ES2288375B1 - Proceso para la incorporacion de unidades de acido glicolico en poliamidas derivadas de diaminas y acidos dicarboxilicos. aplicaciones biomedicas de poliesteramidas derivadas de la l-lisina. - Google Patents
Proceso para la incorporacion de unidades de acido glicolico en poliamidas derivadas de diaminas y acidos dicarboxilicos. aplicaciones biomedicas de poliesteramidas derivadas de la l-lisina. Download PDFInfo
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Abstract
Proceso para la incorporación de unidades de
ácido glicólico en poliamidas derivadas de diaminas y ácidos
dicarboxílicos. Aplicaciones biomédicas de poliesteramidas derivadas
de la L-lisina.
La invención se refiere a un nuevo proceso para
la incorporación de unidades de ácido glicólico en poliamidas
derivadas de diaminas y diácidos. Se describe la preparación de
poliesteramidas a base de diaminas y diácidos lineales:
y también de poliesteramidas en las
que la diamina está constituida por un residuo de un éster alquílico
de la
L-lisina:
En ambos casos m varía desde 3 hasta 12,
y en el primero n varía desde 2 hasta 12.
Se considera asimismo en la invención, el empleo
de estas dos familias de poliesteramidas como recubrimientos para
suturas reabsorbibles y como matrices liberadoras de fármacos,
especialmente en forma de micropartículas.
En estas aplicaciones son factores clave la
biodegradabilidad de estos materiales, su solubilidad en
disolventes orgánicos y la presencia de grupos funcionales con
capacidad para unir, covalentemente al polímero, sustancias con
actividad farmacológica.
Description
Proceso para la incorporación de unidades de
ácido glicólico en poliamidas derivadas de diaminas y ácidos
dicarboxílicos. Aplicaciones biomédicas de poliesteramidas
derivadas de la L-lisina.
La presente invención se refiere a un nuevo
proceso de síntesis de poliesteramidas derivadas de ácido glicólico
que permite su obtención con rendimientos y pesos moleculares
elevados. El proceso es notablemente más simple que los hasta el
momento utilizados y que se refieren básicamente a derivados de
diaminas y ácidos dicarboxílicos.
Los polímeros objeto de la invención tienen
interés en biomedicina, principalmente en aplicaciones como suturas
quirúrgicas bioabsorbibles o sus recubrimientos. Los materiales
pueden presentar una flexibilidad adecuada para su procesado como
monofilamento y una resistencia a la radiación \gamma para
efectuar su esterilización. Los polímeros que se consideran tienen
también interés como material base para la producción de
nanopartículas, y asimismo como matrices liberadoras de
fármacos.
La primeras suturas quirúrgicas comercializadas
se han basado en substancias naturales como la seda, el catgut y el
colágeno, sin embargo, posteriormente han sido prácticamente
substituidas por polímeros sintéticos como los nylons, los
poliésteres y las poliolefinas que suelen reducir los riesgos
potenciales de infección y disminuir las potenciales reacciones
adversas. En el caso de suturas que deben utilizarse con propósitos
temporales es conveniente que las mismas puedan ser absorbidas o
metabolizadas por el organismo después de realizar su función y que
los tejidos hayan sido regenerados.
Actualmente, los materiales más ampliamente
utilizados como suturas quirúrgicas bioabsorbibles corresponden a
poliésteres como el poli(glicólico) y poli(láctico)
obtenidos mayoritariamente a partir de la glicolida y de la lactida
(U.S. Pat. Nos. 3,636,956 y 3,839,297). Otros monómeros como la
\varepsilon-caprolactona, el trimetilcarbonato o
la dioxanona pueden también copolimerizarse con los dos
anteriormente citados con el objetivo de aumentar la flexibilidad
del material, o modificar su solubilidad y los tiempos de
degradación.
Los hilos de suturas de poli(glicólico)
deben procesarse como multifilamento debido a su baja flexibilidad
y suelen ser recubiertos con otros materiales bioabsorbibles para
evitar el desgarro de los tejidos que puede producirse por el
denominado efecto sierra. Como inconvenientes del
poli(glicólico) también pueden indicarse su elevada
biodegradabilidad, que impide su utilización cuando se requieren
suturas que mantengan sus prestaciones durante un tiempo
prolongado, y su degradación por exposición a la radiación y que
impide la utilización de esta fuente para la esterilización.
