CN102186484A - Aabb-聚(酯肽)可生物降解聚合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了AABB-聚(酯肽)(AABB-PDPs)，一类由α-氨基和α-羟基酸组成的可生物降解聚合物，其具有适于生物医学应用的材料性质。PDPs属于基于氨基酸的聚(酯酰胺)(PEAs)家族，其特征在于存在交替的酯和酰胺官能度。因为每个基本单元包含4个酯基，所以这些聚合物通过生物或非生物水解作用快速降解，从而以受控的递送速率释放生物活性剂，产生可消化的分解产物，并且通过溶液缩聚容易制备。

Description

AABB-聚(酯肽)可生物降解聚合物及其使用方法
发明领域
酯肽(depsipeptide，“depsi”来自于酯的希腊语单词)是一种由酯键和酰胺键两者构成的化学结构(图1)(J.Zhang，et al.Biomacromolecules(2007)8：3015-3024)。酯肽的化学结构可以看成由氨基酸来“制造”；但是，酯肽实际上天然存在于某些乳酸菌中。而且，酯肽(主要以环状形式)已经在药物发现中被开发作为潜在的抗癌剂。
聚(酯肽)(PDPs)表示一类由α-氨基和α-羟基酸组成的可生物降解的聚合物，其具有适于生物医学应用的材料性质。PDPs属于基于氨基酸的聚(酯酰胺)(PEAs)家族，其特征在于存在交替的酯和酰胺官能度。数个研究小组已经致力于合成聚酯肽(AB-PDPs)(J.Helder和Feijen J.Macromol.Chem.Rapid Comm.(1986)7：193)。这些聚合物由于其可经由水解裂解降解成生物相容的化学物质，所以在药物递送和组织工程中具有潜在的用途(Ohya Y等人“Cell attachment and growth on films prepared from poly(depsipeptide-co-lactide)having various functional groups.”J.Biomed.Mater.Res.，Part A(2003)6(1)：79-88)。
业已报导了两种AB型聚酯肽的合成方案：a)通过相应的二-、三-或更高级酯肽的溶液缩聚(M.Yoshida等人Makromol.Chem.Rapid Commun.，(1990)11：337)和b)通过环状单体，诸如吗啉-2，5-二酮(由α-羟基和α-氨基酸构成的六元杂环化合物)，的开环聚合(P.J.A In′t Veld等人J.Poly.Sci.，Part A：Polym.Chem.(1994)32：1063)。合成AB-PDPs的第一条途径使用多阶段的肽合成，并且是复杂和昂贵的。通过在有机锡催化剂的存在下吗啉-2，5-二酮的熔融聚合的第二条途径更加方便并且没有那么昂贵，但是所提供的对于单体诸如吗啉-2，5-二酮而言的产率较低(最大30％/α-氨基酸)，并且在一些情况下，形成具有不利的机械性质或合成限制的低分子量的低聚物或聚合物。
PEA家族中的已被证明因其优异的血液和组织相容性而适用于生物医学应用的其他成员是规则的AABB-型生物相似性聚(酯酰胺)(AABB-PEAs)，其由无毒的构成嵌段诸如疏水性α-氨基酸、脂族二元醇和二元羧酸构成(K.DeFife等人Transcatheter Cardiovascular Therapeutics-TCT 2004 Conference.Poster presentation.Washington DC.2004)。规则的AABB-PEAs还表现出生物降解特性(G.Tsitlanadze等人J.Biomater.Sci.Polymer Edn.(2004)15：1-24)。这类PEA的受控的生物酶降解和低的非特异性降解率使得其对于药物递送应用是具有吸引力的。
生物类似性的PEA的这些性质使得其较之已广泛使用的脂族聚酯诸如聚乳酸(PLA)和聚乙醇酸(PGA)提供了许多优点。在PLA和PGA的大分子中的脂族酯基对于快速水解降解速率有贡献，但是已知PLA和PGA的聚合物表面表现出不良的粘附性以及细胞生长，而良好的粘附性和细胞生长性能被认为是有利的细胞-生物材料相互作用的重要指标。(Cook，AD等人J.Biomed.Mater.Res.，(1997)35：513-523)。
但是，不是身体中所有环境都具有内源生物酶。因此，尽管在本领域中获得了上述进展，但是仍然需要适用于药物递送应用的聚合物PEA家族聚合物中的新的和更好的成员，特别是如下的聚合物：其通过生物或非生物水解作用快速降解以在受控的递送速率下释放分散的生物活性剂、无毒、产生可消化的分解产物并且容易制造。
发明内容
因此，根据一个实施方式，本发明提供了可降解聚合物组合物，其包含具有由结构通式(I)描述的化学式的AABB-聚酯肽(AABB-PDP)
Figure BPA00001348041500021
其中，n处于约5至约150的范围内；
至少一个R1独立地选自如下的式(III)的O，O’-二酰基-双(α-羟基酸)的残基，其中R5为H或CH3并且R6独立地选自(C2-C12)亚烷基或(C2-C12)亚烯基，并且其他的R1可以选自由(C2-C20)亚烷基，(C2-C20)亚烯基，α，ω-二(4-羧基苯氧基)-(C1-C8)烷，治疗性二元酸的饱和或不饱和残基及其组合组成的组；
在n个的各个单元中的R3独立地选自由氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，以及-(CH2)2SCH3组成的组；以及
R4独立地选自由(C2-C20)亚烷基，(C2-C20)亚烯基，(C2-C8)烷氧基，(C2-C20)亚烷基，结构式(II)的1，4:3，6-二失水己糖醇的双环片段，饱和或不饱和的治疗性二元醇残基及其组合组成的组；
Figure BPA00001348041500031
或者包含具有由结构式(IV)描述的化学式的AABB-PDP：
其中，n处于从约5至约150的范围内，m处于约0.1至0.9的范围内；p处于约0.9至0.1的范围内；
至少一个R1独立地选自如下的式(III)的O，O’-二酰基-双(α-羟基酸)的残基，其中，在式(III)中，R5为H或甲基并且R6独立地选自(C2-C12)亚烷基和(C2-C12)亚烯基，其他的R1可以选自由(C2-C20)亚烷基，(C2-C20)亚烯基，α，ω-二(4-羧基苯氧基)-(C1-C8)烷，治疗性二元酸的饱和或不饱和残基及其组合组成的组；
R2独立地选自由氢，(C1-C12)烷基，(C6-C10)芳基或保护基团组成的组；
在m个的各个单体中的R3独立地选自由氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和-(CH2)2SCH3组成的组；
R4独立地选自由(C2-C20)亚烷基，(C2-C20)亚烯基，(C2-C8)烷氧基，(C2-C20)亚烷基，结构式(II)的1，4:3，6-二失水己糖醇的双环片段，饱和或不饱和的治疗性二元醇的残基及其组合组成的组；以及
R7独立地选自由(C2-C20)烷基和(C2-C20)烯基组成的组。
在另一个实施方式中，本发明提供了外科装置，所述外科装置包含其中散布有至少一种生物活性剂的本发明的AABB-PDP组合物。这样的外科装置包括固体植入物、颗粒以及在用于递送散布在AABB-PDP组合物中的生物活性剂的外科装置的表面的至少一部分上的组合物涂层。
在另一个实施方式中，本发明提供用于制备具有由结构式(III)描述的化学式的O，O’-二酰基-双(α-羟基酸)的方法
Figure BPA00001348041500041
其中，R5为H或-CH3并且R6是独立地选自(C2-C12)亚烷基和(C2-C12)亚烯基的酰基，所述方法包括：
a)在有机碱性溶剂中形成所述酰基的二酰氯，所述有机碱性溶剂起到氯化氢受体和催化剂的作用；
b)在所述溶剂的存在下，在无水乙酸乙酯中将所述二酰氯与乙醇酸或乳酸相互作用，以形成固体O，O’-二酰基-双(α-羟基酸)产物；以及
c)从所述溶剂收集在步骤b)中形成的固体O，O’-二酰基-双(α-羟基酸)产物。
在另一个实施方式中，本发明提供了用于将生物活性剂递送给对象的方法，所述方法包括向所述对象体内施予本发明的其中分散有生物活性剂的AABB-PDP组合物。
附图说明
图1是描绘酯肽的化学结构式的视图。所示的中心部分被称为丙交酯或乙交酯残基。
图2是示出了KBr中的O，O’-己二酰-双(乙醇酸)(化合物1.1)的FR-IR光谱的扫描图。
图3是示出了在d6-DMSO/CCl4(1∶3 v/v)混合物中的二酯二酸(化合物1.1)的300MHz1H NMR光谱的扫描图。
图4是示出了KBr中的活性的O，O’-己二酰-双(乙醇酸)的二-对硝基苯基酯的(化合物2.1)的FTIR光谱的扫描图。
图5是示出了在d6-DMSO/CCl4(1∶3 v/v)混合物中的活性二酯(化合物2.1)的300MHz1H NMR光谱的扫描图。
图6是示出了在KBr片上由CHCl3溶液形成的PDP 4-GA-Phe-8膜的FTIR光谱的扫描图。
图7是示出了在DMSO-d6/CCl4中的PDP 4-GA-Phe-8的300MHz1H-NMR光谱的扫描图。
图8A和8B是示出了本发明的AABB-PDP样品4-GA-Leu-12(图8A)和4-GA-Phe-8(图8B)的示差扫描量热(DSC)热谱图(基于两次扫描各自的数据)的扫描图。
图9是示出了在不同pH值下AABB-PDP 4-GA-Leu-12(灰条)和常规PEA聚合物8-Leu-6(白条)的水解速率(根据电势滴定数据)的条状图。电势滴定仪和0.02N NaOH水溶液被用于自动滴定在酯键的水解之后释放的羧基。
发明详述
本发明基于如下的发现：新的类型的脂族AABB-聚(酯肽)(AABB-PDP)聚合物组合物，其水解降解速率较之常规的脂族含二酸的AABB-PEA聚合物具有显著提高。本发明的各种AABB-PDP由活性的O，O’-二酰基-双(α-羟基酸)的二-对硝基苯基酯与双(α-氨基酸)-α，ω-亚烷基二酯的二-对甲苯磺酸盐的缩聚来合成。
双(α-氨基酸)-α，ω-亚烷基-二酯是一种二胺单体，其可用于活性缩聚(APC)并且本身包含两个脂族酯联键。这样的酯基团可以由包括生物酯酶在内的各种酯酶以酶方式来识别。二胺单体例如与活化的脂族二酸酯的缩合得到常规的AABB-PEA大分子，其具有在基本链单元的骨架中的亚烷基链以及酯和酰胺官能度。
相反，在本发明的AABB-PDP组合物的合成中使用的二酸型化合物包含至少一个无毒脂肪脂族同系物，如下的式(III)的O，O’-二酰基-双(α-羟基酸)，其由短链脂族无毒二酸和乙醇酸或乳酸的残基构成。这些二酸型化合物也固有地包含两个酯基，所述酯基可以容易地被生物(酶促)水解以及非生物水解裂解。因此，本发明的AABB-PDP组合物(如下的式I和IV)较之目前已知的PEA聚合物在聚合物基本链单元中具有更多数量的酯基-总计4个。这些附加的酯基赋予了较之脂族二酸的残基构成的PEA聚合物更快的可生物降解性。此外，本发明的AABB-PDP组合物、其颗粒和涂层可以通过非生物(化学)水解消化。
本发明的如下式(IV)的AABB-PDP聚合物组合物可以包含基于第二氨基酸的单体残基，诸如C-受保护的L-赖氨酸基单体，其向单体骨架贡献附加的脂族残基，以向聚合物中引入附加的链柔性。
因此在一个实施方式中，本发明提供可生物降解聚合物组合物，其包含具有由结构通式(I)描述的化学式的AABB-聚酯肽(AABB-PDP)，
其中，n处于从约5至约150的范围内；
至少一个R1独立地选自如下式(III)的O，O’-二酰基-双(α-羟基酸)的残基，其中在式(III)中，R5为H或甲基并且R6独立地选自(C2-C12)亚烷基或(C2-C12)亚烯基，其他的R1可以选自由(C2-C20)亚烷基，(C2-C20)亚烯基，α，ω-二(4-羧基苯氧基)-(C1-C8)烷，治疗性二元酸的饱和或不饱和残基及其组合；
