BRPI0613018A2

BRPI0613018A2 - Ésteres de poliÉter reaborvÍveis e sua utilizaÇço para a produÇço de implantes medicinais

Info

Publication number: BRPI0613018A2
Application number: BRPI0613018-6A
Authority: BR
Inventors: Berthold Buchholz; Anja Enderle
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2005-07-15
Filing date: 2006-07-12
Publication date: 2010-12-14
Also published as: WO2007009919A2; NZ565867A; RU2435797C2; KR101286029B1; JP2009501559A; TWI412384B; AU2006271727B2; IL188750A; MX2007016263A; EP2263707B1; CA2615243C; IL188750A0; EP1907023B1; TW200800309A; AR057458A1; RU2008105364A; EP2263707A3; AU2006271727A1; US20070014848A1; ZA200709716B

Abstract

Patente de Invenção: ÉSTERES DE POLIÉTER REABORVÍVEIS E SUA UTILIZAÇçO PARA A PRODUÇçO DE IMPLANTES MEDICINAIS. A presente invenção refere-se ao uso de copolímeros por blocos reabsorvíveis com unidades de poijéter e poliéster para a produção de implantes cirúrgicos, que são apropriados para o organismo humano ou animal e respectivos copolímeros por blocos. Os copolímeros por blocos usados de acordo com a invenção e novos de acordo com a invenção, destacam-se por alta resistência mecânica e rápida cinética de reabsorção.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ESTERES DEPOLIÉTER REABORVÍVEIS E SUA UTILIZAÇÃO PARA A PRODUÇÃODE IMPLANTES MEDICINAIS".

A presente invenção refere-se a copolímeros reabsorvíveis comunidades de poliéter e poliéster, a seguir, mencionados poli(éter éster) e seuuso para a fabricação de implantes cirúrgicos ou terapêuticos para o orga-nismo humano ou animal. Os copolímeros por blocos de acordo com a in-venção e os implantes fabricados a partir dos mesmos destacam-se por umamelhor cinética de reabsorção com resistência mecânica simultaneamenteelevada. No âmbito da descrição da invenção, trata-se da produção e purifi-cação dos copolímeros por blocos de acordo com a invenção.

Estado da Técnica

Polímeros reabsorvíveis obtêm crescente significado em formu-lações farmacêuticas ou em implantes biodegradáveis. Para as diversas á-reas técnicas necessitam-se de polímeros com propriedades físicas e quími-cas nitidamente diferentes.

Como aditivos para formulações farmacêuticas utilizam-se, des-se modo, entre outros, copolímeros por blocos com unidades de poliéster epoliéter como materiais veículos para substâncias ativas ou como materiaispara o microencapsulamento de substâncias ativas. Nesse caso, os políme-ros são prefèrentemente aduzidos através do processo de aplicação paren-teral. No caso de materiais veículos, esse modo de utilização prevê, que osmateriais possam ser misturados ou como pós, em solução ou em suspen-são com os outros componentes de formulação sem perdas de qualidade.Da mesma maneira, é válido para microencapsulamentos, que o polímeroutilizado se comporta química e fisicamente neutro em relação aos outroscomponentes da formulação. Uma outra exigência consiste em que a micro-cápsula libera a substância ativa no destino. Naturalmente, nessas aplica-ções separam-se materiais frágeis ou sólidos. Nessa área, entre outros, ospoli(éter éster) do tipo B, tipo ABA, tipo BAB1 tipo ABABABAB comprovaram-se como sendo adequados. Como exemplos sejam mencionados polímeroscom L- ou D1L-Iactida para o bloco A e polietilenoglicol para o bloco B.Além do uso para a área farmacêutica, os polímeros reabsorví-veis movem-se cada vez mais também na cirurgia e terapia cirúrgica para ointeresse dos especialistas.

Na seleção dos materiais que parecem ser apropriados nessaárea, ao contrário dos usos farmacêuticos, tem que considerar-se justamen-te as propriedades mecânicas dos materiais, além das propriedades toxico-lógicas. Aqui são usados materiais sólidos, que por um lado, satisfazem operfil de exigências toxicológicas e mecânicas, mas também propriedades,que são necessárias para a produção e elaboração. Desse modo, os materi-ais devem ser acessíveis para processos de elaboração termoplásticos, taiscomo moldagem por injeção, prensagem por fusão, extrusão ou resistir àsexigências de métodos mecânicos, tais como processos com remoção deaparas. As propriedades essenciais com respeito a isso são principalmenteresistência na solicitação de tração ou flexão, bem como a velocidade dedegradação.

As propriedades de um implante são principalmente determina-das pela substância ativa usada e menos por sua elaboração.

Os implantes reabsorvíveis, comparados com os materiais nãoreabsorvíveis, tais como metais, oferecem a vantagem, de que após preen-cher a função de corpos humanos ou animais, eles são degradados hidroliti-camente e os produtos de degradação são reabsorvidos pelo corpo. Dessemodo, não é necessária uma remoção do implante no âmbito de uma se-gunda operação. Uma outra vantagem dos implantes reabsorvíveis consiste,por exemplo, em melhor tolerabilidade dos materiais, tal como mostra o e-xemplo da osteossíntese, onde no caso de implantes não reabsorvíveis há operigo de uma atrofia por inatividade do osso, o que pode levar a um maiorperigo de uma nova fratura do osso após a remoção do implante. Os políme-ros interessantes para fins cirúrgicos devem apresentar, além do poder dereabsorção, também outras propriedades, tal como alta resistência.

Polímeros reabsorvíveis conhecidos, que se prestam para im-plantes cirúrgicos e similares, são por exemplo, poli(ésteres) alifáticos à ba-se de Iactida (= 3,6-dimetil-1,4-dioxan-2,5-diona), glicolida (= 1,4-dioxan-2,5-diona), dioxanona (1,4-dioxan-2-ona), copolímeros de lactida/glicolida comtrimetilenocarbonato (= 1,3-dioxan-2-ona) e epsilon-caprolactona. Nesse ca-so, utilizam-se preferentemente representantes com pesos moleculares ele-vados. Como exemplos são mencionados: poli(L-lactida), poli(D,L-lactida),poli(L-lactida-co-D,L-lactida), poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(glicolida), po-li(L-lactida-co-glicolida), poli(glicolida-co-trimetilenocarbonato), poli(L-lactida-co-trimetilenocarbonato), poli(D,L-lactida-co-trimetilenocarbonato), poli(L-lactida-co-caprolactona).

Com os materiais mencionados acima podem ser produzidosimplantes reabsorvíveis, que em suas propriedades mecânicas, descobremum outro espectro. Por exemplo, a poli(L-lactida) com uma alta resistênciaapresenta também uma grande rigidez e fragilidade, enquanto que atravésde copolimerização de D1L-Iactida e trimetilenocarbonato podem ser produ-zidos materiais com propriedades viscoplásticas. Com base em uma veloci-dade de degradação de alguns meses até vários anos, esses materiais pres-tam-se particularmente para implantes, que devem permanecer por um tem-po relativamente longo no corpo.

Por outro lado, na cirurgia há freqüentemente uma necessidadeaté agora não satisfeita de materiais e implantes que degradam mais de-pressa. Especialmente para aplicações pediátricas e para implantes para afixação de tecidos de rápida proliferação, necessitam-se de materiais, quesão degradados relativamente mais depressa, mas todavia, apresentam aspropriedades mecânicas necessárias, tais como resistência, elasticidade,tenacidade e outras.

A presente invenção presta uma contribuição para a produçãodesses materiais. É que foi surpreendentemente verificado, que através dapolimerização de abertura de anel de ésteres cíclicos na presença de po-li(etilenoglicol) mono- e difuncional, são produzidos copolímeros por blocosde peso molecular elevado do tipo AB ou ABA com condições de síntesemoderadas, em escala simples, aplicáveis industrialmente, que são apropri-ados, para fabricar implantes dos mesmos com propriedades aperfeiçoadas.Além disso, esses polímeros também devem ser purificados em escala in-dustrial de forma simples, por exemplo, através de processo de extração, demodo que seu grau de pureza satisfaça as exigências para um implante nocorpo. Além disso, eles apresentam propriedades, que permitem elaborar osmateriais através de métodos de conformação termoplásticos simples paraimplantes.

Objetivo da Invenção

O objetivo da presente invenção é disponibilizar materiais para aprodução de implantes medicinais e cirúrgicos, que comparados com os ma-teriais conhecidos do estado da técnica, são degradados mais depressa peloorganismo humano ou animal, simultaneamente no entanto, apresentamuma alta resistência mecânica, tal como, por exemplo, resistência à tração.

Um outro objetivo consiste em disponibilizar materiais para aprodução de implantes medicinais e cirúrgicos, que possuem as proprieda-des físicas apropriadas para implantes. Nessas incluem-se, por exemplo, aresistência inicial, elasticidade ou tenacidade.

