薬物の、約９０％まで、７５％まで、５０％までまたは２５％までが、ポリマー／リンカー／薬物から放出され得る。代表的に、ポリマー／リンカー／薬物から放出される薬物の量に影響する因子としては、例えば、ポリマーの性質および量、薬物の性質および量、リンカーの性質および量、ポリマー／リンカー／薬物結合の性質、ならびに処方物中に存在するさらなる物質の性質および量が挙げられる。
【０１９４】
ポリマー／リンカー／薬物結合は、ある期間にわたって分解して、適切かつ有効な量の薬物を提供し得る。任意の適切かつ有効な期間が、選択され得る。代表的には、適切かつ有効な量の薬物は、約２４時間、約７日、約３０日、約９０日、または約１２０日で放出され得る。代表的に、薬物がポリマー／リンカー／薬物から放出される時間の長さに影響する因子としては、例えば、ポリマーの性質および量、薬物の性質および量、リンカーの性質、ポリマー／リンカー／薬物結合の性質、ならびに処方物中に存在するさらなる物質の性質および量が挙げられる。
【０１９５】
（薬物と混合されたポリマー）
直接的かまたはリンカーを介してかのいずれかで１つ以上の薬物に結合していることに加えて、本発明のポリマーは、処方物を提供するために、１つ以上の薬物を物理的に混合され得る。
【０１９６】
本明細書中で使用する場合、「混合された」とは、薬物と物理的に接触して本発明の薬物またはポリマーと物理的に混合された本発明のポリマーをいう。
【０１９７】
本明細書中で使用する場合、「処方物」とは、１つ以上の薬物と混合された本発明のポリマーをいう。この処方物は、ポリマーの表面上に存在するか、ポリマーに部分的に包埋されているか、またはポリマーに完全に包埋された、１つ以上の薬物を有する本発明のポリマーを含む。さらに、この処方物は、本発明のポリマーおよび均一な組成物（すなわち、均一な処方物）を形成する薬物を含む。
【０１９８】
任意の適切な量のポリマーおよび薬物は、処方物を提供するために使用され得る。ポリマーは、この処方物の約０．１重量％〜約９９．９重量％の量で存在する。代表的には、このポリマーは、処方物の約２５重量％より多い量で、処方物の約５０重量％より多い量で、処方物の約７５重量％より多い量で、または処方物の約９０重量％より多い量で存在する。同様に、薬物は、処方物の約０．１重量％〜約９９．９重量％の量で存在し得る。代表的には、この薬物は、処方物の約５重量％より多い量で、処方物の約１０重量％より多い量で、処方物の約１５重量％より多い量で、または処方物の約２０重量％より多い量で存在する。
【０１９９】
ポリマー／薬物、ポリマー／リンカー／薬物、処方物、またはそれらの組み合わせは、ポリマーフィルムとして、医用デバイス（例えば、ステント）の表面上に塗布され得る。この医用デバイスの表面は、このポリマーフィルムでコーティングされ得る。このポリマーフィルムは、医用デバイス上で任意の適切な厚みを有し得る。例えば、医用デバイス上のポリマーフィルムの厚みは、約１〜約５０ミクロン厚、または約５〜約２０ミクロン厚であり得る。このポリマーフィルムは、薬物溶出ポリマーコーティングとして、有効に働き得る。この薬物溶出ポリマーコーティングは、医用デバイス上でポリマーフィルムを、任意の適切なコーティング処理（例えば、浸漬コーティング、蒸着、またはスプレーコーティング）することによって作製され得る。さらに、薬物溶出ポリマーコーティング系は、ステント、血管送達カテーテル、送達バルーン、分離ステントカバーシート構造体、または局所薬物送達系のステント薬物送達スリーブ型の表面に塗布され得る。
【０２００】
薬物溶出ポリマー被覆ステントは、例えば、ヒドロゲルベースの薬物送達系と共に使用され得る。
【０２０１】
上記のポリマー被覆ステントに加えて、異なる溶出速度を有するヒドロゲルと混合された種々の薬物（例えば、米国特許第５，６１０，２４１号を参照のこと）が、抗再狭窄剤を血管に送達してステント内の再狭窄を防止または軽減するために、サンドイッチ型の構成としてポリマー被覆ステント表面の上面に塗布され得る。
【０２０２】
任意の適切なサイズのポリマーおよび薬物は、処方物を提供するために使用され得る。例えば、ポリマーは、約１×１０−４メートル未満、約１×１０−５メートル未満、約１×１０−６メートル未満、約１×１０−７メートル未満、約１×１０−８メートル未満、または約１×１０−９メートル未満のサイズを有し得る。
【０２０３】
処方物は、分解して、適切かつ有効な量の薬物を提供し得る。任意の適切かつ有効な量の薬物は、放出され、そして代表的には、選択された特定の処方物に依存する。代表的には、薬物の約１００％が、処方物から放出される。具体的には、薬物の約９０％まで、７５％まで、５０％まで、または２５％までが、処方物から放出され得る。代表的に、処方物から放出される薬物の量に影響する因子としては、例えば、ポリマーの性質および量、薬物の性質および量、ならびに処方物中に存在するさらなる物質の性質および量が挙げられる。
【０２０４】
処方物は、ある期間にわたって分解して、適切かつ有効な量の薬物を提供し得る。任意の適切かつ有効な期間が、選択され得る。代表的には、適切かつ有効な量の薬物は、約２４時間、約７日、約３０日、約９０日、または約１２０日で放出され得る。代表的に、薬物が処方物から放出される時間の長さに影響する因子としては、例えば、ポリマーの性質および量、薬物の性質および量、ならびに処方物中に存在するさらなる物質の性質および量が挙げられる。
【０２０５】
本発明は、１つ以上の薬物と物理的に混合された本発明のポリマーを含む処方物を提供する。処方物中に存在するポリマーはまた、１つ以上（例えば、１、２、３または４）の薬物に、直接的またはリンカーを介してのいずれかで結合され得る。このように、本発明のポリマーは、１つ以上（例えば、１、２、３または４）の薬物と混合され得、そして１つ以上（例えば、１、２、３または４）の薬物に、直接的またはリンカーを介してのいずれかで結合され得る。
【０２０６】
本発明のポリマーは、１つ以上の薬物を含み得る。一実施形態において、本発明のポリマーは、１つ以上の薬物と物理的に混合され得る。別の実施形態において、本発明のポリマーは、直接的またはリンカーを介してのいずれかで、１つ以上の薬物に結合され得る。別の実施形態において、本発明のポリマーは、直接的またはリンカーを介してのいずれかで、１つ以上の薬物に結合され得、そして得られるポリマーは、１つ以上の薬物と物理的に混合され得る。
【０２０７】
本発明のポリマーは、本明細書中に記載されるような処方物中に存在してもしなくても、本明細書中に記載されるような薬物に結合していてもしていなくても、本明細書中に記載されるような薬物と混合されていてもされていなくても、医療治療または医療診断において使用され得る。例えば、このポリマーは、医用デバイスの製造において使用され得る。適切な医用デバイスとしては、例えば、人工関節、人工骨、心臓血管医用デバイス、ステント、シャント、血管形成治療において有用な医用デバイス、人工心臓弁、人工バイパス、縫合糸、人工動脈、血管送達カテーテル、送達バルーン、分離ステントカバーシート構造、およびステント薬物送達スリーブ型の局所薬物送達システムが挙げられる。
【０２０８】
全ての刊行物、特許および特許文献は、参考として個々に援用されているように、本明細書中で参考として援用される。本発明は、様々な特定の好ましい実施形態および技術を参照して記載されている。しかし、多くの改変および変更が、本発明の精神および範囲内でなされ得ることが理解されるべきである。
【０２０９】
本発明は、以下の非限定的な実施例によって、例示される。
【０２１０】
（実施例）
（コポリ（エステルアミド）（ｃｏＰＥＡ）およびコポリ（エステルウレタン）（ｃｏＰＥＵＲ）の調製（一般的な手順））
乾燥トリエチルアミン（Ｎｅｔ３）（３０．８ｍＬ、０．２２モル）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（５２．５ｍＬ）（ＤＭＡとＮＥｔ３との総体積は、８３．３ｍＬである）中のビス−（Ｌ−α−アミノ酸）α，ω−アルキレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＩＩ）およびＬ−リジンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＶ）（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の総量＝０．１モル）、および活性ジエステル（Ｖ）または活性ビス−カーボネート（ＩＶ）（０．１モル）の予め決められた量の混合物（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の濃度または（Ｖ）の濃度は１．２ｍｏｌ／Ｌである）に、室温で添加した。その後、反応混合物の温度を約８０℃まで上昇させ、そして約１６時間攪拌した。この粘性の反応溶液を室温まで冷却し、エタノール（１５０ｍＬ）で希釈し、そして冷水を注いだ。分離したポリマーを、水で完全に洗浄し、減圧下、約３０℃で乾燥した（ｃｏＰＥＡおよびｃｏＰＥＵＲの最終的な精製については、以下を参照のこと）。このポリマーの換算した粘性データ（ηｒｅｄ．）を、０．５ｇ／ｄＬの濃度およびｔ＝２５℃においてｍ−クレゾール中で得た。
【０２１１】
（Ｃｏ−ＰＥＡの調製）
（実施例１）
（コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−アジポイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステル］｝０．７５−｛［Ｎ，Ｎ’−アジポリ−Ｌ−リジンベンジルエステル］０．２５｝（１）（式（ＶＩＩ）の化合物）の調製、ここで、ｍ＝０．７５、ｐ＝０．２５、ｎ＝７５、Ｒ１＝（ＣＨ２）４、Ｒ２＝Ｂｚ、Ｒ３＝イソ−プロピル、およびＲ４＝（ＣＨ２）６）
乾燥トリエチルアミン（３０．８ｍＬ、０．２２モル）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５２．５ｍＬ）（ＤＭＡとＮＥｔ３との総体積は、８３．３ｍＬである）中のビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＩＩ、Ｒ４＝（ＣＨ２）６）（５０．１６８ｇ、０．０７５モル）；Ｌ−リジンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＶ）（１４．５１８ｇ、０．０２５モル）（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の総量＝０．１モル）；およびジ−ｐ−ニトロフェニルアジパート（Ｖ、Ｒ１＝（ＣＨ２）４）（３８．８３３ｇ、０．１モル）の混合物（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の濃度または（Ｖ）の濃度は１．２ｍｏｌ／Ｌである）に、室温で添加した。その後、反応混合物の温度を約８０℃まで上昇させ、そして約１６時間攪拌した。この粘性の反応溶液を室温まで冷却し、エタノール（１５０ｍＬ）で希釈し、そして水を注いだ。分離したポリマーを、水で完全に洗浄し、減圧下、約３０℃で乾燥した。ｐ−ニトロフェノールおよびｐ−トルエンスルホン酸が検出されなくなるまで最終的に精製した後（以下を参照のこと）、収率９０％を得た（ηｒｅｄ＝１．３０ｄＬ／ｇ、Ｍｗ＝３２，１００、Ｍｎ＝２７，０００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．１９（ＧＰＣ（ＴＨＦ中）））。
【０２１２】
（実施例２）
（コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステル］｝０．７５−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−Ｌ−リジンベンジルエステル］０．２５｝（２）（式（ＶＩＩ）の化合物）の調製、ここで、ｍ＝０．７５、ｐ＝０．２５、ｎ＝６５、Ｒ１＝（ＣＨ２）８、Ｒ２＝Ｂｚ、Ｒ３＝イソ−プロピル、およびＲ４＝（ＣＨ２）６）
乾燥トリエチルアミン（３０．８ｍＬ、０．２２モル）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（５２．５ｍＬ）（ＤＭＡとＮＥｔ３との総体積は、８３．３ｍＬである）中のビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＩＩ、Ｒ４＝（ＣＨ２）６）（５０．１６８ｇ、０．０７５モル）；Ｌ−リジンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＶ）（１４．５１８ｇ、０．０２５モル）（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の総量＝０．１モル）；およびジ−ｐ−ニトロフェニルセバシネート（Ｖ、Ｒ１＝（ＣＨ２）８）（４４．４４４ｇ、０．１モル）の混合物（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の濃度または（Ｖ）の濃度は１．２ｍｏｌ／Ｌである）に、室温で添加した。その後、反応混合物の温度を約８０℃まで上昇させ、そして約１６時間攪拌した。この粘性の反応溶液を室温まで冷却し、エタノール（１５０ｍＬ）で希釈し、そして水を注いだ。分離したポリマーを、水で完全に洗浄し、減圧下、約３０℃で乾燥した。ｐ−ニトロフェノールおよびｐ−トルエンスルホン酸が検出されなくなるまで最終的に精製した後（以下を参照のこと）、収率９１％を得た（ηｒｅｄ＝１．４０ｄＬ／ｇ、Ｍｗ＝３１．３００、Ｍｎ＝２１．０００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．４９（ＧＰＣ（ＴＨＦ中）））。３７℃のリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中における１２０時間後の生分解（重量％の減少）：純粋な緩衝液中で約０重量％の減少、α−キモトリプシン（緩衝液１０ｍＬ当たり４ｍｇ）を含む緩衝液中で１〜２％の減少、リパーゼ（緩衝液１０ｍＬ当たり４ｍｇ）を含む緩衝液中で１〜２％の減少。