在n个的各个单元中的R3独立地选自由氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基以及-(CH2)2SCH3组成的组；以及
R4独立地选自由(C2-C20)亚烷基，(C2-C20)亚烯基，(C2-C8)烷氧基，(C2-C20)亚烷基，结构式(II)的1，4:3，6-二失水己糖醇的双环片段，饱和或不饱和的治疗性二元醇残基及其组合组成的组；
或者其包含具有由结构式(IV)描述的化学式的AABB-PDP：
Figure BPA00001348041500072
其中，n处于从约5至约150的范围内，m处于约0.1至0.9的范围内；p处于约0.9至0.1的范围内；
至少一个R1独立地选自如下式(III)的O，O’-二酰基-双(α-羟基酸)的残基，其中在式(III)中，R5为H或甲基并且R6独立地选自(C2-C12)亚烷基和(C2-C12)亚烯基，其他的R1可以选自由(C2-C20)亚烷基，(C2-C20)亚烯基，α，ω-二(4-羧基苯氧基)-(C1-C8)烷，治疗性二元酸的饱和或不饱和残基及其组合；
R2独立地选自由氢，(C1-C12)烷基，(C6-C10)芳基或保护基团组成的组；
在m个的各个单体中的R3独立地选自由氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，以及-(CH2)2SCH3组成的组；
R4独立地选自由(C2-C20)亚烷基，(C2-C20)亚烯基，(C2-C8)烷氧基，(C2-C20)亚烷基，结构式(II)的1，4:3，6-二失水己糖醇的双环片段，饱和或不饱和的治疗性二元醇的残基及其组合组成的组；
R7独立地选自由(C2-C20)烷基和(C2-C20)烯基组成的组。
例如，在一个实施方式中，在式(III)中，R5选自H(如在乙醇酸的残基中)和CH3(如在D-，L-或D，L-丙交酯中)。
在另一实施方式中，R6独立地选自由(CH2)4，(CH2)6和(CH2)8组成的组。
在又一实施方式中，R7独立地选自由(C3-C6)烷基和(C3-C6)烯基组成的组，优选-(CH2)4-。
本发明的组合物中的AABB-PDP是缩聚物。在这些缩聚聚合物的描述中，式(IV)中的比例“m”和“p”被定义为无理数。而且，因为在任意缩聚物中“m”和“p”将分别占据一定范围，所以这样的范围不能由一对整数来限定。每一个聚合物链都是一串通过如下的规则链接在一起的单体残基：所有的双氨基酸二元醇(i)和非正向的氨基酸(例如赖氨酸)单体残基(ii)通过二酸单体残基(iii)要么自己与自己链接要么彼此链接。因此，仅仅形成i-iii-i；i-iii-ii(或ii-iii-i)以及ii-iii-ii的线性组合。这些组合中的每一个又通过二酸单体残基(iii)要么自己与自己链接要么彼此链接。因此，每一个聚合物链是整数个单体构成的单体残基i，ii和iii的统计链而非随机链。但是，一般对于具有任何实用的平均分子量的聚合物链(即足够的平均长度)而言，式(IV)中的单体残基的比例“m”和“p”将不是完整数(有理整数)。此外，对于所有多分散性共聚物链的缩合物，对于所有的链的平均的单体i，ii和iii的数量(即相对于平均链长归一化)将不是整数。其符合所述比例可以仅仅取无理数值(即任何非有理数的实数)。当该术语用于本文时，无理数是不能写成n/j这样的形式的比值，其中n和j是整数。
当在本文中使用时，术语“氨基酸”和“α-氨基酸”表示如下的化合物，其包含氨基、羧基和R基(通常是悬挂的，诸如在本文中定义的R3基团)。当在本文中使用时，术语“生物α-氨基酸”表示用于合成的氨基酸选自苯丙氨酸、亮氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸或其混合物。但是应该注意，AABB-PDP中的定向是非正向的(头碰头，如图2中的箭头所示)；而在已知的AB-PDP中，在聚合物骨架中的α-氨基酸的定向是正向的(常规的，头对尾)。因此，预期本发明的各种AABB-PDP将较之AB-PDP具有更低的免疫原性。
此外，在式(IV)的“p”单体中，形成非常规氨基酸，其中，脂族片段R7被插入聚合物骨架内，以为聚合物提供附加的柔性，同时可选地在悬挂基团中提供官能度，诸如羧基(当R2为H)。
当在本文中使用时，术语“生物活性剂”包括结合到本发明组合物的聚合物骨架中的治疗性二元醇或二元酸以及分散在本发明组合物的聚合物中的在本文中公开的生物活性剂。当在本文中使用时，术语“分散”被用于表示生物活性剂被混合到本发明的AABB-PDP聚合物中、溶解在本发明的AABB-PDP聚合物中、与本发明的AABB-PDP聚合物均化和/或共价键合到本发明的AABB-PDP聚合物(例如，连接到本发明组合物的聚合物中的官能团或聚合物颗粒的表面)。这样的生物活性剂可以包括但不限于小分子药物、肽、蛋白质、DNA、cDNA、RNA、糖、脂质以及完整的细胞。生物活性剂可以在具有适于满足不同的治疗目的和给药途径的各种尺寸和结构的聚合物颗粒中被施予。
本文中用于描述本发明的AABB-PDP组合物的术语“可生物降解的”表示其中使用的聚合物在身体的正常机能中能够由于非生物(化学)和生物酶促过程而分解成无害的产物。本发明的AABB-PDP聚合物由于在本发明的聚合物中存在由乙醇酸或己二酸残基形成的极化酯键而表现出高的非特异性化学水解速率。此特征被认为对于在其中生物酶(例如蛋白酶和酯酶)的浓度可忽略不计的身体位点处(诸如血流)体内植入的装置的降解是重要的。相反，常规PEA聚合物中的酰胺键需要生物酶(酰基转移酶)的催化作用来快速切断酰胺键。
可选地，聚合物的氨基端基可以被乙酰化或通过与其他含酸生物相容性分子结合而以其他方式被封闭，以包含但不限于有机酸、生物活性生物制剂以及在本文中所描述的生物活性剂。在一个实施方式中，整个聚合物组合物以及由其制成的任何的颗粒是基本可生物降解的。
在一个可选实施方式中，至少一种用于制造本发明的聚合物的α-氨基酸是生物α-氨基酸。例如，当R3是CH2Ph时，合成中所使用的生物α-氨基酸是L-苯丙氨酸。在其中R3是CH2CH(CH3)2的可选实施方式中，聚合物包含生物α-氨基酸，L-亮氨酸。通过改变本文所描述的单体中的R3，也可以使用其他生物α-氨基酸，例如甘氨酸(当R3为H)，丙氨酸(当R3为CH3)，缬氨酸(当R3为CH(CH3)2)，异亮氨酸(当R3为CH(CH3)CH2CH3)，苯丙氨酸(当R3为CH2C6H5)或蛋氨酸(当R3为-(CH2)2SCH3)，及其组合。在另一可选实施方式中，本发明的AABB-PDP组合物中包含的所有各种α-氨基酸是如本文中所描述的生物α-氨基酸。
在另一可选实施方式中，所有的R1独立地选自上述的式(III)的O，O’-二酰基-双(α-羟基酸)的残基，其中R5为H或甲基并且R6独立地选自(C2-C12)亚烷基或(C2-C12)亚烯基。
在又一实施方式中，目前优选的是，R6独立地选自(C2-C4)亚烷基或(C2-C4)亚烯基。
在又一实施方式中，本发明的AABB-PDP聚合物组合物的颗粒的尺寸被设计，以在被注射到体内时在体内聚集以形成随时间释放的聚合物仓库，从而将分散在其中的生物活性剂局部递送到周围的组织/细胞。用于由PEA聚合物制造颗粒的方法在本领域中是公知的，并且例如在美国专利公开No.20060177416中有描述。
本发明的AABB-PDP组合物可以通过选择如在本文中所述的其中所包括的构建链段，而被配制来提供各种性能，包括但不限于期望受控的降解速率或细胞粘附趋向性。例如，根据本文所述的合成方法，化学片段可以被连接到其上的官能化AABB-PDP可以通过如下来合成：在聚合物骨架中结合提供游离官能团的片段(例如，赖氨酸，谷氨酸，或1，3-二氨基-2-羟基丙烷)或不饱和片段(例如，由其中所使用的二元醇是不饱和的式(III)所描述的单体或活性富马酸酯)。
当在本文中使用时，术语“治疗性二元醇或二元酸”表示当被施予哺乳动物时以治疗方式或缓和方式影响哺乳动物个体诸如人类中的生物过程的任何二元醇或二元酸分子，不论是合成制造的还是天然存在的(例如，内源性的)。
当在本文中使用时，术语“治疗性二元酸的残基”表示这样的治疗性二元酸的除了该二元酸的两个羧基以外的部分。当在本文中使用时，术语“治疗性二元醇的残基”表示这样的治疗性二元醇的除了该二元醇的两个羟基以外的部分。包含该“残基”的相应治疗性二元酸或二元醇被用于合成聚合物组合物。治疗性二元酸或二元醇的残基被结合到聚合物骨架中，并且在体内(或在pH、水性介质等类似条件下)通过生物降解重构为相应的二元醇或二元酸，从而以受控方式从聚合物的骨架中被释放。二元酸或二元醇的释放速率取决于组合物的具体AABB-PDP的降解特性以及植入物的具体体内位点处存在的生物的或非生物的酶，如在本文中所述的。
当在本文中使用时，术语“生物活性剂”表示本文中公开的没有被结合到聚合物骨架中的生物活性剂。一种或多种这样的生物活性剂可以可选地分散在本发明的AABB-PDP组合物中。当在本文中使用时，术语“分散”被用于涉及没有被结合到聚合物骨架中的生物活性剂，并且表示生物活性剂被混合到本发明组合物中的AABB-PDP聚合物中、溶解在本发明组合物中的AABB-PDP聚合物中、与本发明组合物中的AABB-PDP聚合物均化和/或共价键合到本发明组合物中的AABB-PDP聚合物。例如，生物活性剂可以被连接到组合物的聚合物中的官能团、或聚合物颗粒的表面、或颗粒或医疗装置上的涂层上。为了将(作为其残基)结合到骨架中的治疗性二元醇和二元酸与没有被结合到聚合物骨架中的治疗性二元醇和二元酸进行区别，这样的分散的治疗性二元醇和二元酸在本文中被称为“生物活性剂”并且如下所述，可以被包含在聚合物缀合物内或以与其他生物活性剂相同的方式以其他方式分散在聚合物组合物中。
本文中用于描述用于本发明的AABB-PDP组合物中的聚合物的术语“可降解的”表示该聚合物在身体的正常机能中能够通过酶促水解被分解成无害的产物。如本文的实施例4所示，酯键(每分子4个)的裂解容易形成易于消化的分解产物：2摩尔的酯肽和1摩尔的二元酸。在聚合物骨架中具有天然存在的治疗性二元酸的情况下，分解产物将进一步包括重构的二元酸和/或二元醇。
本发明组合物中的AABB-PDP聚合物通常是用氨基封端的链。可选地，这些氨基端基可以被乙酰化或通过与其他含酸生物相容性分子结合而以其他方式被封闭，以包含但不限于有机酸、生物非活性生物制剂以及在本文中所描述的生物活性剂。在一个实施方式中，整个AABB-PDP组合物是可生物降解的，例如通过生物酶。
虽然每一种本发明的AABB-PDP利用至少一种活性的O，O’-二酰基-双(α-羟基酸)的二-对硝基苯基酯来制造，但是可选地，治疗性二元醇化合物也可用于制备治疗性二元醇单体的双(α-氨基酸)二酯或也可以使用治疗性二元酸单体的双(碳酸酯)，以用于引入本发明的AABB-PDP的骨架。这样的治疗性二元醇中包括天然存在的治疗性二元醇，诸如17-β-雌二醇，天然和内源性荷尔蒙，其可用于预防动脉再狭窄和肿瘤生长(Yang，N.N.等人Science(1996)273：1222-1225；S.Parangi等人Cancer Res.(1997)57：81-86；以及T.Fotsis Nature(1994)368：237-239)。这样的内源存在的治疗性二元醇分子的安全特性被认为优于具有类似效应的合成和/或非内源性分子，诸如西罗莫司(sirolimus)。
当本发明的包含17-β-雌二醇残基的AABB-PDP聚合物被用于制造颗粒并且该颗粒被植入病人中(例如在经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)之后)时，在体内从颗粒中释放的17-β-雌二醇可以有助于预防病人中植入后再狭窄。但是，17-β-雌二醇仅仅是根据本发明可以被结合到AABB-PDP聚合物的骨架中的具有治疗特性的二元醇的一个实例。在一个方面中，任何含有伯羟基、仲羟基或酚羟基的生物活性的类固醇二元醇可以被用于此目的。在欧洲专利申请EP 0127 829A2中公开了许多可以由用于本发明的生物活性类固醇二元醇制成的类固醇酯。
