CN107683302B - 基于由丙交酯和ε-己内酯的半结晶分段共聚物制成的膜和泡沫的可吸收医疗装置 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了基于由表现出长期吸收特性的丙交酯和ε‑己内酯的半结晶分段共聚物制成的新型泡沫和膜的可吸收医疗装置。本发明还公开了制造所述泡沫和膜的方法以及有用的聚合物溶液。
Description
技术领域
本发明涉及用于可长期吸收的医学应用，尤其是用于诸如外科泡沫和膜这类医疗装置的丙交酯和ε-己内酯的新型半结晶嵌段共聚物。
背景技术
合成可吸收聚酯为本领域所熟知。术语可吸收的、可生物吸收的、可生物再吸收的、可再吸收的、可生物降解的在本文中可互换使用。公开的专利文献尤其描述了由乙交酯、L(-)-丙交酯、D(+)-丙交酯、内消旋-丙交酯、ε-己内酯、对二氧杂环己酮和三亚甲基碳酸酯制成的聚合物和共聚物。
任何可吸收的医疗装置的非常重要的方面是其机械性能在体内被保持的时间长度。例如，在一些外科应用中，对于装置而言重要的是将强度保持相当大的时间长度，以便允许身体愈合所必要的时间，同时执行其所需的功能。此类缓慢愈合状况包括例如具有弱或减少的血液供应的糖尿病患者或身体区域。可吸收的长期缝合线是已知的，并且已由常规聚合物主要是丙交酯制成。示例包括由高丙交酯、丙交酯/乙交酯共聚物制成的编织缝合线。本领域中技术人员将会知道本领域中存在单丝和复丝可吸收的缝合线，并且本领域中还存在短期和长期可吸收的缝合线。长期功能可描述为在体内保持一定量的机械完整性超过植入后10至12周。
聚合物泡沫或膜形式的医疗装置在本领域中是已知的。目前尚不存在一种可吸收聚合物，其可以制成泡沫，该泡沫足够柔软以呈现出机械弹性，从而在压缩时提供回弹，并且为外科医生提供优异的操作特性，还在植入后维持其长期有效的机械性能同时充分吸收。那么仍然存在提供能够满足这些需要的此类聚合物的问题。还存在对于由此类聚合物制成的可吸收的外科泡沫的需要。可吸收泡沫通常具有两种基本形式，开孔结构和闭孔结构。开孔泡沫对于需要细胞向内生长的组织工程应用是特别有利的。人们已经描述了与机械外科缝合器一起使用的各种支撑物设计，但是尚未提供满足长期需要的可植入的可吸收泡沫支撑物。
从聚合物材料形成泡沫的做法多年来已被各类研究人员所描述。例如，人们已通过熔体加工来制造泡沫，诸如采用发泡剂并利用超临界二氧化碳进行挤出。
例如，在“Formation and size distribution of pores in poly(ε-caprolactone) foams prepared by pressure quenching using supercritical CO2”(Karimi等人，J.，Supercritical Fluids 61(2012)175-190)中公开了超临界二氧化碳在泡沫制造中的用途。超临界二氧化碳在泡沫制造中的用途也在“Supercritical CarbonDioxide：Putting the Fizz into Biomaterials”(Barry等人，Phil.Trans.R.Soc.A，2006364，249-261)中有所公开。
冻干在本领域中是众所周知的，并且已被用于自合成性可吸收材料制备泡沫。然而，这个加工并非没有困难。待冻干的聚合物必须可溶于所选溶剂中，并且仅有有限数量的溶剂适用于冻干加工。成功溶剂的凝固点需要高于适当搁架的凝固点及冷凝器温度(～-70℃)，同时低到足以便利地溶解将待冻干的树脂。此外，低温下的蒸气压需要足够高，以使得溶剂能够以适当且充足的速率从冷冻状态升华。通常用于冻干加工的典型溶剂包括水、1，4-二噁烷、DMSO、DMF和某些醇类。大多数可吸收聚酯本质上是疏水性的，而适用于冻干的溶剂往往在本质上是极性的；这就产生了溶解性问题，因为它是一种罕见的可吸收聚合物，只能溶解在适当的冻干溶剂中。
通过冻干制备的聚合物泡沫的最终结构取决于许多因素，包括该聚合物在溶剂中的浓度。较高的机械性能通常与泡沫的体积密度相关；较高密度继而需要较高浓度的溶解聚合物；例如，溶解在冻干溶剂中的10重量百分比初始固体相对于3重量百分比的初始固体。虽然可认为某种给定的聚合物可溶于溶剂，但它可能不会以泡沫医疗装置可能需要的高浓度发生溶解。即便是可溶于适用于冻干的溶剂中的那些可吸收聚合物，也可能出现由于过早形成凝胶的现象而产生的另一困难。已知过早形成凝胶会妨碍制备所需的均匀泡沫。过早凝胶化在高浓度溶液中尤其具有挑战性。据信凝胶化现象可能源于链间和链内分子缔合，类似于在固体中结晶过程中可能出现的分子缔合，尽管不如后者那么强烈。一旦在冻干聚合物溶液中发生凝胶化，聚合物链就很难具有在相分离过程中所需的迁移性，而相分离必须在纯溶剂(即不含溶解的聚合物的溶剂)结晶时才能发生。各个链被原位“固定”，无法脱离下来去并入溶剂/聚合物浓度不断增加的聚合物相。
人们已经注意到，通过降低给定聚合物的分子量，可以获得具有较高聚合物浓度的冻干溶液，但是这具有将所得泡沫机械性能降低到大多数外科应用无法接受的水平的缺点。
用于医疗应用的可吸收聚合物泡沫通常必须具有尺寸稳定性，也就是说，泡沫在经历额外的常规加工后处理(诸如环氧乙烷灭菌、运输、仓储等)时不得变形。这在使用具有低玻璃化转变温度的聚合物时通常是一个挑战，因为分子迁移率增强，从而容易翘曲、收缩和发生其他变形。由聚合物结晶构成泡沫是实现尺寸稳定性的一种手段。然而应当注意，导致泡沫中结晶度过高的聚合物，可能导致用于给定外科应用的最终制品过硬。例如，“弹回”水平可能不充分。因此，重要的机械性能不仅可能受到聚合物本身的影响(Tg等)，而且会还受到最终产品中演化出的聚合物形态的影响，还会受到聚合物及其热历史的强烈影响。在尝试溶解之前树脂中的结晶度水平，在低Tg树脂中也较为重要。如果结晶度太低，则树脂粒料 (或经研磨的树脂)在储存或运输过程中即便暴露于最轻微的升高的温度，例如20℃，也可能开始粘附到其自身上。曾分开的、自由流动的聚合物颗粒会逐渐聚集成大的砖状料团。如果树脂的结晶度太高，则在尝试将树脂溶解在所选溶剂中时可能会遇到困难；也就是说，树脂可能无法适当地溶解。
冻干加工的要求较为苛刻，这是难以按稳固的方式生产合适的产品。如果聚合物不容易溶解、如果聚合物往往胶化过快、如果聚合物在冻干过程(以及在之后的EO灭菌或运输期间)无法维持尺寸稳定性，或者如果无法充分去除溶剂，则将不会得到合适的泡沫。
当然，能够制造具有适当结构的可吸收聚合物泡沫还不能完成挑战；需要提供具有适当酯类化学性质的泡沫，以便在植入后实现适当的水解曲线。对于许多长期外科应用而言，机械性能的保持对于愈合缓慢的患者或愈合缓慢的身体组织至关重要。最后，聚合物必须仍是可吸收的；也就是说，身体会将其缓慢水解以从手术部位除去。
如果聚合物适用于通过冻干法制造外科泡沫产品，则该聚合物必须具有一定的溶解度和结晶特性，以及一定的机械和水解性能。
使用一些可吸收的合成聚酯来通过冻干加工形成泡沫，在本领域中是已知且有所公开的。示例包括例如提交于1993年1月21日并且公布于 1995年11月21日的Bezwada等人的美国专利5,468,253“Elastomeric Medical Device”，其公开了由可生物吸收弹性体形成的医疗装置或用于医疗装置的部件，该弹性体其包含约30重量百分比至约70重量百分比的以下无规共聚物：a)ε-己内酯，三亚甲基碳酸酯、醚内酯，或这些的混合物，和b)其余物质，其基本上是乙交酯、对二氧杂环己酮，或这些的混合物。美国专利5,468,253还公开了由该弹性体制成的可生物吸收的泡沫。
在提交于1999年6月30日并且公布于2002年3月12日的Vyakarnam 等人的美国专利6,355,699“Process for Manufacturing Biomedical Foams”中公开了一种用于形成生物相容性泡沫结构的改进的冻干加工。
由Vyakarnam等人描述的ε-己内酯/乙交酯共聚酯直接针对弹性体材料 (参见第5栏，第32至36行)。其一步一锅聚合方法往往会生成单体重复单元无规分布的聚合物，而Vyakarnam等人的聚脂的组合物通过顺序添加法制成，可用于产生清晰的非无规序列分布，其不在本发明的范围之内。通常，Bezwada等人和Vyakarnam等人的基本无规共聚物在至少一种冻干溶剂1，4-二噁烷中完全可溶，并且仅很长一段时间之后才形成不期望的凝胶。从制造的观点来看，最后一个特征是有价值的，因为它允许在处理时间上有明显余地。然而，由Bezwada等人描述的无规ε-己内酯/乙交酯共聚酯的一个不良特征在于，其共聚物只能达到低结晶度水平。该特征非常重要，由于这些共聚物具有相对低的玻璃化转变温度，因此不具有获得尺寸稳定性所需的结晶度。在有目的地使聚合物形态成熟(可能为提高结晶度水平)的热处理(退火)期间，据发现，发生了不同程度的不期望的收缩；而没有发现稳定生成可接受的泡沫产品的可靠处理。
此外，已经发现的是，较低的结晶度水平由于使得聚合物链更快地水解，继而会导致机械性能损失得更快。
Donners等人在与本专利申请同日提交并以引用并入本文的共同转让且共同未决的美国专利申请序列号_______(代理人案卷号ETH5834)中，通过使用分级加成方法制备Cap/Gly聚合物，克服了低结晶度的这些限制，从而产生乙交酯端部嵌段封端的聚合物。这使得该聚合物会随着时间推移保持更久的功能性能，并具有更好的尺寸稳定性。然而，这些类型的聚合物只能在有限的范围内溶解于足够浓度的1，4-二噁烷。此外，端部嵌段的引入虽然对于所得装置的性能来说是期望的，但会导致凝胶更快速地形成。
因此，现有技术中从凝胶化聚合物冻干溶液制备可接受的医用泡沫的所有尝试(改变冷冻速率、干燥温度等)都无法得到泡沫，更不用说用于医疗目的的泡沫。所得产品可能看起来是扭曲的膜，与薯片形状别无二致。因此，为了获得适当的泡沫，在凝胶形成发生之前需要特定的加工条件以获得彻底冷冻的溶液。
可生物吸收的膜以及自可生物吸收的膜形成聚合物材料的做法多年来也已被各类研究人员所描述，例如美国专利7,943,683 B2，“Medical Devices ContainingOriented Films of Poly-4-hydroxybutyrate and Copolymers”；美国专利8,030,434B2，“Polyester Film，Process for Producing the Same and Use Thereof”；U.S.4,942,087A，“Films of Wholly Aromatic Polyester and Processes for PreparationThereof”；美国专利 4,664,859A，“Process for Solvent Casting a Film”；和美国专利5,510,176A，“Polytetrafluoroethylene Porous Film”。已知并存在各种常规方法来生产聚合物膜。这些方法包括熔体挤出、溶剂浇铸和压缩成型。不是所有聚合物都可以很容易地转化成膜产品；另外，不同的转化技术具有不同的挑战。在熔体挤出的情况下，树脂必须是热稳定的，表现出适当的熔体粘度，即不会太低以致引起“滴落”，也不会太高以致在挤出机中产生过高的压力，带来不稳定性及不均匀的结果。在树脂具有低玻璃化转变温度的情况下，如果聚合物形态包括一些链取向，则由其制成的膜的尺寸稳定性可能非常低。这是收缩和扭曲的很大一种驱动力。为了避免尺寸不稳定性困难，在膜中形成一定量的结晶度是有利的。结晶速率对于建立稳定的膜挤出过程是重要的，而总体结晶度对于获得尺寸稳定性和良好的机械性能是重要的。已知太低的结晶度将导致所获的膜可能在环氧乙烷灭菌时，或在加工、运输或储存期间暴露于轻微升高的温度时会发生扭曲。在少数外科应用中，期望最终的膜牢固且具有适当的抗撕裂性，同时足够柔韧度以具有良好的处理特性。