【０２１３】
（実施例３）
（コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−アジポイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステル］｝０．５０−｛［Ｎ，Ｎ’−アジポイル−ビス−（Ｌ−フェニルアラニン）−１，６−へキシレンジエステル］０．２５−｛［Ｎ，Ｎ’−アジポイル−Ｌ−リジンベンジルエステル］０．２５｝（３）（式（ＶＩＩ）の化合物）の調製、ここで、ｍ＝０．５０、ｐ＝０．５０、Ｒ１＝（ＣＨ２）４、Ｒ２＝Ｂｚ、Ｒ３＝イソ−プロピルおよびＢｚ、ならびにＲ４＝（ＣＨ２）６およびＢｚ）
乾燥トリエチルアミン（３０．８ｍＬ、０．２２モル）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（５２．５ｍＬ）（ＤＭＡとＮＥｔ３との総体積は、８３．３ｍＬである）中のビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＩＩ、Ｒ４＝（ＣＨ２）６）（３４．４４６ｇ、０．０５０モル）、ビス−（Ｌ−フェニルアラニン）１，６−へキシレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＩＩ、Ｒ４＝ＣＨ２Ｐｈ）（１８．９２４ｇ、０．０２５モル）、Ｌ−リジンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＶ）（１４．５１８０ｇ、０．０２５モル）（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の総量＝０．１モル）、およびジ−ｐ−ニトロフェニルアジパート（Ｖ、Ｒ１＝（ＣＨ２）４）（３８．８３３ｇ、０．１モル）の混合物（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の濃度または（Ｖ）の濃度は１．２ｍｏｌ／Ｌである）に、室温で添加した。その後、反応混合物の温度を約８０℃まで上昇させ、そして約１６時間攪拌した。この粘性の反応溶液を室温まで冷却し、エタノール（１５０ｍＬ）で希釈し、そして水を注いだ。分離したポリマーを、水で完全に洗浄し、減圧下、約３０℃で乾燥した。ｐ−ニトロフェノールおよびｐ−トルエンスルホン酸が検出されなくなるまで最終的に精製した後（以下を参照のこと）、収率９４％を得た（ηｒｅｄ＝１．４０ｄＬ／ｇ）。３７℃のリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中における１２０時間後の生分解（重量％の減少）：純粋な緩衝液中で約０重量％の減少、α−キモトリプシン（緩衝液１０ｍＬ当たり４ｍｇ）を含む緩衝液中で１０％の減少、およびリパーゼ（緩衝液１０ｍＬ当たり４ｍｇ）を含む緩衝液中で３５％の減少。
【０２１４】
（実施例４）
（コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステル］｝０．５０−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−（ビス−（Ｌ−フェニルアラニン）−１，６−へキシレンジエステル］０．２５−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−Ｌ−リジンベンジルエステル］０．２５｝（４）（式（ＶＩＩ）の化合物）の調製、ここで、ｍ１＝０．５０、ｍ２＝０．２５、ｐ＝０．２５、Ｒ１＝（ＣＨ２）８、Ｒ２＝Ｂｚ、Ｒ３＝イソ−プロピル、およびＲ４＝（ＣＨ２）６）
乾燥トリエチルアミン（３０．８ｍＬ、０．２２モル）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（５２．５ｍＬ）（ＤＭＡとＮＥｔ３との総体積は、８３．３ｍＬである）中のビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＩＩ、Ｒ４＝（ＣＨ２）６）（３４．４４６ｇ、０．０５０モル）、ビス−（Ｌ−フェニルアラニン）１，６−へキシレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＩＩ、Ｒ４＝ＣＨ２Ｐｈ）（１８．９２４ｇ、０．０２５モル）、Ｌ−リジンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＶ）（１４．５１８ｇ、０．０２５モル）（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の総量＝０．１モル）、およびジ−ｐ−ニトロフェニルセバシネート（Ｖ、Ｒ１＝（ＣＨ２）８）（４４．４４４ｇ、０．１モル）の混合物（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の濃度または（Ｖ）の濃度は１．２ｍｏｌ／Ｌである）に、室温で添加した。その後、反応混合物の温度を約８０℃まで上昇させ、そして約１６時間攪拌した。この粘性の反応溶液を室温まで冷却し、エタノール（１５０ｍＬ）で希釈し、そして水を注いだ。分離したポリマーを、水で完全に洗浄し、減圧下、約３０℃で乾燥した。ｐ−ニトロフェノールおよびｐ−トルエンスルホン酸が検出されなくなるまで最終的に精製した後（以下を参照のこと）、収率９５％を得た（ηｒｅｄ＝０．７７ｄＬ／ｇ）。Ｔｇ＝２０．６℃（ＤＳＣ）。
【０２１５】
（実施例５）
（コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−アジポイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステル］｝０．５０−［Ｎ，Ｎ’−アジポイル−Ｌ−リジンベンジルエステル］０．２５｝（５）（式（ＶＩＩ）の化合物）の調製、ここで、ｍ＝０．５０、ｐ＝０．５０、Ｒ１＝（ＣＨ２）４、Ｒ２＝Ｂｚ、Ｒ３＝イソ−プロピル、およびＲ４＝（ＣＨ２）６）
乾燥トリエチルアミン（３０．８ｍＬ、０．２２モル）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（５２．５ｍＬ）（ＤＭＡとＮＥｔ３との総体積は、８３．３ｍＬである）中のビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＩＩ、Ｒ４＝（ＣＨ２）６）（３４．４４６ｇ、０．０５０モル）、Ｌ−リジンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＶ）（２９．０３６ｇ、０．０５０モル）（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の総量＝０．１モル）、およびジ−ｐ−ニトロフェニルアジパート（Ｖ、Ｒ１＝（ＣＨ２）４）（３８．８３３ｇ、０．１モル）の混合物（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の濃度または（Ｖ）の濃度は１．２ｍｏｌ／Ｌである）に、室温で添加した。その後、反応混合物の温度を約８０℃まで上昇させ、そして約１６時間攪拌した。この粘性の反応溶液を室温まで冷却し、エタノール（１５０ｍＬ）で希釈し、そして水を注いだ。分離したポリマーを、水で完全に洗浄し、減圧下、約３０℃で乾燥した。ｐ−ニトロフェノールおよびｐ−トルエンスルホン酸が検出されなくなるまで最終的に精製した後（以下を参照のこと）、収率９３％を得た（ηｒｅｄ＝１．２５ｄＬ／ｇ）。
【０２１６】
（実施例６）
（コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステル］｝０．５０−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−Ｌ−リジンベンジルエステル］０．５０｝（６）（式（ＶＩＩ）の化合物）の調製、ここで、ｍ＝０．５０、ｐ＝０．５０、Ｒ１＝（ＣＨ２）８、Ｒ２＝Ｂｚ、Ｒ３＝イソ−プロピル、およびＲ４＝（ＣＨ２）６）
乾燥トリエチルアミン（３０．８ｍＬ、０．２２モル）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（５２．５ｍＬ）（ＤＭＡとＮＥｔ３との総体積は、８３．３ｍＬである）中のビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＩＩ、Ｒ４＝（ＣＨ２）６）（３４．４４６ｇ、０．０５０モル）、Ｌ−リジンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＶ）（２９．０３６ｇ、０．０５０モル）（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の総量＝０．１モル）、およびジ−ｐ−ニトロフェニルセバシネート（Ｖ、Ｒ１＝（ＣＨ２）８）（４４．４４４ｇ、０．１モル）の混合物（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の濃度または（Ｖ）の濃度は１．２ｍｏｌ／Ｌである）に、室温で添加した。その後、反応混合物の温度を約８０℃まで上昇させ、そして約１６時間攪拌した。この粘性の反応溶液を室温まで冷却し、エタノール（１５０ｍＬ）で希釈し、そして水を注いだ。分離したポリマーを、水で完全に洗浄し、減圧下、約３０℃で乾燥した。ｐ−ニトロフェノールおよびｐ−トルエンスルホン酸が検出されなくなるまで最終的に精製した後（以下を参照のこと）、収率９５％を得た（ηｒｅｄ＝１．３１ｄＬ／ｇ）。
【０２１７】
（実施例７）
（コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−アジポイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，８−オクチレンジエステル］｝０．９０−［Ｎ，Ｎ’−アジポイル−Ｌ−リジンベンジルエステル］０．１０｝（７）（式（ＶＩＩ）の化合物）の調製、ここで、ｍ＝０．９０、ｐ＝０．１０、Ｒ１＝（ＣＨ２）４、Ｒ２＝Ｂｚ、Ｒ３＝イソ−プロピル、およびＲ４＝（ＣＨ２）８）
乾燥トリエチルアミン（３０．８ｍＬ、０．２２モル）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（５２．５ｍＬ）（ＤＭＡとＮＥｔ３との総体積は、８３．３ｍＬである）中のビス−（Ｌ−ロイシン）−１，８−オクチレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＩＩ、Ｒ４＝（ＣＨ２）８）（６４．５２６ｇ、０．０９０モル）、Ｌ−リジンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＶ）（５．８０７ｇ、０．０１０モル）（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の総量＝０．１モル）、およびジ−ｐ−ニトロフェニルアジパート（Ｖ、Ｒ１＝（ＣＨ２）４）（３８．８３３ｇ、０．１モル）の混合物（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の濃度または（Ｖ）の濃度は１．２ｍｏｌ／Ｌである）に、室温で添加した。その後、反応混合物の温度を約８０℃まで上昇させ、そして約１６時間攪拌した。この粘性の反応溶液を室温まで冷却し、エタノール（１５０ｍＬ）で希釈し、そして水を注いだ。分離したポリマーを、水で完全に洗浄し、減圧下、約３０℃で乾燥した。ｐ−ニトロフェノールおよびｐ−トルエンスルホン酸が検出されなくなるまで最終的に精製した後（以下を参照のこと）、収率９４％を得た（ηｒｅｄ＝１．２１ｄＬ／ｇ）。
【０２１８】
（実施例８）
（コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，４−ブチレンジエステル］｝０．９０−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−Ｌ−リジンベンジルエステル］０．１０｝（８）（式（ＶＩＩ）の化合物）の調製、ここで、ｍ＝０．９０、ｐ＝０．１０、Ｒ１＝（ＣＨ２）８、Ｒ２＝Ｂｚ、Ｒ３＝イソ−プロピル、およびＲ４＝（ＣＨ２）４）
乾燥トリエチルアミン（３０．８ｍＬ、０．２２モル）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（５２．５ｍＬ）（ＤＭＡとＮＥｔ３との総体積は、８３．３ｍＬである）中のビス−（Ｌ−ロイシン）−１，４−ブチレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＩＩ、Ｒ４＝（ＣＨ２）４）（５９．４７７ｇ、０．０９０モル）、Ｌ−リジンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＶ）（５．８０７ｇ、０．０１０モル）（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の総量＝０．１モル）、およびジ−ｐ−ニトロフェニルセバシネート（Ｖ、Ｒ１＝（ＣＨ２）８）（４４．４４４ｇ、０．１モル）の混合物（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の濃度または（Ｖ）の濃度は１．２ｍｏｌ／Ｌである）に、室温で添加した。その後、反応混合物の温度を約８０℃まで上昇させ、そして約１６時間攪拌した。この粘性の反応溶液を室温まで冷却し、エタノール（１５０ｍＬ）で希釈し、そして水を注いだ。分離したポリマーを、水で完全に洗浄し、減圧下、約３０℃で乾燥した。ｐ−ニトロフェノールおよびｐ−トルエンスルホン酸が検出されなくなるまで最終的に精製した後（以下を参照のこと）、収率９５％を得た（ηｒｅｄ＝１．２８ｄＬ／ｇ）。
