CN1910217A - 可生物降解的多嵌段共聚物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可生物降解的多嵌段共聚物，包括至少两种衍生于预聚物A和B的可水解的链段，所述链段通过多官能的增链剂连接并选自预聚物A和B，和三嵌段共聚物ABA和BAB，其中所述多嵌段共聚物在生理(身体)条件下是无定形的。本发明还涉及制备所述共聚物的方法，及其作为医用植入物、医学器件涂层或药物输送载体的用途。

Description

可生物降解的多嵌段共聚物
本发明涉及可生物降解的，热塑性，多嵌段共聚物。本发明的共聚物可用于各种应用中，尤其是在药物输送系统，药物洗脱涂层和生物医学植入物中。
本发明涉及可生物降解的多嵌段共聚物，可水解的序列是无定形的，链段由多官能增链剂连接，且链段具有不同的物理和降解特性。例如，由乙交酯-ε-己内酯链段和丙交酯-乙交酯链段构成的多嵌段共聚酯由两种不同的聚酯预聚物制成。通过控制链段单体组成，链段比和长度，可以得到容易调节各种性能的聚合物。这些材料特别适于构造用于可控制药物输送的药物输送基质，含有并释放治疗剂，如可注射的载药可生物降解的微球，或医学器件用药物洗脱涂层。
对于含有并可输送各种生物活性剂的药物输送基质进行了相当的研究。
这些研究的一个原因是研发药物输送系统，这可以延长现有药物的释放时间。许多新药物半衰期短，因而需要频繁注射。另一种原因是许多研发出的新药物的药物动力学很差。尤其是肽和蛋白引起药物动力学难题。如果需要全身作用，这些物质必须胃肠外给予。与胃肠外给予药物的频繁给予方案相关的患者依从性和高成本强烈地激励可选择剂型和给予方案的研发。
例如在医学器件上提供的涂层形式的输送基质经常称作药物洗脱涂层。药物洗脱涂层的主要作用是改进医学器件性能，即更成功地治疗疾病和/或预防或减轻不需的副反应，如炎症或感染。药物洗脱涂层使得可以控制释放生物活性或药物活性化合物，因为可以在某一段时间内达到治疗有效的药物浓度。药物洗脱涂层还使得可以特定局部药物输送。药物可以输送到局部，从而可以在最需要的地方得到高浓度的活性化合物。总药物剂量明显降低，因此防止与频繁口服高毒性药物相关的高全身浓度。
目前研究的作为注射或移植药物制剂的可生物降解的药物输送基质和作为涂覆在医学器件上的药物洗脱涂层的聚合体系包括聚-D，L-丙交酯(PDLLA)，丙交酯和乙交酯的共聚物(PLGA)(Brannon-Peppas，Int.J.Pharmaceutics，116(1995)p1-9；Couvreur等人，Advanced DrugDelivery Reviews，10(1993)p141-162；Conti等人，J.Microencapsulation，9(1992)p153-166，和丙交酯和ε-己内酯的共聚物(Buntner等人，J.Control.Rel.56(1998)159)。PGLA是迄今为止最广泛使用的注射药物输送系统的基质系统。在药物洗脱涂层的可生物降解的材料领域，Drachman等人(J.of American College of Cardiology，vol.36，no.7，2000)报道了使用聚(丙交酯-ε-己内酯)(PLA-ε-CL)共聚酯作为从血管固定模控制释放紫杉醇的可生物降解的涂层材料。完全降解的肝磷脂洗脱(PLA-ε-CL)固定模已由Gao R.等人(J.of AmericanCollege of Cardiology，vol.27，no.85A，1996(摘要))所报道。聚丙交酯(DL-PLA)和聚丙交酯-三亚甲基碳酸酯共聚物(PLA-co-TMC)已被用于从Strecker固定模控制释放地塞米松(Strecker E.P.等人，Effectonintimal hyperplasia of dexamethasone released from coated metal stentscompared with non-coated stents in canine femoral arteries，Cardiovasc.Intervent.Radiol.，21 1998 p.487。EP1254674公开了一种聚丙交酯酸(Mw＝30kDa)基固定模涂层，用于控制tacrolimo的局部输送。BertrandO.F.