如果用于制造膜的可吸收聚合物适用于通过熔体挤出加工来制造外科膜产品，则该聚合物必须具有一定的熔体和热性能、一定的结晶特性以及一定的机械和水解性能。在通过溶液浇铸制备膜的情况下，聚合物树脂需要在合适的溶剂中具有适当的溶解度。合适的溶剂有利地具有适当的蒸气压曲线，从而带来合适的蒸发速率，并且通常是无毒的。如果聚合物适用于通过溶剂浇铸加工来制造外科膜产品，则该聚合物必须具有一定的溶解度和结晶特性，以及一定的机械和水解性能。
自可吸收聚合物材料所制的静电纺丝非织造物是本领域已知的，并已由各类研究人员描述。参见例如美国专利7,332,050 B2，“Electronic Spinning Apparatus，and aProcess of Preparing Nonwoven Fabric Using the Same”；美国专利7,934,917 B2.“Apparatus for Electro-Blowing or Blowing- Assisted Electro-Spinningtechnology”；和美国专利8,636,942 B2，“Nonwoven Fabric and Process for Producingthe Same”。可吸收聚合物静电纺制非织造物存在的挑战之一是，聚合材料必须具有许多特定的特性。聚合物必须在合适的溶剂中具有足够的溶解度，以产生合适的纺丝原液。聚合物的结晶速率必须适用于稳健的制造加工。在由聚合物制成的非织造织物中最终可呈现的结晶度必须足够高，以便为面料提供适当的尺寸稳定性。结晶度的出现也影响织物的机械性能。如前所述，树脂的结晶度可能过高，难以使树脂溶解。在由树脂所制成的面料中，结晶度水平也可能过高，因而负面地影响机械性能和生物性能。在本领域中需要的是，在植入后长期提供足够机械性能的新型聚合物；以及具有提供成品柔软性的玻璃化转变特性的新型聚合物。
可吸收聚合物材料的熔喷非织造构造物在本领域中也是已知的。参见例如美国专利4,769,279A，“Low Viscosity Ethylene Acrylic Copolymers for Nonwovens”；美国专利8,278,409 B2，“Copolymers of Epsilon- Caprolactone and Glycolide for MeltBlown Nonwoven Applications”；和美国专利8,236.904 B2，“Bioabsorbable PolymerCompositions Exhibiting Enhanced Crystallization and Hydrolysis Rates”。这些构造物的挑战之一是聚合材料必须具有许多特性，包括足够的熔体粘度、合适的速率结晶，以及在成品中提供适当的结晶度。聚合物需要在植入后为熔喷构造物长期提供足够的机械性能，并且还提供成品的柔软性。
因此，本领域需要用于医疗应用中的新型可吸收聚合物泡沫、膜和非织造物。
具体地，在可吸收泡沫的情况下，需要在植入后较长时间段如64天或更长时间内维持机械性能。此外，需要为泡沫提供改进的尺寸稳定性，以避免在灭菌、储存、运输期间或暴露于稍微升高的温度时出现翘曲、收缩和其它扭曲。此外，需要提供具有适当刚度的可吸收泡沫，既不太软也不太硬，以便在压缩时允许良好“回弹”；而这需要适当的结晶度和Tg。
此外，非常需要在某些关键溶剂中具有高溶解度特性的可吸收聚合物，以避免在使用冻干制造方法进行泡沫形成的过程中发生凝胶化。
最后，需要提供这样一种可吸收聚合物，其具有足够的结晶速率并且具有达到足够结晶水平的能力，以便能够通过冻干加工形成尺寸稳定的泡沫，通过熔体挤出加工形成尺寸稳定的膜，以及通过静电纺丝或熔喷加工形成尺寸稳定的非织造织物。
发明内容
本发明公开了由用于可长期吸收的医学应用的丙交酯和ε-己内酯的半结晶嵌段共聚物制成的新型膜和泡沫。可吸收的半结晶分段共聚物具有聚合丙交酯和聚合ε-己内酯的重复单元。聚合丙交酯与聚合ε-己内酯的摩尔比在约60∶40至约75∶25之间，并且共聚物具有通过差示扫描量热法以10℃ /分钟的扫描速率测定的等于或小于0℃的第一热Tg，以及通过广角X射线衍射测量的约25百分比至约50百分比的结晶度水平。
本发明的另一方面是通过熔体加工来制造可吸收泡沫的方法。该方法具有以下步骤：
A.提供可吸收聚合物，该可吸收聚合物包括可吸收的半结晶分段共聚物，所述共聚物包含聚合丙交酯和聚合ε-己内酯的重复单元，其中所述聚合丙交酯与聚合ε-己内酯的摩尔比在约60∶40至约 75∶25之间，所述共聚物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟的扫描速率测定的等于或小于0℃的第一热Tg，以及通过广角X射线衍射测量的约20至约50百分比的结晶度水平，所述共聚物具有熔体温度；
B.将共聚物加热至熔体温度以上以形成熔体；
C.向熔体中引入合适的(化学或物理)发泡剂；以及
D.使得由发泡剂产生的气体在熔体内膨胀，以形成可吸收泡沫。
本发明的另一方面是通过熔体加工来制造可吸收泡沫的方法，该方法具有以下步骤：
A.提供可吸收聚合物，该可吸收聚合物包括可吸收的半结晶分段共聚物，所述共聚物包含聚合丙交酯和聚合ε-己内酯的重复单元，其中所述聚合丙交酯与聚合ε-己内酯的摩尔比在约60∶40至约 75∶25之间，所述共聚物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟的扫描速率测定的等于或小于0℃的第一热Tg，以及通过广角X射线衍射测量的约20至约50百分比的结晶度水平，所述共聚物具有熔体温度；
B.将可吸收聚合物转移到配备有型材模头的熔体挤出机的料斗中，并且将配备有气体注入口的机筒以及模头加热到可吸收聚合物的熔体温度以上约10℃至约270℃范围内的温度，以形成熔体；
C.通过型材模头挤出可吸收聚合物，同时通过气体注入口向熔体中注入选自二氧化碳、氮气、氦气和氩气的气体，从而得到泡沫；以及
D.以一定的速率收集泡沫，以得到在约0.1密耳和50密耳之间的泡沫厚度。
本发明的再一方面是通过熔体加工来制造可吸收泡沫的方法，该方法包括以下步骤：
A.提供可吸收聚合物，该可吸收聚合物包括可吸收的半结晶分段共聚物，所述共聚物包含聚合丙交酯和聚合ε-己内酯的重复单元，其中所述聚合丙交酯与聚合ε-己内酯的摩尔比在约60∶40至约 75∶25之间，所述共聚物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟的扫描速率测定的等于或小于0℃的第一热Tg，以及通过广角X射线衍射测量的约20至约50百分比的结晶度水平，所述共聚物具有熔体温度；
B.将可吸收聚合物与固体发泡剂合并转移到配备有型材模头的熔体挤出机的料斗中，并且将模头加热到可吸收聚合物的熔体温度以上约10℃至约270℃范围内的温度；
C.通过型材模头挤出可吸收聚合物，从而得到泡沫；以及
D.以一定的速率收集泡沫，以得到在约0.1密耳和50密耳之间的泡沫厚度。
本发明的又一方面是通过冻干加工来制造可吸收泡沫的方法。该方法具有以下步骤：
A.提供可吸收聚合物，该可吸收聚合物包括可吸收的半结晶分段共聚物，该共聚物包含聚合丙交酯和聚合ε-己内酯的重复单元，其中所述聚合丙交酯与聚合ε-己内酯的摩尔比为约60∶40至75∶25，所述共聚物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟的扫描速率测定的等于或小于0℃的第一热Tg，以及通过广角X射线衍射测量的约20至约50百分比的结晶度水平；
B.将足够量的共聚物溶解在合适的溶剂中，以形成冻干溶液；
C.将溶液的至少一部分倒入合适的模具中；以及
D.使模具中的溶液经历冻干加工，以形成可吸收泡沫。
本发明的另一方面是冻干溶液。该溶液具有溶剂，该溶剂选自1，4-二噁烷、三噁烷、至少90重量百分比的1，4-二噁烷与不超过10重量百分比的水的混合物、以及至少90重量百分比的1，4-二噁烷与不超过10重量百分比的有机醇的混合物，所述有机醇具有小于1,500道尔顿的分子量。另外，本发明的冻干溶液具有约3重量％至约35重量％的可吸收的半结晶分段共聚物，该共聚物具有聚合丙交酯和聚合ε-己内酯的重复单元，其中所述聚合丙交酯与聚合ε-己内酯的摩尔比为约60∶40至75∶25，所述共聚物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟的扫描速率测定的等于或小于0℃的第一热 Tg，以及通过广角X射线衍射测量的约20至约50百分比的结晶度水平。
本发明的另一方面是通过熔体加工来制造可吸收膜的方法。该方法具有以下步骤：
A.提供可吸收的半结晶分段共聚物，该共聚物包含聚合丙交酯和聚合ε-己内酯的重复单元，其中所述聚合丙交酯与聚合ε-己内酯的摩尔比为约60∶40至75∶25，所述共聚物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟的扫描速率测定的等于或小于0℃的第一热Tg，以及通过广角X射线衍射测量的约20至约50百分比的结晶度水平，所述共聚物具有熔体温度；
B.将可吸收聚合物转移到配备有狭缝模头的熔体挤出机的料斗中，并且机筒和模头的温度在可吸收聚合物的熔体温度以上约10℃和约270℃之间的范围内；
C.通过狭缝模头挤出可吸收聚合物，从而得到膜；以及
D.将膜拉伸至约0.8×至约10×之间，以形成具有在约0.1密耳和50 密耳之间的厚度的膜。
本发明的又一方面是通过溶液加工来制造可吸收膜的方法。该方法具有以下步骤：
A.提供可吸收聚合物，该可吸收聚合物包括可吸收的半结晶分段共聚物，所述共聚物包含聚合丙交酯和聚合ε-己内酯的重复单元，其中所述聚合丙交酯与聚合ε-己内酯的摩尔比在约60∶40至约 75∶25之间，所述共聚物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟的扫描速率测定的等于或小于0℃的第一热Tg，以及通过广角X射线衍射测量的约20至约50百分比的结晶度水平；
B.将足够量的共聚物溶解在合适的溶剂中，以形成聚合物溶液；
C.将溶液的至少一部分倒入合适的模具中，或者将聚合物溶液分配到输送表面上；以及
D.使溶剂从聚合物溶液中去除，以形成可吸收膜。
通过以下描述和附图，本发明的这些方面和其它方面以及优点将变得更加显而易见。
附图说明
图1是通过差示扫描量热法测量的，实施例1和3A的最终本发明共聚物的等温结晶动力学图。
图2是通过13C NMR测量的，实施例1、2A、2B、3A和3B的最终本发明共聚物的序列分布结果的柱状图。
图3A是在37℃下暴露于pH 7.27的磷酸盐缓冲溶液之前，实施例7中三个泡沫条的照片(浓度10％w/w)。
图3B是在37℃下暴露于pH 7.27的磷酸盐缓冲溶液28天后，实施例 7中三个泡沫条(浓度10％w/w)的照片。
图3C是在37℃下暴露于pH 7.27的磷酸盐缓冲溶液64天后，实施例 7中三个泡沫条(浓度10％w/w)的照片。
图4A是在37℃下暴露于pH 7.27的磷酸盐缓冲溶液之前，实施例8中三个泡沫条的照片(浓度10％w/w)。
