ES2239516B2

ES2239516B2 - Proceso para la obtencion y aplicaciones biomedicas de poliesteramidasderivadas de acido glicolico y omega-aminoacidos. metodo para la incorporacion de unidades de acidoo glicolico en poliamidas derivadas de diaminas y acidos dicarboxilicos.

Info

Publication number: ES2239516B2
Application number: ES200302208A
Authority: ES
Inventors: Jordi Puiggali Bellalta; Alfonso Rodriguez Galan; Montserrat Vera Maiquez
Original assignee: Universitat Politecnica de Catalunya UPC
Current assignee: Universitat Politecnica de Catalunya UPC
Priority date: 2003-09-15
Filing date: 2003-09-15
Publication date: 2007-06-16
Anticipated expiration: 2023-09-15
Also published as: ES2239516A1; ES2288375A1; ES2288375B1

Abstract

Proceso para la obtención, y aplicaciones biomédicas de poliesteramidas derivadas de ácido glicólico y omega-aminoácidos. La invención se refiere a un nuevo proceso para la incorporación de unidades de ácido glicólico en poliamidas derivadas de omega-aminoácidos. Se describe tanto la preparación de poliesteramidas de secuencia regular cuyas unidades constan de un residuo de ácido glicólico y otro de un {oe}-aminoácido: **FIGURA 01** como la preparación de copolímeros con una distribución estadística de las unidades descritas anteriormente y otras de ácido glicólico: **FIGURA 02** En ambos casos n varía desde 3 hasta 12 y en el copolímero estadístico la relación a/b lo hace desde 0,95 hasta 0,05. En el caso de los copolímeros estadísticos se consideran también en la invención las aplicaciones de estos materiales como suturas quirúrgicas bioabsorbibles o como recubrimientos para las mismas.

Description

Proceso para la obtención, y aplicaciones biomédicas de poliesteramidas derivadas de ácido glicólico y \omega-aminoácidos.

Sector de la técnica

La presente invención se refiere a un nuevo proceso de síntesis de poliesteramidas derivadas de ácido glicólico que permite su obtención con rendimientos y pesos moleculares elevados. El proceso es notablemente más simple que los hasta el momento utilizados y que se refieren básicamente a derivados de diaminas y ácidos dicarboxílicos.

Los polímeros objeto de la invención tienen interés en biomedicina, principalmente en aplicaciones como suturas quirúrgicas bioabsorbibles o sus recubrimientos. Los materiales pueden presentar una flexibilidad adecuada para su procesado como monofilamento y una resistencia a la radiación \gamma para efectuar su esterilización.

Estado de la técnica

Las primeras suturas quirúrgicas comercializadas se han basado en substancias naturales como la seda, el catgut y el colágeno. Posteriormente, han sido prácticamente substituidas por polímeros sintéticos como los nylons, los poliésteres y las poliolefinas que suelen reducir los riesgos potenciales de infección y disminuir las potenciales reacciones adversas. En el caso de suturas que deben utilizarse con propósitos temporales es conveniente que las mismas puedan ser absorbidas o metabolizadas por el organismo después de realizar su función y que los tejidos hayan sido regenerados.

Actualmente, los materiales más ampliamente utilizados como suturas quirúrgicas bioabsorbibles corresponden a poliésteres como el poli(glicólico) y poli(láctico) obtenidos mayoritariamente a partir de la glicolida y de la lactida (U.S. Pat. Nos. 3,636,956 y 3,839,297). Otros monómeros como la c-caprolactona, el trimetilcarbonato o la dioxanona pueden también copolimerizarse con los dos anteriormente citados con el objetivo de aumentar la flexibilidad del material, o modificar su solubilidad y los tiempos de degradación.

Los hilos de suturas de poli(glicólico) deben procesarse como multifilamento debido a su baja flexibilidad y suelen ser recubiertos con otros materiales bioabsorbibles para evitar el desgarro de los tejidos que puede producirse por el denominado efecto sierra. Como inconvenientes del poli(glicólico) también pueden indicarse su elevada biodegradabilidad, que impide su utilización cuando se requieren suturas que mantengan sus prestaciones durante un tiempo prolongado, y su degradación por exposición a la radiación y que impide la utilización de esta fuente para la esterilización.