Um outro objetivo da invenção consiste em disponibilizar os ma-teriais de acordo com a invenção em um grau de pureza, o qual permite aaplicação no corpo humano ou animal. Nesse caso, dá-se importância espe-cialmente a um baixo teor de materiais de partida de síntese no materialpronto.

Um outro objetivo da invenção consiste em disponibilizar materi-ais para implantes cirúrgicos, os quais são reabsorvidos bem depressa, paraque possam ser utilizados em aplicações pediátricas ou como implantes pa-ra a fixação de tecidos de rápida proliferação.

Um outro objetivo da invenção é disponibilizar um processo apli-cável industrialmente para a produção de matérias-primas para os implantesmencionados acima.

Um outro objetivo da invenção é disponibilizar implantes e pro-cessos para sua produção.

Descrição da Invenção

O objeto da invenção são copolímeros por blocos de unidadesde poliéster e unidades de poliéter para a produção de implantes cirúrgicos,reabsorvíveis.

Um objeto preferido da presente invenção são implantes, con-tendo um copolímero por blocos de acordo com a invenção.

Pelo termo implante, entende-se um artigo conformado (reab-sorvível), que, cirurgicamente quanto também mecanicamente, é apropriadopara a introdução no organismo humano ou animal e é toxicologicamenteinofensivo. Tais artigos conformados podem ser: parafusos, buchas, placas,porcas para parafusos, âncoras, velos, películas, membranas, redes e ou-tros. Eles podem ser usados para a fixação de fraturas de tecido sólido, co-mo âncoras de material de costura, como implante de coluna vertebral, parafechar e unir vasos sangüíneos e outros vasos, como "stent", para preenchercavidades ou perfurações em defeitos de tecidos e outros.

Os copolímeros por blocos de acordo com a invenção, prestam-se por exemplo, também para a produção de fármaco "eluting stents". Essessão suportes vasculares para a introdução em vasos arteriais, que liberamsubstâncias ativas inibidoras de proliferação no tecido adjacente durante umespaço de tempo prolongado, para inibir uma restenose. Aqui foram com-provadas, por exemplo, substâncias ativas do grupo dos citostáticos, tal co-mo, por exemplo, Paclitaxel.

Os implantes de acordo com a invenção, podem ser elaboradosa partir dos materiais por processos de moldagem termoplásticos para asformas desejadas para a aplicação medicinal, tais como, por exemplo, para-fusos. Para esse fim, prestam-se processos de moldagem para termoplastosconhecidos, em si, do estado da técnica, tal como soldadura por pressão epreferentemente processos de extrusão e moldagem por injeção. Uma mol-dagem pelo processo de moldagem por injeção é particularmente preferida.

As temperaturas adequadas para a elaboração da moldagempor injeção dependem da composição exata do copolímero e encontram-sena faixa entre 110 e 2100C. Para copolímeros por blocos com alto peso mo-lecular e, com isso, alta viscosidade de fusão, são necessárias temperaturasde elaboração mais elevadas do que para polímeros com peso molecularcomparativamente baixo. Com base em sua cristalinidade, necessitam-setambém de temperaturas de elaboração elevadas para os copolímeros porblocos com uma alta fração de unidades de L-lactida.

Além disso, devido à sensibilidade perante a decomposição hi-drolítica, é vantajoso secar os copolímeros por blocos antes de sua elabora-ção, bem como manter as temperaturas de elaboração tão baixas quantopossível.

Os copolímeros por blocos usados de acordo com a invenção,são ésteres de poliéter do tipo AB ou do tipo ABA.

Nesse caso, A representa um bloco de polímero com unidadesde éster repetidas e B representa um bloco de polímero com unidades deéter repetidas.

O bloco de poliéster A consiste em elementos de composição n,que retornam formalmente para um ou mais ácidos hidroxicarboxílico ou umcarbonato, preferentemente para um ácido alfa-hidroxicarboxílico. Eventual-mente, um bloco A pode constituir-se formalmente também de vários dessesdiferentes elementos de composição.

A letra B representa uma unidade de poliéter, cujas unidadesrepetidas derivam-se formalmente de etilenoglicol. As unidades repetidaspodem estar presentes m vezes.

Os polímeros de acordo com a invenção são produzidos, em queo ou blocos de poliéster A são formados em um bloco de polietilenoglicol Bcom um ou dois grupos OH livres em posição final. Para polímeros do tipoABA são usados, em conformidade com isso, blocos de polietilenoglicol comdois grupos OH livres em posição final, para polímeros do tipo AB, blocos depolietilenoglicol com somente um grupo OH livre em posição final.

Os ésteres de poliéter do tipo AB de acordo com a invenção,podem ser representados pela fórmula geral I:

fórmula I: E-(0-D-C0-)n-(0-CH2-CH2-)m-0-F

A unidade de estrutura E-(-0-D-C0-)n forma o bloco A.

O bloco A está ligado com o bloco B através de uma ligação co-valente.

D pode ser independente para cada uma das unidades n:-(CH(CH3)-)x ou

-(CH2-)x ou

-(CH2-O-CH2-CH2-) ou

-(CH2-CH2-CH2-O-),

χ é 1, 2, 3, 4 ou 5 e

E é H, metila ou etila;

η é um número integral maior de 1.

A unidade de estrutura -(0-CH2-CH2-)m-0-F forma o bloco B.

F é H, metila ou etila;

m é um número integral maior de 1.

Deve ser feita referência expressa ao fato, de que os copolíme-ros por blocos AB têm estrutura igual aos copolímeros por blocos BA, razãopela qual no âmbito dessa descrição de invenção, não é efetuada nenhumadiferenciação a respeito disso.

Copolímeros por blocos ABA à base das definições acima, sãopolímeros da fórmula geral II.

Fórmula II: E(-0-D-C0)n-(0-CH2-CH2-)m-0-(C0-D-0-)n-Ecom todas as variáveis nos significado mencionado acima e n' representaum número integral maior de 1.

Tal como é comum nos polímeros, no caso dos dados de n, n' em, trata-se de números, que descrevem o comprimento de cadeia estatisti-camente dividida dos dois blocos. Os números exatos em cada moléculaindividual estão sujeitos a uma divisão estatística.

O comprimento do bloco B nos copolímeros pode encontrar-sena média entre 500 e 10000 Dálton. Um comprimento de bloco dividido épreferentemente entre 600 e 8000 Dálton, de modo particularmente preferi-do, um comprimento de bloco dividido é entre 1000 e 8000 Dálton. Um frag-mento de poli(etilenoglicol) curto, o qual é libertado através da degradaçãohidrolítica do copolímero por blocos, pode ser facilmente separado pelo cor-po por via renal.

Nesse ponto, deve ser feita referência ao fato, de que todos osdados de intervalo mencionados nessa descrição incluem ern cada caso osvalores marginais.

A proporção relativa ao peso do bloco A para B tem um papelessencial para as propriedades dos copolímeros e dos implantes de acordocom a invenção, produzidos a partir destes. Quanto maior é a fração de blo-co B, tanto mais hidrófilo é o material, o que estabelece efeitos positivos comrespeito a uma rápida capacidade de reabsorção (velocidade de hidrólise oudegradação).

De acordo com a invenção, a fração relativa ao peso do bloco Bencontra-se entre 0,01 e 25 %. A seguinte ordem indica, com crescente prio-ridade, a fração preferida de B para as formas de concretização individuais:0,01 até 20% em peso, 0,1 até 15% em peso, 0,1 até 10% em peso, 0,1 até5% em peso, 0,1 até 4% em peso, 1 até 3% em peso. Polímeros com as trêsfrações B mencionadas por último são particularmente preferidos. É que foiverificado, surpreendentemente, que nessas formas de concretização comsomente pequenas frações do bloco B hidrófilo, a degradação hidrolítica énitidamente acelerada em relação aos respectivos poli(ésteres) puros.

Os mais preferidos são polímeros com uma fração de B de 0,1até 4% em peso. Isso é particularmente vantajoso, pois artigos conformados,os quais contêm um copolímero por blocos com alta dominância no bloco A,apresentam uma maior resistência. Conseqüentemente, com respeito a isso,as formas de concretização com uma fração de B de 1 até 3% em peso eespecialmente 0,5 até 1,5% em peso, são ainda mais preferidas.

Através dos dados mencionados em relação ao comprimento dobloco B e sua fração de peso no polímero total, resultam obrigatoriamente oscomprimentos dos blocos do ou dos blocos A e com isso, também o pesomolecular total. No caso dos copolímeros por triblocos do tipo ABA, deve-separtir do fato, de que o comprimento e a fração de peso dos dois blocos Asão, em média, iguais. Do mesmo modo, o peso molecular total do copolí-mero é determinado pelo peso molecular do etilenoglicol usado na síntese ea proporção de uso dos dois componentes.

Nesse ponto, faz-se referência ao fato, de que naturalmente,também através do comprimento e da fração do bloco Β, o peso moleculardo copolímero por blocos final, pode ser consideravelmente co-determinado.