图4B是在37℃下暴露于pH 7.27的磷酸盐缓冲溶液28天后，实施例 8中三个泡沫条(浓度10％w/w)的照片。
图4C是在37℃下暴露于pH 7.27的磷酸盐缓冲溶液64天后，实施例 8中三个泡沫条(浓度10％w/w)的照片。
图5A是在37℃下暴露于pH 7.27的磷酸盐缓冲溶液之前，实施例8中三个泡沫条的照片(浓度20％w/w)。
图5B是在37℃下暴露于pH 7.27的磷酸盐缓冲溶液28天后，实施例 8中三个泡沫条(浓度20％w/w)的照片。
图5C是在37℃下暴露于pH 7.27的磷酸盐缓冲溶液64天后，实施例 8中三个泡沫条(浓度20％w/w)的照片。
图6A是在37℃下暴露于pH 7.27的磷酸盐缓冲溶液之前，实施例9中三个泡沫条的照片(浓度10％w/w)。
图6B是在37℃下暴露于pH 7.27的磷酸盐缓冲溶液28天后，实施例 9中三个泡沫条(浓度10％w/w)的照片。
图6C是在37℃下暴露于pH 7.27的磷酸盐缓冲溶液64天后，实施例 9中三个泡沫条(浓度10％w/w)的照片。
图7A是在37℃下暴露于pH 7.27的磷酸盐缓冲溶液之前，36/64己内酯和乙交酯比较方案(浓度10％w/w)中三个泡沫条的照片。
图7B是在37℃下暴露于pH 7.27的磷酸盐缓冲溶液28天后，36/64己内酯和乙交酯比较方案(浓度10％w/w)中三个泡沫条的照片；每个泡沫条都容纳于小瓶中。
图7C是在37℃下暴露于pH 7.27的磷酸盐缓冲溶液64天后，36/64己内酯和乙交酯比较方案(浓度10％w/w)中三个泡沫条的照片。
图8是具有端部嵌段的36/64己内酯和乙交酯比较方案(浓度 10％w/w)中两个泡沫条的照片：使用冻干处理方式以“骤冷”冷冻方式制成图中上方的泡沫，使溶液快速冷却，使其在形成凝胶之前冻结。图中下方的泡沫在没有骤冷步骤的情况下制成，得到失败的泡沫，其a)具有高残留的1，4-二噁烷含量，并且b)具有扭曲的“马铃薯片”样的外观。
图9是具有端部嵌段的36/64己内酯和乙交酯比较方案(浓度 10％w/w)中所制备的4×4英寸片状失败泡沫条的照片。在不使用“骤冷”冷冻的情况下制备该泡沫条。
具体实施方式
如本文所用，为了清楚起见，将定义多个术语。无规(共聚酯)共聚物被定义为具有单体部分沿链的序列分布的共聚酯，所述序列分布至少与由内酯单体或羟酸制成的总体组合物的共聚物(其中所有单体在单个步骤在加入聚合反应器中)一样无规，并且如由在聚合反应时的竞聚率考虑控制的。
统计共聚物是其中单体残基的序列遵循统计规律的共聚物。如果在链中的特定点处发现给定类型的单体残基的概率等于该单体残基在链中的摩尔分数，则聚合物可被称为“真正的无规共聚物”。在无规共聚物中，单体单位的序列分布遵循伯努利统计学(Bernoullian statistics)。
由于单体竞聚率现象的复杂性，真正的无规共聚物难以发现。尽管单体可在单个步骤中加入分批反应器中，但可存在加入生长链的一种单体超过另一种单体的轻微倾向。这在本说明书下文中有进一步讨论。
为了形成无规共聚物，在分批聚合反应过程中，单体一般在单个步骤中加入分批反应器中。在连续聚合反应过程中，单体以基本上恒定的组成加入连续反应器中。
另一方面分段(共聚酯)共聚物具有超过基于竞聚率考虑预期的那种的非无规序列分布，所述非无规序列分布不如无规共聚物无规。
当给定单体的序列长度开始变大时，开始接近块状结构。“嵌段共聚物”在性质中可以是多嵌段的，这取决于不同化学嵌段的数目是四嵌段、三嵌段或二嵌段的。
其为“二嵌段共聚物”的嵌段共聚物可具有含有两种不同化学嵌段的结构，并且随后被称为A-B嵌段共聚物。如果三嵌段共聚物具有在其端部处的一个单体序列A和在其内部中的第二单体序列B，则它可被称为A-B- A嵌段共聚物。
在开环聚合反应中产生非无规序列分布的已知技术是将不同单体进料加入到各阶段中的反应器中的方法。可将一定量的单体B与单功能引发剂一起加入反应器中。聚合物仅由B序列制备形成。然后将第二单体A加入到反应器中；由此形成的共聚物继而可以是A-B嵌段共聚物。另选地，如果在聚合反应开始时使用双官能引发剂，则因此形成的共聚物随后可以是 A-B-A嵌段共聚物。
为了帮助表征共聚物序列分布中的“嵌段指数(blockiness)”，Harwood (参考文献：Harwood，H.J.；Ritchey，W.M.Polymer Lett.1964，2，601)公开了“运行数(runnumber)”概念。对于由聚合的“A”重复单元和聚合的“B”重复单元组成的共聚物，相应运行数反映了单个“单体”的平均链序列长度。在向下查看链时，每次遇到A单位，就激活计数器。每次观察到另一个A单位，计数器就增加一；一到达B单位计数器就停止。当对整条链进行取样并且对树脂的剩余部分完成工作时，对于“A”单位可建立 Harwood运行数的平均值。对于“B”也可以这样做。统计处理已显示对于 A/B摩尔组成的理论无规共聚物，关于组分各自的Harwood运行数可基于下式进行计算：
HRNA＝1+([A]/[B])并且HRNB＝1+([B]/[A]) (1)
其中HRNA和HRNB分别为重复单元A和B的Harwood运行数，[A]和[B] 分别为重复单元A和B的摩尔分数。
因此，由A和B单元构成的20/80 A/B无规共聚物预期对于A和B分别具有1.25和5.0的Harwood运行数。在非无规共聚物的情况下，可具有相同的20/80组成的共聚物，其中关于A组分的Harwood运行数比无规共聚物中展示的1.25值高得多，例如1.5或3。这明确指示“A”单元在一起的倾向，即块状序列分布。
在共聚反应中，由于其中存在单体1加入以“单体1重复单元”终止的生长链的更大倾向或单体1加入以“单体2重复单元”终止的生长链的更大倾向，单体可能不是序列确切无规的。人们已确定出竞聚率r1和r2的概念来描述该现象。具体地，聚合物化学中的梅奥刘易斯方程(Mayo-Lewis equation)也称为共聚反应方程描述了共聚物中的单体分布。考虑到两种组分 M1和M2的单体混合物以及可在以任一单体(M*)终止的反应链端部处以其反应速率常数k发生的四种不同反应：
竞聚率定义为：
r1＝(k11/k12) (6)
r2＝(k22/k21) (7)
其中k11、k12、k21和k22分别为方程2至5中所示的反应的速率常数。
统计无规共聚物一般在r1和r2的值均等于一时形成。对应于ε-己内酯单体加入以丙交酯基部分终止的链(即聚合的L(-)-丙交酯序列)的竞聚率已按实验方法确定为44，而对应于L(-)-丙交酯单体加入以己酰基部分终止的链(即聚合的ε-己内酯序列)的竞聚率已被确定为0.28。因为两个竞聚率是相当不同的，所以这随后导致即使当两种单体在聚合反应开始时一起加入反应器中时，也具有略微非无规的序列分布的共聚物。
对于给定共聚物，存在与聚合单体各自相关的预期Harwood运行数，假定序列在性质中是真正无规的。对于每个组分，还存在实验确定的平均链序列长度值。在本文中针对各个聚合单体限定“无规性因子”；其缩写为RFx，其中x指示处于考虑下的具体单体。关于单体x的RFx是以实验方法确定的平均序列长度和相应的Harwood运行数的比率。
例如，在先前描述的由A和B单位构成的20/80A/B无规共聚物中，如果它是真正的统计上无规的，则预期的Harwood运行数对于A和B应分别为1.25和5.0。如果在实验上发现关于组分A和B的平均链序列长度值分别为1.88和8.50，则随后可计算1.5(＝1.88/1.25)的RFA值和1.7(＝8.5/5.0) 的RFB值。再次，“无规性因子”由以实验方法确定的平均链序列长度值和相应的理论Harwood运行数的比率进行计算，假定统计上无规的序列分布。
由内酯单体制成的无规(共聚酯)共聚物示例是按以下方式制得的共聚物：将70摩尔丙交酯和30摩尔ε-己内酯组合到反应器中，并且使组合聚合而在后续步骤中不引入任何附加的单体。应当指出的是由在60/40至 75/25组成范围内的丙交酯和ε-己内酯制成的无规(共聚酯)共聚物仅具有极低水平的结晶度，即几乎是无定形的。考虑到实现高强度所需的高定向，由于缺乏尺寸稳定性，此类具有低水平结晶度的丙交酯/ε-己内酯共聚物不适于用作强纤维。还应当指出的是即使由在60/40至75/25组成范围内的丙交酯和ε-己内酯制成的中等分子量的无规(共聚酯)共聚物也具有超过室温的玻璃化转变温度，导致刚性制品。
由内酯单体或羟酸制成的非无规(共聚酯)共聚物的示例是其中单体序贯加入反应器中的共聚物。例如，将70摩尔丙交酯和30摩尔ε-己内酯添加到反应器中，并使该混合物聚合；在“预聚物”后续形成后，加入单体之一的另外部分或第三单体。单体沿不同链的序列分布随后是有意加以控制的。
本发明实践中可用的最终共聚物是半结晶的，而预聚物是无定形的。基于摩尔计，预聚物组成在约45/55至约30/70L(-)-丙交酯/ε-己内酯的范围内，最终组成在约60/40至约75/25的范围内。已出乎意料地发现本发明实践中可用的共聚物在性质上是半结晶的，其中玻璃化转变温度充分低于室温。这种聚合物的一种可能的应用是生产新型强韧柔软、尺寸稳定的泡沫、膜和非织造织物。
聚(丙交酯)是高玻璃化转变(Tg为60℃至65℃)、半结晶聚酯。该材料具有高弹性模量，并且因此是相当刚性的，使得它一般不适用于单丝外科缝合线，如在美国专利申请2013-0236499 A1中指出的那样。由聚(丙交酯) 表现出的高(弹性)模量也使得它不适合用于必须良好回弹的可压缩泡沫，并且不适合用于柔软且贴身的膜或非织造织物；这种由聚(丙交酯)制成的制品过硬。此外，对于许多关键的外科应用来说，聚(丙交酯)泡沫、膜和非织造物无法足够迅速地吸收，即它们在体内存留时间过长。然而，人们已发现某些丙交酯和ε-己内酯共聚物令人惊讶和出乎意料地特别可用于需要柔软性和更长期的机械性能丧失特征两者的应用。
例如，在序贯添加型聚合反应中制备72/28摩尔/摩尔聚(丙交酯-共-ε- 己内酯)共聚物[72/28Lac/Cap]，以丙交酯和ε-己内酯装料(45/55Lac/Cap 摩尔百分比)的第一阶段装料开始，随后为仅添加丙交酯的后续第二阶段。总初始装料为75/25摩尔/摩尔丙交酯/ε己内酯。由于单体至聚合物的不完全转化和反应性的差异，因此具有略不同于进料组成的最终(共)聚合物组成并不希奇。发现共聚物的最终组成为72/28摩尔/摩尔丙交酯/ε己内酯。关于该共聚反应的细节参见实施例2A。
本发明涉及呈由丙交酯和ε-己内酯的共聚物制成的泡沫、膜和非织造织物形式的医疗装置及其制备方法。更具体地，该类共聚物富含丙交酯并且被制成具有并非无规的块状序列分布。在其中大多数材料基于丙交酯的此类丙交酯/ε-己内酯共聚物中，聚合物的形态需要进行优化以便用于长期应用中。合适的聚合物形态在植入式医疗装置中特别重要。我们已发现此类组合物必须富含丙交酯，例如具有50百分比或更大的聚合丙交酯含量。
人们已惊讶且出乎意料地发现，新型可吸收聚合物具有相对窄组成范围和非无规序列分布，当这种聚合物被制成泡沫、膜和非织造织物时，会足够柔软且具有良好处理特性，在植入后10至12周以上仍具有足够有效的体内机械完整性。具有超过基于竞聚率考虑预期的那种的非无规序列分布的分段聚(丙交酯-共-ε-己内酯)共聚物可用于本发明的实践中，所述共聚物包含具有60至75百分比的摩尔水平的聚合丙交酯和25至40百分比的聚合ε-己内酯摩尔水平。富含丙交酯的聚(丙交酯-共-ε-己内酯)家族的这类共聚物优选地含有约25至约35摩尔百分比的聚合ε-己内酯。