Epple ha desarrollado recientemente un proceso
para la síntesis de poliésteres derivados de
\alpha-hidroxiácidos, principalmente el
poli(glicólico) y poli(láctico) [Epple, M., Herzberg,
O., Journal of Biomedical Materials Research, 43(8),
83-88, 1998; Herzberg, O., Epple, M., European
Journal of Inorganic Chemistry. 6, 1395-1406,
2001] . Este método de síntesis de poliésteres es un proceso
alternativo a la polimerización por apertura de anillo de la lactida
y glicolida. Está basado en la polimerización térmica de sales
metálicas de derivados halogenados de los ácidos glicólico y
láctico.
El método que aquí describimos es un proceso
para la preparación de poliesteramidas que resulta ser una
adaptación del descrito por Epple para la síntesis de poliésteres.
La síntesis de poliesteramidas se consigue partiendo de un monómero
que es una sal metálica de un ácido dicarboxílico y de otro que
contengan extremos con átomos de halógeno, pero en cuyo interior
existan enlaces de amida. Entre las varias combinaciones posibles,
el procedimiento adaptado a los polímeros descritos en esta patente
seria el siguiente:
Las poliesteramidas son polímeros que
actualmente están recibiendo una gran atención al contener tanto
enlaces éster como amida. Los primeros son relevantes en la
tecnología de materiales biomédicos debido a la susceptibilidad a
la hidrólisis que permite su absorción por el organismo una vez han
sido implantados. Los segundos mejoran tanto las propiedades
térmicas como mecánicas al permitir el establecimiento de fuertes
interacciones intermoleculares por puente de hidrógeno.
Los nylons son poliamidas sintéticas que
presentan excelentes propiedades y disponen de una amplia variedad
de aplicaciones reconocidas. Entre ellas puede citarse su empleo
como biomaterial, sin embargo, las velocidades de degradación en
medios fisiológicos son muy reducidas para que puedan ser
considerados como polímeros bioabsorbibles.
Son numerosas las publicaciones científicas
relativas a poliesteramidas constituidas por aminoácidos, dioles y
ácidos dicarboxílicos (Saotome Y., Miyazawa T., Endo T.,
Chemistry Letters, 1, 21-24, 1991; Paredes,
N., Rodriguez-Galan, A., Puiggali, J., Peraire, C.
Journal of Applied Polymer Science, 69(8),
1537-1549, 1998). También existen patentes que
conciernen a la preparación y aplicaciones de poliesteramidas
derivadas de aminoalcoholes y ácidos dicarboxílicos (U.S. Pat. N°
2,386,454). Además, existen varias publicaciones científicas que
describen la preparación de poliesteramidas derivadas de
\alpha-hidroxiácidos y
\alpha-aminoácidos por apertura de anillo de las
correspondientes morfolinodionas [In't Veld, P.J.A., Dijkstra, P.J.,
Vanlochem, J.H., Feijen, J., Makromolekulare
Chemie-Macromolecular Chemistry and Physics.,
191(8), 1813-1825, 1990; Barrera, D.A.,
Zylstra, E., Lansbury, P.T., Langer, R., Macromolecules,
28(2), 425-432, 1995].
Se han patentado también diferentes
poliesteramidas con aplicaciones biomédicas en general y
concretamente como suturas bioabsorbibles. Estas poliesteramidas
bioabsorbibles presentan ventajas sobre la polilactida y los
poliésteres relacionados al poder reducirse el peso molecular final
debido al incremento de la tensión a la rotura producido por los
puentes de hidrógeno intermoleculares. Entre ellas pueden citarse
las derivadas de diamidodioles y ácidos dicarboxílicos o sus
ésteres (U.S. Pat. Nos. 4,226,243; 4,343,931; 4,529,792; 4,534,349;
4,669,474; 4,719,917; 4,883,618 y 5,013,315). En algunos casos los
diamidodioles están constituidos por unidades de diamina y ácido
glicólico.