此外，基于睾丸激素或胆固醇的合成类固醇二元醇诸如4-雄甾烯-3，17-二醇(4-雄烯二醇)、5-雄甾烯-3，17-二醇(5-雄烯二醇)、19-去甲基-5-雄甾烯-3，17-二醇(19-去甲基雄烯二醇)适于结合到根据本发明的AABB-PDP聚合物的骨架中。而且，适用于制备本发明的AABB-PDP组合物的治疗性二元醇化合物包括例如丁胺卡那霉素(amikacin)、两性霉素B(amphotericin B)、羟哌羧四环素(apicycline)、安普霉素(apramycin)、阿贝卡星(arbekacin)、叠氮氯霉素(azidamfenicol)、黄霉素(bambermycin(s))、布替罗星(butirosin)、卡波霉素(carbomycin)、头孢匹胺(cefpiramide)、氯霉素(chloramphenicol)、金霉素(chlortetracycline)、克林霉素(clindamycin)、羟甲金霉素(clomocycline)、去甲金霉素(demeclocycline)、地百里砜(diathymosulfone)、地贝卡星(dibekacin)、双氢链霉素(dihydrostreptomycin)、地红霉素(dirithromycin)、强力霉素(doxycycline)、红霉素(erythromycin)、福提霉素(fortimicin(s))、庆大霉素(gentamycin(s))、葡胺苯砜(glucosulfone)、苯丙砜(solasulfone)、胍甲环素(guamecycline)、异帕米星(isepamicin)、交沙霉素(josamycin)、卡那霉素(kanamycin(s))、柱晶白霉素(leucomycin(s))、林可霉素(lincomycin)、鲁丝霉素(lucensomycin)、甲环素(lymecycline)、甲氯环素(meclocycline)、甲烯土霉素(methacycline)、小诺霉素(micronomycin)、麦迪霉素(midecamycin(s))、美满霉素(minocycline)、莫匹罗星(mupirocin)、纳他霉素(natamycin)、新霉素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、竹桃霉素(oleandomycin)、土霉素(oxytetracycline)、巴龙霉素(paromycin)、匹哌环素(pipacycline)、鬼臼酸乙肼酸2-乙肼(podophyllinic acid 2-ethylhydrazine)、伯霉素(primycin)、核糖霉素(ribostamycin)、利福酰胺(rifamide)、利福平(rifampin)、利福霉素SV(rafamycin SV)、利福喷丁(rifapentine)、利福昔明(rifaximin)、瑞斯托霉素(ristocetin)、罗他霉素(rokitamycin)、氢吡四环素(rolitetracycline)、罗沙米星(rasaramycin)、罗红霉素(roxithromycin)、山环素(sancycline)、西索米星(sisomicin)、大观霉素(spectinomycin)、螺旋霉素(spiramycin)、链霉素(streptomycin)、替考拉宁(teicoplanin)、四环素(tetracycline)、甲砜霉素(thiamphenicol)、硫链丝菌肽(theiostrepton)、妥布霉素(tobramycin)、丙大观霉素(trospectomycin)、结核放线菌素(tuberactinomycin)、万古霉素(vancomycin)、杀念菌素(candicidin(s))、氯苯甘油醚(chlorphenesin)、抑皮菌素(dermostatin(s))、菲律宾菌素(filipin)、制霉菌色素(fungichromin)、卡那霉素(kanamycin(s))、白霉素(leucomycins(s))、林可霉素(lincomycin)、光明霉素(lvcensomycin)、赖氨甲四环素(lymecycline)、甲氯环素(meclocycline)、美他环素(methacycline)、小诺霉素(micronomycin)、麦迪霉素(midecamycin(s))、美满霉素(minocycline)、莫匹罗星(mupirocin)、纳他霉素(natamycin)、新霉素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、竹桃霉素(oleandomycin)、土霉素(oxytetracyclin)、巴龙霉素(paromycin)、匹哌环素(pipacycline)、鬼臼酸乙肼酸2-乙肼(podophyllinic acid 2-ethylhydrazine)、伯霉素(primycin)、核糖霉素(ribostamycin)、利福酰胺(rifamide)、利福平(rifampin)、利福霉素SV(rafamycin SV)、利福喷丁(rifapentine)、利福昔明(rifaximin)、瑞斯托霉素(ristocetin)、罗他霉素(rokitamycin)、氢吡四环素(rolitetracycline)、罗沙米星(rasaramycin)、罗红霉素(roxithromycin)、山环素(sancycline)、西索米星(sisomicin)、大观霉素(spectinomycin)、螺旋霉素(spiramycin)、链霉素(streptomycin)、对氨基苯磺酰胺(strepton)、妥布霉素(otbramycin)、丙大观霉素(trospectomycin)、结核放线菌素(tuberactinomycin)、万古霉素(vancomycin)、杀念菌素(candicidin(s))、氯苯甘油醚(chlorphenesin)、抑皮菌素(dermostatin(s))、菲律宾菌素(filipin)、制霉菌色素(fungichromin)、美帕曲星(meparticin)、制霉菌素(mystatin)、寡霉素(oligomycin(s))、红霉素A(erimycinA)、杀结核菌素(tubercidin)、6-氮杂尿苷(6-azauridine)、阿克拉霉素(aclacinomycin(s))、安西他宾(ancitabine)、蒽霉素(anthramycin)、阿扎胞苷(azacitadine)、博莱霉素(bleomycin(s))、卡柔比星(carubicin)、嗜癌菌素(carzinophillin A)、氯脲菌素(chlorozotocin)、色霉素(chromomcin(s))、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、表阿霉素(epirubicin)、吉西他滨(gemcitabine)、甘露莫司汀(mannomustine)、美诺立尔(menogaril)、atorvasi普伐他汀(atorvasi pravastatin)、克拉霉素(clarithromycin)、来普隆(leuproline)、紫杉醇(paclitaxel)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴卫矛醇(mitolactol)、莫哌达醇(mopidamol)、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin(s))、培洛霉素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、泼尼莫司汀(prednimustine)、嘌呤霉素(puromycin)、雷诺氮芥(ranimustine)、杀结核菌素(tubercidin)、长春地辛(vinesine)、佐柔比星(zorubicin)、库美香豆素(coumetarol)、双香豆素(dicoumarol)、羟香豆素乙酸乙酯(ethyl biscoumacetate)、亚乙基双香豆素(ethylidine dicoumarol)、伊洛前列素(iloprost)、他前列烯(taprostene)、噻氯香豆素(tioclomarol)、氨普立糖(amiprilose)、罗莫肽(romurtide)、西罗莫司(雷帕霉素)、他克莫司(tacrolimus)、水杨醇(salicyl alcohol)、溴水杨醇(bromosaligenin)、地他唑(ditazol)、非普地醇(fepradinol)、龙胆酸(gentisic acid)、葡美辛(glucamethacin)、奥沙拉嗪(olsalazine)、S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine)、阿奇霉素(azithromycin)、沙美特罗(salmeterol)、布地奈德(budesonide)、沙丁醇胺(albuteal)、茚地那韦(indinavir)、氟伐他汀(fluvastatin)、链佐星(streptozocin)、阿霉素(doxorubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、普卡霉素(plicamycin)、去甲氧柔红霉素(idarubicin)、喷司他丁(pentostatin)、米托蒽醌(metoxantrone)、阿糖胞苷(cytarabine)、磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)、氟尿苷(floxuridine)、克拉屈滨(cladriine)、卡培他滨(capecitabien)、多西紫杉醇(docetaxel)、足叶乙甙(etoposide)、拓扑替康(topotecan)、长春碱(vinblastine)、替尼泊苷(teniposide)等等。治疗性二元醇可以被选择为饱和的或不饱和的二元醇。
可以用于制备本发明的PEA聚合物组合物中的酰胺链接的合适的天然存在的和合成的治疗性二元酸包括例如班贝霉素(bambermycin(s))、贝那普利(benazepril)、羧苄青霉素(carbenicillin)、嗜癌菌素A(carzinophillin A)、头孢克肟(cefixime)、头孢米诺(cefininox)、头孢咪唑(cefpimizole)、头孢地嗪(cefpimizole)、头孢尼西(cefodizime)、头孢尼西(ceforanide)、头孢替坦(cefotetan)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢菌素C(cephalosporin C)、西司他丁(cilastatin)、二甲叶酸(denopterin)、依达曲沙(edatrexate)、依那普利(enalapril)、赖诺普利(lisinopril)、甲氨蝶呤(methotrexate)、拉氧头孢(moxalactam)、硝苯地平(nifedipine)、奥沙拉嗪(olsalazine)、青霉素N(penicillin N)、雷米普利(ramipril)、羧喹青霉素(quinacillin)、喹那普利(quinapril)、替莫西林(temocillin)、替卡西林(ticarcillin)、Tomudex
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(N-[[5-[[(1，4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)甲基]甲氨基]-2-噻吩]羰基]-L-谷氨酸)等等。天然存在的治疗性二元酸的安全特性被认为优于合成的治疗性二元酸。治疗性二元酸可以是饱和的或不饱和的二元酸。