具体地，由于结晶困难，具有低于约60摩尔百分比的所掺入的丙交酯水平、富含聚合丙交酯的聚(丙交酯-共-ε己内酯)共聚物不适用于本发明实践中可用的共聚物。另一方面，所掺入的丙交酯水平大于约75摩尔百分比的富含聚合丙交酯的聚(丙交酯-共-ε-己内酯)共聚物，由于模量较高且吸收时间过长因而是不适用的。
用于制造外科装置的泡沫、膜和非织造织物的尺寸稳定性，对于防止外科装置在使用前于无菌包装中收缩以及在手术植入后于患者体内收缩而言非常重要。在低Tg材料中的尺寸稳定性可通过所形成制品的结晶来实现。关于共聚物的结晶现象，许多因素起重要作用。这些因素包括总体化学组成和序列分布。本发明的泡沫、膜和非织造织物的尺寸稳定性与这些制品的如下能力有关：即使当暴露于稍微升高的温度例如36℃下和/或暴露于消毒过程中可能出现的塑化气体如环氧乙烷时，也能基本上保持其物理尺寸的能力。尽管总体结晶度水平(和材料的Tg)在尺寸稳定性中起作用，但重要的是认识到结晶度在其下实现的速率对于加工是关键的。如果加工Tg较低的材料，并且它的结晶速率极慢，则及其困难地维持尺寸容差，因为容易发生收缩和翘曲。快速结晶因此为优点。人们已发现对于适宜的系统，为了增加给定总体化学组成的共聚物的结晶速率，块状结构优选超过无规序列分布。然而，令人惊讶和出乎意料的是，尽管由于酯交换及其他因素的实验困难和挑战，目前可用两种内酯单体例如丙交酯和ε-己内酯实现这点。
在本发明实践中有用的是，本发明的半结晶共聚物的组成序列如下示意性示出：
LLLLLLLLLLLLLL-CLCLCCLCLCLCCCLCLCCLC- LLLLLLLLLLLLLL
聚合丙交酯嵌段-聚合(丙交酯-共-ε-己内酯)一聚合丙交酯嵌段
其中半结晶聚丙交酯嵌段代表大约45至70重量百分比的共聚物，并且中间嵌段由基于聚合丙交酯和ε-己内酯的几乎无定形的无规预聚物形成。在上式中，L代表丙交酯，并且C代表ε-己内酯。
本发明实践中可用的新型共聚物通过首先在约170℃至约240℃的温度下使丙交酯和ε-己内酯单体聚合来制备。介于约185与约195℃之间的温度是特别有利的。尽管单官能醇例如十二烷醇可用于引发，但已发现二醇例如二甘醇运行良好。单功能和双官能、或多功能常规引发剂的组合也可用作进一步影响一些重要特性的方法，所述重要特性例如形态发展包括结晶速率和最后的结晶度水平。反应时间可随催化剂水平而变化。合适的催化剂包括常规催化剂如辛酸亚锡。利用足够有效量的催化剂。催化剂可以范围为约10,000/1至约300,000/1的总体单体/催化剂水平使用，其中优选水平为约25,000/1至约100,000/1。在该聚合反应的第一阶段(例如4至6小时)完成后，温度升高至超过200℃(通常为约205℃至210℃)。一旦温度例如增加至205℃，则可将丙交酯单体的余量加入反应器中；这可方便地通过预熔融单体并将其以熔融形式加入而完成。一旦加入第二份丙交酯单体，就使温度达到约190℃至约200℃，以完成共聚反应(例如约1至2小时)。
对于本领域技术人员明确的是，多种替代聚合方法和参数能够产生本发明的共聚物。例如，尽管不是优选的，但没有催化剂的存在也能够进行聚合反应的全部或一部分。
应当理解加入预聚物中的单体进料可能不一定需要是纯丙交酯。代替将纯丙交酯单体加入预聚物中，至多约十摩尔百分比的另一种单体可用于调整加入预聚物中的单体进料。例如，加入预聚物中的单体进料可含有微量ε-己内酯；单体进料可以是例如90/10丙交酯/ε-己内酯。将ε-己内酯加入“端部嵌段”中将降低最终共聚物的熔点、结晶速率和总体结晶度。加入超过约十摩尔百分比使性能降低太多，而无法用于大多数应用。本发明的半结晶共聚物的该变体的组成序列如下示意性示出：
LLCLLLLLLLLCLL-CLCLCCLCLCLCCCLCLCCLC- LLLLLLLCLLLLLL
在某些实施方案中，可能期望将微量乙交酯加入添加到预聚物中的单体进料中。例如，添加到预聚物中的单体进料可以含有高达约10摩尔％的乙交酯；单体进料可以是例如90/10丙交酯/乙交酯。将乙交酯加入“端部嵌段”中将降低最终共聚物的熔点、结晶速率和总体结晶度，以及增加共聚物的吸收速率。再次加入超过约十摩尔百分比使性能降低太多，而无法用于大多数应用。本发明的半结晶共聚物的该变体的组成序列如下示意性示出：
LLLLLGLLLLLLLL-CLCLCCLCLCLCCCLCLCCLC- LLLLGLLLLLGLLL
在上式中，L代表丙交酯，并且C代表ε-己内酯，并且G代表乙交酯。
还应当理解第一阶段预聚物单体进料组成的轻微改性可进行调整，以提供某些所需特性，这些全部在本发明的范围内。因此，其他内酯例如对二氧杂环己酮、三亚甲基碳酸酯或乙交酯可加入第一阶段的丙交酯和ε-己内酯混合物中。在该第一阶段中加入的另一种单体的量可为至多大约或约 20摩尔百分比，以调整性质。例如，将少量乙交酯加入在第一阶段预聚物单体进料中的丙交酯和ε-己内酯中将降低缝合线的断裂强度保持特征；这可无需影响最终共聚物的结晶速率或总体结晶度而发生。本发明的半结晶共聚物的该变体的组成序列示出如下：
LLLLLLLLLLLLLL-CLGLCCLCLCLCGCLCLCCGC- LLLLLLLLLLLLLL
聚合反应变化包括在多个步骤中将“第二阶段”单体加入预聚物中的可能性。另选地，可在较短时间段例如10分钟内，或在相对较长的时间段例如2小时内，以连续方式将附加的单体加入所形成的预聚物中。
尽管本文描述了在聚合反应开始时，即在预聚物的形成开始时加入所有催化剂，另选地，可在该聚合反应阶段仅加入一部分催化剂，在单体引入目前形成的预聚物期间，稍后加入剩余部分。
应当理解足够有效量的可接受的着色剂例如染料和色素可在聚合反应的任何阶段时加入。此类着色剂包括D&C Violet
2或D&C Green
6。
本发明可使用丙交酯单体的L(-)异构体、L(-)-丙交酯、或D(+)异构体、D(+)-丙交酯进行实践。可使用两种单体的混合物，条件是所得的最终共聚物充分结晶至有效提供尺寸稳定性所需的程度。随后可使用对应于95 百分比L(-)-丙交酯和5百分比D(+)-丙交酯的异构体丙交酯单体共混物。另选地，可使用L和D异构体的50/50混合物[外消旋混合物]，与适当水平的ε-己内酯组合，以形成预聚物，但在待引入所形成的预聚物中的单体进料中仅使用L(-)-丙交酯[或D(+)-丙交酯]。本发明如此产生的共聚物在性质上将是半结晶的。
应当理解低温聚合技术也可用于制备本发明的共聚物。例如，反应在熔体反应温度下维持一段时间(例如约3至4小时)，随后将反应产物排放到用于后续低温聚合反应(例如120℃)的合适容器中足以有效完成共聚反应的延长时间段。更高的单体至聚合物转化利用该替代低温精修途径可为可能的。
再次，本领域技术人员可提供多种替代聚合反应方案，以提供本发明的新型共聚物。
本发明实践中可用的新型共聚物在性质上是半结晶的，具有范围为约 25至约50百分比的结晶度水平。它们将具有足够高的分子量，以允许由此形成的医疗装置有效地具有执行其预期功能所需的机械性能。对于熔喷非织造结构和微球体形成，分子量可略微更低，并且对于常规熔体挤出纤维，它们可略微更高。通常，例如，本发明共聚物的分子量将是这样的，以便表现出如在六氟异丙醇(HFIP或六氟-2-丙醇)中在25℃下和在 0.1g/dL的浓度下测量的约0.5至约2.5dL/g的固有粘度。共聚物的更典型固有粘度可以在约0.8至约2.0dL/g的范围内，优选的值范围为1.2至约 1.8dL/g，如在HFIP中、在25℃及0.1g/dL的浓度下测得的那样。
在一个实施方案中，由本发明实践中可用的共聚物制成的医疗装置可含有足够有效量的常规活性成分，或可具有含有此类成分例如抗微生物剂、抗生素、治疗剂、止血剂、不透射线的材料、组织生长因子及其组合的涂层。在一个实施方案中，抗微生物剂为三氯生、PHMB、银和银衍生物或任何其他生物活性剂。
可使用的治疗剂种类是巨大的。一般来讲，可通过本发明的这些医疗装置和组合物来给药的治疗剂包括但不限于：抗感染剂，例如抗生素和抗病毒素试剂；止痛药以及止痛药的组合；减食欲药物；驱虫药；抗关节炎药；抗喘药试剂；防粘连药；抗痉挛药；抗抑郁药；抗利尿试剂；止泻药；抗组胺药；抗组胺药；抗炎剂；抗偏头痛制剂；避孕药；止吐药；抗肿瘤药；抗帕金森氏症药物；止痒药；抗精神病药；解热剂；解痉药；抗胆碱能剂；拟交感神经药；黄嘌呤衍生物；心血管制剂，包括钙通道阻滞剂和β阻滞剂，如吲哚洛尔和抗心律失常药；抗高血压药；利尿剂；血管扩张剂，包括常见冠状动脉、末梢和大脑；中枢神经系统兴奋剂；咳嗽和感冒制剂，包括减充血剂；荷尔蒙，例如雌二醇或其他类固醇，包括皮质类固醇；催眠药；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；副交感神经阻断药；精神兴奋药；镇静剂；安神药；天然源或基因工程蛋白质，多糖，糖蛋白或脂蛋白；寡核苷酸；抗体；抗原；胆碱能药物；化疗药物；止血药；凝块溶解剂；放射线制剂和细胞抑制剂。治疗有效剂量可通过体内或体外方法来确定。对于每种特定添加剂或活性成分，可作出个别测定以确定需要的最佳剂量。获得所需结果的有效剂量水平的决定在本领域技术人员的范围内。添加剂或活性成分的释放速率还可在本领域技术人员的范围内改变，以取决于待治疗的治疗病症测定有利特征。
本发明实践中可用的共聚物可通过多种常规方法熔体挤出。单丝纤维形成可通过熔体挤出随后为连同或不连同退火的挤出物拉丝而完成。复丝纤维形成通过常规方法是可能的。制造单丝和复丝编织缝合线的方法公开于名称为“Segmented Copolymers ofepsilon-Caprolactone and Glycolide”的美国专利5,133,739，和名称为“BraidedSuture with Improved Knot Strength and Process to Produce Same”的美国专利6,712,838中，所述专利全文以引用的方式并入本文。
本发明实践中可用的共聚物可用于使用常规方法制造除了缝合线之外的常规医疗装置。例如，注塑成型可在允许共聚物在模具中结晶后完成；另选地，生物相容性成核剂可加入共聚物中，以减少循环时间。本发明的共聚物可用于制造这样的医疗装置，所述医疗装置通过变形在部分中起作用，而无需经历显著破裂、断裂、分裂或其他断裂形式。通过变形在部分中起作用的医疗装置包括具有铰链或需要基本上弯曲的医疗装置。该医疗装置包括(但不限于)常规医疗装置，尤其是植入式医疗装置，包括钉、大头钉、夹片、缝合线、倒刺缝合线、组织固定装置、网片固定装置、吻合装置、缝合线和骨锚、组织和骨螺钉、骨板、假体、支撑结构、组织增强装置、组织结扎装置、补片、基板、网片、组织工程支架、药物递送装置和支架等。
本发明实践中可用的共聚物可用于通过冻干来制备互连的开孔式多孔泡沫。冻干加工被描述为，首先将共聚物溶解在合适的溶剂中以制备均匀溶液。接下来，对聚合物溶液进行冷却热处理，使溶液冷却，以实现聚合物和溶剂组分之间的相分离并锁定孔形态。本领域技术人员应当理解，溶剂晶体形成泡沫的最终孔结构。然后对冷冻聚合物-溶剂体系进行真空干燥循环，通过升华除去溶剂，留下多孔聚合物结构。真空干燥循环通常在多个温度下进行。“主要干燥”是在低于溶剂凝固点的温度下升华而进行的；在此过程中会发生溶剂的大量去除。通常使用在溶剂凝固点以上的“次要干燥”，通过蒸发来除去任何残留的结合溶剂。在一次干燥期间除去大部分溶剂是有利的。这是因为在高于溶剂凝固点的温度下，任何显着含量的剩余溶剂会重新溶解聚合物并破坏泡沫的多孔结构。这通常被称为“回熔”，并且可导致产品具有翘曲或“薯片”样的外观。