【０２１９】
（実施例９）
（コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステル］｝０．９０−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−Ｌ−リジンベンジルエステル］０．１０｝（９）（式（ＶＩＩ）の化合物）の調製、ここで、ｍ＝０．９０、ｐ＝０．１０、Ｒ１＝（ＣＨ２）８、Ｒ２＝Ｂｚ、Ｒ３＝イソ−プロピル、およびＲ４＝（ＣＨ２）６）
乾燥トリエチルアミン（３０．８ｍＬ、０．２２モル）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（５２．５ｍＬ）（ＤＭＡとＮＥｔ３との総体積は、８３．３ｍＬである）中のビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＩＩ、Ｒ４＝（ＣＨ２）６）（６２．００２ｇ、０．０９０モル）、Ｌ−リジンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＶ）（５．８０７ｇ、０．０１０モル）（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の総量＝０．１モル）、およびジ−ｐ−ニトロフェニルセバシネート（Ｖ、Ｒ１＝（ＣＨ２）８）（４４．４４４ｇ、０．１モル）の混合物（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の濃度または（Ｖ）の濃度は１．２ｍｏｌ／Ｌである）に、室温で添加した。その後、反応混合物の温度を約８０℃まで上昇させ、そして約１６時間攪拌した。この粘性の反応溶液を室温まで冷却し、エタノール（１５０ｍＬ）で希釈し、そして水を注いだ。分離したポリマーを、水で完全に洗浄し、減圧下、約３０℃で乾燥した。ｐ−ニトロフェノールおよびｐ−トルエンスルホン酸が検出されなくなるまで最終的に精製した後（以下を参照のこと）、収率９６％を得た（ηｒｅｄ＝１．４１ｄＬ／ｇ）。３７℃のリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中における１２０時間後の生分解（重量％の減少）：純粋な緩衝液中で約０重量％の減少、α−キモトリプシン（緩衝液１０ｍＬ当たり４ｍｇ）を含む緩衝液中で１２％の減少、およびリパーゼ（緩衝液１０ｍＬ当たり４ｍｇ）を含む緩衝液中で３８％の減少。
【０２２０】
（実施例１０）
（コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，８−オクチレンジエステル］｝０．９０−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−Ｌ−リジンベンジルエステル］０．１０｝（１０）（式（ＶＩＩ）の化合物）の調製、ここで、ｍ＝０．９０、ｐ＝０．１０、Ｒ１＝（ＣＨ２）８、Ｒ２＝Ｂｚ、Ｒ３＝イソ−プロピル、およびＲ４＝（ＣＨ２）８）
乾燥トリエチルアミン（３０．８ｍＬ、０．２２モル）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（５２．５ｍＬ）（ＤＭＡとＮＥｔ３との総体積は、８３．３ｍＬである）中のビス−（Ｌ−ロイシン）−１，８−オクチレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＩＩ、Ｒ４＝（ＣＨ２）８）（６４．５２６ｇ、０．０９０モル）、Ｌ−リジンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＶ）（５．８０７ｇ、０．０１０モル）（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の総量＝０．１モル）、およびジ−ｐ−ニトロフェニルセバシネート（Ｖ、Ｒ１＝（ＣＨ２）８）（４４．４４４ｇ、０．１モル）の混合物（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の濃度または（Ｖ）の濃度は１．２ｍｏｌ／Ｌである）に、室温で添加した。その後、反応混合物の温度を約８０℃まで上昇させ、そして約１６時間攪拌した。この粘性の反応溶液を室温まで冷却し、エタノール（１５０ｍＬ）で希釈し、そして水を注いだ。分離したポリマーを、水で完全に洗浄し、減圧下、約３０℃で乾燥した。ｐ−ニトロフェノールおよびｐ−トルエンスルホン酸が検出されなくなるまで最終的に精製した後（以下を参照のこと）、収率９７％を得た（ηｒｅｄ＝１．５０ｄＬ／ｇ）。Ｔｇ＝２７．５℃（ＤＳＣ）。
【０２２１】
（実施例１１）
（コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，１２−ドデシレンジエステル］｝０．９０−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−Ｌ−リジンベンジルエステル］０．１０｝（１１）（式（ＶＩＩ）の化合物）の調製、ここで、ｍ＝０．９０、ｐ＝０．１０、Ｒ１＝（ＣＨ２）８、Ｒ２＝Ｂｚ、Ｒ３＝イソ−プロピル、およびＲ４＝（ＣＨ２）１２）
乾燥トリエチルアミン（３０．８ｍＬ、０．２２モル）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（５２．５ｍＬ）（ＤＭＡとＮＥｔ３との総体積は、８３．３ｍＬである）中のビス−（Ｌ−ロイシン）−１，１２−ドデシレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＩＩ、Ｒ４＝（ＣＨ２）１２）（６９．５７６ｇ、０．０９０モル）、Ｌ−リジンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＶ）（５．８０７ｇ、０．０１０モル）（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の総量＝０．１モル）、およびジ−ｐ−ニトロフェニルセバシネート（Ｖ、Ｒ１＝（ＣＨ２）８）（４４．４４４ｇ、０．１モル）の混合物（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の濃度または（Ｖ）の濃度は１．２ｍｏｌ／Ｌである）に、室温で添加した。その後、反応混合物の温度を約８０℃まで上昇させ、そして約１６時間攪拌した。この粘性の反応溶液を室温まで冷却し、エタノール（１５０ｍＬ）で希釈し、そして水を注いだ。分離したポリマーを、水で完全に洗浄し、減圧下、約３０℃で乾燥した。ｐ−ニトロフェノールおよびｐ−トルエンスルホン酸が検出されなくなるまで最終的に精製した後（以下を参照のこと）、収率９６％を得た（ηｒｅｄ＝０．６８ｄＬ／ｇ）。
【０２２２】
（実施例１２）
（コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−ドデシルジカルボキシオイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステル］｝０．９０−｛［Ｎ，Ｎ’−ドデシルジカルボキシオイル−Ｌ−リジンベンジルエステル］０．１０｝（１２）（式（ＶＩＩ）の化合物）の調製、ここで、ｍ＝０．９０、ｐ＝０．１０、Ｒ１＝（ＣＨ２）１２、Ｒ２＝Ｂｚ、Ｒ３＝イソ−プロピル、およびＲ４＝（ＣＨ２）６）
乾燥トリエチルアミン（３０．８ｍＬ、０．２２モル）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（５２．５ｍＬ）（ＤＭＡとＮＥｔ３との総体積は、８３．３ｍＬである）中のビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＩＩ、Ｒ４＝（ＣＨ２）６）（６２．００２ｇ、０．０９０モル）、Ｌ−リジンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＶ）（５．８０７ｇ、０．０１０モル）（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の総量＝０．１モル）、およびジ−ｐ−ニトロフェニルドデシルジカルボキシレート（Ｖ、Ｒ１＝（ＣＨ２）１２）（５０．０５５ｇ、０．１モル）の混合物（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の濃度または（Ｖ）の濃度は１．２ｍｏｌ／Ｌである）に、室温で添加した。その後、反応混合物の温度を約８０℃まで上昇させ、そして約１６時間攪拌した。この粘性の反応溶液を室温まで冷却し、エタノール（１５０ｍＬ）で希釈し、そして水を注いだ。分離したポリマーを、水で完全に洗浄し、減圧下、約３０℃で乾燥した。ｐ−ニトロフェノールおよびｐ−トルエンスルホン酸が検出されなくなるまで最終的に精製した後（以下を参照のこと）、収率９６％を得た（ηｒｅｄ＝１．１８ｄＬ／ｇ）。
【０２２３】
（Ｃｏ−ＰＥＵＲの調製）
（実施例１３）
（コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−トリメチレンジオキシジカルボニル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，４−ブチレンジエステル］｝０．７５−｛［Ｎ，Ｎ’−トリメチレンジオキシジカルボニル−Ｌ−リジンベンジルエステル］０．２５｝（１３）（式（ＸＩ）の化合物）の調製、ここで、ｍ＝０．７５、ｐ＝０．２５、Ｒ２＝Ｂｚ、Ｒ３＝イソ−プロピル、Ｒ４＝（ＣＨ２）４、およびＲ６＝（ＣＨ２）３）
乾燥トリエチルアミン（３０．８ｍＬ、０．２２モル）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（５２．５ｍＬ）（ＤＭＡとＮＥｔ３との総体積は、８３．３ｍＬである）中のビス−（Ｌ−ロイシン）−１，４−ブチレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＩＩ、Ｒ４＝（ＣＨ２）４）（４９．５６５ｇ、０．０７５モル）、Ｌ−リジンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＶ）（１４．５１８ｇ、０．０２５モル）（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の総量＝０．１モル）、および活性なビス−カルボネート（Ｘ）（Ｒ６＝（ＣＨ２）３）（４０．６２４ｇ、０．１モル）の混合物（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の濃度または（Ｘ）の濃度は１．２ｍｏｌ／Ｌである）に、室温で添加した。その後、反応混合物の温度を約８０℃まで上昇させ、そして約１６時間攪拌した。この粘性の反応溶液を室温まで冷却し、そして水を注いだ。分離したポリマーを、水で完全に洗浄し、減圧下、約３０℃で乾燥した。ｐ−ニトロフェノールおよびｐ−トルエンスルホン酸が検出されなくなるまで最終的に精製した後（以下を参照のこと）、収率６３％を得た（ηｒｅｄ＝０．３２ｄＬ／ｇ）。
【０２２４】
（実施例１４）
（コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−（３−オキサペンチレン−１，５−ジオキシジカルボニル）−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，４−ブチレンジエステル｝０．７５−｛［Ｎ，Ｎ’−（３−オキサペンチレン−１，５−ジオキシジカルボニル）−Ｌ−リジンベンジルエステル］０．２５｝（１４）（式（ＸＩ）の化合物）の調製、ここで、ｍ＝０．７５、ｐ＝０．２５、Ｒ２＝Ｂｚ、Ｒ３＝イソ−プロピル、Ｒ４＝（ＣＨ２）４、およびＲ６＝（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２）
乾燥トリエチルアミン（３０．８ｍＬ、０．２２モル）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（５２．５ｍＬ）（ＤＭＡとＮＥｔ３との総体積は、８３．３ｍＬである）中のビス−（Ｌ−ロイシン）−１，４−ブチレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＩＩ、Ｒ４＝（ＣＨ２）４）（４９．５６５ｇ、０．０７５モル）、Ｌ−リジンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＶ）（１４．５１８ｇ、０．０２５モル）（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の総量＝０．１モル）、および活性なビス−カルボネート（Ｘ）（Ｒ６＝（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２）（４３．６３３ｇ、０．１モル）の混合物（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の濃度または（Ｘ）の濃度は１．２ｍｏｌ／Ｌである）に、室温で添加した。その後、反応混合物の温度を約８０℃まで上昇させ、そして約１６時間攪拌した。この粘性の反応溶液を室温まで冷却し、そして水を注いだ。分離したポリマーを、水で完全に洗浄し、減圧下、約３０℃で乾燥した。ｐ−ニトロフェノールおよびｐ−トルエンスルホン酸が検出されなくなるまで最終的に精製した後（以下を参照のこと）、収率７８％を得た（ηｒｅｄ＝０．５８ｄＬ／ｇ）。３７℃のリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中における２４０時間後の生分解（重量％の減少）：純粋な緩衝液中で４．７重量％の減少、α−キモトリプシン（緩衝液１０ｍＬ当たり４ｍｇ）を含む緩衝液中で２．２％の減少、リパーゼ（緩衝液１０ｍＬ当たり４ｍｇ）を含む緩衝液中で４．４％の減少。Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）バッキングにおいてフィルムの幅ｄ＝４ｃｍおよびｍ＝５００±５０ｍｇ。