Como outro parâmetro importante para a caracterização dos po-límeros apropriados para o uso de acordo com a invenção, pode recorrer-seà viscosidade inerente (i.V.). A viscosidade inerente dos copolímeros porblocos pode variar em uma ampla faixa. Prefere-se uma viscosidade ineren-te (medida em um viscosímetro de Ubbelhode em clorofórmio a 25°C emsolução a 0,1 %) entre 0,1 e 6 dl/g, preferentemente entre 0,5 e 5 dl/g. Valo-res entre 0,6 e 3 dl/g e especialmente são particularmente preferidos e es-pecialmente são preferidos valores entre 0,7 e 2,75 dl/g.

De acordo com a invenção, são preferidos copolímeros por blo-cos do tipo AB ou ABA com as seguintes características:

- a viscosidade inerente (medida em clorofórmio a 25°C em so-lução a 0,1 %) encontra-se entre 0,1 e 5,5 dl/g, preferentemente entre 0,5 e5,0 dl/g.

- O comprimento médio do bloco no bloco B encontra-se entre1000 e 8000 Dálton.

- A fração de peso do bloco B encontra-se entre 0,1 e 15% empeso, preferentemente entre 0,1 e 5% em peso, de modo mais preferido,entre 0,1 e 4% em peso.

- O bloco A apresenta preferentemente os seguintes elementosde composição do éster:

- exclusivamente L-lactida, D-lactida, meso-lactida ou DL-lactida,

- exclusivamente L-lactida,

- exclusivamente D,L-lactida,

- misturas de L-lactida e D1L-Iactida distribuídas estatisticamente(randomizadas), preferentemente com uma fração molar de L-lactida entre60 e 90%,

- misturas de L-lactida e glicolida distribuídas estatisticamente(randomizadas), preferentemente com uma fração molar de L-lactida entre70 e 99%, de modo mais preferido, entre 85 e 99%, de modo mais preferido,entre 70 e 95%, de modo mais preferido, entre 87 e 95%.

- Misturas de D1L-Iactida e glicolida distribuídas estatisticamente(randomizadas), preferentemente com uma fração molar de D1L-Iactida entre50 e 80 %.

- Misturas de L-Iactida1 D-lactida, meso-lactida ou DL-Iactida di-vidida estatisticamente (randomizada) e unidades de epsilon-caprolactona.

- Misturas de L-Iaetida ou DL-Iactida dividida estatisticamente(randomizada) e unidades de epsilon-caprolactona.

- Misturas de L-lactida, D-lactida, meso-lactida ou DL-Iactida di-vidida estatisticamente (randomizada) e unidades de dioxanona.

- Misturas de L-lactida, D-lactida ou D1L-Iactida dividida estatisti-camente (randomizada) e unidades de dioxanona.

- Misturas de L-lactida, D-lactida, D-lactida, meso-lactida ou DL-lactida dividida estatisticamente (randomizada) e unidades de trimetilenocar-bonato.

- Misturas de L-lactida ou D1L-Iactida dividida estatisticamente(randomizada) e unidades de trimetilenocarbonato.

Preferem-se mais os copolímeros por blocos, nos quais o blocoA apresenta preferentemente os seguintes elementos de composição de éster:

- exclusivamente L-lactida,

- exclusivamente D1L-Iactida,

- misturas de L-lactida e D1L-Iactida dividida estatisticamente(randomizada), preferentemente eom uma fração molar de L-lactida entre 60e 90%,

- misturas de L-lactida e glicolida dividida estatisticamente (ran-domizada), preferentemente com uma fração molar de L-lactida entre 70 e95%.

- Misturas de D1L-Iactida e glicolida dividida estatisticamente(randomizada), preferentemente com uma fração molar de D1L-Iactida entre50 e 80%.

Os implantes de acordo com a invenção, contêm preferentemen-te um ou mais copolímeros por blocos diferentes de acordo com a invençãoe além disso, não contêm outros aditivos, a não ser impurezas do processode polimerização. Em uma forma de concretização particular, os implantestambém podem conter misturas de copolímeros por blocos de peso molecu-lar elevado com outros materiais reabsorvíveis, tais como, por exemplo, po-li(ésteres) reabsorvíveis do grupo poli(L-lactida), poli(D-lactida), poli(D,L-lactida), poli(meso-lactida), poli(glicolida), poli(trimetilenocarbonato), poli(dio-xanona), poli(epsilon-caprolactona), bem como copolímeros dos heterocicloscorrespondentes ou polietilenoglicol. São preferidas aquelas misturas, nasquais a estrutura química do bloco A no copolímero por blocos correspondeàquela no poli(éster). Por esse meio, é assegurada uma boa copulação dasfases na mistura, o que é vantajoso para boas propriedades mecânicas.Também podem ser utilizadas misturas de diversos copolímeros por blocos.

Os implantes de acordo com a invenção, podem apresentar umpeso entre 1 e 10000 mg, preferentemente um peso entre 5 e 5000 mg e demodo particularmente preferido, um peso entre 10 e 1000 mg.

A resistência à tração preferida dos implantes medida como arti-go conformado de acordo com a norma ASTM D 638, que são produzidos deacordo com a invenção, a partir dos polímeros descritos acima, importa empelo menos 70 MPa, preferentemente em 75 até 95 MPa, de modo particu-larmente preferido, em 80 até 88 MPa.

A velocidade de hidrólise preferida (velocidade de degradação)dos implantes, determinada através das modificações da viscosidade ineren-te nos artigos conformados de acordo com a norma ASTM D 638, que deacordo com a invenção, são produzidos a partir dos polímeros descritos a-cima, importa, em um banho de um tampão de fosfato aquoso com pH 7,4 auma temperatura de 37°C após 6 semanas, em pelo menos 30%, preferen-temente 40%, de modo particularmente preferido, 45% em relação ao valorde partida.

Um outro objetivo da invenção é um implante, caracterizado pelofato de conter uma mistura consistindo em:

(a) um copolímero por blocos de acordo com a invenção e

(b) um poliéster A reabsorvível com unidades repetidas da Iac-tida, selecionada de L-lactida, D-lactida, DL-Iactida ou me-so-lactida, glicolida, trimetilenocarbonato, epsilon-caprolac-tona ou dioxanona, sendo que podem estar contidas ape-nas unidades iguais ou diferentes das mencionadas.

Produção dos copolímeros por blocos

Copolímeros do tipo AB podem ser sintetizados através de poli-merização de abertura de anel de ésteres cíclicos na presença de po-li(etilenoglicol) com grupo hidroxila livre e um grupo terminal não reativo, pre-ferem-se os grupos terminais de metóxi. Copolímeros do tipo ABA podemser produzidos na presença de poli(etilenoglicol) com dois grupos hidroxilalivres. Nesse caso, os dois blocos A são formados paralelamente no mesmoestágio de síntese.

Como elementos de composição para a polimerização de aber-tura de anel para a produção do bloco A ou dos blocos A servem ésterescíclicos da fórmula geral III.

Fórmula III: (O-D-CO)z

em que D em cada uma das unidades -O-D-CO independente um do outro,pode ter uma das definições mencionadas acima.

z é um número inteiro e pelo menos 1, preferentemente 1 ou2. De modo particularmente preferido, são usados ésteres cíclicos dímerosde ácidos alfa-hidroxicarboxílicos, Iactonas monômeras ou carbonatos cíclicos.

Na produção do bloco ou dos blocos A, não é obrigatório usarsomente um tipo de elemento de composição segundo a fórmula III. Tam-bém podem ser usadas misturas, que se diferenciam pela natureza químicado elemento de estrutura D.

Estruturas preferidas segundo a fórmula Ill ou moléculas preferi-das, a partir das quais os blocos A são formados através de polimerizaçãode abertura de anel, são a) L-lactida, b) D-lactida, c) misturas de D- e L-lactida, tais como, por exemplo, D1L-Iactida racêmica, d) meso-lactida, e)glicolida, f) trimetilenocarbonato, g) epsilon-caprolactona, h) dioxanona, i)misturas de L-Iactida e D,L-lactida, j) misturas de L-Iactida e glicolida, k) mis-turas de D1L-Iactida e glicolida, I) misturas de L-lactida ou D1L-Iactida e trime-tilenocarbonato, m) misturas de L-Iactida ou DjL-Iactida e epsilon-caprolactona.

Particularmente, preferem-se a) L-lactida, b) D-Iactida e glicolida,e) L-Iaetida e D,L-lactida, d) D1L-Iactida e glicolida nas proporções quantitati-vas mencionadas acima (vide descrição dos polímeros).

Para a produção dos poli(éter éster) é recomendável, usar asmatérias-primas em um alto grau de pureza. Especialmente impurezas próti-co-polares, tal como, por exemplo, água, levam a uma interrupção de cadeiadurante a polimerização. Por esse motivo, é recomendável, secar o po-li(etilenoglicol) antes do uso na polimerização.

Para a síntese, o poli(etilenoglicol) é misturado com um ou vá-rios dos monômeros ou dímeros segundo a fórmula Ill e fundido. Depois queos produtos de partida estão misturados homogeneamente, é acrescentadoo catalisador previsto, então, para a polimerização de abertura de anel. Amistura de reação é polimerizada preferencialmente à temperatura elevada.