等人(Biocompatibility aspects of new stent technology，J.ofAmerican College of Cardiology，vol.32，no.3，1998)研究了用作药物洗脱涂层基质材料的几种材料。Van der Giessen等人(Markedinflammatory sequalae to implantation of biodegradable andnon-biodegradable polymers in porcine coronary arteries.Circulation 94(1996)1690)试验了涂覆在固定模上作为药物洗脱涂层的几种材料，包括PGLA和PCL。Prietzel等人(Inhibition of neointimal proliferation witha novelhirudin/prostacyclin analog eluting stent coating in an animaloverstretch model.Circulation 94(1996)I-260)和Lincoff等人(sustainedlocal delivery of dexamethasone by a novel intravascular eluting stent toprevent restinosis in the porcine coronary injury model.J.Am.Coll.Cardiol.29(1997)808-816)测试了作为控制输送活性化合物基质的PLLA。
当无定形PLGA共聚物和PDLLA均聚物用于药物释放应用中时，它们具有几个缺点。由于它们较高的低于体温的Tg，PLGA和PDLLA都是刚性基质。因此控制释放包封的药物的能力受到限制，特别是如果药物具有高分子量如蛋白时，因为这些分子在PLGA和PDLLA基质内扩散有限。因此，从PLGA和PDLLA基质释放药物开始仅有溶解的药物分子通过孔的扩散来决定。仅有在稍后阶段，当水解降解大大降低了分子量时或当(部分)聚合物基质开始溶解时，药物分子才能够通过聚合物基质扩散，通常这会使包封的药物倾出。此外，在PLGA和PDLLA降解过程中，由于酸性降解产物(乳酸和乙醇酸)的玻璃态特性(Tg＞37℃)而在聚合基质中积聚，这对敏感性活性剂如蛋白和肽有不利作用，但对其他药物无害。丙交酯和己内酯的随机共聚物(PLA-ε-CL)产生少量的酸性降解产物。此外，如果聚合物基质在体况下是橡胶态，那么这些共聚物与聚合物基质中的明显pH降低没有关系，即共聚物的Tg(玻璃化转变温度)低于约37℃。在这些条件下，聚合物基质也可渗透释放的高分子量药物和降解产物，从而防止积聚，并因此防止产生酸性环境。然而，这些材料非常粘性，因为加工成配制注射粒子药物输送系统所必须的不流动微球时相当困难。出于相同原因，当在医学器件上用作药物洗脱涂层时，它们也难于控制。通过提高丙交酯含量可以大大降低粘性，但是聚合物会变得过于刚性。提高己内酯含量也可降低粘性，但是聚合物的总降低速率太慢，以致于在重复注射时聚合物材料在注射位置积聚。
此外，上述(共)聚合物的物理化学性能仅由下面三个参数影响：分子量，单体比和单体分布，如果需要优化药物或医用制剂的特性，这是重要的缺点。由于乙交酯，丙交酯和己内酯开环的反应性大不相同，且完全单体转化经常需要高温，因此难于在这种类型的共聚物中得到可控制的单体分布。因此，这些单体构造的随机聚合的三聚物不足以产生具有各种聚合物性能的聚合物基质。因此，显然需要提供药物输送应用的新材料，这种材料可以克服现用材料的上述缺点，并提供控制和优化药物或医用制剂特性的更好工具，尤其是相对于包封的药物的释放特性而言。
这可以通过使用本发明的可生物降解的多嵌段共聚物来实现，其包括不同化学组成和物理-化学特性的预聚物链段。通过组合不同物理-化学性能的不同链段，不同官能可以构建到材料中，例如高溶胀度，高渗透性，或低降解速率。此外，可以避免一种链段的较弱和不利性能，而组合各链段的有利性能。此外，可以引入官能团，而不会直接影响聚合物的其他官能团。此外，通过组合不同组成的两个链段，产生某种程度的相分离，可以实现两相释放效果。例如，如果一个链段具有低渗透性和/或降解缓慢，其他链段具有高渗透性和/或降解快速，那么包封的药物分子首先将主要从高渗透性和/或降解快速的相释放，然后包封在低渗透性/降解速率的相中的药物分子开始明显释放。通过改变两相的渗透性和/或降解速率，可以控制从特定相开始释放的时间。