【０２２５】
（実施例１５）
（コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−トリメチレンジオキシジカルボニル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステル｝０．７５−｛［Ｎ，Ｎ’−トリメチレンジオキシジカルボニル−Ｌ−リジンベンジルエステル］０．２５｝（１５）（式（ＸＩ）の化合物）の調製、ここで、ｍ＝０．７５、ｐ＝０．２５、ｎ＝１１２、Ｒ２＝Ｂｚ、Ｒ３＝イソ−プロピル、Ｒ４＝（ＣＨ２）６、およびＲ６＝（ＣＨ２）３）
乾燥トリエチルアミン（３０．８ｍＬ、０．２２モル）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（５２．５ｍＬ）（ＤＭＡとＮＥｔ３との総体積は、８３．３ｍＬである）中のビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＩＩ、Ｒ４＝（ＣＨ２）６）（５１．６６８ｇ、０．０７５モル）、Ｌ−リジンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＶ）（１４．５１８ｇ、０．０２５モル）（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の総量＝０．１モル）、および活性なビス−カルボネート（Ｘ）（Ｒ６＝（ＣＨ２）３）（４０．６２４ｇ、０．１モル）の混合物（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の濃度または（Ｘ）の濃度は１．２ｍｏｌ／Ｌである）に、室温で添加した。その後、反応混合物の温度を約８０℃まで上昇させ、そして約１６時間攪拌した。この粘性の反応溶液を室温まで冷却し、そして水を注いだ。分離したポリマーを、水で完全に洗浄し、減圧下、約３０℃で乾燥した。ｐ−ニトロフェノールおよびｐ−トルエンスルホン酸が検出されなくなるまで最終的に精製した後（以下を参照のこと）、収率６０％を得た（ηｒｅｄ＝０．５３ｄＬ／ｇ）。Ｍｗ＝５０，０００、Ｍｎ＝２９，９００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．６８（ＧＰＣ）。３７℃のリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中における１８０時間後の生分解（重量％の減少）：純粋な緩衝液中で５．０重量％の減少、α−キモトリプシン（緩衝液１０ｍＬ当たり４ｍｇ）を含む緩衝液中で７．３％の減少、リパーゼ（緩衝液１０ｍＬ当たり４ｍｇ）を含む緩衝液中で８．２％の減少。Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）バッキングにおいてフィルムの幅ｄ＝４ｃｍおよびｍ＝５００±５０ｍｇ。
【０２２６】
（実施例１６）
（コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−（３−オキサペンチレン−１，５−ジオキシジカルボニル）−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステル｝０．７５−｛［Ｎ，Ｎ’−（３−オキサペンチレン−１，５−ジオキシジカルボニル）−Ｌ−リジンベンジルエステル］０．２５｝（１６）（式（ＸＩ）の化合物）の調製、ここで、ｍ＝０．７５、ｐ＝０．２５、ｎ＝１３０、Ｒ２＝Ｂｚ、Ｒ３＝イソ−プロピル、Ｒ４＝（ＣＨ２）６、およびＲ６＝（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２）
乾燥トリエチルアミン（３０．８ｍＬ、０．２２モル）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（５２．５ｍＬ）（ＤＭＡとＮＥｔ３との総体積は、８３．３ｍＬである）中のビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＩＩ、Ｒ４＝（ＣＨ２）６）（５１．６６８ｇ、０．０７５モル）、Ｌ−リジンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＶ）（１４．５１８ｇ、０．０２５モル）（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の総量＝０．１モル）、および活性なビス−カルボネート（Ｘ）（Ｒ６＝（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２）（４３．６３３ｇ、０．１モル）の混合物（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の濃度または（Ｘ）の濃度は１．２ｍｏｌ／Ｌである）に、室温で添加した。その後、反応混合物の温度を約８０℃まで上昇させ、そして約１６時間攪拌した。この粘性の反応溶液を室温まで冷却し、そして水を注いだ。分離したポリマーを、水で完全に洗浄し、減圧下、約３０℃で乾燥した。ｐ−ニトロフェノールおよびｐ−トルエンスルホン酸が検出されなくなるまで最終的に精製した後（以下を参照のこと）、収率６８％を得た（ηｒｅｄ＝０．７２ｄＬ／ｇ）。Ｍｗ＝６１，９００、Ｍｎ＝３８，５００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．６１（ＧＰＣ）。３７℃のリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中における１８０時間後の生分解（重量％の減少）：純粋な緩衝液中で４．０重量％の減少、α−キモトリプシン（緩衝液１０ｍＬ当たり４ｍｇ）を含む緩衝液中で５．６％の減少、リパーゼ（緩衝液１０ｍＬ当たり４ｍｇ）を含む緩衝液中で８．９％の減少。Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）バッキングにおいてフィルムの幅ｄ＝４ｃｍおよびｍ＝５００±５０ｍｇ。
【０２２７】
（実施例１７）
コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−（３−オキサペンチレン−１，５−ジオキシジカルボニル）−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−ヘキシレンジエステル］｝０．５０−｛［Ｎ，Ｎ’−（３−オキサペンチレン−１，５−ジオキシジカルボニル）−Ｌ−リジンベンジルエステル］０．５０｝（１７）（式（ＸＩ）の化合物であって、式中、ｍ＝０．５０、ｐ＝０．５０、ｎ＝８５、Ｒ２＝Ｂｚ、Ｒ３＝イソプロピル、Ｒ４＝（ＣＨ２）６、そしてＲ６＝（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２）の調製。
【０２２８】
乾燥トリエチルアミン（３０．８ｍＬ、０．２２モル）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（５２．５ｍＬ）中のビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−ヘキシレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＩＩ、Ｒ４＝（ＣＨ２）６）（３４．４４６ｇ、０．０５０モル）、Ｌ−リジンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＶ）（２９．０３６ｇ、０．０５０モル）（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の全量＝０．１モル）の混合物、および活性ビス−カーボネート（Ｘ）（Ｒ６＝（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２）（４３．６３３ｇ、０．１モル）（ＤＭＡおよびＮＥｔ３の総体積は、８３．３ｍＬであり、濃度は、（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）によってかまたは（Ｘ）によって１．２ｍｏｌ／Ｌである）に室温で添加した。その後で、反応混合物の温度を、約８０℃まで上げて、約１６時間攪拌した。この粘稠反応溶液を、室温まで冷却し、水に注いだ。分離したポリマーを水で完全に洗浄し、減圧下約３０℃で乾燥した。ｐ−ニトロフェノールおよびｐ−トルエンスルホン酸が検出されなくなるまで最終的に精製した後（以下を参照のこと）、収率は８０％であり、ηｒｅｄ＝０．４５ｄＬ／ｇである。Ｍｗ＝３７，９００、Ｍｎ＝２２，３００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．７０（ＧＰＣ）。
【０２２９】
（実施例１８）
コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−（３−オキサペンチレン−１，５−ジオキシジカルボニル）−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−ヘキシレンジエステル］｝０．９０−｛［Ｎ，Ｎ’−（３−オキサペンチレン−１，５−ジオキシジカルボニル）−Ｌ−リジンベンジルエステル］０．１０｝（１８）（式（ＸＩ）の化合物であって、ｍ＝０．９０、ｐ＝０．１０、ｎ＝１１５、Ｒ２＝Ｂｚ、Ｒ３＝イソプロピル、Ｒ４＝（ＣＨ２）６、そしてＲ６＝（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２）の調製。
【０２３０】
乾燥トリエチルアミン（３０．８ｍＬ、０．２２モル）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（５２．５ｍＬ）中のビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−ヘキシレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＩＩ、Ｒ４＝（ＣＨ２）６）（６２．００２ｇ、０．９０モル）、Ｌ−リジンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＶ）（５．８０７ｇ、０．０２５モル）（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の全量＝０．１モル）、および活性ビス−カーボネート（Ｘ）（Ｒ６＝（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２）（４３．６３３ｇ、０．１モル）の混合物（ＤＭＡおよびＮＥｔ３の総体積は８３．３ｍＬであり、濃度は、（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）によってかまたは（Ｘ）によって１．２ｍｏｌ／Ｌである）に、室温で添加した。その後で、反応混合物の温度を、約８０℃まで上げて、約１６時間攪拌した。この粘稠反応溶液を、室温まで冷却し、水に注いだ。分離したポリマーを水で完全に洗浄し、減圧下約３０℃で乾燥した。ｐ−ニトロフェノールおよびｐ−トルエンスルホン酸が検出されなくなるまで最終的に精製した後（以下を参照のこと）、収率は７０％であり、ηｒｅｄ＝０．７４ｄＬ／ｇである。Ｍｗ＝５６，５００、Ｍｎ＝３３，７００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．６８（ＧＰＣ）。
【０２３１】
（実施例１９）
コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−トリメチレンジオキシジカルボニル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，８−オクチレンジエステル］｝０．７５−｛［Ｎ，Ｎ’−トリメチレンジオキシジカルボニル−Ｌ−リジンベンジルエステル］０．２５｝（１９）（式（ＸＩ）の化合物であって、ｍ＝０．７５、ｐ＝０．２５、Ｒ２＝Ｂｚ、Ｒ３＝イソブチル、Ｒ４＝（ＣＨ２）８、そしてＲ６＝（ＣＨ２）３）の調製。
【０２３２】
乾燥トリエチルアミン（３０．８ｍＬ，０．２２モル）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（５２．５ｍＬ）中のビス−（Ｌ−ロイシン）−１，８−オクチレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＩＩ、Ｒ４＝（ＣＨ２）８）（５３．７７２ｇ、０．０７５モル）、Ｌ−リジンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＶ）（１４．５１８ｇ、０．０２５モル）（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の全量＝０．１モル）、および活性ビス−カーボネート（Ｘ）（Ｒ６＝（ＣＨ２）３）（４０．６２４ｇ、０．１モル）の混合物（ＤＭＡおよびＮＥｔ３の総体積は８３．３ｍＬであり、濃度は（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）によってかまたは（Ｘ）によって１．２ｍｏｌ／Ｌである）に、室温で添加した。その後で、反応混合物の温度を、約８０℃まで上げて、約１６時間攪拌した。この粘稠反応溶液を、室温まで冷却し、水に注いだ。分離したポリマーを水で完全に洗浄し、減圧下約３０℃で乾燥した。ｐ−ニトロフェノールおよびｐ−トルエンスルホン酸が検出されなくなるまで最終的に精製した後（以下を参照のこと）、収率は８４％であり、ηｒｅｄ＝０．４６ｄＬ／ｇである。リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中、３７℃で２４０時間後の生分解（減量％）：純粋な緩衝液０．９％、α−キモトリプシン（４ｍｇ／１０ｍＬ緩衝液）を含む緩衝液２．０％、およびリパーゼ（４ｍｇ／１０ｍＬ緩衝液）を有する緩衝液３．７％。ｄ＝４ｃｍおよびｍ＝５００±５０ｍｇのＴｅｆｌｏｎ裏打ちを有するフィルム。