Para a síntese prestam-se uma série de diferentes catalisadoresde metal, tais como, por exemplo, compostos de estanho ou zinco. Preferen-cialmente, são usados cloreto de estanho(ll) ou etil-hexanoto de estanho(ll).Com respeito ao uso previsto no organismo humano ou animal, é vantajosousar a menor quantidade de catalisador possível. Prefere-se uma concentra-ção entre 30 e 200 ppm, de modo particularmente preferido, uma concentra-ção entre 50 e 100 ppm. Nesse caso, a informação da concentração do cata-lisador refere-se em cada caso às partes em peso, do íon de metal catalisa-dor em relação a toda a massa de reação.

A temperatura de reação encontra-se acima da temperatura defusão dos produtos de partida usados em cada caso e conseqüentemente,varia de acordo com a estrutura do ou dos monômeros ou dímeros segundoa fórmula Ill e de acordo com o peso molecular do poli(etilenoglicol) usado.Usualmente, trabalha-se em uma faixa de temperatura entre 100 e 160°C.Prefere-se uma faixa entre 100 e 140°C, de modo particularmente preferido,entre 110 e 130°C. No caso de polímeros, nos quais se ambiciona uma boasolubilidade em solventes orgânicos, a temperatura de reação pode ser ajus-tada para 150°C até 170°C. Por meio de uma temperatura de reação maiselevada, é favorecida uma boa distribuição estatística das unidades de co-monômeros no bloco A ou nos blocos A. Desse modo, por exemplo, podemser produzidos polímeros contendo glicolida, que se dissolvem bem em ace-tona.

Os tempos de reação necessários variam de acordo com a velo-cidade de reação do ou dos monômeros ou dímeros usados conforme a fór-mula III, da temperatura de reação e também de acordo com a concentraçãodo catalisador e encontram-se entre poucas horas e vários dias. Prefere-seum tempo de reação entre 24 horas e 5 dias, de modo particularmente prefe-rido, um tempo entre 2 e 5 dias. Tempos de reação mais longos causam, viade regra, uma maior conversão, o que contribui novamente, para uma redu-ção da concentração dos produtos de partida no produto final.

Resumindo, os parâmetros de reação relevantes, isto é, quanti-dade de catalisador, temperatura de reação e tempo de reação em funçãodos produtos de partida usados, são selecionados sob os aspectos do maisbaixo teor de catalisador possível, temperatura de reação moderada paraevitar reações de decomposição e tingimentos no produto e grau de conver-são o mais amplo possível dos monômeros ou dímeros.

Como regra, o polímero produzido segundo a descrição mencio-nada acima, é submetido ainda a uma operação de purificação. Visto que apolimerização de abertura de anel dos produtos de partida segundo a fórmu-la Ill representa uma reação de equilíbrio, há no polímero bruto ainda vestí-gios de produtos de partida não reagidos, que podem ser desvantajosos napróxima elaboração e para o implante.

A purificação dos polímeros pode realizar-se através de re-precipitação de diversos solventes ou através de extração.

Para a re-precipitação, o polímero bruto é dissolvido em um sol-vente miscível com agente de precipitação, por exemplo, acetona, metiletil-cetona, ácido acético glacial, uma mistura de ácido acético glacial e acetona,DMSO1 cloreto de metileno, clorofórmio ou uma mistura de cloreto de metile-no e clorofórmio e a solução obtida é misturada com água, metanol, etanolou outros álcoois como agente de precipitação. São concebíveis outros sol-ventes/agentes de precipitação (por exemplo, precipitação em éter), mascom base em toxicidades ou aspectos técnicos de segurança, não são prefe-ridos em grande escala técnica. Polímeros amorfos, os quais não podem serpurificados ou apenas pouco através de extração, são freqüentemente purifi-cados através de re-precipitação.

Prefere-se um processo de extração. Nesse caso, o polímerobruto obtido é extraído com um solvente e em seguida, secado. Para a ex-tração, os polímeros brutos são usualmente previamente triturados, paraassegurar uma difusão satisfatória do solvente no corpo sólido. Para o pro-cesso de purificação, prestam-se solventes orgânicos e gases supercríticosou liqüefeitos sob pressão, que dissolvem o respectivo monômero, não, noentanto, o polímero. P referente mente, são usados solventes orgânicos dogrupo dos n-alcanos ou ciclo-alcanos (ciclo-hexano ou n-hexano à tempera-tura ambiente) e dióxido de carbono, de modo particularmente preferido, éusado dióxido de carbono supercrítico ou liqüefeito sob pressão.

Por conseguinte, um outro objeto da presente invenção é umprocesso para a produção dos poli(éter éster) de acordo com a invenção dotipo AB e ABA, abrangendo os estágios:

(a) mistura e fusão de poli(etilenoglicol) com um ou dois gru-pos OH livres em posição terminal juntos com um ou mais monômeros oudímeros segundo a fórmula III,

Fórmula III: (O-D-CO)z

em que D em cada uma das unidades -O-D-CO independente um do outro,pode ser:

-(CH(CH3)-)* ou

-(CHr)x ou

-(CH2-O-CH2-CH2-) ou

-(CH2-CH2-CH2-O-),

χ é 1, 2, 3, 4 ou 5

e z é um número inteiro e pelo menos 1, preferentemente 1 ou 2,

(b) adição de um catalisador de metal à mistura homogêneaformada de (a),

(c) polimerização da mistura de (b) a uma temperatura de rea-ção, que se encontra acima da temperatura de fusão do produto de partidausado em cada caso, durante um tempo de reação entre 24 horas e 5 dias,

(d) purificação dos polímeros brutos obtidos no estágio (c) a-través de re-precipitação a partir de um solvente ou através de extração e

(e) trituração dos polímeros obtidos no estágio (d).

Preferentemente, o poli(etilenoglicol) usado no estágio (a) é pre-viamente secado. As outras formas de concretização preferidas podem serdeduzidas das concretizações mencionadas acima.

Produção dos implantes

Os copolímeros por blocos de alto peso molecular resultantespodem ser elaborados através de processos de moldagem termoplásticos demaneira simples, para implantes cirúrgicos, os quais, comparados com osimplantes conhecidos do estado da técnica, apresentam o acelerado poderde degradação desejado e apesar disso, apresentam uma alta resistênciainicial.

Uso dos implantes de acordo com a invenção

Os implantes de acordo com a invenção, podem ser usados, porexemplo, para a fixação de fraturas de tecido sólido (osteossíntese), para aregeneração controlada de tecidos no tecido mole, para a fixação de fios decostura no osso (âncora de material de costura), como implantes da colunavertebral para proteger o disco vertebral (por exemplo, os chamados "spinalcages"), para fechar e unir vasos sangüíneos e outros vasos nas rupturas devasos (anastomose), como "stents", para preencher cavidades ou perfura-ções no caso de defeitos de tecidos, por exemplo, na região dental ou nocaso de defeitos do septo do coração ou também para fixar tendões e Iiga-mentos no osso. Para isso, os copolímeros por blocos são elaborados paraartigos conformados, cuja constituição é adaptada à correspondente finali-dade de uso. Desse modo, por exemplo, são acessíveis parafusos, buchas,placas, porcas, âncoras, velos, películas, membranas, redes e outros. Taisparafusos podem ser formados, por exemplo, em diversas dimensões, comdiversas roscas, com roscas à direita ou à esquerda e com diversas cabeçasde parafuso, por exemplo, tenda em cruz ou fenda simples. Outras possibili-dades de aplicação podem ser deduzidas do estado da técnica.

Exemplos

Os seguintes exemplos servem exemplarmente para a ilustraçãoe são meramente entendidos como possibilidades, sem restringir a invençãoem seu teor.

I. Estudo de degradação in vitro

Os polímeros de acordo com a invenção, são elaborados porprocessos de moldagem por injeção para artigos conformados (peça a tes-tar) conhecidos do estado da técnica. Esses são fixados em um tecido ara-mado e desse modo, são levados para um banho de hidrólise temperado a37°C. Este é enchido com uma solução tampão de fosfato de pH 7,4, a qualé trocada semanalmente. Amostras são retiradas em tempos de ensaio esti-pulados. A degradação dos polímeros é observada através da modificaçãoda viscosidade inerente do parâmetro (i.V.) no decurso temporal (medida emum viscosímetro de Ubbelhode em clorofórmio a 25°C em solução a 0,1 %).

1.1 Copolímeros de di- ou triblocos de poli L-lactida-polietilenoqlicol

São usados

- polímeros do tipo ABA com L-Iactida como elemento de com-posição do bloco A e 1 e 5 % de polietilenoglicol 6000 (PEG 6000) comobloco B e

- polímeros do tipo AB com L-Iactida como elemento de compo-sição do bloco A e 1 e 5% de polietilenoglicol 2000 (PEG 2000) como blocoB. Os números 2000 ou 6000 indicam a massa molar do PEG em Dálton.