Son abundantes los trabajos relativos a la
aplicación de poliésteres y poliamidas para la preparación de
nanomateriales. Las poliesteramidas con una composición de grupos
funcionales intermedia pueden ser igualmente interesantes.
Finalmente, como todo polímero biodegradable y biocompatible, las
poliesteramidas pueden ser utilizables como matrices liberadoras de
fármacos. En este caso, la matriz se debe caracterizar por una menor
velocidad de degradación respecto a los poliésteres habitualmente
empleados debido a la presencia de grupos amida menos
hidrolizables.
La invención hace referencia a un nuevo método
de preparación de poliesteramidas constituidas por unidades de
ácidos dicarboxílicos, diaminas y dos residuos de un
\alpha-hidroxiácido.
En el caso de poliesteramidas sin sustitutivos
laterales, la invención hace únicamente referencia a un nuevo
proceso de síntesis puesto que los productos con la estructura
citada, y que contienen ácido glicólico, han sido ya patentados
junto a algunas de sus aplicaciones. Por el contrario en el caso de
las poliesteramidas que contienen L-lisina la
invención hace referencia a su proceso de síntesis y también a
algunas aplicaciones.
En concreto, los polímeros se caracterizan por
una combinación ideal de propiedades como degradabilidad, absorción
metabólica y mantenimiento de propiedades mecánicas durante un
tiempo apreciable. Además, según la formulación concreta, los
materiales pueden presentar una flexibilidad adecuada para su
procesado como monofilamento y una resistencia a la degradación por
radiación gamma.
La formación de sales metálicas como fuerza
impulsora de la reacción de condensación se puede aplicar a la
preparación de poliesteramidas definidas por la secuencia
- -[-OCH_{2}CONH-R-NHCOCH_{2}OCO(CH_{2})_{m-2}CO-]- -,
m varía desde 3 hasta 12 y R puede ser un éster alquílico de
la L-lisina ó bien -(CH_{2})_{n}-
[n varía desde 2 hasta 12]. El esquema siguiente ilustra el
proceso empleado:
Para la preparación del monómero diclorado, se
hacen reaccionar dos equivalentes de cloruro de cloroacetilo con
una diamina en una mezcla bifásica constituida por un solvente
orgánico (preferentemente éter etílico) y agua. Se efectúa
simultáneamente la adición de una base (por ejemplo hidróxido
sódico) para neutralizar el ácido clorhídrico que se produce en la
reacción de condensación, llegando a un pH final de 11 en el que
precipita el producto de reacción. Este se filtra y se purifica
mediante lavados sucesivos con agua y éter etílico.
La reacción de polimerización se efectúa
térmicamente a partir de una mezcla equimolar del monómero anterior
y un dicarboxilato metálico. Diferentes sales metálicas (sódicas,
potásicas, de plata,...) pueden utilizarse, afectando principalmente
a la cinética de la reacción de condensación y a la temperatura
óptima de polimerización. Las sales sódicas dan buenos resultados,
y además son las de menor coste. La polimerización se efectúa por
un simple calentamiento (temperaturas del orden de
120-180°C para las sales sódicas) en una atmósfera
inerte durante un tiempo cercano a las tres horas. El medio de
reacción se hace líquido cuando n es superior a 4,
permitiendo la agitación (mecánica o magnética) del medio. La
polimerización avanza en este caso hasta elevados pesos moleculares.
La viscosidad intrinseca, medida en ácido dicloroacético a 25°C es
superior a 0.75 dL/g para la mayoría de los polímeros.
Los polímeros se obtienen en forma de composite
con una matriz polimérica que ocluye a la sal metálica. Ésta puede
eliminarse mediante lavado con agua dando lugar a un material
poroso. También puede procederse a la disolución parcial del
producto de reacción, por ejemplo mediante ácido fórmico, y a la
precipitación del polímero que se lava con abundante agua.
El siguiente ejemplo ilustrativo no pretenden
ser limitantes y describe los procesos de obtención de diferentes
polímeros que contienen ácido glicólico, un diácido y una diamina
partir del método de polimerización de sales metálicas.