上述的治疗性二元醇和二元酸作为肿瘤抑制剂、细胞毒性抗代谢剂、抗生素等的化学和治疗特性在本领域中是公知的，并且对其的详细描述在例如第13版的The Merck Index(Whitehouse Station，N.J.，USA)中可以找到。
可生物降解的AABB-PDP聚合物的每个聚合物分子中可以包含1个到多个不同的α-氨基酸，并且优选具有范围从约20,000Da到约80,000Da的重均分子量。具体地，在本文的实施例中描述了其制备的聚合物的分子量范围从约35,000Da到46,000Da，Mw/Mn为1.36到1.46。
在另一实施方式中，本发明提供了用于将一种或多种生物活性剂以受控方式递送到对象的身体中的局部位点的方法。在此实施方式中，本发明的方法包括将本发明的AABB-PDP注射到对象的身体中的位点中，其中，本发明的AABB-PDP已经被配制成其中分散有至少一种生物活性剂的聚合物颗粒的分散体。被注射的颗粒聚集以形成具有增大的尺寸的聚合物仓库颗粒，并且聚集体将缓慢释放单个颗粒，所述单个颗粒将被酶作用降解，从而在从约1周到约6个月的时间段内以受控方式体内释放分散的生物活性剂。
本发明的AABB-PDP聚合物颗粒的分散体可以被例如皮下注射、肌肉注射，或者被注射到体内位点，诸如器官。具有能够通过尺寸范围从约9到约27Gauge的药物注射器针头的尺寸的聚合物颗粒，例如具有平均直径在从约1μm到约200μm的范围内的那些聚合物颗粒，可以被注射到体内位点中，并且将聚集以形成尺寸增大的颗粒，所述尺寸增大的颗粒形成仓库，以局部配送分散的生物活性剂。在其他实施方式中，可生物降解的聚合物颗粒充当载体，用于生物活性剂到循环中的全身性靶向和定时释放。本发明的尺寸范围在约10nm到500nm的聚合物颗粒将直接进入循环，以达到这些目的。
虽然生物活性剂可以被分散在聚合物基质内而不用化学链接到聚合物载体，但是也可以想到一种或多种生物活性剂或包覆分子可以通过各种合适的官能团被共价键合到可生物降解的聚合物。例如，游离羧基可以被用于与生物活性剂或覆盖分子上的互补部分诸如羟基、氨基或巯基等反应。在例如March’s Advanced Organic Chemistry，Reactions，Mechanisms，and Structure，Fifth Edition，(2001)；以及Comprehensive Organic Transformations，Second Edition，Larock(1999)中公开了各种合适的反应剂和反应条件。
在其他实施方式中，一种或多种生物活性剂可以通酰胺、酯、醚、氨基、酮、硫醚、亚硫酰基、磺酰基或二硫醚链接基被链接到结构(I)和(IV)的任何聚合物。这样的链接可以利用本领域中已知的合成工艺由适当官能化的起始材料形成。
例如，在一个实施方式中，聚合物可以经由聚合物的游离羧基(例如COOH)链接到生物活性剂。具体地，本发明的结构式(I)或(IV)的AABB-PDP组合物可以与生物活性剂的氨基官能团或羟基官能团反应，以提供具有分别经由酰胺链接或酯链接连接的生物活性剂的可生物降解聚合物。在另一实施方式中，聚合物的羧基可以被苄基化或被转变成酰卤、酰基酸酐/“混合”酸酐或活性酯。在其他实施方式中，聚合物分子的游离-NH2端基可以被酰基化，以确保生物活性剂将仅仅经由聚合物的羧基连接而不是连接到聚合物的自由端。
水溶性覆盖分子诸如聚乙二醇(PEG)；卵磷脂(PC)；糖胺聚糖包括肝素；多糖包括壳聚糖、藻酸盐和聚唾液酸；聚(可电离或极性氨基酸)包括聚丝氨酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚赖氨酸和聚精氨酸，以及标靶分子诸如抗体、抗原和配体，是生物活性剂，所述生物活性剂也可以在制备颗粒之后被缀合到由AABB-PDP组合物形成的颗粒的外部上的聚合物，以阻隔没有被生物活性剂占据的活性位点，或如本领域已知地颗粒到特定身体位点的靶向递送。在单个颗粒上的PEG分子的分子量可以基本上是在从约200到约200,000范围内的任何分子量，使得连接到颗粒上的各种PEG分子的分子量可以变化。
或者，生物活性剂或覆盖分子可以经由链接剂分子或通过交联如在本文中所述的聚合物的两个或更多个分子而被连接到聚合物。事实上，为了提高可生物降解聚合物的表面疏水性、提高可生物降解聚合物朝向酶活化的可达到性以及提高生物活性剂从可生物降解聚合物的释放特性，链接剂可以被用于将生物活性剂间接连接到可生物降解聚合物上。在一些实施方式中，链接剂化合物包括分子量(MW)为约44到约10000、优选44到约2000的聚乙二醇；氨基酸，诸如丝氨酸；具有1到100个重复数的多肽；以及任何其他合适的低分子量聚合物。链接剂通常将生物活性剂与聚合物分离开约5埃到约200埃。
在其他实施方式中，链接剂是式W-A-Q的二价基，其中，A是是(C1-C24)烷基，(C2-C24)烯基，(C2-C24)炔基，(C2-C20)烷氧基，(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，以及W和Q分别独立地是-N(R)C(＝O)-，-C(＝O)N(R)-，-OC(＝O)-，-C(＝O)O，-O-，-S-，-S(O)，-S(O)2-，-S-S-，-N(R)-，-C(＝O)-，其中每一个R独立地为H或(C1-C6)烷基。
当被用于描述上述链接剂时，术语“烷基”是指直链或支化链的烃基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基，叔丁基、正己基等。
当被用于描述上述链接剂时，术语″烯基″是指具有一个或多个碳-碳双键的直链或支化链的烃基。
当被用于描述上述链接剂时，术语″炔基″是指具有至少一个碳-碳三键的直链或支化链的烃基。
当被用于描述上述链接剂时，术语″芳基″是指具有6到14个碳原子的芳基。
在一些实施方式中，链接剂可以是具有约2到约25个氨基酸的多肽。可想到被使用的合适的多肽包括聚-L-甘氨酸、聚-L-赖氨酸、聚-L-谷氨酸、聚-L-天冬氨酸、聚-L-组氨酸、聚-L-鸟氨酸，聚-L-丝氨酸，聚-L-苏氨酸，聚-L-酪氨酸，聚L-亮氨酸，聚-L-赖氨酸-L-苯丙氨酸，聚-L-精氨酸，聚-L-赖氨酸-L-酪氨酸等等。
通过保护多肽骨架上的潜在亲核体并且仅仅留下一个将被键合到聚合物或聚合物链接剂构造上的反应性基团，来制造线性聚合物多肽缀合物。根据本领域公知的用于多肽的去保护的方法(例如Boc和Fmoc化学)，执行去保护。
在本发明的一个实施方式中，生物活性剂是被表示为逆反(retro-inverso)或部分逆反肽的多肽。
在其他实施方式中，生物活性剂可以与基质中的可光交联形式的聚合物混合，并且在交联之后，材料被分散(研磨)以形成平均直径在约0.1到约10μm范围内的颗粒。
链接剂可以首先被连接到聚合物或生物活性剂或覆盖分子。在合成过程中，链接剂可以或者是未保护形式或受保护形式(利用本领域技术人员公知的各种保护基)。在受保护的链接剂的情况下，链接剂的未保护端可以首先被连接到聚合物或生物活性剂或覆盖分子上。然后可以利用Pd/H2氢化(对于饱和的聚合物骨架)、温和酸或碱水解(对于不饱和聚合物)或本领域已知的任何其他常用去保护方法，对保护基进行去保护。然后，去保护的链接剂可以连接到生物活性剂或覆盖分子或聚合物上。
聚合物-生物活性剂链接
在一个实施方式中，用于制造本文所描述的本发明的AABB-PDP组合物的聚合物具有直接链接到聚合物上的一种或多种生物活性剂。聚合物的残基可以与该一种或多种生物活性剂的残基链接。例如，聚合物的一个残基可以直接与生物活性剂的一个残基链接。聚合物和生物活性剂可以各自具有一个可用价(open valence)。或者，多于一种生物活性剂、多种生物活性剂或具有不同治疗或缓和活性的多种生物活性剂的混合物可以被直接链接到聚合物。但是，因为每一个生物活性剂的残基可以被链接到聚合物的相应残基上，所以所述一种或多种生物活性剂的残基的数量可以对应于聚合物残基上的可用价数，所述聚合物具有至少一种被结合到聚合物骨架中的二元醇或二元酸生物活性剂。
当在本文中使用时，“聚合物的残基”是指具有一个或多个可用价的聚合物基团。当该基团与生物活性剂的残基连接时，聚合物的任何合成上可行的(多种)原子或官能团(例如，在聚合物骨架或悬挂基团上)被基本保留。此外，任何合成上可行的官能团(例如，羧基)可以生成在聚合物上(例如，在聚合物骨架上作为悬挂基团或作为链端基)以提供可用价，只要当该基团与生物活性剂的残基连接时，骨架治疗剂的生物活性被基本保留。基于期望的链接，本领域技术人员可以选择适当官能化的起始材料，所述起始材料可被用于采用本领域已知的过程衍生本发明中使用的聚合物。
当在本文中使用时，“结构式(*)的化合物的残基”是指具有一个或多个可用价的如本文所述的结构式(I)或(IV)的AABB-PDP组合物的基团。化合物的任何合成上可行的(多个)原子或官能团(例如在聚合物骨架、悬挂基团或端基上)可以被去除，以提供可用价，只要当该基团被连接时，骨架治疗剂的生物活性被基本保留。此外，任何合成上可行的官能团(例如，羧基)可以生成在式(I)和(IV)的化合物上(例如，在聚合物骨架或悬挂基团上)以提供可用价，只要当该基团与生物活性剂的残基连接时，骨架治疗剂的生物活性被基本保留。基于期望的链接，本领域技术人员可以选择适当官能化的起始材料，所述起始材料可被用于采用本领域已知的过程衍生式(I)和(IV)的AABB-PDP组合物。
例如，生物活性剂的残基可以通过酰胺(例如，-N(R)C(＝O)-或-C(＝O)N(R)-)，酯(例如，-OC(＝O)-或-C(＝O)O-)，醚(例如，-O-)，氨基(例如，-N(R)-)，酮(例如，-C(＝O)-)，硫醚(例如，-S-)，亚磺酰(例如，-S(O)-)，磺酰(例如，-S(O)2-)，二硫醚(例如，-S-S-)，或直接(例如，C-C键)链接与结构式(I)或(IV)的AABB-PDP组合物的残基链接，其中，上述链接基中的每个R分别独立地为H或(C1-C6)烷基。这样的链接可以利用本领域已知的合成过程由适当官能化的起始材料形成。基于期望的链接，本领域技术人员可以选择适当官能化的起始材料，以衍生结构式(I)或(IV)的AABB-PDP组合物的任何残基并由此利用本领域中已知的过程缀合生物活性剂的给定残基。生物活性剂的残基可以被链接到结构式(I)或(IV)的化合物的残基上的任何合成上可行的位置。此外，生物活性剂的多于一个的残基可以被直接链接到AABB-PDP组合物。
可以被链接到聚合物分子上的生物活性剂的数量可能通常取决于聚合物的分子量和结合到聚合物中的骨架生物活性剂的数量。例如，对于结构式(I)的化合物(其中，n为约5到约150，优选约5到约70)，通过将生物活性剂与聚合物的骨架、悬挂或端基反应，可以将最多约150个生物活性剂分子(即，其残基)直接链接到聚合物(即其残基)上。本发明AABB-PDP组合物中的用于生物活性剂的链接的位点数量根据结合到聚合物中的骨架治疗性二元醇或二元酸的数量被相应地减少。在不饱和聚合物中，生物活性剂也可以与聚合物中的双(或三)键反应，只要结合到聚合物骨架中的治疗性二元醇或二元酸残基本身不包含任何双(或三)键。因此，在雌二醇结合到骨架中的情况下，将不推荐聚合物组合物中的双键处的生物活性剂的链接，以防止在反应中生物活性剂与骨架二元醇或二元酸残基(即雌二醇)的键合。
在AABB-PDP组合物(颗粒形式或非颗粒形式)中，生物活性剂可以利用本领域中公知的并且如在下面描述的若干方法中的任意一种，直接与聚合物共价连接，而不是“装载”到聚合物中不进行化学连接被分散。生物活性剂的量一般为大约0.1％到约60％(w/w)生物活性剂(相对于聚合物组合物)，更优选地约1％到约25％(w/w)生物活性剂，甚至更优选约2％到约20％(w/w)生物活性剂。生物活性剂的百分比将依赖于期望的剂量和被治疗的病症，这将在下面更详细讨论。