【０２３３】
（実施例２０）
コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−（３−オキサペンチレン−１，５−ジオキシジカルボニル）−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，８−オクチレンジエステル］｝０．７５−｛［Ｎ，Ｎ’−（３−オキサペンチレン−１，５−ジオキシジカルボニル）−Ｌ−リジンベンジルエステル］０．２５｝（２０）（式（ＸＩ）の化合物であって、ｍ＝０．７５、ｐ＝０．２５、Ｒ２＝Ｂｚ、Ｒ３＝イソプロピル、Ｒ４＝（ＣＨ２）８）、そしてＲ６＝（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２）の調製。
【０２３４】
乾燥トリエチルアミン（３０．８ｍＬ、０．２２モル）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（５２．５ｍＬ）中のビス−（Ｌ−ロイシン）−１，８−オクチレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＩＩ、Ｒ４＝（ＣＨ２）８）（５３．７７２ｇ、０．０７５モル）、Ｌ−リジンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＶ）（１４．５１８ｇ、０．０２５モル）（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の全量＝０．１モル）、および活性ビス−カーボネート（Ｘ）（Ｒ６＝（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２）（４３．６３ｇ、０．１モル）の混合物（ＤＭＡおよびＮＥｔ３の総体積は８３．３ｍＬであり、濃度は、（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）によってかまたは（Ｘ）によって１．２ｍｏｌ／Ｌである）の混合物に、室温で添加した。その後で、反応混合物の温度を、約８０℃まで上げて、約１６時間攪拌した。この粘稠反応溶液を、室温まで冷却し、水に注いだ。分離したポリマーを水で完全に洗浄し、減圧下約３０℃で乾燥した。ｐ−ニトロフェノールおよびｐ−トルエンスルホン酸が検出されなくなるまで最終的に精製した後（以下を参照のこと）、収率は７６％であり、ηｒｅｄ＝０．４２ｄＬ／ｇである。
【０２３５】
（実施例２１）
コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−（３−オキサペンチレン−１，５−ジオキシジカルボニル）−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，８−オクチレンジエステル］｝０．９０−｛［Ｎ，Ｎ’−（３−オキサペンチレン−１，５−ジオキシジカルボニル）−Ｌ−リジンベンジルエステル］０．１０｝（２１）（式（ＸＩ）の化合物であって、ｍ＝０．９０、ｐ＝０．１０、Ｒ２＝Ｂｚ、Ｒ３＝イソプロピル、Ｒ４＝（ＣＨ２）８）、そしてＲ６＝（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２である）の調製。
【０２３６】
乾燥トリエチルアミン（３０．８ｍＬ、０．２２モル）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（５２．５ｍＬ）中のビス−（Ｌ−ロイシン）−１，８−オクチレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＩＩ、Ｒ４＝（ＣＨ２）８）（６４．５２６４ｇ、０．０９モル）、Ｌ−リジンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＩＶ）（５．８０７２ｇ、０．０１モル）（（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）の全量＝０．１モル）、および活性ビス−カーボネート（Ｘ）（Ｒ６＝（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２）（４３．６３ｇ、０．１モル）の混合物（ＤＭＡおよびＮＥｔ３の総体積は８３．３ｍＬであり、濃度は、（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）によってかまたは（Ｘ）によって１．２ｍｏｌ／Ｌである）に、室温で添加した。その後で、反応混合物の温度を、約８０℃まで上げて、約１６時間攪拌した。この粘稠反応溶液を、室温まで冷却し、水に注いだ。分離したポリマーを水で完全に洗浄し、減圧下約３０℃で乾燥した。ｐ−ニトロフェノールおよびｐ−トルエンスルホン酸が検出されなくなるまで最終的に精製した後（以下を参照のこと）、収率は６３％であり、ηｒｅｄ＝０．５１ｄＬ／ｇである。
【０２３７】
（実施例２２）
（ポリマー性ベンジルエステルの脱保護（一般的な手順））
ｃｏＰＥＡおよびｃｏＰＥＵＲの調製のための本明細書中に記載される一般的な手順に従って、ポリマーをベンジルエステル形態として得た。遊離のＣＯＯＨ基を有する対応するポリマーの調製に関して、ベンジルエステルを有するこれらのポリマーは、水素（Ｈ２）ガスおよびパラジウム（Ｐｄ）ブラックを触媒として用いて、触媒的脱ベンジル化に供される。適切な反応条件が利用される。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　Ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１９８１；Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ａｎｄ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，（第２版），ＭｃＧｒａｗ　Ｈｉｌｌ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１９７７；Ｆ．ＣａｒｅｙおよびＲ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ　Ｂ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（第２版），Ｐｌｅｎｕｍ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１９７７；およびそれらに引用される参考文献。
【０２３８】
（（Ａ．）ポリマー性ベンジルエステル（ｃｏＰＥＡ）の脱保護）
パラジウムブラック触媒（３．０ｇ）を、ポリマー（ベンジルエステル形態）（１０ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に添加し、そして乾燥水素ガスを、約１０〜約２０時間、溶液に通して泡立たせた。マグネチックスターラを使用して溶液を攪拌した。触媒的水素化が終了した後、反応混合物を濾過して透明無色の溶液を得た。
【０２３９】
（（Ｂ．）ポリマー性ベンジルエステル（ｃｏＰＥＵＲ）の脱保護）
パラジウムブラック触媒（３．０ｇ）を、ポリマー（ベンジルエステル形態）（１０ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液に添加し、そして乾燥水素ガスを、約１０時間〜約３０時間、溶液に通して泡立たせた。マグネチックスターラを使用して溶液を攪拌した。触媒的水素化が終了した後、反応混合物を濾過して透明無色の溶液を得た。
【０２４０】
ポリマーの脱保護の後、分子量の実質的な変化はなく、多分散性が観測された。例えば、表３の化合物（２）（すなわち、ベンジルエステル形態）に関して、分子量の特徴は以下である：Ｍｗ＝３１．３００、Ｍｎ＝２１．０００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．４９。水素化の後、分子量の特徴は以下である：Ｍｗ＝４０．９００、Ｍｎ＝２８．０００、そしてＭｗ／Ｍｎ＝１．４６。
【０２４１】
（実施例２３）
（ベンジルエステルポリマーの精製（一般的な手順））
ポリマーを水中で沈殿させて水で完全に洗浄した後、溶媒（ＤＭＡ）およびトリエチルアミンのｐ−トルエンスルホン酸塩を除去した（ほぼ完全に）。しかし、このポリマーは、まだかなりの量の縮重合副生成物（例えば、ｐ−ニトロフェノール）を含み、この副生成物は、以下に示すように除去した。
【０２４２】
（（Ａ．）ｃｏＰＥＡの精製）
上で得られたポリマー（１０ｇ）をエタノール（５０ｍＬ、９５％）で溶解した。この溶液を濾過し、ポリマーを酢酸エチル（１．０Ｌ）中で沈殿させ、タール様の塊として分離して、冷蔵庫中に一晩置いた。酢酸エチルを除去し、新しい部分の酢酸エチル（１．０Ｌ）をタール様の塊に添加し、そして再び冷蔵庫中に一晩置いた。この手順を、得られたｐ−ニトロフェノールが検出されなくなるまで繰り返した（以下を参照のこと）。通常は、１〜２回繰り返した。このような処理の後、ｐ−ニトロフェノール（水よりも酢酸エチルにさらに溶解性である）を、ほぼ完全にポリマーから除去した。得られたタール様の塊を乾燥し、９５％エタノールに溶解し、ゴム様の塊として蒸留水中で沈殿させ、そして減圧下、約６０℃で乾燥した。精製したｃｏＰＥＡの収率は約９７％であった。
【０２４３】
（（Ｂ．）ｃｏＰＥＵＲの精製）
上で得られたポリマー（１０ｇ）をクロロホルム（１００ｍＬ）中に溶解し、円筒ガラス容器（ｄ＝４００〜５００ｍｍ）の内部表面に薄いフィルムとして入れ、室温で乾燥し、水で完全に洗浄し、そして再び乾燥した。得られたフィルムをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で溶解し、ポリマーを水中で沈殿させた。ゴム様ポリマーを収集し、減圧下、約３５℃〜約４０℃で乾燥した。この手順を、得られたｐ−ニトロフェノールが検出されなくなるまで数回繰り返した（以下を参照のこと）。通常は、約３〜４回繰り返した。このような処理の後、ｃｏＰＥＵＲの収率は、≦８０％まで減少したが、粘度は増加した。このことは、低分子量の画分がなくなった結果であると考えられる。
【０２４４】
（（Ｃ．）脱保護されたポリマー（ポリ酸）の精製）
脱保護の後、ポリマーをエタノール水溶液から沈降によって精製した。ゴム様の塊を収集し、減圧下室温で乾燥した。
【０２４５】
（実施例２５）
（４−アミノＴＥＭＰＯ結合ならびにその生分解および遊離ラジカル放出研究）
この研究に関して、以下の構造のｃｏ−ＰＥＡを選択した。
【０２４６】
【化５１】
Figure 2004507600
優れた弾性（破壊時の伸び約１０００％）を示した（実施例２の水素化分解生成物）をインビボで「ステント実験」において使用した。
【０２４７】
４−アミノＴＥＭＰＯ（ＴＡＭ）を、カルボニルジイミダゾール（Ｉｍ２ＣＯ）を縮合剤として用いて、このポリ酸に結合した。典型的な手順において、１ｇのポリ酸を、１０ｍＬの精製した、蒸留した新鮮なクロロホルムに溶解した。カルボニルジイミダゾールを室温で等モル加え、攪拌した。等モルのＴＡＭを添加し、４時間攪拌して、室温で一晩放置した。溶液を濾過して、疎水性表面上に置いた。乾燥するまでクロロホルムをエバポレートした。得られたフィルムを蒸留水で完全に洗浄し、室温で減圧下乾燥した。弾性の淡褐色フィルムを得た。ＴＡＭ結合度は、９０〜９５％であった（エタノール溶液中、２５０ｎｍでＵＶ分光光度法によって決定した（ポリマーは、この波長を吸収しない））。
【０２４８】
ＴＡＭ結合の後、ポリマーは、弾性特性を保持していた。ほぼゼロオーダーの生分解速度論（これは、制御された薬物放出デバイスのために理想的である）に従って、ポリマーを、フィルム強度を保持しながらリパーゼによって分解し、一方、始めのポリ酸は、リパーゼ存在下、僅かにアルカリの緩衝溶液中で４８時間以内に完全に分解および／または崩壊する。ＴＡＭに結合したポリマーは、ＧＪ−２（ＴＡＭ）と命名される。
【０２４９】
生分解研究に関して、ＧＪ−２（ＴＡＭ）のフィルムが得られ、これを１０ｍＬのクロロホルムに溶解し、ｄ＝４ｃｍのＴｅｆｌｏｎ（登録商標）ディスクをこの溶液で数回覆い、エバポレートした。その結果、乾燥したポリマー性コーティングの重量は、約５００ｍｇであった。このディスクを、リパーゼ溶液（ｐＨ７．４を有するリン酸緩衝液１０ｍＬ中に酵素４ｍｇ）中に入れた。６ｍＬの酵素を１５ｍＬの緩衝液に溶解し−１０ｍＬを生分解実験に使用し、ＵＶ測定における補正のために５ｍＬ使用し、これらを３７℃でサーモスタット中に置いた。この酵素溶液を２４時間ごとに換えた。２４時間ごとにフィルムを取り外し、濾紙で乾燥して計量した。緩衝溶液をＵＶ分光法によって２５０ｎｍで分析した。というのは、ポリマー分解生成物はこの波長を吸収しないからである。酵素の同様の溶液を補正のために使用した。
【０２５０】
得られた結果は、ポリマーの生分解（減量）およびＴＡＭ放出の両方が、ゼロオーダー速度論に非常に近いことを示す。
【０２５１】
ＴＡＭが、アミド結合を介して上記ポリマーに結合し、このアミド結合が生分解条件下で比較的安定であるため、ＴＡＭは、ポリマー性の破片に放出されると予想される。同時に、緩衝液中のＴＡＭのキャリブレーションカーブを、定量的な測定のために使用した。それゆえ、ＴＡＭの量（ｍｇ）は、ＵＶ分光法によって決定し、これは、遊離ＴＡＭ（ｍｇ）に対応する（ｍｇ／当量）。
【０２５２】
２１６時間（９日）後、生分解ポリマーは、約１１重量％の質量を失い、そして結合したＴＡＭの約８％を放出した。このことは、生分解およびＴＡＭ放出プロフィールに沿って、ＴＡＭ放出がポリマー性フィルムの侵食によって決定されることを示す。
【０２５３】