应对用于冻干的溶剂进行选择，使其适用于冻干(适当的冷冻温度、蒸气压等)并能提供足够的聚合物溶解度。用于冻干的合适溶剂包括但不限于水、甲酸、甲酸乙酯、乙酸、六氟异丙醇(HFIP)、环醚(即TMF、 DMF和PDO)、丙酮、C2至C5醇的乙酸酯(例如乙酸乙酯和叔丁基乙酸酯)、甘醇二甲醚(即单甘醇二甲醚、乙基甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、乙基二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、丁基二甘醇二甲醚和四甘醇二甲醚)、甲基乙基酮、二丙二醇甲基醚、内酯(例如γ-戊内酯、δ-戊内酯、β- 丁内酯、γ-丁内酯)、1，4-二噁烷、1，3-二噁烷、1，3-二噁烷-2-酮(碳酸乙二酯)、二甲基碳酸酯、苯、甲苯、苄醇、邻二甲苯、萘、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、氯仿、1，2-二氯甲烷、吗啉、二甲基亚砜、六氟丙酮半水合物(HFAS)、苯甲醚以及它们的混合物。在这些溶剂中，本发明的优选溶剂是1，4-二噁烷。
出于以下两个目的，在冻干之前，通常将聚合物溶液分配到模具中：1) 为液体聚合物溶液提供容纳物以供热处理；和2)为所得的泡沫形状提供模板。模具需要具有允许溶剂升华的开口。模具可以由与溶剂体系相容的任何材料制成，以便在整个过程中保持模具的完整性。通常优选的是，模具由具有高导热性的材料制成，从而促进热量传递到聚合物溶液以供热处理。本发明优选的模具材料是铝和不锈钢。
本发明的冻干是在常规塔式冷冻干燥器(也称为冻干单元)中进行的。该单元包括具有可由制冷系统加热和冷却的若干搁架的机柜。这些搁架使热处理和干燥循环的加热和冷却得以进行，通常提供-70℃至60℃的搁架温度范围。聚合物溶液也可以在外部冷却系统中进行热处理，其包括但不限于冰箱、液氮浴和闪蒸冷冻器。热处理还可以包括这样的步骤：其中在最初冷冻聚合物溶液之后，将温度升高到高于其Tg但低于其冷冻温度，以通过Oswalt熟化使溶剂冰晶尺寸标准化。冻干单元机柜的内部直接连接到真空泵和冷凝器，该真空泵降低了机柜中的环境气体压力，并且冷凝器收集了在通常冷却至-40℃至-80℃的表面上从产品升华的溶剂蒸气。本领域技术人员应当理解，可以在包括歧管和旋转式冷冻干燥器的其他常规冷冻干燥器构型中进行冻干。
在本发明中生成的聚合物泡沫具有互连的开孔式多孔结构。孔径可以在约10微米至约200微米的直径范围内，这通常使得泡沫具有不透明的白色外观。泡沫密度与聚合物溶液的浓度有直接关联，通常可在约0.03mg/cc 至约0.30mg/cc的范围内。
由本发明实践中可用的共聚物制成的新型泡沫可用于医学应用中，作为用于组织工程的支架、支撑材料、缺陷或空间填充物、创伤愈合敷料、 3D装置诸如多孔移植物，以及其他植入性创伤愈合、增强和再生装置。泡沫在优选较长吸收时间的骨骼或软骨再造工程中具有特定的应用。泡沫可与可在冻干加工中加入的其他装置(诸如网片和其他纺织物)或添加剂组合使用。泡沫也可以用作药物递送基质，由此在形成泡沫之前将治疗剂混合到聚合物溶液中，或者在泡沫形成之后将治疗剂装填到泡沫中。
由本发明实践中可用的共聚物制成的薄膜，可作为组织分离阻隔件、增强型支撑材料和防粘连物而用于医学应用中。该膜可以与其他装置(诸如网片和其他纺织物)层合形成多层结构。
应当理解，本发明实践中可用的共聚物可用于经由常规熔喷非织造技术来制造织物。此外，由于本发明的共聚物在常见有机溶剂中预期的良好可溶性，有用的医疗装置可通过静电纺丝技术进行制备。类似地，本发明的共聚物还可用于制造微胶囊和微球体；这些可制备为含有用于递送给患者的治疗剂。
据发现，由本发明实践中可用的共聚物制成的泡沫部件，在制造过程中、在环氧乙烷灭菌过程中，以及在贮存包装产品时表现出优异的尺寸稳定性，与Vyakarnam等人所述的无规共聚物相比尤为如此。
令人惊奇的是，尽管具有非无规分子结构和高结晶度水平，但是据发现，Andjelic和Jamiolkowski在美国专利申请2013/0236499 A1(以引用方式并入本文)中所述的共聚物出乎意料地未表现出凝胶形成，这克服了其他共聚物(例如Donners等人的共聚物)在冻干制造过程中所存在的一些挑战。
令人惊奇的是，还发现与Vyakarnam等人和Donners等人所述的对应物相比，在本发明的泡沫、膜和方法中使用的共聚物可以在至少一种优选溶剂1，4-二噁烷中实现明显更高的装填水平。较高的装填量是有价值的，因为与体积密度较低的泡沫相比，所得泡沫通常具有较高的机械性能。
此外，据发现与Vyakarnam等人所述的共聚物相比，在给定的体积密度下，本发明实践中可用的共聚物和Donners等人的共聚物由于这些树脂可实现更高的结晶度，因而在给定的泡沫体积密度下提供更高的机械性能。
然而，最重要的是，据发现本申请的本发明泡沫的降解速度比 Vyakarnam等人和Donners等人的那些泡沫慢得多。在某些关键的外科手术中，植入后机械性能损失曲线延长是非常重要的。要清楚的是，Vyakarnam 等人的泡沫在体外处理大约25天时在37℃和pH7.27下、在压缩下表现出零剩余强度，而Donners等人的泡沫在相同的体外测试条件下，在大约40 天时表现出零剩余强度。有利的是，本发明的泡沫维持了超过64天。
概括地说，本发明的新型泡沫、膜和方法表现出了超越现有技术的以下优点：缺少凝胶形成，使得制造过程稳健，同时在泡沫中提供了中等结晶度至高结晶度；为更高的装填水平提供可能性；由于在给定的泡沫体积密度(基于待冻干的溶液的固体含量)下可达到的更高结晶度，以及由于更高的溶液装填可能性所达到的更高体积密度，因此展现出较高的机械性能；制造、环氧乙烷灭菌和储存过程中泡沫部分的尺寸稳定性良好；最后，植入后机械性能损失曲线延长。
以下实施例说明了本发明的原理和操作，而非限制本发明。
实施例1
按摩尔计64/36的分段嵌段共聚物聚(L(-)-丙交酯-共-ε-己内酯)的合成[初始进
料装料为70/30Lac/Cap]
使用常规的配备有搅拌的2加仑不锈钢油夹套反应器，加入1,520克ε- 己内酯和1,571克L(-)-丙交酯连同3.37克二甘醇和2.34mL 0.33M辛酸亚锡的甲苯溶液。在初始装料后，启动在向下方向使用以10RPM旋转速度搅拌的吹扫循环。抽空反应器使压力小于150毫托，然后引入氮气。将循环再重复一次，以确保干燥的气氛。在最终氮吹扫结束时，将压力调节至略微超过一个大气压。搅拌器的旋转速度在向下方向上减小至7RPM。通过将油控制器设为190℃对容器进行加热。当分批温度达到110℃时，搅拌器的旋转转变为向上方向。反应从油温达到190℃的时间持续4.5小时。
在聚合反应的第一阶段部分完成后，排放极少量的树脂用于分析目的；执行所选的表征。如通过NMR测定的，预聚物的化学组成为45摩尔百分比的聚合丙交酯和55摩尔百分比的聚合己内酯，伴随约2百分比的残余未反应的单体。DSC数据揭示预聚物是完全无定形的，即使在热处理后也不发展结晶度。玻璃化转变温度测定为-17℃(负17℃)。
在第二阶段，将聚合反应的一部分，热油控制器设定点升高至 205℃，并且从熔融槽加入2909克熔融的L(-)-丙交酯单体，伴随在向下方向12.5RPM的搅拌器速度15分钟。搅拌器速度然后在向下方向上减小至 7.5RPM。油控制器随后降低至200℃，并且反应在排放前进行另外2.5小时。
在最终反应周期结束时，搅拌器速度在向下方向上减小至2RPM，并且将聚合物从容器排放到合适的容器中。在冷却后，从容器中取出聚合物，并且置于设定为大约-20℃的冷冻机中最少24小时。然后从冷冻机中取出聚合物并置于配有分级筛的坎伯兰(Cumberland)制粒机中，以使聚合物颗粒尺寸减小至3/16英寸。然后筛分颗粒，以去除任何“细粉”并称重。研磨和筛分的聚合物的净重为5.065kg，然后将经研磨的聚合物置于3立方英尺帕特森-凯利(Patterson-Kelley)转筒式干燥机中，以去除任何残余单体。
关闭帕特森-凯利(Patterson-Kelley)转筒式干燥机，并且将压力降低至小于200mTorr。一旦压力低于200mTorr，干燥机旋转就以10RPM的旋转速度启动，无加热18小时。在18小时周期后，将油夹套温度设为55℃，在该温度下干燥4小时。再次将油温升高，这次至65℃；此周期持续2小时。采用两个另外的加热周期：85℃12小时，和110℃3小时。在最终加热周期结束时，允许分批冷却4小时的时间，同时保持旋转和真空。通过用氮气对容器加压、开启排放阀、并允许聚合物颗粒降落至用于长期储存的等待容器，从而将聚合物从烘干机排出。
长期储存器皿为气密的并装备有允许抽空的阀，使得树脂在真空下储存。如在六氟异丙醇中在25℃下和在0.10g/dL的浓度下测量的，干燥树脂表现出1.27dL/g的固有粘度。凝胶渗透色谱法分析显示重均分子量为约 60000道尔顿。核磁共振分析证实树脂含有64摩尔百分比的聚合L(-)-丙交酯和36摩尔百分比的聚合ε-己内酯，伴随约1.6百分比的残余单体含量。如通过使用第一热扫描和10℃/分钟加热速率的差示扫描量热法测定的，干燥树脂的玻璃化转变温度Tg为-17℃，熔点为160℃，并且熔化热ΔHm为 26J/g。广角X射线衍射(WAXD)分析揭示干燥树脂含有34百分比的结晶度。
实施例2A
按摩尔计72/28的分段嵌段共聚物(L(-)-丙交酯-共-ε-己内酯)的合成[初始进料
装料为75/25Lac/Cap]
使用常规的配备有搅拌的10加仑不锈钢油夹套反应器，加入5,221克ε-己内酯和5,394克L(-)-丙交酯连同13.36克二甘醇和9.64mL 0.33M辛酸亚锡的甲苯溶液。在初始装料后，启动在向下方向使用以10RPM旋转速度搅拌的吹扫循环。抽空反应器使压力小于150毫托，然后引入氮气。将循环再重复一次，以确保干燥的气氛。在最终氮吹扫结束时，将压力调节至略微超过一个大气压。搅拌器的旋转速度在向下方向上减小至7RPM。通过将油控制器设为190℃对容器进行加热。当分批温度达到110℃时，搅拌器的旋转转变为向上方向。反应从油温达到190℃的时间持续6小时。
在聚合反应的第一阶段部分完成后，排放极少量的树脂用于分析目的；执行所选的表征。如通过NMR测定的，预聚物的化学组成与实施例1 中相同：为45/55Lac/Cap摩尔百分比，伴随约2百分比的残余单体。DSC 数据揭示预聚物是完全无定形的，即使在热处理后也不发展结晶度。玻璃化转变温度再次测定为-17℃(负17℃)。
在第二阶段，将油控制器设定点升高至205℃，并且从熔融槽加入 14,384克熔融的L(-)-丙交酯单体，伴随在向下方向12.5RPM的搅拌器速度 15分钟。搅拌器速度然后在向下方向上减小至7.5RPM。油控制器随后降低至190℃，并且反应在排放前进行另外3小时。在最终反应周期结束时，搅拌器速度在向下方向上减小至2RPM，并且将聚合物从容器排放到合适的容器中。
将树脂分成两份。将被分开的树脂的较少部分如实施例2B中所述进行处理。使共聚物的绝大部分(13930克)经历与实施例1中所述相同的研磨、筛分和干燥步骤，使用以下加热/干燥处理；分别为在25℃下12小时，在55℃下4小时，在75℃下4小时，和在110℃下12小时。