除了当被直接体内施予(例如，以吸入剂、植入物或局部或全身注射形式)时充当独立的用于生物活性剂的递送系统，本发明的AABB-PDP组合物可以用于制造各种外科装置。在本实施方式中，本发明提供外科装置，其包含其中散布有至少一种生物活性剂的本发明的AABB-PDP组合物。这样的外科装置包括固体植入物、颗粒和在外科装置的表面的至少一部分上的组合物涂层。外科装置由其构成的AABB-PDP组合物将生物降解，从而向周围组织以受控方式递送从聚合物骨架释放的和/或分散在聚合物中的一种或多种生物活性剂。
在一个实施方式中，本发明的AABB-PDP组合物可以被制造成具有任何期望的表面积的垫、片或包覆物的形式。例如，聚合物可以纺织成或形成为随机取向纤维的薄片。这样的垫、片或包覆物例如通过促进创伤部位处的内生愈合过程，可用于各种类型的用于治疗各种病症的创伤敷裹(wound dressing)。在创伤敷裹中的聚合物组合物随时间生物降解，从而在创伤部位中释放散布的要被吸收到的目标细胞中的生物活性剂(包括骨架治疗性二元醇或二元酸)，在此，生物活性剂以细胞内方式作用(或者在细胞溶质或细胞核内，或者在这两者内)，或者生物活性剂可以与细胞表面受体分子结合以引起细胞应答，而不进入细胞。或者，从聚合物组合物(例如当其用作生物活性支架的覆盖物时)释放的生物活性剂通过与创伤敷裹或植入物放置在其中的环境接触来促进创伤部位处的内生愈合过程。
可想到分散在用于本发明的AABB-PDP组合物的聚合物内的生物活性剂包括抗增生剂；雷帕霉素及其类似物或衍生物；紫杉醇或其任何紫杉烯类似物或衍生物；依维莫司、西罗莫司、他克莫司或其以“-莫司(-limus)”命名的同族药物中的任何一种；抑制素(statins)如辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、瑞舒伐他汀；格尔德霉素(geldanamycins)，如17AAG(17-烯丙基氨基-17-去甲氧格尔德霉素)、埃博霉素D以及其他埃博霉素、17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧-格尔德霉素和热休克蛋白90(Hsp90)的其他聚酮体抑制剂；西洛他唑等等。
分散在本发明的AABB-PDP组合物和由其制造的颗粒中的合适生物活性剂还可以选自促进治疗性天然创伤愈合剂(诸如氧化氮，其由内皮细胞内源生产)的内源生产的那些。或者，在降解期间从聚合物释放的生物活性剂可以对于促进由内皮细胞进行的天然创伤愈合过程是直接活性的。这些生物活性剂可以是贡献、转移或释放氧化氮、提高氧化氮的内生水平、刺激氧化氮的内生合成或者用作氧化氮合成酶的底物或抑制平滑肌细胞增生的任何试剂。这样的试剂包括例如氨氧基化物(aminoxyls)，呋咱氮氧化物(furoxans)，亚硝基硫醇，硝酸盐和花青素；核苷诸如腺苷，和核苷酸如二磷酸腺苷(ADP)和三磷酸腺苷(ATP)；神经递质/神经调质，如乙酰胆碱和5-羟色胺(羟色胺/5-HT)；组胺和儿茶酚胺如肾上腺素和去甲肾上腺素；脂质分子如鞘氨醇-1-磷酸酯和溶血磷脂酸；氨基酸如精氨酸和赖氨酸；肽如血管舒缓激肽(bradykinins)、P物质和钙基因相关肽(CGRP)，以及蛋白质，如胰岛素、血管内皮生长因子(VEGF)和凝血酶。
各种生物活性剂、用于生物活性剂的涂覆分子和配体可以被连接(例如共价连接)到聚合物涂层或颗粒的表面。生物活性剂，诸如标靶抗体、多肽(例如抗原)和药物，可以被共价缀合到聚合物涂层或颗粒的表面。此外，涂覆分子，诸如作为用于抗体或多肽或卵磷脂(PC)的连接的配体(作为阻隔颗粒表面上的连接位点的手段)的聚乙二醇(PEG)可以被表面缀合到颗粒，以防止颗粒粘附到颗粒被施予其的对象中的非标靶生物分子和表面。
例如，小蛋白模序(proteinaceous motif)诸如细菌蛋白A(Protein A)的B域和蛋白G(Protein G)的功能等同区域已知通过Fc区域结合并由此捕获抗体分子。这样的蛋白模序可以作为生物活性剂被连接到本发明的AABB-PDP组合物，尤其是连接到本文所述的聚合物颗粒的表面。这样的分子将例如充当用于连接抗体以用作靶向配体的的配体，或者用于捕获抗体以保持前体细胞或从血流捕获细胞的配体。因此，可以利用蛋白A或蛋白G功能域被连接到聚合物涂层上的抗体类型是那些包含Fc区域的抗体。捕获抗体将回过头来在聚合物表面附近结合和保持前体细胞，诸如祖细胞，同时前体细胞(优选地沐浴在聚合物内的生长介质中)分泌各种因子并且与对象的其他细胞相互作用。此外，分散在聚合物颗粒中的一种或多种生物活性剂，诸如血管舒缓激肽，可以激活前体细胞。
此外，用于连接前体细胞或者用于从聚合物组合物被施予其的对象中的血流捕获内皮祖细胞的生物活性剂是针对已知前体细胞表面标记物的单克隆抗体。例如，已经被报道修饰内皮细胞的表面的互补决定簇(CDs)包括CD31，CD34，CD102，CD105，CD106，CD109，CDw130，CD141，CD142，CD143，CD144，CDw145，CD146，CD147，以及CD166。这些细胞表面标记物可以具有不同的特异性，并且对于特定细胞/发育类型/阶段的特异性程度在许多情况下没有被完全表征。此外，已经针对其培养了抗体的这些细胞标记物分子将尤其与相同世系的细胞(在内皮细胞的情况下单核细胞)上的CDs重叠(就抗体识别而言)。循环内皮祖细胞在某种程度上沿着从(骨髓)单核细胞到成熟内皮细胞的发育途径。CDs 106，142和144业已被报道以一定的特异性标记成熟内皮细胞。CD34目前已知对于内皮祖细胞具有特异性，因此当前优选用于在聚合物颗粒被植入到其中以进行活性剂的局部递送的部位处从血液捕获内皮祖细胞。这样的抗体的实例包括单链抗体、嵌合抗体、单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段、Fab片段、IgA、IgG、IgM、IgD、IgE和人化抗体，以及其活性片段。
下面的生物活性剂和小分子药物对于在本发明的AABB-PDP组合物中的分散特别有效，无论是如本文所述的，其尺寸被设计来形成用于生物活性剂的局部递送的随时间释放的可生物降解聚合物仓库，还是其尺寸被设计来用于进入全身循环。分散在本发明的AABB-PDP组合物中的生物活性剂及其使用方法将根据其在治疗关切的疾病或其症候中的合适治疗或缓和效果，或者在设计用于体外或体内测试在细胞或组织培养中的治疗或缓和效果的实验中的合适治疗或缓和效果，来进行选择。
在一个实施方式中，合适的生物活性剂包括但不限于当以随时间释放的方式提供时有利于或有助于创伤愈合的各种种类的化合物。这样的生物活性剂包括创伤愈合细胞(包括某些前体细胞)，其可以由本发明组合物中的可生物降解聚合物保护和递送。这样的创伤愈合细胞包括例如周细胞(pericytes)和内皮细胞，以及炎性愈合细胞。为了将这样的细胞招集到体内的聚合物仓库的部位，本发明AABB-PDP组合物以及其用于本发明的颗粒和使用方法可以包括针对这样的细胞的配体，诸如抗体和更小分子的配体，所述配体特异性结合″细胞粘附分子″(CAMs)。用于创伤愈合细胞的示例性配体包括特异性结合细胞间粘附分子(ICAMs)，诸如ICAM-1(CD54抗原)；ICAM-2(CD102抗原)；ICAM-3(CD50抗原)；ICAM-4(CD242抗原)；和ICAM-5；血管细胞粘附分子(VCAMs)，诸如VCAM-1(CD 106抗原)；神经细胞粘附分子(NCAMs)，诸如NCAM-1(CD56抗原)；或NCAM-2；血小板内皮细胞粘附分子PECAMs，诸如PECAM-1(CD31抗原)；白细胞-内皮细胞粘附分子(ELAMs)，诸如LECAM-1；或LECAM-2(CD62E抗原)等等的那些。
在另一个方面，合适的生物活性剂包括细胞外基质蛋白、可以分散在用于本发明的AABB-PDP组合物的聚合物颗粒中的大分子，例如通过共价或非共价连接。有用的细胞外基质蛋白的实例包括例如糖胺聚糖(通常与蛋白链接(蛋白聚糖))，以及纤维蛋白(如胶原蛋白、弹性蛋白、纤维粘连蛋白和层粘连蛋白)。也可以使用细胞外蛋白的仿生物。这些通常是非人类的、但是生物相容的醣蛋白，诸如藻酸盐和壳聚糖衍生物。还可以使用作为这样的细胞外基质蛋白和/或其仿生物的特异性片段的创伤愈合肽。
蛋白质生长因子是另一类适于分散在本发明AABB-PDP组合物中和本文所描述的使用方法的生物活性剂。这样的生物活性剂如本领域已知的对于促进创伤愈合和其他疾病状态是有效的，例如血小板衍生生长因子-BB(PDGF-BB)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、表皮生长因子(EGF)、角质形成细胞生长因子(KGF)、胸腺素B4；以及各种促血管生成因子，如血管内皮细胞生长的因子(VEGFs)、纤维细胞生长因子(FGFs)、肿瘤坏死因子-β(肿瘤坏死因子-β)以及胰岛素样生长因子-1(IGF-1)。这些蛋白质生长因子中的许多都是商业可得的，或者可以利用本领域公知的技术进行重组生产。
或者，包含载体(特别是腺病毒载体)的表达系统可以被分散在本发明AABB-PDP组合物和其颗粒中，用于定时释放递送，所述载体结合有编码各种生物分子的基因。制备这样的表达系统和载体的方法是本领域公知的。例如，蛋白质生长因子可以被分散在本发明AABB-PDP组合物中，用于或者通过选择颗粒尺寸，以形成聚合物仓库来将生长因子施予到期望的身体部位以进行局部递送，或者通过选择将进入循环的颗粒尺寸，以进行全身递送。生长因子诸如VEGFs、PDGFs、FGF、NGF以及进化和功能相关的生物制剂，以及血管酶诸如凝血酶也可以作为生物活性剂用于本发明的组合物。
药物(合成的或天然合成的)是适于分散在本发明AABB-PDP组合物中和本文中所描述的使用方法的另一类生物活性剂。这样的药物包括例如抗微生物剂和抗炎剂，以及某些治疗促进剂，例如维生素A和脂质过氧化的合成抑制剂。
各种抗生素可以作为生物活性剂被分散在本发明AABB-PDP组合物中，以通过预防或控制感染来间接促进自然愈合过程。合适的抗生素包括多个种类，诸如氨基糖甙类抗生素或喹诺酮类或β-内酰胺类，诸如头孢菌素类如环丙沙星、庆大霉素、妥布霉素、红霉素、万古霉素、苯唑西林、氯唑西林、甲氧西林、林可霉素、氨苄青霉素和黏菌素。合适的抗生素已经在文献中有描述。
合适的抗微生物剂包括例如阿霉素PFS/RDF
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(Pharmacia and Upjohn)，Blenoxane
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(Bristol-Myers Squibb Oncology/Immunology)，Cerubidine
Figure BPA00001348041500263
(Bedford)，Cosmegen
Figure BPA00001348041500264
(Merck)，DaunoXome(NeXstar)，Doxil
Figure BPA00001348041500266
(Sequus)，Doxorubicin Hydrochloride(Astra)，Idamycin
Figure BPA00001348041500268
PFS(Pharmacia and Upjohn)，Mithracin
Figure BPA00001348041500269
(Bayer)，Mitamycin
Figure BPA000013480415002610
(Bristol-Myers Squibb Oncology/Immunology)，Nipen
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(SuperGen)，Novantrone
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(Immunex)和Rubex