En un matraz provisto de agitación magnética y
enfiado a 0°C, se disuelven 5.7 g (0.05 moles) de
1,6-hexanodiamina y 4 g (0.1 moles) de hidróxido
sódico en 50 cm^{3} de agua. Mediante dos embudos de adición se
añaden gota a gota 12.4 g (0.11 moles) de cloruro de cloroacetilo
disueltos en 20 cm^{3} de éter etílico y una solución 2 M de
hidróxido sódico, efectuando la adición de éste último a una
velocidad que permita mantener el pH de la solución cercano a 10.
La mezcla bifásica se agita durante una hora adicional manteniendo
la temperatura a 0°C. El producto precipita del medio de reacción y
se obtiene con un rendimiento del 89% tras lavarse con agua y éter
etílico, y secarse al vacío.
Infrarrojo (KBr, \nu,cm^{-1}): 3316 (Amida
A), 3073 (Amida B), 2929 y 2850 (CH_{2}), 1644 (Amida I), 1547
(Amida II).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/TFA,
TMS, 300 MHz): \delta 8.19 (2H, NH), \delta 3.98 (singulete, 4H,
ClCH_{2}CO), \delta 3.01 (multiplete, 4H, NHCH_{2}),
\delta 1.35 (multiplete, 4H, NHCH_{2}CH_{2}), \delta
1.20 (multiplete, 4H, NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}).
En un matraz provisto de agitación y bajo una
atmósfera inerte de nitrógeno se calienta hasta 160°C una mezcla
equimolar de adipato sódico y
N,N'-bis-cloroacetil-1,6-hexanodiamina.
Se observa la rápida licuefacción del medio de reacción,
prolongándose la policondensación por un periodo de 2.5 horas. Tras
enfriar a temperatura ambiente, se obtiene un sólido blanco. El
polímero se purifica por disolución en ácido fórmico, precipitación
con metanol y lavados sucesivo con agua, metanol y éter etílico. La
viscosidad intrinseca (medida en ácido dicloroacético a 25°C) es
superior a 0.75 dL/g. Rendimiento del 85%.
Espectroscopia de infrarrojo: (KBr,
\nu,cm^{-1}): 3295 (Amida A), 3084 (Amida B), 2937 y 2861
(CH_{2}), 1744 (C=O, éster), 1666 (Amida I), 1548 (Amida II), 1169
(C-O).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/TFA,
TMS, 300 MHz): \delta 7.33 (2H, NH), \delta 4.87 (singulete, 4H,
OCH_{2}CO), \delta 3.45 (multiplete, 4H, NHCH_{2}),
\delta 2.62 (triplete, 4H, CH_{2}COO), \delta 1.79
(multiplete, 4H, NHCH_{2}CH_{2}), \delta 1.65
(multiplete, 4H, CH_{2}CH_{2}CO), \delta 1.43
(multiplete, 4H, NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}).
En un matraz provisto de agitación magnética y
enfriado a 0°C, se disuelven 9.4 g (0.05 moles) de
L-lisina etil éster y 4 g (0.1 moles) de hidróxido
sódico en 50 cm^{3} de agua. Mediante dos embudos de adición se
añaden gota a gota 12.4 g (0.11 moles) de cloruro de cloroacetilo
disueltos en 20 cm^{3} de éter etílico y una solución 2 M de
hidróxido sódico, efectuando la adición de éste último a una
velocidad que permita mantener el pH de la solución cercano a 10.
La mezcla bifásica se agita durante una hora adicional, manteniendo
la temperatura a 0°C. El derivado diclorado precipita del medio de
reacción y se lava con agua y éter etílico. Rendimiento del
75%.