如在六氟异丙醇中在25℃下和在0.10g/dL的浓度下测量的，干燥树脂表现出1.52dL/g的固有粘度。凝胶渗透色谱法分析显示大约79,000道尔顿的重量平均分子量。核磁共振分析证实树脂含有72摩尔百分比的聚合L(-)- 丙交酯和28摩尔百分比的聚合ε-己内酯，伴随约1.5百分比的残余单体含量。如通过使用第一热扫描程序和10℃/分钟加热速率的差示扫描量热法测定的，干燥树脂的玻璃化转变温度Tg为-8℃，熔点为169℃，并且熔化热ΔHm为33J/g。广角X射线衍射(WAXD)分析揭示干燥树脂含有43百分比的结晶度。
实施例2B
按摩尔计74/26的分段嵌段共聚物(L(-)-丙交酯-共-ε-己内酯)的合成[初始进料
装料为75/25Lac/Cap，固态聚合反应最终处理]
将上文实施例2A中产生并描述的更小部分的排放树脂(6900克)置于氮吹扫的烘箱中，并且在120℃下加热72小时。进行该固态聚合反应步骤，以便进一步增加单体转化。在固态聚合反应处理后，使用与较早在实施例1和2A中所述相同的工序，将树脂研磨、筛分并干燥。
如在六氟异丙醇中在25℃下和在0.10g/dL的浓度下测量的，干燥树脂表现出1.58dL/g的固有粘度。凝胶渗透色谱法分析显示重均分子量为约 83000道尔顿。核磁共振分析证实树脂含有74摩尔百分比的聚合L(-)-丙交酯和26摩尔百分比的聚合ε-己内酯，伴随约1.0百分比的残余单体含量。如通过使用第一热数据和10℃/分钟加热速率的差示扫描量热法测定的，干燥树脂的玻璃化转变温度Tg为-8℃，熔点为168℃，并且熔化热ΔHm为39J/g。广角X射线衍射(WAXD)分析揭示干燥树脂为43百分比的结晶度。
实施例3A
按摩尔计74/26的分段嵌段共聚物(L(-)-丙交酯-共-ε-己内酯)的合成[初始进料
装料为75/25Lac/Cap]
使用常规的配备有搅拌的10加仑不锈钢油夹套反应器，加入5,221克ε-己内酯和2,826克L(-)-丙交酯连同9.65克二甘醇和9.64mL 0.33M辛酸亚锡的甲苯溶液。反应器的条件与实施例2A中的条件基本相同，不同之处在于第一阶段中的反应自油温达到190℃的时间起持续4小时。
在第一聚合反应阶段完成后，排放极少量的树脂用于分析目的；执行所选的表征。如通过NMR测定的，在这种情况下的预聚物的化学组成为 30/70Lac/Cap摩尔百分比，伴随约3百分比的残余单体。DSC数据揭示预聚物是完全无定形的，即使在热处理后也不发展结晶度。发现玻璃化转变温度低于实施例1和2A中的那种，-39℃(负39℃)，最可能是由于在第一阶段中存在的更高ε-己内酯含量。
在第二阶段，将油控制器设定点升高至205℃，并且从熔融槽加入 16,953克熔融的L(-)-丙交酯单体。油控制器随后降低至200℃，并且反应在排放前进行另外3小时。
对共聚物的绝大部分(13,870克)实施与实施例1中所述相同的研磨、筛分和干燥步骤，使用下述加热/干燥处理：在25℃下12小时，在 55℃下4小时，在75℃下4小时，和在110℃下12小时(与实施例2A相同的条件)。
如在六氟异丙醇中在25℃下和在0.10g/dL的浓度下测量的，干燥树脂表现出1.63dL/g的固有粘度。凝胶渗透色谱法分析显示重均分子量为约 90000道尔顿。核磁共振分析证实树脂含有74摩尔百分比的聚合L(-)-丙交酯和26摩尔百分比的聚合ε-己内酯，伴随约1.5百分比的残余单体含量。如通过使用第一热数据和10℃/分钟加热速率的差示扫描量热法测定的，干燥树脂的玻璃化转变温度Tg为-34℃，熔点为170℃，并且熔化热ΔHm为35J/g。广角X射线衍射(WAXD)分析揭示干燥树脂为45百分比的结晶。
实施例3B
按摩尔计76/24的分段嵌段共聚物(L(-)-丙交酯-共-ε-己内酯)的合成[初始进料
装料为75/25Lac/Cap，固态聚合反应最终处理]
将实施例3A中产生并描述的更小部分的排放树脂(8500克)置于氮吹扫的烘箱中，并且在120℃下以固体形式加热72小时。进行该步骤以便进一步增加单体转化。在固态聚合反应处理后，使用与较早实施例中所述相同的工序，将树脂研磨、筛分并干燥。
如在六氟异丙醇中在25℃下和在0.10g/dL的浓度下测量的，干燥树脂表现出1.70dL/g的固有粘度。凝胶渗透色谱法分析显示重均分子量为约 91000道尔顿。核磁共振分析证实树脂含有76摩尔百分比的聚合L(-)-丙交酯和24摩尔百分比的聚合ε-己内酯，伴随约1.0百分比的残余单体含量。如通过使用第一热数据和10℃/分钟加热速率的差示扫描量热法测定的，干燥树脂的玻璃化转变温度Tg为-34℃，熔点为170℃，并且熔化热ΔHm为49J/g。广角X射线衍射(WAXD)分析揭示干燥树脂为50百分比的结晶度。
实施例4
本发明的共聚物的所选性能
a)差示扫描量热法(DSC)和熔体指数(MI)表征
使用配备有自动取样器的来自TA Instruments(New Castle，DE)的型号 Q20-3290量热计进行DSC测量。在各个实验中，将如实施例1、2A、2B、 3A和3B中所述的经热处理的共聚物树脂置于DSC盘内，在-60℃以下骤冷，并且以10℃/分钟的恒定加热速率加热，以测定其量热性质(第一热性质)；这些性质包括玻璃化转变温度Tg、熔点Tm和熔化热ΔHm。根据第二热测量(树脂在200℃下熔融，随后猝灭低于-60℃)，获得Tg、Tm、Tc (结晶温度)和ΔHm的值，所述值独立于先前热处理史。在表1中展示使用量热法和熔体指数测量获得的数据。
表1
对于本发明的共聚物在第一热和第二热运行期间的熔体指数MI和DSC结果
表1中的结果指示实施例1的树脂表现出比剩余实施例更低的总体结晶度水平(更低的ΔHm值)和更低的熔点。这最可能是由于与其他树脂相比较，在该共聚物中存在的更高的聚合ε-己内酯含量(36摩尔百分比)。如先前所述，实施例1的树脂还具有更低的重量平均分子量和IV。随着所述结构中的聚合丙交酯水平增加(实施例2A-B、3A-B)，结晶度水平增加(更高的ΔHm值)以及熔点值。必须指出在所有情况下，仅在第一热扫描后观察到单个Tg。Tg值均充分低于室温，范围为负8℃至负34℃；低Tg值可有助于由这些材料产生的医疗装置的柔软性增加。
熔体指数(MI)用作树脂的熔体粘度的量度。对本发明的干燥树脂的MI 实验使用挤出式塑性计Tinius Olsen(Willow Grove，PA，USA)在175℃下进行，其中标称重量为2060g。MI测量中使用的模头具有直径约0.023英寸且长度0.315英寸的毛细管。MI数据(表1中的第二列)指示对于实施例 1的最低熔体粘度，以及对于实施例3A和3B的最高熔体粘度，这与较早提及的分子量和IV数据一致。
为了获得关于潜在纤维特性的初步信息，本发明的共聚物通过熔体指数仪器(在215℃下)挤出，收集无向的纤维部分，并且随后经历手动加热或冷拉加工，直至纤维完全被拉伸。拉伸纤维小片仅就处理目的进行检查。发现来自本发明的所有树脂(实施例1至3B)的纤维均显示出适于制备单丝的良好的柔韧性和柔软性。
b)通过DSC的等温结晶动力学
评价结晶特性。本发明的聚合物的等温结晶动力学使用差示扫描量热法技术进行。将如实施例1、2A、2B、3A和3B中所述的干燥、热处理的共聚物树脂置于DSC盘内，并且在200℃下完全熔融2分钟，以去除样品中存在的任何成核位点。随后，使测试材料快速冷却/猝灭(速率-65℃/分钟)至所需的结晶温度。等温方法假设在样品达到测试温度之前不发生结晶；获得的数据支持该假设。经过40℃至130℃的广泛温度范围表征五个样品的结晶行为。根据随着时间在热流中的变化监控等温结晶动力学(在恒定温度下)。对等温热流曲线积分，以测定结晶度参数。值得注意的是等温DSC运行以随机化次序进行，以避免任何偏差。
随着时间推移的结晶度的发展状况可由结晶程度α进行评价，该结晶程度通过如下的比率表示
其中dQ/dt是相应的热流；dH∞是在时间t时在DSC曲线和时间轴之间的部分面积；并且dH∞是对应于结晶总热的峰下总面积。结晶程度α随后为在时间t时发展的结晶体积分数。
在执行热流/时间曲线的积分后，可测定半结晶时间t1/2。半结晶时间是达到在等温运行期间发展的结晶度总量的50百分比所需的时间。为了表示结晶动力学，根据结晶温度呈现倒数半结晶时间。对于实施例1和3A的树脂的这些数据示于图1中。还检查了树脂2A、2B和3B；2A和2B样品两者均显示出与实施例1非常相似的趋势。树脂3A、3B彼此表现几乎相同。由图1中的数据可得出重要的几点。首先，尤其是与相同组成的无规共聚物相比较时，所有检查的树脂均显示经过广泛的温度范围的快速结晶速率。在大约95℃下观察到所检查树脂的最快速动力学。
有趣的是，实施例1(图1)的图显示了罕见的在更低结晶温度(约 65℃)下的第二最大值；实施例2A和2B的树脂同样展示在该相同温度下的第二最大值。该信息例如对于优化挤出条件以增加在拉伸加工期间的结晶效率可以是非常有用的。另一方面，样品3A和3B未表现出该较低温度最大值；此处，仅对于类似于实施例1的结晶速率观察到规则的钟形曲线。对于3A和3B树脂在图1中的低温最大值的缺乏可能是由于如先前在表1中报告的对于这些共聚物的更高的第二热Tg值。
实施例5
水解特征数据-与聚(对二氧杂环己酮)相比较
通过体外方法评估本发明树脂的吸收性。发现该方法适合于评估合成可吸收聚酯的体内降解时间。基本上，使待测试的制品经历给定测试温度和恒定pH下的水解。使用pH稳态技术，将弱碱溶液加入到水性环境中的测试制品中，并且记录根据时间加入的碱量。使体内吸收时间与生成的体外数据相比较，最初使用模型化合物和许多商购获得的可吸收产品，以建立相关曲线。
体外吸收时间通过自动化滴定单位(718Stat Titrino，Brinkmann， Westbury，NY，USA)在70℃下、在恒定pH(7.3)下、在70mL去离子(DI)水中进行测量，使用0.05N NaOH作为碱。材料的重量为约100mg。所有聚合物样品均采取颗粒形式，其中对于每种树脂选择具有相似形状和大小的6 小片。
水解数据指示所有检查的材料在测试条件下均水解，其中本发明的共聚物的消失速率慢于对照样品聚(对二氧杂环己酮)均聚物。水解结果以水解半衰期的形式呈现于表2中。水解半衰期定义为水解最初存在的酯基一半所需的时间。更短的时间提示更快速的水解，反之亦然。
表2
聚(对二氧杂环己酮)、PDS干燥树脂和最终的经热处理的本发明共聚物的水解特
征数据
由表2显而易见的是实施例(1、2A和3A)的本发明共聚物均表现出比聚(对二氧杂环己酮)均聚物对照更慢的水解速率，尽管它们显示出更低结晶度水平的事实。
实施例6
分段聚(L(-)-丙交酯-共-ε-已内酯)分段嵌段共聚物的平均链序列长度(ACSL)的
测定
使实施例1、2A、2B、3A和3B中所述的共聚物经历13C NMR分析 (UNITYplus，Varian400MHz NMR系统)，以对于己酰基和丙交酯基嵌段以实验方法确定平均链序列长度ACSL(分别为ACSLCap和ACSLLL)。使用的峰指定和方法分析基于较早对相似类别的共聚物报告的工作(Z.Wei 等人/Polymer 50(2009)1423-1429)。表3中列出的是最终组成(聚合丙交酯/ε-己内酯摩尔比)，ACSLLL和ACSLCap值，对于聚合丙交酯和ε-己内酯的无规因子，分别对于实施例1、2A、2B、3A和3B的最终共聚物的RFLL和RFCap，以及一些比较现有技术共聚物。比较共聚物X是由Wei等人在 2009年报告的熔融制备的无规共聚物(Z.Wei等人/Polymer 50(2009)1423-1429)；比较共聚物Y是由Vanhoorne等人在1992年报告的溶液制备的无规共聚物(Vanhoorne等人/Macromolecules 25(1992)37-44；并且比较共聚物Z是由Baimark等人在2005年报告的熔融制备的嵌段共聚物 (Journal of Materials Science：Materials InMedicine 16(2005)699-707)。