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(Bristol-Myers Squibb Oncology/Immunology)。在一个实施方式中，肽可以是糖肽。“糖肽”是指寡肽(例如，七肽)抗生素，其特征在于可选被糖基取代的多环肽核，诸如万古霉素。
这类抗微生物剂中包括的糖肽的实例可以在Raymond C.Rao和Louise W.Crandall的“Glycopeptides Classification，Occurrence，and Discovery，”(“Bioactive agents and the Pharmaceutical Sciences”Volume 63，Ramakrishnan Nagarajan编辑，Marcal Dekker，Inc.出版)中找到。糖肽的其他实例在如下中被公开：U.S.专利4,639,433；4,643,987；4,497,802；4,698,327，5,591,714；5,840,684；和5,843,889；EP 0 802 199；EP 0 801 075；EP 0 667 353；WO 97/28812；WO 97/38702；WO 98/52589；WO 98/52592；以及J.Amer.Chem.Soc.(1996)118：13107-13108；J.Amer.Chem.Soc.(1997)119：12041-12047；和J.Amer.Chem.Soc.(1994)116：4573-4590。代表性的糖肽包括被确认为A477，A35512，A40926，A41030，A42867，A47934，A80407，A82846，A83850，A84575，AB-65，阿克拉宁(Actaplanin)，类放线菌素(Actinoidin)，阿达星(Ardacin)，阿伏帕星(Avoparcin)，远青霉素(Azureomycin)，Balhimyein，Chloroorientiein，氯多孢菌素(Chloropolysporin)，Decaplanin，去甲万古霉素，伊瑞霉素(Eremomycin)，Galacardin，Helvecardin，Izupeptin，Kibdelin，LL-AM374，甘露聚糖肽(Mannopeptin)，MM45289，MM47756，MM47761，MM49721，MM47766，MM55260，MM55266，MM55270，MM56597，MM56598，OA-7653，Orenticin，Parvodicin，瑞斯西丁素(Ristocetin)，瑞斯托霉素(Ristomycin)，Synmonicin，替考拉宁(Teicoplanin)，UK-68597，UD-69542，UK-72051，万古霉素(Vancomycin)等等。当在本文中使用时，术语“糖肽”或“糖肽抗生素”还意在包括上面公开的其上不存在糖部分的一大类糖肽，即糖肽的糖苷配基系列。例如，通过温和水解去除附接到万古霉素的苯酚上的二糖部分得到万古霉素糖苷配基。上面公开的一大类糖肽的合成衍生物，包括烷基化衍生物或酰化衍生物，也被包括在术语“糖肽抗生素”的范围内。此外，已经以类似于万古胺的方式进一步附接额外的糖残基(尤其是氨基糖苷)的糖肽也落入该术语的范围内。
术语“脂质化糖肽”具体指已经被合成改性以包含脂质取代基的那些糖肽抗生素。当在本文中使用时，术语“脂质取代基”是指任何包含5个或更多个碳原子、优选10到40个碳原子的取代基。脂质取代基可以可选地包含1到6个选自卤素、氧、氮、硫和磷的杂原子。脂质化糖肽抗生素在本领域中是公知的。
抗炎生物活性剂也可以分散在本发明AABB-PDP组合物中。根据身体部位和待治疗的疾病，这样的抗炎生物活性剂包括例如镇痛剂(如NSAIDS和水杨酸盐/酯)、类固醇、抗风湿剂、消化系统药物、痛风制剂、激素(类固醇)、鼻制剂、眼用制剂、耳制剂(例如，抗生素和激素组合)、呼吸剂以及皮肤和粘膜剂。参见Physician’s Desk Reference，2005版。具体地，抗炎剂可以包括地塞米松，其被化学地指认为(11
Figure BPA00001348041500271
，16I)-9-氟-11，17，21-三羟基-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮。或者，抗炎生物活性剂可以是或者包括西罗莫司(雷帕霉素)，其是从Streptomyces hygroscopicus分离的三烯大环内酯抗生素。
本发明的组合物和方法中包括的多肽生物活性剂还可以包括“肽模拟物”。在本文被称为“肽模拟物”的这样的肽类似物被常用于制药工业中，这样的肽类似物具有与模板肽相似的性质(Fauchere，J.(1986)Adv.Bioactive agent Res.，15：29；Veber and Freidinger(1985)TINS，p.392；以及Evans et al.(198)J.Med.Chem.，30：1229)，并且常常在计算分子模拟的辅助下开发。此外，在肽内一个或多个氨基酸的替换(例如，用D-赖氨酸代替L-赖氨酸)可以用于产生更稳定的肽以及耐内源性肽酶的肽。或者，与可生物降解聚合物共价结合的合成多肽也可以由D-氨基酸来制备，称为反向肽(inverso peptide)。当肽以与天然的肽序列相反的方向装配时，其被称为逆向肽(retro peptide)。一般来说，由D-氨基酸制备的多肽对于酶水解非常稳定。对于逆反多肽或部分逆反多肽已经报道了多种保存生物活性的情形(US专利6,261,569B1以及其中的参考文献；B.Fromme et al，Endocrinology(2003)144：3262-3269)。
显然，本发明可以用于预防或治疗多种疾病或其症候。
在制备本发明的AABB-PDP组合物和其聚合物颗粒(可选地，加载至少一种生物活性剂)之后，该组合物可以被冻干，并且在施予前该干燥的组合物被悬浮在合适的介质中。
从AABB-PDP组合物随时间释放任何合适和有效量的至少一种生物活性剂，包括在医疗装置诸如支架和用于植入的眼视盘上的聚合物涂层中的那些或由其引入体内的颗粒形成的仓库中的那些。合适和有效量的生物活性剂通常依赖于例如具体的AABB-PDP聚合物和其中结合的治疗性骨架二元醇或二元酸的浓度、颗粒或聚合物/生物活性剂链接(如果存在的话)的类型。通常，最高达约100％的骨架二元醇或二元酸和可选的生物活性剂可以被从聚合物颗粒释放，在本文所述的，所述聚合物颗粒的尺寸被设计以避免循环，而形成体内聚合物仓库。具体地，最高达约90％，最高达约75％，最高达约50％，或者最高达25％的骨架二元醇或二元酸和可选的生物活性剂可以从聚合物仓库释放。通常影响从聚合物仓库的释放速率的因素为聚合物/骨架治疗剂的性质和量、聚合物/生物活性剂链接的类型以及配制品中存在的附加物质的性质和量。
一旦如上所述本发明的AABB-PDP组合物被制备，组合物被配制用于后续的施予。根据所使用的配制品，可以使用任何合适的施予途径，例如通过肺内、胃肠道、皮下、肌肉进入中枢神经系统，腹膜内或器官内(intraorgan)递送。对于注射或吸入，组合物将一般包括一种或多种适于口、粘膜或皮下递送的″药学可接受的赋形剂或载剂″，诸如水、生理盐水、甘油、聚乙二醇、透明质酸，乙醇等。此外，在这样的载剂中可以存在辅料，诸如润湿或乳化剂、pH缓冲物质、调味剂等等。
例如，鼻内和肺配制品将通常包括不会导致对于鼻粘膜的刺激也不会明显干扰纤毛功能的载剂。稀释剂诸如水、盐水或其他已知的物质可以被用于本发明。肺内配制品还可以包含防腐剂，诸如但不限于氯丁醇和苯扎氯铵。可以存在表面活性剂，以提高鼻粘膜的吸收。
对于直肠和尿道栓，载剂组合物将包括传统的粘结剂和载剂，诸如可可脂(可可油)或其他甘油三酯、通过酯化、氢化和/或分馏改性的植物油、甘油明胶、聚烷基二醇、不同分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。
对于阴道递送，本发明AABB-PDP组合物可以被配制在子宫托基质(诸如包括聚乙二醇甘油三酯的混合物的那些)中，或者悬浮在油(诸如玉米油或芝麻油，可选包含胶体氧化硅)中。参见例如Richardson等人的Int.J.Pharm.(1995)115：9-15。
对于用于具体递送模式的合适载剂的进一步讨论，参见例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，19th edition，1995。本领域技术人员可以容易地确定用于具体的本发明AABB-PDP或其颗粒的合适载剂和施予方式。
或者，本发明AABB-PDP组合物可以被配制为医疗装置的涂层，用于将生物活性剂递送到植入物的体内部位。例如，组合物可以被用于涂布血管支架或眼视盘的表面的至少一部分，用于如本文所述的生物活性剂到周围组织或细胞的快速递送。在美国专利申请No.20070292476中公开了用于制造和使用包括PEA族聚合物(例如，本发明的AABB-PDP聚合物和组合物，或者以固体视盘的形式或者作为这样的盘上的涂层)的眼装置以递送眼用药剂的方法。
除了人类以外，本发明AABB-PDP组合物还意在作为递送载剂用于对各种哺乳动物对象，诸如宠物(例如猫、狗、兔子和雪貂)、农场动物(例如猪、马、骡、奶牛和肉牛)和赛马，的生物活性剂的兽医施予。
在一个实施方式中，用于本发明的AABB-PDP组合物将包含″有效量″的一种或多种骨架治疗性二元醇或二元酸和/或感兴趣的分散生物活性剂。就是说，这样的试剂的量将被掺入组合物中，从而将产生足够的治疗或缓和应答以预防、缓解或消除症候。所需要的确切量将根据如下因素而变化：组合物将被施予的对象、对象的年龄和一般状况、对象免疫系统的能力、所期望的治疗或缓和应答的程度、被治疗或研究的病症的严重性、所选择的具体生物活性剂以及组合物的施予模式等等。合适的有效量可以由本领域技术人员容易地确定。因此，″有效量″将落入可以通过常规试验确定的较宽的范围内。例如，为了本发明的目的，有效量将一般在从约1μg到约100mg，例如从约5μg到约1mg，或约10μg到约500μg的被递送活性剂每剂的范围内。
一旦被配制，本发明的AABB-PDP组合物可以以多种方式被施予。在一个实施方式中，分子或颗粒的悬浮液利用标准技术被口服、粘膜施予或通过皮下或肌肉注射施予等。例如，对于粘膜递送，包括鼻内、肺、阴道和直肠递送技术，参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，19th edition，1995，以及对于鼻内施予的技术，例如参见欧洲专利公布No.517,565以及Illum等人的J.Controlled Rel.(1994)29：133-141。包含含有一种或多种生物活性剂的AABB-PDP组合物的外科装置可以被配制为可植入的固体，诸如例如动脉支架或眼视盘，或者这样的外科装置上的涂层。这样的可植入物利用本领域中公知的技术以外科方式插入。
如本领域已知的，治疗剂量可以是单剂的本发明AABB-PDP组合物，或者多剂方案。剂量用法至少部分地也将由对象的需要来确定，并且将依赖于从业者的判断。此外，如果期望预防疾病，AABB-PDP组合物(以颗粒形式或不是)一般在原发疾病表现或者关注的疾病的症候之前被施予。如果期望治疗，例如，症候或复发的减轻，则AABB-PDP组合物一般在原发疾病表现之后被施予。
可以以对于口服、皮下或粘膜递送的研究开发的多种动物模型，来对配制品进行体内测试。例如，清醒羊模型(conscious sheep model)是本领域认可的用于测试物质的鼻递送的模型。参见例如Longenecker等人的J.Pharm.Sci.(1987)76：351-355和Illum等人的J.Controlled Rel.(1994)29：133-141。AABB-PDP组合物(一般以粉末、冻干形式)被吹入鼻腔中。如本领域已知的，可以利用标准技术化验血液样品的生物活性剂。