O valor determinado para a viscosidade inerente no momento 0é normalizado para 100%. Isso corresponde ao valor antes que a peça ãtestar foi imersa no banho de hidrólise. Para determinar a degradação, osvalores de medição são aplicados em % em relação ao valor de partida.

Como polímeros AB são usados:

Amostra 1: L-lactida-polietilenoglicol com uma fração de peso depolietilenoglicol (PEG) de 1% e com uma massa molar de 2000 Dálton. Ocomprimento do bloco A é calculado, por esse meio, para 198000 Dálton.

Amostra 2: L-lactida-polietilenoglicol com uma fração de peso depolietilenoglicol (PEG) de 5% e com uma massa molar de 2000 Dálton. Ocomprimento do bloco A é calculado, por esse meio, para 38000 Dálton.

Como polímeros ABA são usados:

Amostra 3: L-lactida-polietilenoglicol-L-lactida com uma fraçãode peso de polietilenoglicol (PEG) de 1% e com uma massa molar de 6000Dálton. O comprimento dos blocos A é calculado, por esse meio, para res-pectivamente 297000 Dálton.

Amostra 4: L-lactida-polietilenoglicol-L-lactida com uma fraçãode peso de polietilenoglicol (PEG) de 5 % e com uma massa molar de 6000Dálton. O comprimento dos blocos A é calculado, por esse meio, para res-pectivamente 57000 Dálton.<table>table see original document page 20</column></row><table>Nos copolímeros por diblocos AB resultam os seguintes valoresapós 18 semanas:

amostra 1: 52 % do valor de partidaamostra 2: 38 % do valor de partida

Nos copolímeros por triblocos ABA (amostras 3 e 4), a degrada-ção hidrolítica leva após 18 semanas, independente se foram selecionados 1ou 5 % de PEG, a uma i.V., que perfaz somente ainda cerca de 25 % do va-lor de partida.

Para comparar: o valor para poli L-Iactida após 20 semanas en-contra-se na faixa de aproximadamente 60 %.

1.2 Copolímeros por di- ou triblocos de poli L-lactida-co-D, L-Iac-tida-polietilenoqlicol

São usados:

- polímero do tipo ABA com L-lactida-co-D,L-Iactida como ele-mento de composição do bloco Ae 5% de polietilenoglicol 2000 (PEG 2000)como bloco B e

- polímeros do tipo AB com L-lactida-co-D,L-Iactida como ele-mento de composição do bloco A e 5% de polietilenoglicol-MME 500 (PEG-MME 5000) como bloco B. Os números 2000 ou 5000 indicam a massa mo-Iar do PEG ou PEG-MME em Dálton.

O valor determinado para a viscosidade inerente no momento 0é normalizado para 100%. Isso corresponde ao valor antes que a peça atestar foi imersa no banho de hidrólise. Para determinar a degradação, osvalores de medição são aplicados em % em relação ao valor de partida.

Como polímeros ABA são usados:

amostra 5: L-lactida-co-D,L-lactida-polietilenoglicol-L-lactida-co-D1L-Iactida com uma fração de peso de polietilenoglicol (PEG) de 5 % e umamassa molar de 2000 Dálton. O comprimento dos blocos A é calculado, poresse meio, para respectivamente 19000 Dálton.

Como polímeros AB são usados:

amostra 6: L-lactida-co-D,L-lactida-polietilenoglicol com uma fra-ção de peso de polietilenoglicol (PEG) de 5 % e uma massa molar de 5000Dálton. O comprimento do bloco A é calculado, por esse meio, para 95000Dálton.

Resultado:

No copolímero por triblocos ABA, a degradação hidrolítica levaapós 18 semanas a uma i.V., que perfaz somente ainda cerca de 30 % dovalor de partida.

No copolímero por diblocos AB (amostra 6) resulta, após 18 se-manas, um valor de viscosidade de 9% do valor de partida.

1.3 Copolímeros por di- ou triblocos de poli L-lactida-co-qlicolida-polietilenoglicol

São usados:

- polímero do tipo A BA com L-lactida-co-glicolida como elemen-to de composição do bloco A e 5% de polietilenoglicol 2000 (PEG 2000) co-mo bloco B e

- polímeros do tipo AB com L-lactida-co-glicolida como elementode composição do bloco A e 5% de polietilenoglicol-MME 5000 (PEG-MME5000) como bloco B. Os números 2000 ou 5000 indicam a massa molar doPEG ou PEG-MME em Dálton.

O valor determinado para a viscosidade inerente no momento 0é normalizado para 100%. Isso corresponde ao valor antes que a peça atestar seja imersa no banho de hidrólise. Para determinar a degradação, osvalores de medição são aplicados em % em relação ao valor de partida.

Como polímeros ABA são usados:

Amostra 7: L-lactida-co-glicolida-polietilenoglicol-L-lactida-co-glicolida com uma fração de peso de polietilenoglicol (PEG) de 5% e umamassa molar de 2000 Dálton. O comprimento dos blocos A é calculado, poresse meio, para respectivamente 19000 Dálton.

Como polímeros AB são usados:

Amostra 8: L-lactida-co-glicolida-polietilenoglicol com uma fração de peso depolietilenoglicol (PEG) de 5 % e uma massa molar de 5000 Dálton. O com-primento do bloco A é calculado, por esse meio, para respectivamente95000 Dálton.<table>table see original document page 23</column></row><table>Tanto no copolímero por triblocos ABA, quanto também no copo-límero por diblocos AB1 a degradação hidrolítica leva, após 18 semanas, auma viscosidade inerente, que perfaz somente ainda cerca de 10 % do valorde partida.

2. Pesquisas mecânicas

Para a determinação da resistência à tração, as peças a testarlistadas a seguir são produzidas e medidas de acordo com ASTM D 638:

Amostra 1: L-lactida-polietilenoglicol com uma fração de peso depolietilenoglicol (PEG) de 1 % e uma massa molar de 2000 Dálton. O com-primento do bloco A é calculado, por esse meio, para 198000 Dálton.

Amostra 2: L-lactida-polietilenoglicol com uma fração de peso depolietilenoglicol (PEG) de 5 % e uma massa molar de 2000 Dálton. O com-primento do bloco A é calculado, por esse meio, para 38000 Dálton.

Amostra 3: L-lactida-polietilenoglicol-L-lactida com uma fraçãode peso de polietilenoglicol (PEG) de 1 % e uma massa molar de 6000 Dál-ton. O comprimento dos blocos A é calculado, por esse meio, para respecti-vamente 297000 Dálton.

Amostra 4: L-lactida-polietilenoglicol-L-lactida com uma fraçãode peso de polietilenoglicol (PEG) de 5 % e uma massa molar de 6000 Dál-ton. O comprimento dos blocos A é calculado, por esse meio, para respecti-vamente 57000 Dálton.

Amostra 5: L-lactida-co-D,L-lactida-polietilenoglicol-L-lactida-co-D1L-Iactida com uma fração de peso de polietilenoglicol (PEG) de 5 % e umamassa molar de 6000 Dálton.

Amostra 6: L-lactida-polietilenoglicol-L-lactida com uma fraçãode peso de polietilenoglicol (PEG) de 15 % e uma massa molar de 2000 Dál-ton e uma proporção de L-Iactida para D1L-Iactida = 70:30.

Amostra 7: L-lactida-co-D,L-lactida-polietilenoglicol com uma fra-ção de peso de polietilenoglicol (PEG) de 5 % e uma massa molar de 5000Dálton e uma proporção de L-Iactida para D1L-Iactida = 70:30.

Amostra 8: L-lactida-co-glicolida-polietilenoglicol-L-lactida-co-glicolida com uma fração de peso de polietilenoglicol (PEG) de 5 % e umamassa molar de 2000 Dálton e uma proporção de L-Iactida para glicolida =85:15.

Amostra 9: L-lactida-co-glicolida-polietilenoglicol com uma fraçãode peso de polietilenoglicol (PEG) de 5 % e uma massa molar de 5000 Dál-ton e uma proporção de L-Iactida para glicolida = 85:15.

Amostra 10: poli(L-lactida-co-glicolida) com uma proporção mo-lar de L-Iactida para glicolida de 85:15*.

Amostra 11: poli(L-lactida-co-DL-lactida) com uma proporçãomolar de L-Iactida para DL-Iactida de 70:30*.

*: A resistência desses materiais de referência à tração foi de-terminada conforme a DIN 53455, as peças a testar correspondentes foramproduzidas conforme a DIN 53452.

A seguinte tabela 3 mostra um quadro sinótico dos valores de-terminados da resistência à tração das peças a testar usadas:

<table>table see original document page 25</column></row><table>

i.V. viscosidade inerente (medida em um viscosímetro de Ubbelhodeem clorofórmio a 25°C em solução a 0,1 %).