表3
本发明的聚合物的13C NMR数据
表3中的数据指示对于本发明实施例1、2、2B、3A和3B，关于己酰基和丙交酯基嵌段的平均链序列长度ACSL(分别为ACSLCap和ACSLLL) 相对于相似组成的比较聚合物是相对长的。图2中所示的是在摩尔基础上的多种3成员、4成员和5成员序列组合(具体地，CCC、LLCC、CCLL、 LLCLL、LLLLC、CLLC、CLLLL和LLLLL)的相对比例。特别重要的序列组合是5成员LLLLL，因为它反映共聚物中的可结晶丙交酯的相对量，导致由其形成的制品的可结晶性和因此的尺寸稳定性增加。
如表3中所示，关于本发明实施例的丙交酯基嵌段(RFLL)的无规性因子是特别大的值。具有高无规性因子参数指示在本发明样品中的丙交酯序列中的嵌段指数大大高于比较例。在本发明的共聚物中具有高水平嵌段指数的结果是结晶速率增强，并且最后的结晶度水平将得到增强，获得更佳的纤维性能。
实施例7
通过冻干实施例1的树脂而形成泡沫
a)溶液制备
称取20克实施例1的聚合物和180克无水1，4-二噁烷来制备溶液，以获得10％(w/w)的溶液浓度。将这两种组分合并在锥形瓶中，然后配上搅拌棒并置于水浴中。将该溶液在70℃下加热搅拌1至2小时。从加热装置取出后，在温和的氮气压力下，将该溶液通过额外的粗过滤器进行过滤。
然后取溶液样品通过干重测量法来测量浓度。记录溶液的重量后，使其蒸发过夜去除1，4-二噁烷，然后在加热至50℃的真空烘箱中干燥48小时。经测定溶液浓度为10.1％(w/w)。
b)冻干
在由SP Scientific制造的LyoStar3单元中，将聚合物溶液冻干成泡沫结构体。
在冻干之前，将溶液加热至75℃持续约1小时。将热聚合物溶液分配到具有30个空腔的不锈钢模具中；每个空腔具有约10mm×60mm×3mm的条带型构造。填充完毕后，立即将模具放置在温度预设为-45℃的冻干单元室中。按然后计算机控制的加工步骤(处理方式)所指定的那样启动冻干循环。该处理方式由以下连续处理组成：
1.热处理：将室在-45℃下保持1小时，然后以1℃/min的速率升温至3℃。接着将该单元在3℃下保持1小时，然后以-0.5℃/min的速率回温至-45℃，保持1小时。
2.然后将真空拉至450mTorr开始抽空。一旦达到这个水平，就将该单元在-45℃下保持2小时。
3.然后以0.5℃/min的速率将单元升温到-10℃并保持9小时来开始进行干燥。接着将真空度降低至20mTorr，并以0.25℃/min的速率将搁架温度升高至10℃并保持2小时。而后将搁架温度以2℃/min 的速率升温至20℃，并保持在该水平，直至循环停止，并冲入氮气打破真空。
冻干后，将泡沫条从模具中取出，并储存在氮气下直至进一步使用。
b)退火
使用热产物溶液蓝M烘箱(Thermal Product Solutions Blue M Oven，型号：DCI-296-G-G-MP750)在氮气下进行退火。将泡沫放置在烘箱的搁架上，无需固定。在用氮气吹扫该单元1小时后，将烘箱的温度升至90℃并保持6小时，再降回室温。退火后，将泡沫条在氮气下保存直至进一步使用。
实施例8
通过冻干实施例2A的树脂而形成泡沫
a)溶液制备
制备10％和20％(w/w)浓度的两种单独的溶液。对于10％溶液，称取 20克实施例2A的聚合物和180克无水1，4-二噁烷。对于20％溶液，称取40克相同聚合物和160克无水1，4-二噁烷。将用于每种溶液的组分合并于单独的锥形瓶中，然后配上搅拌棒并置于单独的水浴中。将溶液在80℃加热搅拌1至2小时。从加热装置取出后，在温和的氮气压力下，将该溶液通过额外的粗过滤器进行过滤。
然后取溶液样品通过干重测量法来测量浓度。记录溶液的重量后，使其蒸发过夜去除1，4-二噁烷，然后在加热至50℃的真空烘箱中干燥48小时。经测定10％和20％溶液的浓度分别为10.2％和21.4％(w/w)。
b)冻干
如上文在实施例7中所述的那样，将聚合物溶液冻干成泡沫结构体。
c)退火
如上文在实施例7中所述的那样进行泡沫退火。
实施例9
通过冻干实施例3A的树脂而形成泡沫
使用与上文实施例8中所述相同的溶液制备、冻干和退火方式，利用实施例3A的聚合物制备泡沫。所测得的溶液浓度为10.3％(w/w)。
实施例10
泡沫的主观机械性能描述
实施例7、8和9中生成的四种泡沫外观呈白色，触感柔滑。经过反复手动弯曲和压缩工序后，所有泡沫都保持完整。实施例7中制得的泡沫在压缩后表现出非常好的恢复到其原始形式的性能。用实施例8中的10％和 20％溶液制得的泡沫表现出不同的物理性质。20％溶液的泡沫几乎不可压缩，可以说是“砖状”的。用10％溶液制得的泡沫是可压缩的，但并不像实施例7中的泡沫那样在挤压之后形状完全恢复。实施例9中制得的泡沫与实施例8中10％溶液所制泡沫具有相似的性质。
实施例11
体外测试方法
聚合物在1，4--二噁烷中的溶解度测定
通过向配有氮气入口适配器以维持惰性气氛的250ml圆底烧瓶中以1g 的增量向100ml的1，4-二噁烷中加入给定聚合物树脂，来评估各种可吸收聚合物在1，4-二噁烷中的最大溶解度。将溶液加热至85℃，如果树脂在2 小时以内溶解则另外加入1g聚合物树脂，直到溶液在升高的温度下形成凝胶，或者在加热2小时后仍有颗粒残留。
凝胶化起始时间的测定
当发生凝胶形成时，溶液的粘度有明显的变化。因此，凝胶化起始时间被定义为溶液粘度发生大幅度增长的时间点。为了测定起始时间，将 125ml在85℃下制备的溶液置于150ml窄烧杯中。将烧杯置于室温水浴中，将其定位在配备有S62主轴的Brookfield DVI-I+粘度计下方的中央。以10rpm测定溶液粘度；每5-10分钟(如果需要的话则更频繁)，取60秒间隔内的平均粘度来进行测量。绘制所得到的数据，并且可以通过图表法或曲线拟合方法来确定起始时间。
本发明的一些聚合物以及一些对照样的凝胶化时间概览可见于表4。对照1-无规，是在共聚反应开始时将所有反应物置于反应器中所制备的乙交酯和己内酯的64/36无规共聚物。对照1-嵌段，通过顺序地加入单体来制备的乙交酯和己内酯的64/36分段嵌段共聚物。对照2-嵌段，类似于对照1-嵌段，但总体组成不同；它是乙交酯和己内酯的75/25分段嵌段共聚物。
表4
本发明聚合物和对照样的凝胶化时间
实施例12
来自实施例7、8和9的泡沫的主观体外降解行为
通过评估泡沫在暴露于降解介质时随时间推移的完整性，来评估来自实施例7、8和9的所有四种泡沫的降解行为。简而言之，将单个泡沫条放置在50ml锥形管中，并浸入50ml的pH 7.27的磷酸盐缓冲溶液中。然后将管置于37℃的受控环境室中的摇床上。所选测试条件通常模拟了体内环境中可能出现的情况。摇床在整个研究期间提供了温和的搅拌。通过有力地摇动管为样品施加湍流，来定期检查泡沫样品的结构完整性。记录浸入 37℃缓冲液中直到样品破损的天数。对于每种泡沫，重复三次该试验。结果示于图3A至图6C中。
作为比较方案，按照与实施例7、8和9的泡沫制备方法中所述的相同方式来制备36/64己内酯和乙交酯(CAP/GLY)的无规共聚物的泡沫，并使其经历如上所述的相同测试条件。图7A是在37℃下暴露于pH 7.27的磷酸盐缓冲溶液之前，36/64己内酯和乙交酯比较方案(以10％w/w的固体浓度制成)中三个泡沫条的照片。
将所有泡沫样品，即比较样和发明样，均完整地保持了24天。在第 25天，在搅动管时，由比较样36/64CAP/GLY无规共聚物制成的泡沫条之一发生破损。到第28天，比较样36/64CAP/GLY无规共聚物中的剩余两个泡沫也已破碎；这在图7B的照片中示出。到第64天，比较样36/64 CAP/GLY无规共聚物的泡沫条被彻底破碎；这在图7C的照片中示出。
相比之下，本发明的分段聚(L(-)-丙交酯-共-ε-己内酯)嵌段共聚物的所有泡沫均在28天内均保持完整性，如图3B、图4B、图5B和图6B所示。
研究持续到第64天，其中本发明的分段聚(L(-)-丙交酯-共-ε-己内酯)嵌段共聚物的泡沫保持了完整性。这在图3C、图4C、图5C和图6C的照片中示出。将测试品从缓冲液中取出，并在不造成破裂的情况下用镊子夹取。虽然并未进行直接测量，但这些泡沫的尺寸没有明显变化。同样，相比之下，比较样36/64CAP/GLY无规共聚物的泡沫条在64天已被完全破坏 (参见图7C)。
最后，图8中下方的制品和图9的制品示出了无法冻干成可接受的泡沫的可吸收聚合物溶液的示例。这些泡沫由如Donners等人所述的具有端部嵌段的36/64己内酯和乙交酯共聚物为10重量百分比的溶液制成。图8 中上方的泡沫是利用“骤冷”冷冻方式进行冻干而制成的，其中溶液在可形成凝胶之前被快速冷却。图8中下方的泡沫在没有骤冷步骤的情况下制成，得到失败的泡沫，其具有高残留的1，4-二噁烷含量，并且具有扭曲的“马铃薯片”样的外观。类似地，图9示出了由相同材料制备为4×4英寸薄片的失败泡沫。该工序也不包括“骤冷”冷冻步骤，如Donners等人所示，这是冷干显现出凝胶形成现象的聚合物溶液所需的，但不是本发明聚合物所需的。
实施例13
通过熔体挤出实施例2A的树脂而形成膜
a)熔体挤出
使用由Davis Standard Corp.(Pawcatuck，CT 06379，U.S.A)制造的装配有膜模头的KN125型熔体挤出机对本发明实施例2A的树脂进行熔膜挤出。在所有膜挤出运行中使用6密耳的模隙。不同机筒区的挤出机温度范围为 160℃至190℃，模头温度保持为190℃。将螺杆速度设定为10.9rpm，拉出辊的线速度维持在4.9fpm。在膜收集期间，使用从辊架分配的硅树脂防粘纸将卷绕在收卷辊上的各膜层分离。挤出后，将带有相应硅树脂防粘纸的膜展开，并切割成方便的长度。然后将经切割的膜真空储存，在进一步使用之前夹在硅树脂防粘纸之间。膜的厚度被确定为3.0密耳。
b)后处理-退火
对本发明实施例2A的树脂的挤出膜进行额外热处理，以使聚合物形态成熟，并帮助去除在熔体加工期间再生的任何残余单体。据发现，热处理(退火)增加了结晶度水平，这预期将提高膜样品的尺寸稳定性。使用 White Deer(PA，U.S.A)的热产物溶液(TPS)蓝M加热烘箱(Thermal Product Solutions Blue M Oven，型号：DCI-336-C-MP550)在氮气下进行退火。用氮气吹扫后，首先将退火温度保持在60℃持续2小时，然后再保持为 100℃持续另外6小时。退火后，将冷却的膜在真空下储存，直到进一步测试。热处理(退火)有利地在惰性气氛下进行，以便将不需要的水解和/或氧化最小化。
实施例14
通过熔体挤出实施例3B的树脂而形成膜
a)熔体挤出
以与上述实施例13中所述相似的方式对实施例3B的树脂进行熔膜挤出。对于该树脂，由于其分子量略高因而挤出机温度略高，使得实施例3B 树脂的熔体粘度略高。不同机筒区中的温度范围为160℃至200℃，模头温度保持在200℃。使用14.0rpm的螺杆转速，拉出辊的线速度保持在 5.0中m。在膜收集期间，使用从辊架分配的硅树脂防粘纸将卷绕在收卷辊上的各膜层分离。挤出后，将带有相应硅树脂防粘纸的膜展开，并切割成方便的长度。然后将经切割的膜真空储存，在进一步使用之前夹在硅树脂防粘纸之间。膜的厚度也为3.0密耳。