在另一实施方式中，本发明提供了外科装置，其包含本发明的AABB-PDP聚合物。
在又一实施方式中，本发明提供用于制备具有由结构式(III)描述的化学式的O，O’-二酰基-双(α-羟基酸)(本文中化合物1)的方法
其中R5为H或-CH3，R6为独立地选自(C2-C12)亚烷基和(C2-C12)亚烯基的酰基，所述方法包括：
a)在充当催化剂和氯化氢受体的溶剂中形成所述酰基的二酰氯；
b)在无水乙酸乙酯中、在所述溶剂的存在下，将所述二酰氯与乙醇酸或乳酸相互作用，形成固体O，O’-二酰基-双(α-羟基酸)产物；以及
c)从溶液中收集在a)中形成的固体O，O’-二酰基-双(α-羟基酸)产物。
用于本发明的用于制备O，O’-二酰基-双(α-羟基酸)的方法的合适溶剂的实例包括例如吡啶和三乙胺。然后可以通过如下收集固体产物：过滤，例如在多孔玻璃过滤器上过滤，以及用pH 2-3用盐酸酸化的整份水洗涤。滤出物将包含大部分量的期望产物。通过用3-4份(例如每份约100mL)的乙酸乙酯萃取水性洗液，可以从水性洗液收集额外量的产物。然后，这些乙酸乙酯级分可以被合并，干燥，过滤并蒸发至干燥，得到期望产物的进一步的收率，其中，粗制O，O’-己二酰-双(乙醇酸)的收率高达约70％。为了纯化，可以将产品从乙酸乙酯/己烷70/30(v/v)混合物重结晶。如果产物是基于癸二酸的，则产物不溶于水，并且可以用水洗涤。
下面的反应示意图1示出了用于合成式(III)的化合物的上述方法，其中R6＝(CH2)4和(CH2)8：
示意图1
Figure BPA00001348041500321
化合物1的二元酸被转化为其活性的二-对硝基苯基酯(本文的化合物2)。用于该转化的示例性方法被示于下面的示意图2并且将在本文的实施例1中进一步描述：
Figure BPA00001348041500322
示意图2
双(α-氨基酸)二酯的对甲苯磺酸盐(化合物3)的合成在本领域中是公知的。这样的合成例如被R.Katsarava等人(J.Polym.Sci，Part A：Polym.Chem.(1999)37：391-407)描述，并且在下面的示意图3和本文的实施例1中被进一步描述：
示意图3
Figure BPA00001348041500323
AA-BB型聚(酯肽)(AABB-PDPs)的合成可以利用三乙胺作为酸受体，在N，N-二甲基乙酰胺中采用先前已被报道(Katsarava等人1999supra)的过程在溶液活性缩聚(APC)条件下进行。活性二酯(化合物2)与氨基酸衍生的单体—双(α-氨基酸)-α，ω-亚烷基二酯的二-对-甲苯磺酸盐(化合物3)—根据下面的示意图4反应，得到通式I.1的化合物：
示意图4
Figure BPA00001348041500331
本发明由下面的实施例来进一步说明，这些实施例意在说明而不是限制本发明。
实施例1
单体合成
A.O，O’-二酰基-双(乙醇酸)的合成(化合物1)
用于新的AABB_聚酯肽的起始单体—结构通式(1)的O，O’-二酰基-双(乙醇酸)通过如下来合成：根据本文的示意图1，在无水乙酸乙酯中、在作为制备O，O’-二酰基-双(α-羟基酸)的催化剂和HCl受体的吡啶的存在下，将二酰氯与乙醇酸相互作用。
O，O’-己二酰-双(乙醇酸)(化合物1.1)的合成：
将15.82g(0.2mol)乙醇酸溶解在500mL的无水乙酸乙酯中，然后将约400mL的溶剂蒸馏掉，以去除存在于商品乙醇酸中的水。向残余的溶液添加23.9g(0.1mol)的己二酰氯，冷却到0℃，并且在搅拌下滴加16.3mL(0.2mol)的吡啶在50mL的同一种溶剂中的溶液。在吡啶添加完成之后，将反应混合物在室温下再搅拌2小时。在多孔玻璃过滤器上滤出固体产物并用200mL用盐酸酸化的pH 2-3的水洗涤。滤出物包含大部分量的期望产物。通过用3-4份(例如每份约100mL)的乙酸乙酯萃取水性洗液，从水性洗液收集额外量的产物。然后，将这些乙酸乙酯级分合并，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发至干燥，得到期望产物的进一步的收率。粗制O，O’-己二酰-双(乙醇酸)(化合物1.1，R6＝(CH2)4)的总收率为70％。为了纯化，将产品从乙酸乙酯/己烷70/30(v/v)混合物重结晶。经纯化产品的收率为50-55％，m.p.98-100℃。酸数：计算值262，测试值262；元素分析C10H14O8(262.21)：计算值C 45.81，H 5.38；测试值C 45.67，H 5.12。
化合物1.1的FTIR光谱扫描图被示于图2。在1727cm-1处的宽的羰基吸收带可以被归属于酯基和COOH羰基两者。1H NMR光谱(其扫描图被示于图3)提供了与假设的结构相符的数据。
O，O’-癸二酰-双(乙醇酸)(化合物1.2，R6＝(CH2)8)的合成：
采用与上面的己二酸衍生物(化合物1.1)所使用的相似的方法进行合成。所形成的固体废料产物被滤出并用盐酸酸化的pH 2-3的水洗涤，然后用蒸馏水洗涤并在50℃下减压干燥。没有从滤出物中得到额外的产物。(应注意，该二酯-二酸(化合物1.2)基于更疏水的癸二酸因而不溶于水并且可以用水洗涤)。
粗制O，O’-己二酰-双(乙醇酸)(化合物1.2)的收率为70％。将产品从乙酸乙酯/己烷70/30(v/v)混合物重结晶。经纯化产品的收率为50-55％，m.p.121℃-123℃。酸数：计算值352，测试值352；元素分析C14H22O8(314.32)：计算值C 52.83，H 6.97；测试值C 52.67，H 7.12。化合物1.2(其中R6＝(CH2)8)的FTIR光谱示出了处于1727cm-1(羧基CO)和1757cm-1(酯CO)的两个羰基吸收带，确认了所假设的结构。
B.O，O’-二酰基-双(乙醇酸)的二-对硝基苯基酯(化合物2)的合成：
利用本文的示意图2所示的方法，将化合物1的二酸转化为化合物2的活性的二-对硝基苯基酯。
O，O’-己二酰-双(乙醇酸)的活性二酯(化合物2.1，R6＝(CH2)4)的合成：
在250mL的无水甲苯中，悬浮26.2g(0.1摩尔)的O，O’-己二酰-双(乙醇酸)(化合物1.1)，27.8g(0.2摩尔)的对硝基苯酚和32.5mL的吡啶，并且冷却到0-5℃。将14.5g(0.2摩尔)的亚硫酰氯在50mL无水甲苯中的溶液滴加到反应混合物，并且在冰浴中将温度保持在≤5℃。在完成亚硫酰氯的添加之后，移走冰浴，并将混合物在室温下再搅拌2小时。滤出形成的白色固体，用酸化的水(HCl，pH 3-4)洗涤并且在五氧化二磷的存在下在40℃-45℃下真空干燥。所得的活性二酯(化合物2.1)从乙酸乙酯/氯苯50/50(v/v)混合物重结晶，得到60％的产物，m.p.＝162℃-164℃。元素分析：对于C22H20N2O12(504.4)的计算值C 52.39，H 4.00，N 5.55；测试值C 52.48，H 3.93，N 5.64。
二酯(化合物2.1)的FTIR光谱(在奴约耳(Nujol)中)示出了在1774cm-1处的反映乙醇酸和对硝基苯酚之间的活性酯键的吸收带和在1743cm-1处的反映己二酸和乙醇酸之间的常规酯键的吸收带(参见图4)，从而确认了假设的结构。化合物2.1的1H NMR光谱(图5)也与该假设结构相符。
活性二酯(化合物2.2(R6＝(CH2)8)的合成：
Figure BPA00001348041500351
该合成反应利用与用于己二酸的活性衍生物(化合物2.1)的合成相似的过程来进行，不同之处在于在亚硫酰氯被完全添加之后，反应混合物在环境温度下搅拌0.5小时，然后在60℃下搅拌直到固体产物完全溶解。当冷冻过夜时，过夜形成沉淀，然后沉淀被滤出，用酸化的水(HCl，pH 3-4)洗涤并且利用五氧化二磷在40℃-45℃下真空干燥。粗制活性酯(化合物2.2)的产率为61％，m.p.＝75C-80℃。在从乙酸乙酯/正己烷70/30(v/v)混合物反复(5次)重结晶之后，熔点提高到100℃-101.5℃。元素分析的数据确认了活性二酯(化合物2.2)的结构：对于C26H28N2O12，(560.4)的计算值：C 55.71，H 5.04，N 5.00；测试值：C 55.58，H 5.23，N 5.14。
所得产物，化合物2.2，的FTIR光谱也确认了假设的结构—如预想的，在此化合物的光谱中观察到了两个吸收带：其中一个在1735cm-1处，反映癸二酸和乙醇酸之间的酯键，另一个在1774cm-1处，反映乙醇酸和对硝基苯酚之间的“活性”酯键。
在氯苯中的化合物2.2的合成：
首先，如上所述在甲苯中进行该反应。但是，发现氯苯是对于该反应来说更好的溶剂；粗制产品的收率由此提高到75％并且m.p.提高到84℃-90℃(相比而言，当在甲苯中合成时，75℃-80℃)。在从乙酸乙酯/正己烷(70/30(v/v))混合物两次重结晶之后，获得100℃-101.5℃的期望m.p.。
C.双(α-氨基酸)二酯的对甲苯磺酸盐(化合物3)的合成
如本文中示意图3所示的，根据先前公开的过程(Katsarava R等人J.Polym.Sci，Part A：Polym.Chem.(1999)37：391-407)进行该合成。
向装有Dean-Stark装置和头顶搅拌器的烧瓶中的250mL甲苯中加入L-亮氨酸(0.132mol)，对甲苯磺酸一水合物(0.132mol)和1，6-己二醇(0.06mol)。将多相的反应混合物加热回流约12小时，直到生出4.3mL(0.24mol)水。然后将反应混合物冷却到室温，过滤，用丙酮洗涤，并且从甲醇/甲苯2∶1(v/v)混合物重结晶。产率以及熔点与公开的数据相同。
D.聚合物合成
AA-BB型聚(酯肽)(AABB-PDPs)的合成利用三乙胺作为酸受体，在N，N-二甲基乙酰胺中采用先前已被报道(Katsarava等人1999supra)的过程在溶液活性缩聚(APC)条件下进行。根据下面的示意图4，使活性二酯(化合物2)与氨基酸衍生的单体—双(α-氨基酸)-α，ω-亚烷基二酯的二-对甲苯磺酸盐(化合物3)—反应，得到结构通式I.1的化合物：
示意图4
Figure BPA00001348041500371
通过(化合物2)与二酯(化合物3)(其基于L-亮氨酸、L-苯丙氨酸和脂族二元醇，具体是Leu-6、Leu-8、Leu-12、Phe-6和Phe-8)的溶液活性缩聚，在N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)中合成了高分子量的AABB-PDPs。PDPs的Mw处于从35,000-46,000的范围内；Mw/Mn处于从1.36-1.46的范围内)。对于选定样品的AABB-PDPs的结构由FTIR(图6)、1H NMR(图7)和13C NMR以及还有元素分析数据确认了。
实施例2
为了研究所形成的聚合物AABB-PDPs将在水中是否发生水解，进行了一系列的测试。首先，选择使用的二胺单体(化合物3)是具有最长脂族链—Leu-12(基于L-亮氨酸和1，12-十二烷二醇)的那一个。在后处理过程中，反应溶液的一部分被沉淀，并且用水洗涤和干燥，同时另一部分在乙醇中沉淀，用乙醇洗涤并干燥。在第三个实验中，将干燥的聚合物保持在水中48小时，然后干燥。由这样的方法制备的各种聚合物的分子量通过GPC(在0.1N LiBr/DMF中)利用PS标准来估计。这些水水解测试的结果被总结在下面的表1中。
表1
Figure BPA00001348041500381
*AABB-PDP由己二酸＝(4)，癸二酸＝(8)，乙醇酸＝(GA)，L-亮氨酸＝(Leu)和1，12-十二烷二醇＝(12)制备