本発明のｃｏ−ＰＥＡに結合した４−アミノＴＥＭＰＯ（ＴＡＭ）の生分解（減量（ｍｇ／ｃｍ））の結果および本発明のｃｏ−ＰＥＡに結合した４−アミノＴＥＭＰＯ（ＴＡＭ）からのニトロキシルラジカル放出の速度論は、以下のチャートに示される。チャート１は、本発明の代表的な化合物に結合した４−アミノＴＥＭＰＯ（ＴＡＭ）の生分解（ｍｇ／ｃｍ２における減量）を示す。チャート２は、本発明の代表的な化合物に結合した４−アミノＴＥＭＰＯ（ＴＡＭ）から放出するニトロキシルラジカルの速度論を示す。
【０２５４】
【表１】
Figure 2004507600
（実施例２４　純度試験（一般的な手順））
ｃｏＰＥＡまたはｃｏＰＥＵＲ（２００〜２５０ｍｇ）を、１０％のＮａＯＨの沸騰水溶液（５．０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をＵＶ−ＶＩＳ分光光度計（Ｓｐｅｃｏｒｄ　ＵＶ−ＶＩＳ，Ｃａｒｌ　Ｚｅｉｓｓ，Ｊｅｎａ、４ｍＬセル、ｌ＝１．０ｃｍ）を用いて分析した。２５０〜２８０ｎｍ（ＴｏｓＯ−）の領域および４３０ｎｍ（Ｏ２ＮＣ６Ｈ４Ｏ−）での吸収が存在しないことは、ポリマーサンプル中に、任意の感知可能な程度までｐ−トルエンスルホン酸もｐ−ニトロフェノールも存在しないことを示す。アルカリ媒体中で，ｐ−ニトロフェノールは、ＵＶ領域で吸収されないことに注目する。このように、ｐ−ニトロフェノールの吸収は、ｐ−トルエンスルホン酸の吸収と重なり合わない。
【０２５５】
実施例１〜２１において調製されたベンジル化されたポリマーの構造を、以下の表中に示す。
【０２５６】
（実施例２５）
【０２５７】
【表２】
Figure 2004507600
（実施例２６）
【０２５８】
【表３】
Figure 2004507600
（実施例２７）
実施例１〜１２において調製されたポリマーの物理特性を表ＩＩＩに示す。
【０２５９】
【表４】
Figure 2004507600
Figure 2004507600
１　Ｂ．Ｗ．Ｌ．（％）は、リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中、３７℃で１２０時間後の生分解（減量％）である。
２　Ｂ．Ｗ．Ｌ．（％）は、α−キモトリプシン（４ｍｇ／１０ｍＬ緩衝液）を含むリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中、３７℃で１２０時間後の生分解（減量％）である。
３　Ｂ．Ｗ．Ｌ．（％）は、リパーゼ（４ｍｇ／１０ｍＬ緩衝液）を含むリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中、３７℃で１２０時間後の生分解（減量％）である。
４　Ｂ．Ｗ．Ｌ．（％）は、リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中、３７℃で２４０時間後の生分解（減量％）である。
５　Ｂ．Ｗ．Ｌ．（％）は、α−キモトリプシン（４ｍｇ／１０ｍＬ緩衝液）を含むリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中、３７℃で２４０時間後の生分解（減量％）である。
６　Ｂ．Ｗ．Ｌ．（％）は、リパーゼ（４ｍｇ／１０ｍＬ緩衝液）を含むリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中、３７℃で２４０時間後の生分解（減量％）である。
７　Ｂ．Ｗ．Ｌ．（％）は、リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中、３７℃で１８０時間後の生分解（減量％）である。
８　Ｂ．Ｗ．Ｌ．（％）は、α−キモトリプシン（４ｍｇ／１０ｍＬ緩衝液）を含むリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中、３７℃で１８０時間後の生分解（減量％）である。
９　Ｂ．Ｗ．Ｌ．（％）は、リパーゼ（４ｍｇ／１０ｍＬ緩衝液）を含むリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中、３７℃で１８０時間後の生分解（減量％）である。
【０２６０】
得られたベンジル化されたポリマーは、３０，０００〜６０，０００の範囲の高いＭｗおよび狭い多分散性−Ｍｗ／Ｍｎ＝１．２〜１．７（ＴＨＦ中に溶解したポリマーからのＧＰＣによって決定した）を有し、優れたフィルム形成性を有した。これらは、かなり低いガラス転移温度（Ｔｇ＝９〜２０℃）を示した。このポリマーは、クロロホルム（上記ポリマーの全て）、エタノール（コポリ（エステルアミド））、酢酸エチル（コポリ（エステルウレタン））、ＴＨＦとこれらの溶媒の組み合わせのような普通の有機溶媒に溶解性である。ｃｏ−ＰＥＡおよびｃｏ−ＰＥＵＲの両方は、インビトロでの生分解がかなり高い傾向を示す。ｃｏ−ＰＥＡは、特異的な（酵素触媒による）加水分解を受ける傾向があり、一方、ｃｏ−ＰＥＵＲは、特異的な加水分解および非特異的な（化学的な）加水分解の両方を受ける傾向を示す。
【０２６１】
（実施例２８　インビトロ生分解研究）
インビトロにおいて、生分解研究を減量によって行った。標準的なフィルム（ｄ＝４ｃｍおよびｍ＝４５０〜５５０ｍｇ）（非収縮性のポリ（エステルアミド）の場合には純粋なフィルム、そして収縮性のポリ（エステルウレタン）の場合にはＴｅｆｌｏｎ（登録商標）裏打ち上のフィルム）を、ｐＨ＝７．４の０．２Ｍリン酸緩衝液（純粋な緩衝液または酵素α−キモトリプシンまたはリパーゼを４ｍｇ含む緩衝液のいずれか）１０ｍＬが入っているガラス容器内に入れ、３７℃で放置した。所定の時間後に、この溶液からフィルムを取り出し、濾紙で乾燥させ、計量した。緩衝液または酵素溶液は、２４時間ごとに換えた。
【０２６２】
全ての刊行物、特許および特許書類は、独立して参考として援用されるかのように、本明細書中で参考として援用される。本発明は、種々の特定の実施形態および技術ならびに好ましい実施形態および技術を参照して記載されている。しかし、多くの変形および改変は、本発明の精神および範囲内にある限りはなされ得ることが理解されるべきである。

Claims (124)

  1. 式（ＶＩＩ）：
    Figure 2004507600
    のポリマーであって、
    式中、
    ｍは、約０．１〜約０．９であり；
    ｐは、約０．９〜約０．１であり；
    ｎは、約５０〜約１５０であり；
    各々のＲ１は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキルであり；
    各々のＲ２は、独立して、水素、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
    各々のＲ３は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
    各々のＲ４は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキルである、ポリマー。
  2. 各々のＲ１が、独立して、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）８、または（ＣＨ２）１２である、請求項１に記載のポリマー。
  3. 各々のＲ２が、独立して、水素またはベンジルである、請求項１に記載のポリマー。
  4. 各々のＲ３が、独立して、イソブチルまたはベンジルである、請求項１に記載のポリマー。
  5. 各々のＲ４が、独立して、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）６、（ＣＨ２）８、または（ＣＨ２）１２である、請求項１に記載のポリマー。
  6. ｐ／（ｐ＋ｍ）が、約０．９〜約０．１である、請求項１に記載のポリマー。
  7. ｍ／（ｐ＋ｍ）が、約０．１〜約０．９である、請求項１に記載のポリマー。
  8. １つ以上の式（Ｉ）のサブユニット、
    Figure 2004507600
    （式中、
    Ｒ１は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキルであり；そして
    Ｒ２は、独立して、水素、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）
    および１つ以上の式（ＩＩ）のサブユニット、
    Figure 2004507600
    （式中、
    各々のＲ３は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
    Ｒ４は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキルである）
    を含む、式（ＶＩＩ）のポリマー。
  9. Ｒ１が、独立して、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）８、または（ＣＨ２）１２である、請求項８に記載のポリマー。
  10. Ｒ２が、独立して、水素またはベンジルである、請求項８に記載のポリマー。
  11. Ｒ３が、独立して、イソブチルまたはベンジルである、請求項８に記載のポリマー。
  12. Ｒ４が、独立して、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）６、（ＣＨ２）８、または（ＣＨ２）１２である、請求項８に記載のポリマー。
  13. 式（ＶＩＩ）：
    Figure 2004507600
    のポリマーである、請求項８に記載のポリマーであって、
    式中
    ｍは、約０．１〜約０．９であり；
    ｐは、約０．９〜約０．１であり；そして
    ｎは、約５０〜約１５０である、ポリマー。
  14. ｐ／（ｐ＋ｍ）が、約０．９〜約０．１である、請求項１３に記載のポリマー。
  15. ｍ／（ｐ＋ｍ）が、約０．１〜約０．９である、請求項１３に記載のポリマー。
  16. 式（ＶＩＩ）のポリマーであって、該ポリマーは、一定量の式（ＩＩＩ）：
    Figure 2004507600
    の１つ以上の化合物またはその適切な塩
    （式中、
    各々のＲ３は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして、
    Ｒ４は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキルである）；
    一定量の式（ＩＶ）：
    Figure 2004507600
    の１つ以上の化合物またはその適切な塩
    （式中、
    Ｒ２は、独立して、水素、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）；および
    一定量の式（Ｖ）：
    Figure 2004507600
    の１つ以上の化合物、
    （式中、
    Ｒ１は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキル；そして
    各々のＲ５は、独立して、必要に応じて１つ以上のニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである）
    から形成される式（ＶＩＩ）のポリマー。
  17. Ｒ１が、独立して、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）８、または（ＣＨ２）１２である、請求項１６に記載のポリマー。
  18. Ｒ２が、独立して、水素またはベンジルである、請求項１６に記載のポリマー。
  19. 各々のＲ３が、独立して、イソブチルまたはベンジルである、請求項１６に記載のポリマー。
  20. Ｒ４が、独立して、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）６、（ＣＨ２）８、または（ＣＨ２）１２である、請求項１６に記載のポリマー。
  21. 各々のＲ５が、ｐ−ニトロフェニルである、請求項１６に記載のポリマー。
  22. 式（ＩＩＩ）の化合物が、ビス−（Ｌ−α−アミノ酸）−α，ω−アルキレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項１６に記載のポリマー。
  23. 式（ＩＶ）の化合物が、Ｌ−リジンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項１６に記載のポリマー。
  24. 式（Ｖ）の化合物が、ジ−ｐ−ニトロフェニルアジペート、ジ−ｐ−ニトロフェニルセバシネート、またはジ−ｐ−ニトロフェニルドデシルジカルボキシレートである、請求項１６に記載のポリマー。
  25. 式（ＶＩＩ）：
    Figure 2004507600
    のポリマーである、請求項１６に記載のポリマーであって、
    式中、
    ｍは、約０．１〜約０．９であり；
    ｐは、約０．９〜約０．１であり；そして
    ｎは、約５０〜約１５０である、ポリマー。
  26. ｐ／（ｐ＋ｍ）が、約０．９〜約０．１である、請求項２５に記載のポリマー。
  27. ｍ／（ｐ＋ｍ）が、約０．１〜約０．９である、請求項２５に記載のポリマー。
  28. 式（ＶＩＩ）
    Figure 2004507600
    （式中、
    ｍは、約０．１〜約０．９であり；
    ｐは、約０．９〜約０．１であり；
    ｎは、約５０〜約１５０であり；
    各々のＲ１は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキルであり；
    各々のＲ２は、独立して、水素、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
    各々のＲ３は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