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Epple ha desarrollado recientemente un proceso para la síntesis de poliésteres derivados de \alpha-hidroxiácidos, principalmente el poli(glicólico) y poli(láctico) [Epple, M., Herzberg, O., Journal of Biomedical Materials Research, 43(8), 83-88, 1998; Herzberg, O., Epple, M., European Journal of Inorganic Chemistry, 6, 1395-1406, 2001] . Este método de síntesis de poliésteres es un proceso alternativo a la polimerización por apertura de anillo de la lactida y glicolida. Está basado en la polimerización térmica de sales metálicas de derivados halogenados de los ácidos glicólico y láctico.

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El método que aquí describimos es un proceso para la preparación de poliesteramidas que resulta ser una adaptación del descrito por Epple para la síntesis de poliésteres. La síntesis de poliesteramidas se consigue partiendo de unos monómeros que contengan también extremos con átomos de halógeno y una sal metálica, pero en cuyo interior existan enlaces de amida. Entre las varias combinaciones posibles, el procedimiento más simple correspondería al esquema siguiente:

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Las poliesteramidas son polímeros que actualmente están recibiendo una gran atención al contener tanto enlaces éster como amida. Los primeros son relevantes en la tecnología de materiales biomédicos debido a la susceptibilidad a la hidrólisis que permite su absorción por el organismo una vez han sido implantados. Los segundos mejoran tanto las propiedades térmicas como mecánicas al permitir el establecimiento de fuertes interacciones intermoleculares por puente de hidrógeno.

Los nylons son poliamidas sintéticas que presentan excelentes propiedades y disponen de una amplia variedad de aplicaciones reconocidas. Entre ellas puede citarse su empleo como biomaterial, sin embargo, las velocidades de degradación en medios fisiológicos son muy reducidas para que puedan ser considerados como polímeros bioabsorbibles.

Son abundantes las publicaciones científicas concernientes a la preparación de poliesteramidas derivadas de \alpha-hidroxiácidos y \alpha-aminoácidos por polimerización mediante apertura de anillo de las correspondientes morfolinodionas [In't Veld, P.J.A., Dijkstra, P.J., Vanlochem, J.H., Feijen, J., Makromolekulare Chemie-Macromolecular Chemistry and Physics, 191(8), 1813-1825, 1990; Barrera, D.A., Zylstra, E., Lansbury, P.T., Langer, R., Macromolecules, 28(2), 425-432, 1995]. Diferentes patentes conciernen a la preparación y aplicaciones de poliesteramidas derivadas de aminoalcoholes y ácidos dicarboxílicos (U.S. Pat. Nº 2,386,454). También son numerosas las publicaciones científicas relativas a poliesteramidas constituidas por aminoácidos, dioles y ácidos dicarboxílicos (Saotome Y., Miyazawa T., Endo T., Chemistry Letters, 1, 21-24, 1991; Paredes, N., Rodriguez-Galán, A., Puiggali, J., Peraire, C. Journal of Applied Polymer Science, 69(8), 1537-1549, 1998).

Se han patentado también diferentes poliesteramidas con aplicaciones biomédicas en general y concretamente como suturas bioabsorbibles. Estas poliesteramidas bioabsorbibles presentan ventajas sobre la polilactida y los poliésteres relacionados al poder reducirse el peso molecular final debido al incremento de la tensión a la rotura producido por los puentes de hidrógeno intermoleculares. Entre ellas pueden citarse las derivadas de diamidodioles y ácidos dicarboxílicos o sus ésteres (U.S. Pat. Nos. 4,226,243; 4,343,931; 4,529,792; 4,534,349; 4,669,474; 4,719,917; 4,883,618 y 5,013,315). En algunos casos los diamidodioles están constituidos por unidades de diamina y ácido glicólico. También se han preparado y reivindicado como suturas algunos derivados de ácido glicólico y c)- aminoacidos con un número de grupos metileno entre 2 y 6 (U.S. Pat No. 5,914,387 A) o entre 1 y 3 (U.S. Pat No. 5,902,874 A). En ambos casos el proceso de síntesis es complejo, requiriéndose la utilización de agentes protectores de grupos funcionales. En el último caso, la polimerización se efectúa a partir de un monómero cíclico.

Descripción de la invención

La invención hace referencia a un nuevo método de preparación de poliesteramidas constituidas por unidades de un \alpha-hidroxiácido y que se basa en una polimerización de sales metálicas. Los productos obtenidos son totalmente novedosos en el caso de derivados de \omega-aminoácidos con un número de grupos metileno igual o superior a 8.