用作药物药物输送基质的共聚物，如注射微球或药物洗脱涂层，在体况下不需要是刚性的。甚至可以认为药物洗脱植入物，涂层或微球是软质的时更为有利，因为这样可以防止机械摩擦对刺激组织。然而，材料在加工条件下是刚性的，从而避免粘性。如果想要收集包封在微球中的粒子治疗剂时，后一种情况是特别相关的，并且在注射之前使(冷冻)干燥的制剂再悬浮会因为形成凝块产生问题。更重要的是，注射进身体中会产生问题，因为针会因为微球的凝集而堵塞。
除了上述无定形均-和共聚物之外，过去也研究了多种嵌段共聚酯(AB，ABA和多嵌段)，并仍在研究它们的药物加载和释放性能。包括亲水性，不可生物降解的嵌段如聚乙二醇(PEG)和可水解的聚酯嵌段的ABA型嵌段共聚物用于药物释放的用途公开在专利申请US5548035中。这些共聚物由聚乙二醇中心嵌段和疏水性可水解的不可溶胀外硬质嵌段(由PLA，PGA，PLGA或PCL组成)构成。此外，也制备了基于无定形酯嵌段(A)和亲水性醚基团B的嵌段共聚物。基团A的无定形特性改进了基于可结晶的PGA或PLA链序的ABA嵌段在有机溶剂中的溶解度。已经研究了包括聚(D，L-丙交酯)(A)和PEG(B)嵌段的ABA嵌段(PELA)共聚物的药物和蛋白加载效率：(Deng XM，Li XH，Yuan ML等人，J.Control.Release 1999，58 123-31：Optimization of preparativeconditions for poly DL-lactide-polyethylene glycol micorpheres withentrapped Vibrio cholera antigens″Deng XM，Zhou SB，Li XH，Zhao J，Yuan ML.In vitro degradation and release profiles for polyDL-lactide-polyethylene glycol micorpheres containing human serumalbumin。J.Control.Release 2001，71，165-73)。其他例子公开在专利US6258121中，其中公开了使用亲水性丙交酯-聚环氧乙烷共聚物(PLA-PEO)和疏水性PLA-s-CL共聚物的共混物作为固定模涂层，用于控制紫杉醇局部输送进血管壁。尽管聚合物性质可以通过使用具有不同共聚物嵌段的嵌段共聚物代替均或者无规共聚物得以极大地改进，但它们仍有一些缺点。
为得到最低分子量的具有例如ABA结构的嵌段共聚物，链序A和B必须具有某一长度。嵌段独立地行为如具有相似组成的独立均聚物。ABA型嵌段共聚物的性质可通过改变A和B嵌段的组成、或改变A/B比或嵌段A和B的长度进行调整。其中嵌段或者链段更短并通过化学反应连接在一起的多嵌段共聚物的性质也可通过改变链段长度和比例来改变。性能如硬度，渗透性，溶胀特性和降解行为以及药物释放特性可以更好的方式调节。已知的多嵌段共聚物的例子是由Penco等人(M.Penco，S.Marcioni，P.Ferruti，S.D′antone和R.Deghenghi，Biomaterials 17(1996)1583-1590)(涉及含有聚(丙交酯/乙交酯)和聚乙二醇链段的多嵌段共聚物)和Li等人(S.Li，H.Gareau.M.Vert，T.Petrova，N.Manolova，I.Rashkov，J.of Appl.Pol.Science 68，(1998)989-998)(公开了聚(ε-己内酯)和聚乙二醇链段的多嵌段共聚物)所述的那些。然而，这两种类型的多嵌段共聚物都仅含有一种可水解的聚酯链段，其他链段是不可水解的(PEG)。因此，随降解和物理性能变化的自由度严重限制了可水解的链段的组成。
Penco等人(European Polymer Journal，36(5)，2000，901-908)也研究并公开了具有包括两种不同可水解的无定形链段的结构(PGLA50/50-PCL530)n的无定形多嵌段共聚物的制备。然而，使用他们的制备方法，包括光气，仅能得到具有交替的PCL530和PGLA50/50链段的多嵌段共聚物。因此，这种方法限制到制备具有等摩尔量的两种链段的多嵌段共聚酯，这样限制了改变多嵌段共聚物的组成和单体分布的可能性。