Infrarrojo: (KBr, \nu,cm^{-1}): 3305 (Amida
A), 3094 (Amida B), 2954 (CH_{2}), 1728 (C=O, éster), 1661 (Amida
I), 1560 (Amida II), 1224 y 1189 (C-O).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/TFA,
TMS, 300 MHz): \delta 7.10 (1H, NHCH(COOEt)),
\delta 6.64 (1H, NHCH_{2}), \delta 4.60 (multiplete,
1H, NHCH(COOEt)), \delta 4.23 (cuadruplete, 2H,
CH_{2}CH_{3}), \delta 4.08 (singulete, 2H,
ClCH_{2}CONHCH(COOEt)), \delta 4.05 (singulete,
2H, ClCH_{2}CONHCH_{2}), \delta 3.31 (cuadruplete, 2H,
NHCH_{2}), \delta 1.92 y 1.75 (multiplete, 2H,
CH_{2}CH(COOEt)), 1.59 (multiplete, 2H,
CH_{2}CH_{2}NH), \delta 1.39 (multiplete, 2H,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH), 1.30 (triplete, 3H,
CH_{2}CH_{3}).
En un matraz provisto de agitación y bajo una
atmósfera inerte de nitrógeno se calienta hasta 150°C una mezcla
equimolar de adipato sódico y
N,N'-bis-cloroacetil-lisina
etil éster finamente triturados. Se observa la rápida licuefacción
del medio de reacción, prolongándose la policondensación por un
periodo de 2.5 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, se
obtiene un sólido blanco. El polímero se purifica por disolución en
ácido fórmico, precipitación con éter etílico, y lavados sucesivos
con agua, etanol y éter etílico. La viscosidad intrínseca (medida en
ácido dicloroacético a 25°C) es superior a 0.60 dL/g. Rendimiento
del 80%.
Infrarrojo (KBr, \nu,cm^{-1}): 3290 (Amida
A), 3072 (Amida B), 2941 y 2869 (CH_{2}), 1740 (C=O, éster), 1668
(Amida I), 1549 (Amida II), 1181 (C-O).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/TFA,
TMS, 300 MHz): \delta 6.93 (1H, NHCH(COOEt)),
\delta 6.64 (1H, NHCH_{2}), \delta 4.60 (singulete,
2H, OCH_{2}CONHCH(COOEt)), delta 4.55 (singulete,
2H, OCH_{2}CONHCH_{2}), \delta 4.55 (multiplete, 1H,
NHCH(COOEt)), \delta 4.20 (cuadruplete, 2H,
CH_{2}CH_{3}), \delta 3.27 (cuadruplete, 2H,
NHCH_{2}), \delta 2.48 (multiplete, 4H,
COCH_{2}), \delta 1.89 y 1.73 (multiplete, 2H,
CH_{2}CH(COOEt)), \delta 1.73 (multiplete, 4H,
COCH_{2}CH_{2}), 1.56 (multiplete, 2H,
CH_{2}CH_{2}NH), \delta 1.36 (multiplete, 2H,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH), 1.28 (triplete, 3H,
CH_{2}CH_{3}).
Claims (7)
1. Un método para preparar poliesteramidas
biodegradables que comprende la policondensación térmica de una
mezcla constituida por un dicarboxilato metálico y un
N,N'-bis-cloroacetildiaminoalcano.
2. Un método para preparar poliesteramidas
biodegradables según la reivindicación número 1 donde el
dicarboxilato metálico es lineal y presenta un número de grupos
metileno variable desde 1 hasta 10.
3. Un método para preparar poliesteramidas
biodegradables según la reivindicación número 1 donde el
diaminoalcano es lineal y presenta un número de metilenos variable
desde 2 hasta 12.
4. Un método para preparar poliesteramidas
biodegradables según la reivindicación número 1 donde el
diaminoalcano es un éster alquílico de la L-lisina
que se dispone de forma regioirregular en la macromolécula.
5. Un recubrimiento para suturas quirúrgicas
bioabsorbibles a base de una poliesteramida regular constituida por
unidades repetitivas que contienen residuos ordenados de ácido
glicólico, L-lisina, ácido glicólico y un ácido
dicarboxílico:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m varía desde 3
hasta 12 y R' es un grupo
alquílico.
\newpage
6. Un material utilizable para la preparación de
nanomateriales constituido por la poliesteramida regular
correspondiente a la reivindicación 4:
donde m varía desde 3 hasta
12 y R' es un grupo
alquílico.
7. Una matriz liberadora de fármacos constituida
por la poliesteramida regular descrita en la reivindicación 4, cuya
fórmula corresponde a:
donde m varía desde 3 hasta
12 y R' es un grupo
alquílico.
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2003
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