En concreto, los polímeros se caracterizan por una combinación ideal de propiedades como degradabilidad, absorción metabólica y mantenimiento de propiedades mecánicas durante un tiempo apreciable. Además, según la formulación concreta, los materiales pueden presentar una flexibilidad adecuada para su procesado como monofilamento y una resistencia a la degradación por radiación gamma. Los materiales derivados de aminoácidos con un elevado número de grupos metileno (por ejemplo igual o superior a 8) presentan una clara hidrofobicidad por lo que pueden ser además interesantes cuando se buscan suturas con elevados tiempos de absorción.

Las poliesteramidas regulares constituidas por unidades de glicólico y \omega-aminoácidos se caracterizan por la unidad repetitiva: --[-OCH_{2}CONH(CH_{2})_{n-1}CO-]--, los polímeros más interesantes son los que tienen n = 3 hasta 12, debido a la disponibilidad de materia prima y a la facilidad de polimerización.

En el esquema adjunto se ilustra el procedimiento que se siguió para la obtención de polímeros alternantes de unidades de ácido glicólico y \omega-aminoácidos.

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Para obtener la secuencia regular se hace reaccionar el cloruro de cloroacetilo con una sal metálica (preferentemente sódica) del \omega-aminoácido. De esta forma, se consigue una unidad caracterizada por la presencia de enlaces amida internos. Se utiliza un medio bifásico constituido por un solvente orgánico (éter etílico) y agua o la mezcla etanol/agua dependiendo de la solubilidad del \omega-aminoácido. La neutralización con un ácido como el clorhídrico permite recuperar el cloroacetilaminoácido que se purifica y, posteriormente se suspende en agua y se neutraliza hasta pH = 7 con un hidróxido metálico. La correspondiente sal se recupera del medio de reacción y es el monómero que se utiliza en las polimerizaciones.

La polimerización tiene como fuerza motor la formación de cloruro metálico al establecerse enlaces éster entre los monómeros. Diferentes sales metálicas (sódicas, potásicas, de plata,...) pueden utilizarse afectando principalmente a la cinética de la reacción de condensación y a la temperatura óptima de polimerización. Las sales sódicas dan buenos resultados, y además son las de menor coste. La polimerización se efectúa por un simple calentamiento (temperaturas del orden de 160-180ºC para las sales sódicas) en una atmósfera inerte durante un tiempo cercano a las tres horas. El medio de reacción se hace líquido cuando n es superior a 4, permitiendo la agitación (mecánica o magnética) del medio. La polimerización avanza en este caso hasta elevados pesos moleculares. La viscosidad intrinseca, medida en ácido dicloroacético a 25ºC es superior a 0.75 dL/g para la mayoría de los polímeros. En el caso concreto del derivado de \beta-alanina, la reacción tiene lugar en estado sólido y el producto de reacción corresponde a una mezcla de polímero y del i derivado cíclico 4-oxo-azepan-2,5-diona separable mediante diálisis.

Los polímeros se obtienen en forma de composite con una matriz polimérica que ocluye a la sal metálica. Ésta puede eliminarse mediante lavado con agua dando lugar a un material poroso. También puede procederse a la disolución parcial del producto de reacción, por ejemplo mediante ácido fórmico, y a la precipitación del polímero que se lava con abundante agua.

El procedimiento objeto de la presente invención también sirve para preparar poliesteramidas de naturaleza estadística definidos por la fórmula –[OCH_{2}CO]_{a}-/-[OCH_{2}CONH(CH_{2})_{n-1}CO-]_{b}--, donde n varia desde 3 hasta 12 y a/b desde 0.95 hasta 0.05, según el siguiente esquema:

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En este caso es vital la obtención de una mezcla íntima de las sales metálicas del ácido cloroacético y del cloroacetilaminoácido. Para ello puede procederse a su disolución en metanol y cocristalización por evaporación. La polimerización se efectúa como se ha mencionado anteriormente, requiriéndose mayores temperaturas de polimerización conforme aumenta la proporción de cloroacetato metálico. El peso molecular final decrece también cuando se incrementa la proporción de la sal indicada. La separación del cloruro metálico y la purificación final puede realizarse de forma similar a la descrita para la serie de polímeros anteriores.