水水解测试的结果表明样品#1(在水中分离)具有Mw＝36,000Da，并且样品#2(在乙醇中分离)具有Mw＝46,000Da。样品#1的较低的Mw可以归因于存在低分子量级分(样品#3b)，所述低分子量级分在用乙醇洗涤样品#1之后被去除。在用乙醇洗涤之后保留的高分子量样品#3a的Mw与样品#2具有相同的Mw，所述样品#2在乙醇中分离聚合物后得到。当稍后置于水中室温下48小时时，样品#2保持其分子量和多分散性(如样品#4所示)。这些实验示出了在本发明的PDP在室温下接触水之后其没有发生显著生物降解，这表明了本发明的各种AABB-PDP在中性条件下在水中是相当稳定的。这样的发现允许在水中分离可溶于乙醇的本发明的聚合物(AABB-PDPs，包含基于短链亮氨酸的单体-Leu-6和Leu-8)。包含苯丙氨酸的AABB-PDPs在乙醇中分离。
由通式(I)描述的合成AABB-PDPs的Mw被列在下面的表2中。
表2
  #   PDP   Mw   Mn   Mw/Mn
  1   4-GA-Leu-6   38,000   26,600   1.43
  2   4-GA-Leu-8   44,800   30,600   1.46
  3   4-GA-Leu-12   46,000   32,800   1.40
  4   4-GA-Phe-6   38,700   27,400   1.41
  5   4-GA-Phe-8   35,000   25,600   1.36
  6   8-GA-Leu-6   38,800   27,000   1.44
  7   8-GA-Leu-8   47,500   33,500   1.42
  8   8-GA-Leu-12   52,500   35,500   1.48
  9   8-GA-Phe-6   32,000   21,900   1.46
1)GPC实验在N，N-二甲基甲酰胺中进行(PS标准)
指代：本发明PDPs中的酸部分被指代如下：
4-GA-表示基于己二酸的PDPs(化合物2.1)
8-GA-表示基于癸二酸的PDPs(化合物2.2)
本发明的AABB-PDPs的结构(对于选定样品8-GA-Phe-6和8-GA-Leu-12)由FTIR(图6)确认了。8-GA系列的AABB-PDPs被送去进行了元素和NMR分析。表2中列出的所有的聚合物表现出良好的成膜性能。
对于本发明的AABB-PDPs的理化性能、力学性能和体外生物降解性能的系统研究正在进行之中。
实施例3
本发明的AABB-PDPs的热性能
在10℃/min的加热速率和N2下，进行本发明的AABB-PDPs的两个选定样品的热谱图，如图8A和8B所示。样品4-GA-Leu-12的玻璃化转变温度(Tg)处在8℃-13℃的范围内(来自两次扫描的数据)。在这些被扫描的聚合物中没有观察到结晶相。在50℃-100℃的范围内发生的非常宽的吸热(图8A)可能归因于由二醇残基的长疏水1，12-十二亚甲基链所形成的疏水域的熔融。相反，聚合物的4-GA-Phe-8的Tg(图8B)处在16℃-22℃的范围内(来自两次扫描的数据)，并且稍高于4-GA-Leu-12的Tg。该结果是预期的，并且可以归因于1，8-辛烷二醇残基的更短的多亚甲基链的存在和更高的大分子刚性，因此基于Phe的PEAs作为一个组别Tg更高。在40℃-60℃的区域中的非常弱和宽的吸热(图8B)可以被归因于4-GA-Phe-8的极弱的疏水相互作用。
实施例4
AABB-PDPs的体外生物降解研究
利用电势滴定在不同的pH值下评估本发明AABB-PDPs的体外非特异性生物降解(图9)。AABB-PDP 4-GA-Leu-12被用于此研究，并且与常规的PEA 8-Leu-6(其中在式I中，R1将为(CH2)8，R3＝(CH2CH(CH3)2)，R4＝(CH2)6)的水解速率进行比较。自动电势滴定仪(Metrohm-842Titrando)和0.02N NaOH水溶液被用于确定在pH值7.4，8和9下的水解速率，该速率以在1分钟期间所消耗的NaOH的微摩尔数(微摩尔/min)来评估，并且对应于在各个聚合物中在1分钟期间裂解的酯键的量。
图9中总结的结果表明，如预期的，PDP 4-GA-Leu-12在碱性pH(8 and 9)下的水解速率高于PEA 8-Leu-6的水解速率。对于相关结构的PDP和PEA的非特异性(化学)和脂酶催化的体外水解的系统研究正在进行中。
这样的研究中的初步结果表明：由于本发明的聚合物中存在由乙醇酸残基形成的极化的酯键，导致高的非特异性化学水解速率(初步结果参见下文)。此特征被认为对于体内植入其中生物酶(例如蛋白酶和酯酶)的浓度可忽略不计的身体部位处(诸如血流)的装置的降解是重要的。
由于AABB-PDPs的聚合物骨架中的酯键的浓度提高，预计脂酶催化的生物降解速率提高。该结果预计将提高利用本发明的聚合物制造的装置的体内生物降解，所述装置预定用于与血流接触的、其中脂酶和相关的酶的浓度低于酶促裂解的最佳浓度的应用(例如动脉支架)。
本发明AABB-PDPs的生物降解预计将以比PEAs更快的速率形成容易消化的片段。在常规的PEAs的聚合物骨架裂解(水解)之后，初始的分解产物是二元醇和N，N’-二酰基-双(α-氨基酸)(化合物1.VII)，其包含酰胺链接，并且可以在另一类酶-酰化酶(其酰胺键的催化切断远远快于酰胺键的化学(非特异性)水解)的作用下被消化为最终产物。相反，本发明的AABB-PDP的生物降解，如在此通过化合物1.VIII所说明的，包含容易裂解的酯键，形成容易消化的分解产物：2摩尔酯肽(下面的化合物1.IX)和1摩尔的二元酸：
HO-CH2-CO-NH-CH2-COOH和HOCO-(CH2)Y-COOH
(化合物1.IX)
因此，可以认为本发明AABB-PDPs比常规的PEA更易消化并且更快生物降解。
所有的出版物、专利和专利文件通过引用并入本文，就如同其通过引用被个别地并入。已经参考各种具体实施方式和技术描述了本发明。但是，应该理解，可以进行多种变化和修改，同时任何处在本发明的精神和范围内。
虽然已经参考上述的实施例描述了本发明，但是将会理解的是，多种修改和变化被涵盖在本发明的精神和范围内。因此，本发明仅仅由所附的权利要求限定。

Claims (22)

1.一种组合物，其包含具有由结构通式(I)描述的化学式的AABB-聚酯肽(AABB-PDP)
Figure FPA00001348041400011
其中，n处于约5至约150的范围内；
其中，至少一个R1独立地选自如下的式(III)的O，O’-二酰基-双(α-羟基酸)的残基，其中在式(III)中，R5为H或CH3并且R6独立地为(C2-C12)亚烷基或(C2-C12)亚烯基，并且其他的R1可以选自由(C2-C20)亚烷基，(C2-C20)亚烯基，α，ω-二(4-羧基苯氧基)-(C1-C8)烷，治疗性二元酸的饱和或不饱和残基及其组合组成的组；
在n个的各个单元中的R3独立地选自由氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，以及-(CH2)2SCH3组成的组；以及
R4独立地选自由(C2-C20)亚烷基，(C2-C20)亚烯基，(C2-C8)烷氧基，(C2-C20)亚烷基，结构式(II)的1，4:3，6-二失水己糖醇的双环片段，饱和或不饱和的治疗性二元醇残基及其组合组成的组；
Figure FPA00001348041400012
或者包含具有由结构式(IV)描述的化学式的AABB-PDP：
Figure FPA00001348041400021
其中，n处于从约5至约150的范围内，m处于约0.1至0.9的范围内；p处于约0.9至0.1的范围内；
至少一个R1独立地选自式(III)的O，O’-二酰基-双(α-羟基酸)的残基，其中R5为H或甲基并且R6独立地选自(C2-C12)亚烷基和(C2-C12)亚烯基，其他的R1可以选自由(C2-C20)亚烷基，(C2-C20)亚烯基，α，ω-二(4-羧基苯氧基)-(C1-C8)烷，治疗性二元酸的饱和或不饱和残基及其组合组成的组；
R2独立地选自由氢，(C1-C12)烷基，(C6-C10)芳基或保护基团组成的组；
在m个的各个单体中的R3独立地选自由氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和-(CH2)2SCH3组成的组；
R4独立地选自由(C2-C20)亚烷基，(C2-C20)亚烯基，(C2-C8)烷氧基，(C2-C20)亚烷基，结构式(II)的1，4:3，6-二失水己糖醇的双环片段，饱和或不饱和的治疗性二元醇的残基及其组合组成的组；以及
R7独立地选自由(C2-C20)烷基和(C2-C20)烯基组成的组。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，在式(III)中，R5为H。
3.如权利要求1所述的组合物，其中，在式(III)中，R5为甲基。
4.如权利要求1所述的组合物，其中，R6独立地选自由(CH2)4，(CH2)6，和(CH2)8组成的组。
5.如权利要求1所述的组合物，其中，式(IV)中的R7独立地选自由(C3-C6)烷基和(C3-C6)烯基组成的组。
6.如权利要求1所述的组合物，其中，至少一个R1是α，ω-二(4-羧基苯氧基)-(C1-C8)烷。
7.如权利要求1所述的组合物，其中，至少一个R4为饱和或不饱和的治疗性二元醇的残基。
8.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物还包括分散在其中的至少一种生物活性剂，所述组合物生物降解，以在从约1周到约6个月的时间段内释放所述生物活性剂。
9.如权利要求8所述的组合物，其中，所述组合物被配制用于以分子或聚合物颗粒的液体分散体的形式施予。
10.如权利要求9所述的组合物，其中，所述颗粒具有处于约10nm到约1000微米的范围内的平均直径。
11.如权利要求8所述的组合物，其中，所述组合物被配制成创伤敷裹。
12.如权利要求8所述的组合物，其中，所述组合物被配制为可植入外科装置或者外科装置的至少一个表面部分上的涂层。
13.如权利要求12所述的组合物，其中，所述组合物被配制为眼内植入物。
14.如权利要求1所述的组合物，其中，所述AABB-PDP的平均分子量在约20000Da到约80000Da的范围内。
15.一种用于制备具有由结构式(III)描述的化学式的O，O’-二酰基-双(α-羟基酸)的方法
Figure FPA00001348041400031
其中，R5为H或-CH3并且R6是独立地选自(C2-C12)亚烷基和(C2-C12)亚烯基的酰基，所述方法包括：
a)在有机碱性溶剂中形成所述酰基的二酰氯，所述有机碱性溶剂起到氯化氢受体和催化剂的作用；
b)在所述溶剂的存在下，在无水乙酸乙酯中将所述二酰氯与乙醇酸或乳酸相互作用，以形成包含固体O，O’-二酰基-双(α-羟基酸)产物的溶液；以及
c)从所述溶液收集在步骤b)中形成的所述固体O，O’-二酰基-双(α-羟基酸)产物。
16.如权利要求15所述的方法，其中，R5为H，R6为(CH2)4或(CH2)8。
17.如权利要求16所述的方法，其中，其中R5为-CH3，R6为(CH2)4或(CH2)8。
18.一种用于将生物活性剂递送给对象的方法，所述方法包括向所述对象施予权利要求1的其中分散有生物活性剂的组合物，以将所述生物活性剂体内递送给所述对象。
19.如权利要求18所述的方法，其中，所述组合物被配制为分子或可注射聚合物颗粒的液体分散体，并且通过注射进行所述施予。
20.如权利要求18所述的方法，其中，所述组合物被配制成创伤敷裹，并且所述生物活性剂促进创伤愈合。
21.如权利要求18所述的方法，其中，所述组合物被配制为可植入外科装置或者外科装置的至少一个表面部分上的涂层，并且通过外科植入进行所述施予。
22.如权利要求12所述的组合物，其中，所述组合物被配制成眼内植入物，并且手术植入是眼内的。
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