b)后处理-退火
使用与上述实施例13中所述相同的条件对利用本发明实施例3B的树脂所制备的实施例14的膜进行退火。
实施例15
主观机械性能描述
实施例13和14的两个经退火的膜均是无色、光滑、柔韧但尚未发粘的。经过充分的物理处理，包括重复的弯曲工序、牵拉和其他主观处理操作，膜没有撕裂或表现出任何损坏的迹象。
实施例16
退火前后的热分析
使用配备有自动取样器的来自TA Instruments(New Castle，DE)的型号 Q20-3290量热计进行差示扫描量热法(DSC)测量。在各个实验中，将如实施例13和14所述的未经退火或经热处理(退火)的5mg至10mg的3密耳聚合物膜样品放入DSC盘内，在-60℃以下骤冷，并以10℃/min的恒定加热速率加热，以确定其量热性质(第一热性质)；这些性质包括玻璃化转变温度Tg、结晶温度TC、结晶热ΔHC、熔点Tm和熔化热ΔHm。随后将膜在200℃下熔融，接着在-60℃以下骤冷以收集“第二热”数据。根据第二热测量，获得Tg、Tm、Tc(结晶温度)、ΔHC和ΔHm的值，所述值独立于样品先前热处理史。在表5中汇总了使用量热法测定过程获得的数据。
表5
未退火和退火的3密耳挤出膜的热(量热)性质
*本发明的膜的第二热DSC测量始于在200℃下将树脂熔融2分钟，随后骤冷(-60℃/min)至-10℃，随后以10℃/min进行恒温加热扫描。
**基于100PLLA树脂的熔化热＝937J/g。
本发明的退火膜呈现出较低的玻璃化转变温度(低于0℃)。实施例 13和14的示例性膜分别呈现出31％和36％的结晶度，这有助于使膜尺寸稳定性、牢固且柔软，以便极为适于处理。预期本发明的膜一经退火，便将呈现出约25％至40％的结晶度水平。
虽然本发明已通过其详细实施方案得到了显示和描述，但本领域的技术人员将会理解，在不脱离受权利要求书保护的本发明的实质和范围的前提下，可以对本发明进行形式上和细节上的各种更改。
Claims (22)
1.一种可吸收泡沫，所述可吸收泡沫包含可吸收的半结晶分段共聚物，所述共聚物包含聚合丙交酯和聚合ε-己内酯的重复单元，其中所述聚合丙交酯与聚合ε-己内酯的摩尔比在60∶40至75∶25之间，所述共聚物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟的扫描速率测定的等于或小于0℃的第一热Tg，以及通过广角X射线衍射测量的20百分比至50百分比的结晶度水平，其中所述泡沫在植入后至少64天具有机械完整性，或者在37℃下pH 7.27的缓冲液中温育至少64天后具有机械完整性。
2.根据权利要求1所述的泡沫，其中所述泡沫由固体含量在3重量百分比至30重量百分比之间的冻干溶液制成。
3.根据权利要求2所述的泡沫，其中所述冻干溶液的固体含量在5重量百分比和20重量百分比之间。
4.根据权利要求1所述的泡沫，所述泡沫具有在20密耳至500密耳之间的厚度。
5.根据权利要求4所述的泡沫，所述泡沫具有在40密耳和200密耳之间的厚度。
6.根据权利要求1所述的泡沫，所述泡沫具有大于25百分比的结晶度水平。
7.根据权利要求1所述的泡沫，其中所述共聚物具有在25℃下0.1g/dlHFIP溶液中测量的至少0.5dL/g的固有粘度。
8.一种通过熔体加工来制造可吸收泡沫的方法，所述方法包括以下步骤：
A.提供可吸收聚合物，所述可吸收聚合物包括可吸收的半结晶分段共聚物，所述共聚物包含聚合丙交酯和聚合ε-己内酯的重复单元，其中所述聚合丙交酯与聚合ε-己内酯的摩尔比在60∶40至75∶25之间，所述共聚物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟的扫描速率测定的等于或小于0℃的第一热Tg，以及通过广角X射线衍射测量的20至50百分比的结晶度水平，所述共聚物具有熔体温度；
B.将所述共聚物加热至高于所述熔体温度以形成熔体；
C.向所述熔体中引入合适的(化学或物理)发泡剂；以及
D.使得由所述发泡剂产生的气体能够在所述熔体内膨胀，以形成可吸收泡沫。
9.一种通过熔体加工来制造可吸收泡沫的方法，所述方法包括以下步骤：
A.提供可吸收聚合物，所述可吸收聚合物包括可吸收的半结晶分段共聚物，所述共聚物包含聚合丙交酯和聚合ε-己内酯的重复单元，其中所述聚合丙交酯与聚合ε-己内酯的摩尔比在60： 40至75∶25之间，所述共聚物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟的扫描速率测定的等于或小于0℃的第一热Tg，以及通过广角X射线衍射测量的20至50百分比的结晶度水平，所述共聚物具有熔体温度；
B.将所述可吸收聚合物转移到配备有型材模具的熔体挤出机的料斗中，并且将配备有气体注入口的机筒，以及模具加热到高于所述可吸收聚合物的熔体温度10℃，至270℃范围内的温度，以形成熔体；
C.通过所述型材模具挤出所述可吸收聚合物，同时通过所述气体注入口向所述熔体中注入选自二氧化碳、氮气、氦气和氩气的气体，从而得到泡沫；以及
D.以一定的速率收集所述泡沫，以得到在0.1密耳和50密耳之间的泡沫厚度。
10.一种通过熔体加工来制造可吸收泡沫的方法，所述方法包括以下步骤：
A.提供可吸收聚合物，所述可吸收聚合物包括可吸收的半结晶分段共聚物，所述共聚物包含聚合丙交酯和聚合ε-己内酯的重复单元，其中所述聚合丙交酯与聚合ε-己内酯的摩尔比在60∶40至75∶25之间，所述共聚物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟的扫描速率测定的等于或小于0℃的第一热Tg，以及通过广角X射线衍射测量的20至50百分比的结晶度水平，所述共聚物具有熔体温度；
B.将所述可吸收聚合物与固体发泡剂合并转移到配备有型材模具的熔体挤出机的料斗中，并且将模具加热到高于所述可吸收聚合物的熔体温度10℃，至270℃范围内的温度；
C.通过所述型材模具挤出所述可吸收聚合物，从而得到泡沫；以及
D.以一定的速率收集所述泡沫，以得到在0.1密耳和50密耳之间的泡沫厚度。
11.一种通过冻干加工来制造可吸收泡沫的方法，所述方法包括以下步骤：
A.提供可吸收聚合物，所述可吸收聚合物包括可吸收的半结晶分段共聚物，所述共聚物包含聚合丙交酯和聚合ε-己内酯的重复单元，其中所述聚合丙交酯与聚合ε-己内酯的摩尔比在60∶40至75∶25之间，所述共聚物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟的扫描速率测定的等于或小于0℃的第一热Tg，以及通过广角X射线衍射测量的20至50百分比的结晶度水平；
B.将足够量的共聚物溶解在合适的溶剂中，以形成冻干溶液；
C.将所述溶液的至少一部分倒入合适的模具中；以及
D.使所述模具中的溶液经历冻干加工，以形成可吸收泡沫。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述溶剂选自1，4-二噁烷、三噁烷、至少90重量百分比的1，4-二噁烷与不超过10重量百分比的水的混合物、以及至少90重量百分比的1，4-二噁烷与不超过10重量百分比的有机醇的混合物，所述有机醇具有小于1500道尔顿的分子量。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所溶解的可吸收聚合物按重量计在所述溶液的3至30百分比之间。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所得泡沫具有在20至500密耳之间的厚度。
15.一种冻干溶液，所述冻干溶液包含：
A.溶剂，所述溶剂选自1，4-二噁烷、三噁烷、至少90重量百分比的1，4-二噁烷与不超过10重量百分比的水的混合物、以及至少90重量百分比的1，4-二噁烷与不超过10重量百分比的有机醇的混合物，所述有机醇具有小于1500道尔顿的分子量；以及
B.3重量％至30重量％的聚合物，所述聚合物包括可吸收的半结晶分段共聚物，所述共聚物包含聚合丙交酯和聚合ε-己内酯的重复单元，其中所述聚合丙交酯与聚合ε-己内酯的摩尔比在60∶40至75∶25之间，所述共聚物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟的扫描速率测定的等于或小于0℃的第一热Tg，以及通过广角X射线衍射测量的20至50百分比的结晶度水平。
16.根据权利要求15所述的冻干溶液，其中所述溶液包含5重量百分比至20重量百分比的包含可吸收的半结晶分段共聚物的聚合物。
17.根据权利要求15所述的冻干溶液，其中所述溶液在20℃下保持非胶凝至少18小时。
18.根据权利要求15所述的冻干溶液，其中所述溶液在20℃下保持非胶凝至少168小时。
19.一种可吸收膜，所述可吸收膜包含可吸收的半结晶分段共聚物，所述共聚物包含聚合丙交酯和聚合ε-己内酯的重复单元，其中所述聚合丙交酯与聚合ε-己内酯的摩尔比在60∶40至75∶25之间，所述共聚物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟的扫描速率测定的等于或小于0℃的第一热Tg，以及通过广角X射线衍射测量的20至50百分比的结晶度水平，其中所述膜在植入后至少64天具有机械完整性，或者在37℃下pH 7.27的缓冲液中温育至少64天后具有机械完整性。
20.根据权利要求19所述的膜，所述膜具有在0.1密耳至50密耳之间的厚度。
21.一种通过熔体加工来制造可吸收膜的方法，所述方法包括以下步骤：
A.提供可吸收聚合物，所述可吸收聚合物包括可吸收的半结晶分段共聚物，所述共聚物包含聚合丙交酯和聚合ε-己内酯的重复单元，其中所述聚合丙交酯与聚合ε-己内酯的摩尔比在60∶40至75∶25之间，所述共聚物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟的扫描速率测定的等于或小于0℃的第一热Tg，以及通过广角X射线衍射测量的20至50百分比的结晶度水平，所述共聚物具有熔体温度；
B.将所述可吸收聚合物转移到配备有狭缝模具的熔体挤出机的料斗中，并且机筒和模具的温度在高于所述可吸收聚合物的熔体温度10℃，至270℃的范围内；
C.通过所述狭缝模具挤出所述可吸收聚合物，从而得到膜；以及
D.将所述膜拉伸到0.8X至10X之间的拉伸比，以形成具有在0.1密耳和50密耳之间的厚度的膜。
22.一种通过溶液加工来制造可吸收膜的方法，所述方法包括以下步骤：
A.提供可吸收聚合物，所述可吸收聚合物包括可吸收的半结晶分段共聚物，所述共聚物包含聚合丙交酯和聚合ε-己内酯的重复单元，其中所述聚合丙交酯与聚合ε-己内酯的摩尔比在60∶40至75∶25之间，所述共聚物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟的扫描速率测定的等于或小于0℃的第一热Tg，以及通过广角X射线衍射测量的20至50百分比的结晶度水平；
B.将足够量的共聚物溶解在合适的溶剂中，以形成聚合物溶液；
C.将所述溶液的至少一部分倒入合适的模具中，或者将所述聚合物溶液分配到输送表面上；以及
D.使所述溶剂从所述聚合物溶液中去除，以形成可吸收膜。
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