Descripción de una realización preferida

Los siguientes ejemplos ilustrativos no pretenden ser limitantes y describen los procesos de obtención de diferentes tipos de polímeros partir del método de polimerización de sales metálicas.

Ejemplo 1 1. Síntesis de N-cloroacetil-6-aminohexanoato sódico

Se adicionan lentamente mediante dos embudos de adición 12.4 g (0.11 moles) de cloruro de cloroacetilo disueltos en 20 cm^{3} de éter etílico y 100 cm^{3} de una solución 1 M de hidróxido sódico a 100 cm^{3} de una solución acuosa de ácido 6-aminohexanoico (0.1 moles) e hidróxido sódico (0.1 moles) contenida en un matraz enfriado a 0ºC mediante un baño de hielo y sal. La adición del hidróxido se efectúa a una velocidad que permita mantener el pH cercano a 10. Acabada la adición, la mezcla bifásica se agita durante una hora a 0ºC. La acidificación posterior hasta pH 1.5 con ácido clorhídrico 1 M da lugar al ácido N-cloroacetil-6-aminohexanoico que precipita como un sólido blanco. Éste se filtra y se recristaliza de agua. Posteriormente se suspende en 200 cm^{3} de agua y se neutraliza hasta pH 7.0 con hidróxido sódico (1 M). La solución se rotavapora, dando lugar al producto sólido con un rendimiento del 85% tras secado al vacío.

Infrarrojo (KBr, \nu,cm^{-1}): 3304 (Amida A), 2933 y 2858 (CH_{2}), 1644 (Amida I), 1560 (Amida II + C=O de sal), 1168 (C-O).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}/TFA, TMS, 300 MHz): 7.32 (1H, NH), \delta 4.23 (singulete, 2H, ClCH_{2}CO), \delta 3.44 (multiplete, 2H, NHCH_{2}), \delta 2.51 (triplete, 2H, CH_{2}COO^{-}), \delta 1.72 (multiplete, 4H, NHCH_{2}CH_{2} + CH_{2}CH_{2}CO), \delta 1.46 (multiplete, 2H, NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}).

2. Preparación de la poliesteramida alternante constituida por unidades de ácido glicólico y ácido 6-aminohexanoico

En un matraz provisto de agitación y bajo una atmósfera inerte de nitrógeno se calienta hasta 160-170ºC la cantidad deseada de N-cloroacetil-6-aminohexanoato sódico. Se observa la rápida licuefacción del medio de reacción, prolongándose la misma por un periodo de 2 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se obtiene el polímero en forma de una masa sólida blanca. El polímero se disuelve en ácido fórmico, se precipita con metanol, y se somete a lavados sucesivos con agua, metanol y eter etílico. La viscosidad intrinseca (medida en ácido dicloroacético a 25ºC) es superior a 0.75 dL/g. Rendimiento del 85%.

Infrarrojo (KBr, \nu,cm^{-1}): 3296 (Amida A), 3101 (Amida B), 2938 y 2866 (CH_{2}), 1743 (C=O, éster), 1658 (Amida I), 1563 (Amida II), 1165 (C-O).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}/TFA, TMS, 300 MHz): \delta 7.34 (1H, NH), 8 4.87 (singulete, 2H, OCH_{2}CO), \delta 3.46 (multiplete, 2H, NHCH_{2}), \delta 2.59 (triplete, 2H, CH_{2}COO), \delta 1.76 (multiplete, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), \delta 1.68 (multiplete, 2H, NHCH_{2}CH_{2}), \delta 1.46 (multiplete, 2H, NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}).

Ejemplo 2 1. Síntesis de N-cloroacetil-4-aminobutirato sódico

En una primera fase, se adicionan gota a gota mediante dos embudos de adición 12.4 g (0.11 moles) de cloruro de cloroacetilo disueltos en 20 cm^{3} de éter etílico y 100 cm^{3} de una solución 1 M de hidróxido sódico a 100 cm^{3} de una solución acuosa agitada de ácido 4-aminobutirico (0.1 moles) e hidróxido sódico (0.1 moles) contenida en un matraz enfriado 0ºC. La adición del hidróxido desde el embudo se efectúa a una velocidad que permita mantener el pH cercano a 10. Posteriormente, la mezcla bifásica se agita durante una hora, manteniendo la temperatura a 0ºC. La acidificación posterior hasta pH 1.5 con ácido clorhídrico 1 M da lugar al ácido N-cloroacetil-4-aminobutírico que se recupera por evaporación al vacío de la fase acuosa. El residuo se extrae con acetona caliente que se rotavora nuevamente. El sólido blanco que se obtiene se disuelve en agua (concentración 0.2 mol/1) y se neutraliza cuidadosamente con hidróxido sódico (1 M) hasta pH 7. El residuo que se obtiene tras rotavaporar se recristaliza de etanol y se seca al vacío. Rendimiento 65%.