    各々のＲ４は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキルである）
    のポリマーを調製するための方法であって、
    一定量の式（ＩＩＩ）：
    Figure 2004507600
    の１つ以上の化合物またはその適切な塩；
    一定量の式（ＩＶ）：
    Figure 2004507600
    の１つ以上の化合物またはその適切な塩；および
    一定量の式（Ｖ）：
    Figure 2004507600
    の１つ以上の化合物、
    （式中、
    各々のＲ５は、独立して、必要に応じて１つ以上のニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである）
    を、適切な条件下で接触させて式（ＶＩＩ）のポリマーを提供する工程を包含する、方法。
  29. 各々のＲ１が、独立して、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）８、または（ＣＨ２）１２である、請求項２８に記載の方法。
  30. 各々のＲ２が、独立して、水素またはベンジルである、請求項２８に記載の方法。
  31. 各々のＲ３が、独立して、イソブチルまたはベンジルである、請求項２８に記載の方法。
  32. 各々のＲ４が、独立して、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）６、（ＣＨ２）８、または（ＣＨ２）１２である、請求項２８に記載の方法。
  33. 各々のＲ５が、ｐ−ニトロフェニルである、請求項２８に記載の方法。
  34. 式（ＩＩＩ）の化合物が、ビス−（Ｌ−α−アミノ酸）−α，ω−アルキレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項２８に記載の方法。
  35. 式（ＩＶ）の化合物が、Ｌ−リジンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項２８に記載の方法。
  36. 式（Ｖ）の化合物が、ジ−ｐ−ニトロフェニルアジペート、ジ−ｐ−ニトロフェニルセバシネート、またはジ−ｐ−ニトロフェニルドデシルジカルボキシレートである、請求項２８に記載の方法。
  37. 前記接触工程が、塩基存在下で行われる、請求項２８に記載の方法。
  38. 前記塩基がトリエチルアミンである、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記接触工程が、溶媒存在下で行われる、請求項２８に記載の方法。
  40. 前記溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記接触工程が、約５０℃〜約１００℃で行われる、請求項２８に記載の方法。
  42. 前記接触工程が、約１０時間〜約２４時間行われる、請求項２８に記載の方法。
  43. 式（ＶＩＩ）のポリマーを精製する工程をさらに包含する、請求項２８に記載の方法。
  44. ｐ／（ｐ＋ｍ）が、約０．９〜約０．１である、請求項２８に記載の方法。
  45. ｍ／（ｐ＋ｍ）が、約０．１〜約０．９である、請求項２８に記載の方法。
  46. 式（ＸＩ）：
    Figure 2004507600
    のポリマーであって、
    式中、
    ｍは、約０．１〜約０．９であり；
    ｐは、約０．９〜約０．１であり；
    ｎは、約５０〜約１５０であり；
    各々のＲ２は、独立して、水素、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
    各々のＲ３は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
    各々のＲ４は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキルであり；そして
    各々のＲ６は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキルオキシ（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキルである、ポリマー。
  47. 各々のＲ２が、独立して、水素またはベンジルである、請求項４６に記載のポリマー。
  48. 各々のＲ３が、独立して、イソブチルまたはベンジルである、請求項４６に記載のポリマー。
  49. 各々のＲ４が、独立して、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）６、（ＣＨ２）８、または（ＣＨ２）１２である、請求項４６に記載のポリマー。
  50. 各々のＲ６が、独立して、（ＣＨ２）３または（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２である、請求項４６に記載のポリマー。
  51. ｐ／（ｐ＋ｍ）が、約０．９〜約０．１である、請求項４６に記載のポリマー。
  52. ｍ／（ｐ＋ｍ）が、約０．１〜約０．９である、請求項４６に記載のポリマー。
  53. 式（ＸＩ）のポリマーであって、該ポリマーは、
    １つ以上の式（ＶＩＩＩ）のサブユニット
    Figure 2004507600
    （式中、
    各々のＲ３は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
    Ｒ４は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキルであり；
    Ｒ６は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキルオキシ（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキルである）
    および１つ以上の式（ＩＸ）のサブユニット
    Figure 2004507600
    （式中、
    Ｒ２は、独立して、水素、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）
    を含む、式（ＸＩ）のポリマー。
  54. Ｒ２が、独立して、水素またはベンジルである、請求項５３に記載のポリマー。
  55. 各々のＲ３が、独立して、イソブチルまたはベンジルである、請求項５３に記載のポリマー。
  56. Ｒ４が、独立して、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）６、（ＣＨ２）８、または（ＣＨ２）１２である、請求項５３に記載のポリマー。
  57. Ｒ６が、独立して、（ＣＨ２）３または（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２である、請求項５３に記載のポリマー。
  58. 式（ＸＩ）：
    Figure 2004507600
    のポリマーである、請求項５３に記載のポリマーであって、
    式中、
    ｍは、約０．１〜約０．９であり；
    ｐは、約０．９〜約０．１であり；
    ｎは、約５０〜約１５０であり；
    各々のＲ２は、独立して、水素、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
    各々のＲ３は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
    各々のＲ４は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキルであり；
    各々のＲ５は、独立して、必要に応じて１つ以上のニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり；そして
    各々のＲ６は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキルオキシ（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキルである、ポリマー。
  59. 式（ＸＩ）のポリマーであって、該ポリマーは、一定量の式（ＩＩＩ）：
    Figure 2004507600
    の１つ以上の化合物またはそれらの適切な塩
    （式中、
    各々のＲ３は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ４は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキルである）；
    一定量の式（ＩＶ）：
    Figure 2004507600
    の１つ以上の化合物またはそれらの適切な塩；および
    （式中、
    Ｒ２は、独立して、水素、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）；および
    一定量の式（Ｘ）：
    Figure 2004507600
    の１つ以上の化合物、
    （式中、
    各々のＲ５は、独立して、必要に応じて１つ以上のニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり；そして
    Ｒ６は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキルオキシ（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキルである）
    から形成される、ポリマー。
  60. Ｒ２が、独立して、水素またはベンジルである、請求項５９に記載のポリマー。
  61. 各々のＲ３が、独立して、イソブチルまたはベンジルである、請求項５９に記載のポリマー。
  62. Ｒ４が、独立して、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）６、（ＣＨ２）８、または（ＣＨ２）１２である、請求項５９に記載のポリマー。
  63. 各々のＲ５が、ｐ−ニトロフェニルである、請求項５９に記載のポリマー。
  64. Ｒ６が、独立して、（ＣＨ２）３または（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２である、請求項５９に記載のポリマー。
  65. 前記式（ＩＩＩ）の化合物が、ビス−（Ｌ−α−アミノ酸）−α，ω−アルキレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項５９に記載のポリマー。
  66. 前記式（ＩＶ）の化合物が、Ｌ−リジンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項５９に記載のポリマー。
  67. 式（Ｘ）の化合物が、１，３−ビス（４−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシ）プロパン；または２，２’−ビス−４−ニトロフェノキシカルボニルオキシエチルエーテルである、請求項５９に記載のポリマー。
  68. 式（ＸＩ）：
    Figure 2004507600
    のポリマーである、請求項５９に記載のポリマーであって、
    式中、
    ｍは、約０．１〜約０．９であり；
    ｐは、約０．９〜約０．１であり；
    ｎは、約５０〜約１５０である、ポリマー。
  69. ｐ／（ｐ＋ｍ）が、約０．９〜約０．１である、請求項６８に記載のポリマー。
  70. ｍ／（ｐ＋ｍ）が、約０．１〜約０．９である、請求項６８に記載のポリマー。
  71. 式（ＸＩ）：
    Figure 2004507600
    （式中、
    ｍは、約０．１〜約０．９であり；
    ｐは、約０．９〜約０．１であり；
    ｎは、約５０〜約１５０であり；
    各々のＲ２は、独立して、水素、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
    各々のＲ３は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
    各々のＲ４は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキルであり；
    各々のＲ５は、独立して、必要に応じて１つ以上のニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり；そして
    各々のＲ６は、独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキルオキシ（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキルである）
    のポリマーを調製する方法であって、
    一定量の式（ＩＩＩ）：
    Figure 2004507600
    の１つ以上の化合物またはその適切な塩；
    一定量の式（ＩＶ）：
    Figure 2004507600
    の１つ以上の化合物またはその適切な塩；および
    一定量の式（Ｘ）：
    Figure 2004507600
    の１つ以上の化合物またはその適切な塩、
    を適切な条件下で接触させて式（ＸＩ）のポリマーを提供する工程を包含する、方法。
  72. 各々のＲ２が、独立して、水素またはベンジルである、請求項７１に記載の方法。
  73. 各々のＲ３が、独立して、イソブチルまたはベンジルである、請求項７１に記載の方法。