3. Polímeros

3.1 Copolímeros por triblocos de polilactida-polietilenoqlicol-polilactida

35 g de PEG 6000 (polietilenoglicol com um peso molar de 6000Dálton, dois grupos OH em posição terminal) são secados a 85°C e 5 kPa(50 mbar) / 2 horas. São acrescentados 3,5 kg de L-lactida. A 112°C acres-centam-se 965 mg de 2-etil-hexanoato de estanho(ll) aos produtos de parti-da fundidos. A mistura é polimerizada na massa a 120°C por 3 dias. O poli-mero bruto formado é triturado e extraído com as condições indicadas abai-xo. O polímero tem uma i.V. de 2,63 dl/g e um teor de monômero residual deIactida inferior a 0,5 %. O teor de PEG no copolímero perfaz 0,9 % (RMN-1H). Isso corresponde a uma massa molar do bloco A em relação ao PEG6000 de 338.000 g/mol para cada bloco A. A temperatura de transição vítrea(Tg) (através de medição DSC, DSC 200 PC da Firma Netsch, taxa de a-quecimento: 10°K/minuto) encontra-se em 60,8°C.

3.2 Copolímero por triblocos de poli-DL-lactida-co-L-lactida-polietilenoglicol-poli-D,L-lactida-co-L-lactida

175 g de PEG 2000 (polietilenoglicol com um peso molar de2000 Dálton, dois grupos OH em posição terminal) são secados a 85°C e5 kPa (50 mbar) / 2 horas. São acrescentados 2520 g de L-Iactida e 980 g deD1L-Iactida. A 112°C acrescentam-se 1003 g de 2-etil-hexanoato de esta-nho(ll) aos produtos de partida fundidos. A mistura é polimerizada na massaa 120°C por 3 dias. O polímero bruto formado é triturado e extraído com ascondições indicadas abaixo. O polímero tem uma i.V. de 0,86 dl/g e um teorde monômero residual de Iactida inferior a 0,5%. O teor de PEG no copolí-mero perfaz 4,8 % (RMN-1H).

3.3 Copolímero por diblocos de poli-L-lactida-co-qlicolida-polietilenoglicol

125 g de PEG-MME 2000 (polietilenoglicol com um peso molarde 2000 Dálton, um grupo OH em posição terminal e um grupo metóxi emposição terminal) são secados a 85°C e 5 kPa (50 mbar) / 2 horas. São a-crescentados 2135,2 g de L-Iactida e 364,8 g de glicolida. A 112°C acrescen-tam-se 717 mg de 2-etil-hexanoato de estanho(ll) aos produtos de partidafundidos. A mistura é polimerizada na massa a 150°C por 3 dias. O polímerobruto formado é triturado e extraído. O polímero tem uma i.V. de 1,7 dl/g eum teor de monômero residual de Iactida inferior a 0,5%. O teor de PEG nocopolímero perfaz 5,3 % (RMN-1H).

3.4 Copolímero por diblocos de poli-D,L-lactida-co-glicolida-polietilenoglicol

236,7 g de PEG-MME 5000 (polietilenoglicol com um peso molarde 5000 Dálton, um grupo OH em posição terminal e um grupo metóxi emposição terminal) são secados a 85°C e 5 kPa (50 mbar) / 2 horas. São a-crescentados 2537 g de D1L-Iactida e 1936 g de glicolida. A 112°C acrescen-tam-se 1293 mg de 2-etil-hexanoato de estanho(ll) aos produtos de partidafundidos. A mistura é polimerizada na massa a 150°C por 3 dias. O polímerobruto formado é purificado mediante dissolução em acetona e precipitaçãoem água e, em seguida, secado. O polímero tem uma i.V. de 1,1 dl/g e umteor de monômero residual de Iactida inferior a 0,5 %. O teor de PEG no co-polímero perfaz 4,9 % (RMN-1H).

3.5 Copolímero por diblocos de poli-L-lactida-polietilenoqlicol-MME

35 g de PEG-MME 2000 (polietilenoglicol com um peso molar de2000 Dálton, um grupo OH em posição terminal e um grupo metóxi em posi-ção terminal) são secados a 85°C e 50 mbar / 2 horas. São acrescentados3500 g de L-lactida. A 112°C acrescentam-se 965 mg de 2-etil-hexanoato deestanho(ll) aos produtos de partida fundidos. A mistura é polimerizada namassa a 120°C por 5-7 dias. O polímero tem uma i.V. de 1,91 dl/g e um teorde monômero residual inferior a 0,5 %. O teor de PEG no copolímero perfaz0,94% (RMN-1H).

3.6 Copolímero por diblocos de poli-L-lactida-co-D.L-Iactida-polietilenoalicol-MME

175 g de PEG-MME 5000 (polietilenoglicol com uma massa mo-lar de 5000 Dálton, um grupo OH em posição terminal e um grupo metóxi emposição terminal) são secados a 85°C e 5 kPa (50 mbar) / 2 horas. São a-crescentados 2520,0 g de L-Iactida e 980 g de D,L-lactida. A 112°C acres-centam-se 1003 mg de 2-etil-hexanoato de estanho(ll) aos produtos de par-tida fundidos. A mistura é polimerizada na massa a 120°C por 3 dias. O po-límero bruto formado é triturado e extraído. O polímero tem uma i.V. de 1,55dl/g e um teor de monômero residual inferior a 0,5 %. O teor de PEG no co-polímero perfaz 4,84 % (RMN-1H).

3.7 Copolímero por triblocos de poli-L-lactida-co-alicolida-polietilenoalicol-Poli-L-lactida-co-qlicolida

65 g de PEG-6000 (polietilenoglicol com um peso molar de 6000Dálton, dois grupos OH em posição terminal) são secados a 85°C e 5 kPa(50 mbar) / 2 horas. São acrescentados 5496,1 g de L-Iactida e 938,9 g deglicolida. A 112°C acrescentam-se 1775 mg de 2-etil-hexanoato de esta-nho(ll) aos produtos de partida fundidos. A mistura é polimerizada na massaa 150°C por 3 dias. O polímero bruto formado é triturado e extraído. O polí-mero tem uma i.V. de 2,7 dl/g e um teor de monômero residual inferior a0,5%. O teor de PEG no copolímero perfaz 1,0 % (RMN-1H).

3.8 Copolímero por triblocos de poli-D,L-lactida-co-qlicolida-polietilenoglicol-poli-D,L-lactida-co-qlicolida

499,5 g de PEG 6000 (polietilenoglicol com um peso molar de6000 Dálton, dois grupos OH em posição terminal) são secados a 85°C e5kPa (50 mbar) / 2 horas. São acrescentados 2537,0 g de D1L-Iactida e1963,0 g de glicolida. A 112°C acrescentam-se 1365 mg de 2-etil-hexanoatode estanho(ll) aos produtos de partida fundidos. A mistura é polimerizada namassa a 150°C por 3 dias. O polímero bruto formado é purificado mediantedissolução em acetona e precipitação em água e, em seguida, secado. Opolímero tem uma i.V. de 0,75 dl/g e um teor de monômero residual inferior a0,5 %. O teor de PEG no copolímero perfaz 10,05 % (RMN-1H).

4. Purificação

Os produtos moídos dos exemplos 3.1 até 3.3 e 3.5 até 3.7 sãoenchidos em um cartucho de extração de 16 litros. Os cartuchos são fecha-dos e o conteúdo, a seguir, é extraído com dióxido de carbono liqüefeito sobpressão.

Condições de extração:tempo/pressão: 1 hora a 9000 kPa (90 bar), em seguida, 4 horas a 30000

kPa (300 bar)temperatura: <10°C

corrente de dióxido de carbono: cerca de 120 kg/h

Esse exemplo de purificação pode ser efetuado de maneira aná-loga para outros polímeros.

Claims

1. Implante contendo um poli(éter éster) como material, selecio-nado do grupo dos copolímeros por blocos AB e ABA com A sendo um blocode poliéster e B um bloco de poliéter.

2. Implante connsistindo em um poli(éter éster) como material,selecionado do grupo dos copolímeros por blocos AB e ABA com A sendoum bloco de poliéster e B um bloco de poliéter.

3. Implante de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadopelo fato de que B é um polietilenoglicol.

4. Implante de acordo com uma das reivindicações 1 até 3, ca-racterizado pelo fato de que o éster de poliéter é do tipo AB e é representadopela fórmula I:E-(0-D-C0-)n-(0-CH2-CH2-)m-0-F (fórmula I), em quea unidade de estrutura E-(-0-D-C0-)n forma o bloco A,-(0-CH2-CH2-)m forma o bloco B,D pode ser independente para cada uma das unidades n:-(CH(CH3)-)x OU-(CH2-)x ou-(CH2-O-CH2-CH2-) ou-(CH2-CH2-CH2-O-),χ é 1, 2, 3, 4 ou 5,EeF independentes um do outro, são H, metila ou etila enem são estatisticamente divididos e independentes uns dosoutros, são um número integral maior de 1.