Infrarrojo (KBr, \nu,cm^{-1}): 3283 (Amida A), 3080 (Amida B), 2955 (CH_{2}), 1654 (Amida I), 1564 (Amida II y C=O de sal), 1172 (C-O).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}/TFA, TMS, 300 MHz): \delta 7.5 (1H, NH), \delta 4.2 (singulete, 2H, ClCH_{2}CO), \delta 3.5 (multiplete, 2H, NHCH_{2}), \delta 2.6 (triplete, 2H, CH_{2}COO^{-}), \delta 2.0 (multiplete, 2H, NH CH_{2}CH_{2}).

2. Preparación de la poliesteramida constituida por una proporción x/y molar de residuos de ácido glicólico y de ácido 4-aminobutírico

(x y) moles de cloroacetato sódico e y moles de N-cloroacetil-\beta-alaninato sódico se disuelven en metanol y se coprecipitan por evaporación rápida al vacío. En un matraz provisto de agitación y bajo una atmósfera inerte de nitrógeno se calienta hasta 180ºC la cantidad deseada de la mezcla. Se observa la rápida licuefacción del sólido, prolongándose la reacción por un periodo de 2 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, se obtiene un sólido blanco-amarillento cuya coloración aumenta con la proporción de cloroacetato sódico utilizada en la mezcla de reacción. El polímero puede purificarse por disolución en ácido fórmico, precipitación con metanol, lavado sucesivo con agua, metanol y éter etílico, y secado al vacío. La viscosidad intrinseca disminuye con el contenido en unidades de ácido glicólico presentes en el polímero final.

Datos espectroscópicos para el polímero con un 50% molar de unidades de ácido glicólico:

Infrarrojo (KBr, \nu,cm^{-1}): 3278 (Amida A), 3080 (Amida B), 2942 (CH_{2}), 1738 (C=O, éster), 1674 (Amida I), 1558 (Amida II), 1168 (C-O).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}/TFA, TMS, 300 MHz): \delta 7.62 (1H, NH), \delta 4.83 (singulete, 2H, OCH_{2}CO), \delta 3.49 (multiplete, 2H, NHCH_{2}), \delta 2.64 (triplete, 2H, CH_{2}COO), \delta 2.00 (multiplete, 2H, NHCH_{2}CH_{2}).

Claims

1. Un método para preparar poliesteramidas biodegradables mediante la policondensación térmica de la sal metálica de un \omega-cloroácido.

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2. Un método para preparar poliesteramidas biodegradables, según la reivindicación 1, que comprende la policondensación térmica de una sal metálica de un cloroacetil-\omega-aminoácido.

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3. Un método, según la reivindicación 1, para preparar poliesteramidas estadísticas biodegradables con proporciones variables de unidades de ácido glicólico consistente en una policondensación térmica de mezclas de sales metálicas de ácido cloroacético y de un cloroacetil-\omega-aminoácido.

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4. Un método para preparar poliesteramidas biodegradables, según la reivindicación número 2, donde el \omega-aminoácido puede presentar un número de metilenos variable desde 2 hasta 11.

5. Un método para preparar poliesteramidas biodegradables según la reivindicación número 3 donde el \omega-aminoácido puede contener entre 2 y 11 metilenos, y en el que la proporción molar entre las unidades de ácido glicólico y de cloroacetil-\omega-aminoácido es variable desde 0.95 hasta 0.05.

6. Una sutura quirúrgica bioabsorbible constituida por una poliesteramida biocompatible con una estructura en la que se alternan regularmente residuos de ácido glicólico y un \omega-aminoácido, cuya unidad repetitiva corresponde a la fórmula:

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donde n varía desde 8 hasta 12.

7. Una sutura quirúrgica bioabsorbible constituida por una poliesteramida biocompatible caracterizada por una disposición estadística de las unidades de glicólico y glicoil-\omega-aminoácido, cuya fórmula corresponde a:

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donde n varía desde 3 hasta 12.