  74. 各々のＲ４が、独立して、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）６、（ＣＨ２）８、または（ＣＨ２）１２である、請求項７１に記載の方法。
  75. 各々のＲ５が、ｐ−ニトロフェニルである、請求項７１に記載の方法。
  76. 各々のＲ６が、独立して、（ＣＨ２）３または（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２である、請求項７１に記載の方法。
  77. 前記式（ＩＩＩ）の化合物が、ビス−（Ｌ−α−アミノ酸）−α，ω−アルキレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項７１に記載の方法。
  78. 前記式（ＩＶ）の化合物が、Ｌ−リジンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項７１に記載の方法。
  79. 前記式（Ｘ）の化合物が、１，３−ビス（４−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシ）プロパン；または２，２’−ビス−４−ニトロフェノキシカルボニルオキシエチルエーテルである、請求項７１に記載の方法。
  80. 前記接触工程が、塩基存在下で行われる、請求項７１に記載の方法。
  81. 前記塩基がトリエチルアミンである、請求項８０に記載の方法。
  82. 前記接触工程が、溶媒存在下で行われる、請求項７１に記載の方法。
  83. 前記溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである、請求項８２に記載の方法。
  84. 前記接触工程が、約５０℃〜約１００℃で行われる、請求項７１に記載の方法。
  85. 前記接触工程が、約１０時間〜約２４時間行われる、請求項７１に記載の方法。
  86. 前記式（ＸＩ）のポリマーを精製する工程をさらに包含する、請求項７１に記載の方法。
  87. ｐ／（ｐ＋ｍ）が、約０．９〜約０．１である、請求項７１に記載の方法。
  88. ｍ／（ｐ＋ｍ）が、約０．１〜約０．９である、請求項７１に記載の方法。
  89. 医療デバイス、医薬品、薬物の共有結合的固定のためのキャリアまたは生体活性物質として使用するための、請求項１〜７０のいずれか１項に記載のポリマーを使用する方法。
  90. 医療デバイス、医薬品、薬物の共有結合的固定のためのキャリアまたは生体活性物質を製造するための、請求項１〜７０のいずれか１項に記載のポリマーを使用する方法。
  91. １つ以上の薬物に結合する、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の式（ＶＩＩ）のポリマー。
  92. 前記ポリマーの残基が、前記薬物の残基と直接的に結合する、請求項９１に記載のポリマー。
  93. 前記ポリマーの残基が、アミド、エステル、エーテル、アミノ、ケトン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、ジスルフィド、または直接結合を介して前記薬物の残基と直接的に結合する、請求項９２に記載のポリマー。
  94. 請求項９２に記載のポリマーであって、前記ポリマーの残基が、以下の結合：−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、またはＣ−Ｃ、のうち１つを介して前記薬物の残基と直接的に結合し、ここで、各々のＲは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、ポリマー。
  95. 前記ポリマーの残基が、リンカーを介して前記薬物の残基と結合する、請求項９１に記載のポリマー。
  96. 前記リンカーが、前記ポリマーの残基と前記薬物の残基とを約５オングストローム〜約２００オングストローム（これらの値を含む）の長さで分離している、請求項９５に記載のポリマー。
  97. 請求項９５に記載のポリマーであって、
    （１）前記ポリマーの残基が、前記リンカーと結合しており、そして
    （２）該リンカーが、前記薬剤の残基と結合しており、
    この結合は、独立して、アミド、エステル、エーテル、アミノ、ケトン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、ジスルフィド、または直接結合を介してである、ポリマー。
  98. 請求項９５に記載のポリマーであって、
    （１）前記ポリマーの残基が前記リンカーに結合しており、そして
    （２）該リンカーが前記薬物の残基に結合しており、
    この結合は、独立して、以下の結合：−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、またはＣ−Ｃの１つ、を介してであり、ここで、各々のＲは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、ポリマー。
  99. 請求項９５に記載のポリマーであって、前記リンカーが、式Ｗ−Ａ−Ｑの二価の基であり、
    ここでＡは、（Ｃ１〜Ｃ２４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ２４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、ＷおよびＱは、各々独立して、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または直接結合であり；ここで、各々のＲは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、ポリマー。
  100. 前記リンカーが、ペプチドまたはアミノ酸から形成される１，ω−二価の基である、請求項９５に記載のポリマー。
  101. 前記ペプチドが、２〜約２５アミノ酸を含む、請求項１００に記載のポリマー。
  102. 請求項１００に記載のポリマーであって、前記ペプチドは、ポリ−Ｌ−リジン、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−Ｌ−アスパラギン酸、ポリ−Ｌ−ヒスチジン、ポリ−Ｌ−オルニチン、ポリ−Ｌ−セリン、ポリ−Ｌ−スレオニン、ポリ−Ｌ−チロシン、ポリ−Ｌ−ロイシン、ポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−フェニルアラニン、ポリ−Ｌ−アルギニン、またはポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−チロシンである、ポリマー。
  103. 請求項９１に記載のポリマーであって、前記１つ以上の薬物は、各々独立して、以下：ポリヌクレオチド、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、遺伝子治療剤、ヌクレオチドアナログ、ヌクレオシドアナログ、ポリ核酸デコイ、治療用抗体、アブシキマブ、抗炎症剤、血液改変剤、抗血小板剤、抗凝固剤、免疫抑制剤、抗新生物剤、抗癌剤、抗細胞増殖剤、または酸化窒素放出剤、である、ポリマー。
  104. 請求項１〜２７のいずれか１項に記載の式（ＶＩＩ）のポリマーおよび１つ以上の薬物を含む、処方物。
  105. 請求項１０４に記載の処方物であって、前記１つ以上の薬物が、各々独立して、以下：ポリヌクレオチド、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、遺伝子治療剤、ヌクレオチドアナログ、ヌクレオシドアナログ、ポリ核酸デコイ、治療用抗体、アブシキマブ、抗炎症剤、血液改変剤、抗血小板剤、抗凝固剤、免疫抑制剤、抗新生物剤、抗癌剤、抗細胞増殖剤、または酸化窒素放出剤、である、処方物。
  106. 医療デバイス、医薬品、薬物の共有結合的固定のためのキャリア、または生体活性物質として使用するための請求項９１〜１０２のいずれか１項に記載のポリマーを使用する方法。
  107. 医療デバイス、医薬品、薬物の共有結合的固定のためのキャリア、または生体活性物質を製造するための請求項９１〜１０２のいずれか１項に記載のポリマーを使用する方法。
  108. １つ以上の薬物に結合する、請求項４６〜７０のいずれか１項に引用されるような式（ＸＩ）のポリマー。
  109. 前記ポリマーの残基が、前記薬物の残基に直接的に結合する、請求項１０８に記載のポリマー。
  110. 請求項１０９に記載のポリマーであって、前記ポリマーの残基が、アミド、エステル、エーテル、アミノ、ケトン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、ジスルフィド、または直接結合を介して前記薬物の残基と直接的に結合する、ポリマー。
  111. 請求項１０８に記載のポリマーであって、前記ポリマーの残基が、以下の結合：−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、またはＣ−Ｃ、
    のうち１つを介して前記薬物の残基と直接的に結合し、ここで、各々のＲは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、ポリマー。
  112. 前記ポリマーの残基が、リンカーを介して前記薬物の残基と結合している、請求項１０８に記載のポリマー。
  113. 前記リンカーが、前記ポリマーの残基と前記薬物の残基とを約５オングストローム〜約２００オングストローム（これらの値を含む）の長さで分離している、請求項１１２に記載のポリマー。
  114. 請求項１１２に記載のポリマーであって、
    （１）前記ポリマーの残基が、前記リンカーと結合しており、そして
    （２）該リンカーが、前記薬剤の残基と結合しており、
    この結合が、独立して、アミド、エステル、エーテル、アミノ、ケトン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、ジスルフィド、または直接結合を介してである、ポリマー。
  115. 請求項１１２に記載のポリマーであって、
    （１）前記ポリマーの残基が前記リンカーに結合しており、そして
    （２）該リンカーが前記薬物の残基に結合しており、
    この結合は、独立して、以下の結合：−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、またはＣ−Ｃ、を介してであり、ここで、各々のＲは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、ポリマー。
  116. 請求項１１２に記載のポリマーであって、前記リンカーが、式Ｗ−Ａ−Ｑの二価の基であり、
    ここでＡは、（Ｃ１〜Ｃ２４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ２４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、
    ここで、ＷおよびＱは、各々独立して、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または直接結合であり；ここで、各々のＲは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、ポリマー。
  117. 前記リンカーが、ペプチドまたはアミノ酸から形成される１，ω−二価の基である、請求項１１２に記載のポリマー。
  118. 前記ペプチドが、２〜約２５アミノ酸を含む、請求項１１７に記載のポリマー。
  119. 請求項１１７に記載のポリマーであって、前記ペプチドは、ポリ−Ｌ−リジン、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−Ｌ−アスパラギン酸、ポリ−Ｌ−ヒスチジン、ポリ−Ｌ−オルニチン、ポリ−Ｌ−セリン、ポリ−Ｌ−スレオニン、ポリ−Ｌ−チロシン、ポリ−Ｌ−ロイシン、ポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−フェニルアラニン、ポリ−Ｌ−アルギニン、またはポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−チロシンである、ポリマー。
  120. 請求項１０８に記載のポリマーであって、前記１つ以上の薬物は、各々独立して、以下：ポリヌクレオチド、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、遺伝子治療剤、ヌクレオチドアナログ、ヌクレオシドアナログ、ポリ核酸デコイ、治療用抗体、アブシキマブ、抗炎症剤、血液改変剤、抗血小板剤、抗凝固剤、免疫抑制剤、抗新生物剤、抗癌剤、抗細胞増殖剤、または酸化窒素放出剤、である、ポリマー。
  121. 請求項４６〜７０のいずれか１項に記載の式（ＸＩ）のポリマーおよび１つ以上の薬物を含む、処方物。
  122. 請求項１１９に記載の処方物であって、前記１つ以上の薬物が、各々独立して、以下：ポリヌクレオチド、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、遺伝子治療剤、ヌクレオチドアナログ、ヌクレオシドアナログ、ポリ核酸デコイ、治療用抗体、アブシキマブ、抗炎症剤、血液改変剤、抗血小板剤、抗凝固剤、免疫抑制剤、抗新生物剤、抗癌剤、抗細胞増殖剤、または酸化窒素放出剤、である、処方物。
  123. 医療デバイス、医薬品、共有結合的固定のためのキャリア、または生体活性物質として使用するための請求項１０３〜１１４のいずれか１項に記載のポリマーを使用する方法。
  124. 医療デバイス、医薬品、共有結合的固定のためのキャリア、または生体活性物質を製造するための請求項１０３〜１１４のいずれか１項に記載のポリマーを使用する方法。
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