5. Implante de acordo com uma das reivindicações 1 até 3, ca-racterizado pelo fato de que o éster de poliéter e do tipo ABA e é represen-tado pela fórmula II:E(-0-D-C0)n-(0-CH2-CH2-)m-0-(C0-D-0-)n"E (fórmula (II),em queas unidades de estrutura E-(-0-D-C0-)n- e E-(-0-D-C0-)n' for-mam os blocos A,-(0-CH2-CH2-)m- forma o bloco B,D pode ser independente para cada uma das unidades η ou n':-(CH(CH3)-)x ou-(CH2-)* ou-(CH2-O-CH2-CH2-) ou-(CH2-CH2-CH2-O-),χ é 1, 2, 3, 4 ou 5,E é H, metila ou etila en, n' e m são divididos estatisticamente e independentes uns dosoutros, são um número integral maior de 1.

6. Implante de acordo com uma das reivindicações 1 até 5, ca-racterizado pelo fato de que A é formado de elementos de composição demonômeros selecionados do grupo a) L-lactida, b) D-lactida, c) misturas deD- e L-lactida, preferentemente na proporção de 1:1, d) meso-lactida, e) gli-colida, f) trimetilenocarbonato, g) epsilon-caprolactona, h) dioxanona, i) mis-turas de L- e D1L-Iactida, j) misturas de L-lactida e glicolida, k) misturas deD1L-Iactida e glicolida, I) misturas de L-lactida ou D1L-Iactida e trimetilenocar-bonato, m) misturas de L-lactida ou D1L-Iactida e epsilon-caprolactona e n)misturas de L-lactida ou D1L-Iactida e dioxanona.

7. Implante de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que A é formado de elementos de composição de monômeros sele-cionados do grupo consistindo em a) L-lactida, b) L-lactida e glicolida, c) L-lactida e D,L-lactida, d) D1L-Iactida e glicolida.

8. Implante de acordo com uma das reivindicações 1 até 7, ca-racterizado pelo fato de que o comprimento de cadeia do bloco B encontra-se em média entre 500 e 10000 Dálton e a fração de peso moderado do blo-co B entre 0,01 e 25 % em peso, preferentemente entre 0,01 e 20 % em pe-so, de modo mais preferido, entre 0,1 e 15 % em peso, de modo mais prefe-rido, entre 0,1 e 10 % em peso, de modo mais preferido, entre 0,1 e 5 % empeso, de modo mais preferido, entre 0,1 e 4 % em peso.

9. Implante de acordo com uma das reivindicações 1 até 8, ca-racterizado pelo fato de que o implante é fabricado exclusivamente a partirde um material.

10. Implante de acordo com uma das reivindicações 1 até 9, pa-ra a fixação de fraturas de tecido sólido, como âncora de material de costura,como implante da coluna vertebral, para fechar e unir vasos sangüíneos eoutros vasos, como "stent", para preencher cavidades ou perfurações emdefeitos de tecidos.

11. Implante de acordo com uma das reivindicações 1 até 10como "stent", caracterizado pelo fato de que este contém uma substânciaativa, que é selecionada do grupo dos citostáticos.

12. Implante de acordo com uma das reivindicações 1 até 10, naforma de um parafuso, uma bucha, uma placa, uma porca, uma âncora, umvelo, uma película, uma membrana ou de uma rede.

13. Implante de acordo com uma das reivindicações 1 até 12,caracterizado pelo fato de apresentar uma resistência à tração inicial de pelomenos 70 MPa, preferentemente 75 até 95 MPa, de modo particularmentepreferido, 80 até 88 MPa e consiste em um material, o qual apresenta umavelocidade de degradação, medida através da perda da viscosidade inerentemaior do que 30% do valor de partida após 6 semanas de hidrólise em umasolução tampão de fosfato aquosa com um pH de 7,4 a 37°C.

14. Implante a partir de um material, que, como artigo conforma-do de acordo com ASTM D 638, apresenta uma resistência à tração inicialde pelo menos 70 MPa, preferentemente 75 até 95 MPa, de modo particu-larmente preferido, 80 até 88 MPa e uma velocidade de degradação medidaatravés da perda da viscosidade inerente maior do que 30% do valor de par-tida após 6 semanas de hidrólise em uma solução de tampão de fosfato a-quosa com um pH de 7,4 a 37°C.

15. Copolímero por blocos do tipo AB ou ABA com A sendo umbloco de poliéster e B um bloco de poliéter.

16. Copolímero por blocos de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que este é do tipo AB e é representado pela fórmula I:E-(0-D-C0-)n-(0-CH2-CH2-)m-0-F (fórmula I), em quea unidade de estrutura E-(-0-D-C0-)n forma o bloco A,-(0-CH2-CH2-)m forma o bloco B,D pode ser independente para cada uma das unidades n:-(CH(CH3)-)x ou-(CH2-)* ou-(CH2-O-CH2-CH2-) ou-(CH2-CH2-CH2-O-),χ é 1, 2, 3, 4 ou 5,EeF independentes um do outro, são H, metila ou etila enem são estatisticamente divididos e independentes uns dosoutros, são um número integral maior de 1.

17. Copolímero por blocos de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que este é do tipo ABA e é representado pela fór-mula II:E(-0-D-C0)n-(0-CH2-CH2-)m-0-(C0-D-0-)n-E (fórmula (II),em queas unidades de estrutura E-(-0-D-C0-)n- e E-(-0-D-C0-)n· for-mam os blocos A,-(0-CH2-CH2-)m- forma o bloco B,D pode ser independente para cada uma das unidades η ou n':-(CH(CH3)-)x ou-(CHr)x ou-(CH2-O-CH2-CH2-) ou-(CH2-CH2-CH2-O-),χ é 1, 2, 3, 4 ou 5,E é H, metila ou etila en, n' e m são divididos estatisticamente e independentes uns dosoutros, são um número integral maior de 1.

18. Copolímero por blocos de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que este é do tipo B e é representado pela fórmula I:E-(0-D-C0-)n-(0-CH2-CH2-)m-0-F (fórmula I), em quea unidade de estrutura E-(-0-D-C0-)n forma o bloco A,-(O-CH2-CH2r)m forma o bloco B,D pode ser independente para cada uma das unidades n:-(CH(CH3)-)x ou-(CH2-Jx ou-(CH2-O-CH2-CH2-) ou-(CH2-CH2-CH2-O-),χ é 1, 2, 3, 4 ou 5,EeF independentes um do outro, são H, metila ou etila enem são estatisticamente divididos e independentes uns dosoutros, são um número integral maior de 1e o bloco B perfaz uma fração entre 0,1 e 4 % em peso.

19. Copolímero por blocos de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que este é do tipo ABA e é representado pelafórmula II:E(-0-D-C0)n-(0-CH2-CH2-)m-0-(C0-D-0-)n'-E (fórmula (II),em queas unidades de estrutura E-(-0-D-C0-)n- e E-(-0-D-C0-)n· for-mam os blocos A,-(0-CH2-CH2-)m- forma o bloco B,D pode ser independente para cada uma das unidades η ou n':-(CH(CH3)-)x ou-(CH2-)x ou-(CH2-O-CH2-CH2-) ou-(CH2-CH2-CH2-O-),χ é 1, 2, 3, 4 ou 5,E é H, metila ou etila en, n' e m são divididos estatisticamente e independentes uns dosoutros, são um número integral maior de 1e o bloco B perfaz uma fração entre 0,1 e 4 % em peso.

20. Copolímero por blocos de acordo com uma das reivindica-ções 15 até 19, caracterizado pelo fato de que A é formado a partir de umamistura de elementos de composição de monômeros selecionados do grupoa) D- e L-lactida, preferentemente na proporção de 1:1, b) L-Iactida e glicoli-da, c) D1L-Iactida e glicolida, d) L-Iactida e epsilon-caprolactona, e) L-Iactidae dioxanona, f) L-Iaetida e trimetilenocarbonato.

21. Copolímero por blocos de acordo com uma das reivindica-ções 15 até 20, caracterizado pelo fato de que a fração de peso do bloco Bencontra-se entre 1 e 3 % em peso.

22. Copolímero por blocos de acordo com uma das reivindica-ções 15 até 21, caracterizado pelo fato de que o bloco A é formado de uni-dades da L-lactida, D-lactida, meso-lactida ou DL-lactida.

23. Copolímero por blocos de acordo com a reivindicação 22,caracterizado pelo fato de que o bloco A é formado de unidades da L-lactida.

24. Copolímero por blocos de acordo com a reivindicação 22,caracterizado pelo fato de que o bloco A é formado de unidades da DL-lactida.

25. Copolímero por blocos do tipo AB ou ABA, caracterizado pe-lo fato de que este é representado pela fórmula I de acordo com a reivindi-cação 16 ou pela fórmula Il de acordo com a reivindicação 17 e que o blocoA é formado de unidades divididas estatisticamente (randomizadas) da L-Iactida e da DL-lactida.

26. Copolímero por blocos de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de que a fração molar da L-lactida no bloco A perfazentre 60 e 90 %.

27. Copolímero por blocos do tipo AB ou ABA, caracterizado pe-lo fato de que este é representado pela fórmula I de acordo com a reivindi-cação 16 ou pela fórmula Il de acordo com a reivindicação 17 e que o blocoA consiste em unidades divididas estatisticamente (randomizadas) da L-lactida e da glicolida com uma fração molar da L-lactida entre 85 e 99 %.

28. Copolímero por blocos de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que a fração molar da L-lactida no bloco A perfazentre 87 e 95 %.

29. Copolímero por blocos do tipo AB ou ABA, caracterizado pe-lo fato de que este é representado pela fórmula I de acordo com a reivindi-cação 16 ou pela fórmula Il de acordo com a reivindicação 17 e que o blocoA consiste em unidades divididas estatisticamente da DL-Iactida e da glicoli-da e viscosidade inerente apresenta um valor maior do que 0,8 dl/g.

30. Copolímero por blocos de acordo com a reivindicação 29,caracterizado pelo fato de que a fração molar da DL-Iactida no bloco A per-faz entre 50 e 80%.

31. Copolímero por blocos do tipo AB ou ABA, caracterizado pe-lo fato de que este é representado pela fórmula I de acordo com a reivindi-cação 16 ou pela fórmula Il de acordo com a reivindicação 17 e que o blocoA consiste em unidades divididas estatisticamente da L-lactida, D-Iactida1meso-lactida ou DL-Iactida e da epsilon-caprolactona.

32. Copolímero por blocos de acordo com a reivindicação 31,caracterizado pelo fato de que o bloco A consiste em unidades divididas es-tatisticamente da L-Iactida ou DL-Iactida e da epsilon-caprolactona.

33. Copolímero por blocos do tipo AB ou ABA, caracterizado pe-lo fato de que este é representado pela fórmula I de acordo com a reivindi-cação 16 ou pela fórmula Il de acordo com a reivindicação 17 e que o blocoA consiste em unidades divididas estatisticamente da L-lactida, D-lactida,meso-lactida ou DL-Iactida e da dioxanona.

34. Copolímero por blocos de acordo com a reivindicação 33,caracterizado pelo fato de que o bloco A consiste em unidades divididas es-tatisticamente da L-lactida ou DL-Iactida e da dioxanona.

35. Copolímero por blocos do tipo AB ou ABA, caracterizado pe-lo fato de que este é representado pela fórmula I de acordo com a reivindi-cação 16 ou pela fórmula Il de acordo com a reivindicação 17 e que o blocoA consiste em unidades divididas estatisticamente da L-lactida, D-lactida,meso-lactida ou DL-Iactida e do trimetilenocarbonato.

36. Copolímero por blocos de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de que o bloco A consiste em unidades divididas es-tatisticamente da L-lactida ou DL-Iactida e do trimetilenocarbonato.

37. Copolímero por blocos de acordo com uma das reivindica-ções 25 até 36, caracterizado pelo fato de que a fração de peso moderadodo bloco B perfaz entre 0,01 e 25%.

38. Copolímero por blocos de acordo com a reivindicação 37,caracterizado pelo fato de que a fração de peso moderado do bloco B perfazentre 0,01 e 20%.

39. Copolímero por blocos de acordo com a reivindicação 38,caracterizado pelo fato de que a fração de peso moderado do bloco B perfazentre 0,1 e 15%.

40. Copolímero por blocos de acordo com a reivindicação 39,caracterizado pelo fato de que a fração de peso moderado do bloco B perfazentre 0,1 e 10%.

41. Copolímero por blocos de acordo com a reivindicação 40,caracterizado pelo fato de que a fração de peso moderado do bloco B perfazentre 0,1 e 5%.

42. Copolímero por blocos de acordo com a reivindicação 41,caracterizado pelo fato de que a fração de peso moderado do bloco B perfazentre 0,1 e 4%.

43. Copolímero por blocos de acordo com uma das reivindica-ções 15 até 42, caracterizado pelo fato de que o comprimento do bloco demédia numérica do bloco B encontra-se entre 500 e 10000 Dálton.

44. Copolímero por blocos de acordo com a reivindicação 43,caracterizado pelo fato de que o comprimento do bloco de média numéricado bloco B encontra-se entre 600 e 8000 Dálton.

45. Copolímero por blocos de acordo com a reivindicação 44,caracterizado pelo fato de que o comprimento do bloco de média numéricado bloco B encontra-se entre 1000 e 8000 Dálton.

46. Copolímero por blocos de acordo com uma das reivindica-ções 15 até 45, caracterizado pelo fato de que a viscosidade inerente encon-tra-se entre 0,1 e 6 dl/g.

47. Copolímero por blocos de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que a viscosidade inerente encontra-se entre 0,5e 5 dl/g.

48. Copolímero por blocos de acordo com a reivindicação 47,caracterizado pelo fato de que a viscosidade inerente encontra-se entre 0,6e 3 dl/g.

49. Copolímero por blocos de acordo com a reivindicação 48,caracterizado pelo fato de que a viscosidade inerente encontra-se entre 0,7e 2,75 dl/g.

50. Processo para a produção de poli(éter esteres) do tipo AB eABA como definido em uma das reivindicações 15 até 49, abrangendo osestágios:(a) mistura e fusão de poli(etilenoglicol) com um ou dois gru-pos OH livres em posição terminal juntos com um ou maismonômeros ou dímeros segundo a fórmula III,Fórmula III: (O-D-CO)zem que D em cada uma das unidades -O-D-CO independente um do outro,pode ser:-(CH(CH3)-)x ou-(CH2-)x ou-(CH2-O-CH2-CH2-) ou-(CH2-CH2-CH2-O-),χ é 1, 2, 3, 4 ou 5e ζ é um número inteiro e pelo menos 1, preferentemente 1 ou 2,(b) adição de um catalisador de metal à mistura homogêneaformada de (a),(c) polimerização da mistura de (b) a uma temperatura de rea-ção, que se encontra acima da temperatura de fusão doproduto de partida usado em cada caso, durante um tempode reação entre 24 horas e 5 dias,(d) purificação dos polímeros brutos obtidos no estágio (c) a-través de re-precipitação a partir de um solvente ou atravésde extração e(e) trituração dos polímeros obtidos no estágio (d).

51. Processo de acordo com a reivindicação 50, caracterizadopelo fato de que o poli(etilenoglicol) usado no estágio (a) é previamente se-cado.

52. Processo de acordo com a reivindicação 50, caracterizadopelo fato de se usar como catalisador de metal no estágio (b), cloreto de es-tanho(ll) ou etil-hexanoato de estanho(ll) em uma concentração entre 30 e-200 ppm, preferentemente entre 50 e 100 ppm.

53. Processo de acordo com a reivindicação 50, caracterizadopelo fato de que a polimerização no estágio (c) é efetuada em uma faixa detemperatura entre 100 e 160°C, preferentemente entre 100 e 140°C, de mo-do particularmente preferido, entre 110 e 130°C.

54. Processo de acordo com a reivindicação 50, caracterizadopelo fato de que a polimerização no estágio (c) é efetuada durante um tempode reação entre 2 e 5 dias.

55. Processo de acordo com a reivindicação 50, caracterizadopelo fato de que a purificação no estágio d) é efetuada por extração, sendoque o polímero bruto obtido no estágio (c) é extraído com um solvente dogrupo dos n- ou ciclo-alcanos ou com dióxido de carbono, preferentementecom dióxido de carbono.

56. Copolímeros por bloco de acordo com uma das reivindica-ções 15 até 49, produzidos segundo o processo de acordo com uma dasreivindicações 50 até 55.

57. Processo para a purificação de copolímeros por blocos con-taminados com monômeros de acordo com um éster de poliéter como defi-nido na reivindicação 15 ou com um éster de poliéter como definido em umadas reivindicações 16 até 49, caracterizado pelo fato de que o polímero brutoé extraído com um solvente do grupo dos n-alcanos ou ciclo-alcanos ou comdióxido de carbono, preferentemente com dióxido de carbono.

58. Processo para a produção de um implante como definido emuma das reivindicações 1 até 14, abrangendo os estágios:(a) secagem de um copolímero por blocos da fórmula I ou II,(b) transferência do copolímero por blocos para o estado defusão em uma máquina de moldagem por injeção,(c) injeção da massa em fusão do polímero em uma forma dadimensão desejada,(d) resfriamento da massa em fusão do polímero na forma demoldagem por injeção e(e) isolamento do artigo conformado da forma de moldagempor injeção.

59. Uso de copolímeros por blocos como definido em uma dasreivindicações 15 até 49 para a produção de um implante medicinal ou cirúr-gico.

60. Uso de copolímeros por blocos de acordo com a reivindica-ção 59 para a produção de um implante para indicações pediátricas.

61. Implante de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de conter uma mistura consistindo de:(a) um copolímero por blocos como definido na reivindicação 15 e(b) um poliéster reabsorvível A com unidades repetidas da Iac-tida, selecionadas de L-lactida, D-lactida, DL-Iactida oumeso-lactida, glicolida, trimetilenocarbonato, epsilon-caprolactona ou dioxanona, sendo que devem estar conti-das apenas unidades iguais ou diferentes das mencionadas.