本发明的多嵌段共聚物包括具有不同化学组成的至少两种预聚物链段，两种链段都含有可水解的基团，如酯，碳酸酯和/或酸酐基团，并且预聚物具有明显不同的物理化学性能。此外，本发明的多嵌段共聚物优选在体况下是基本上完全无定形的。更具体而言，本发明的共聚物是可生物降解的多嵌段共聚物，包括具有不同化学组成的两种可水解的链段，衍生于不同的预聚物A和B，其中预聚物A和B或具有结构ABA和BAB的三嵌段(预)共聚物通过多官能的增链剂连接，及其中共聚物在生理(身体)条件下是无定形的。多官能的增链剂优选是脂肪族增链剂。
本发明中，术语“预聚物”指构成本发明的多嵌段共聚物的化学单元或结构嵌段。预聚物通常具有符号A和B。应该注意到，在本发明中，术语预聚物也可以指例如结构ABA或BAB的短长度的嵌段共聚物，而且如果它们本身是构成这些结构的聚合物，那么也可指结构嵌段A和B。可以通过聚合适合的单体得到每种预聚物，因此单体是每种预聚物的结构嵌段。预聚物以及随之而来的本发明的共聚物的希望性质可以通过选择适当组成和分子量(特别是数均分子量(Mn))的预聚物控制，因此得到需要的Tg。
术语“多嵌段”共聚物指具有交替或无规分布的短长度链段的共聚物，链段通过增链剂彼此连接，也称作“链段的”共聚物。多嵌段共聚物包括链延长的ABA和BAB嵌段共聚物。
“Tg”指聚合物的玻璃化转变温度。Tg可以通过DSC(差分扫描量热法)，DMTA(动态机械热分析)或适于测量可逆热转变的其他技术测量。通过采集例如根据差分扫描量热法(DSC)测量的比热跳的中点来确定玻璃化转变温度Tg。关于怎样根据本发明测量Tg的更详细说明请参考后面的实施例。
应理解本发明使用的玻璃化转变温度Tg指当测量干态时的材料对应值。然而，当使用“生理(身体)条件下的Tg”时，是指在体内应用时的聚合物Tg；即在用水饱和的气氛和体温下的平衡态。可以通过使材料与水饱和的气氛在与体温匹配的温度下平衡1小时之后，进行DSC测量，以在体外模拟这种Tg。当在干燥状态时，本发明的多嵌段共聚物可具有这样的Tg值，即稍微高于哺乳动物体况，就是说，当干燥的材料进行DSC测量时，第一拐点出现在较高的温度例如在42或者50℃或更高。然而一经在活体内应用，该干燥材料的Tg就下降，这是由于吸水性作用引起的，最终的Tg定义成“生理(身体)条件下的Tg”。
人体况是健康人的正常条件，例如体温约37℃和潮湿环境。本发明的聚合物也可应用在除人外的哺乳动物中，但体况可能不同，例如体温可能更低或高于37℃，这取决于哺乳动物类型。
本发明的聚合物在生理(身体)条件下是完全无定形的。然而，在干燥态时，聚合物可以是部分结晶的，而在生理环境中不久结晶消失，即对人而言潮湿环境下约37℃。例如，在一个链段中含有PEG的聚合物在环境温度下的干条件下可以是结晶的，而在湿条件下是无定形的，从而因无定形软化的PEG和聚酯/碳酸酯得到这种链段的混合Tg或两个单独Tg。本发明的无定形多嵌段共聚物可以是相混合的(一个Tg)或相分离的(两个或多个Tg)，即使不存在PEG。尽管单一预聚物的通常特征是单一相转变(Tg)，相分离的多嵌段共聚物的特征是至少两个相转变，每个相转变涉及到(但不必须与其相同)共聚物中所包括的预聚物的相应Tg值。在完全分子不混溶性预聚物情况下，多嵌段共聚物的Tg仅仅由共聚物中所包括的无定形预聚物的Tg控制。然而，在大多数场合下，预聚物基链段发生部分或完全的相混合。在完全相混合的情况下，仅观察到一个Tg；在部分相混合的共聚物情况下，至少存在两个Tg，当它们存在于完全基于这些预聚物的共聚物中时，通常存在于各预聚物链段间。共聚物的Tg(或更多)值还受增链剂的类型和含量影响。链段溶混性的程度取决于共聚物中预聚物组成、比例和链段长度，但是增链剂的类型也可产生影响。多嵌段共聚物可以含有在“干”态时的结晶相(例如当聚乙二醇PEG是该预聚物部分时)，并在“湿”态时变成无定形的。可以得到各种无定形多嵌段共聚物，其性能介于刚性均-和共聚物以及现有技术中的橡胶共聚物之间。取决于应用类型，可以选择预聚物和增链剂，以得到具有所需性能的聚合物或聚合物-药物制剂。
本发明的多嵌段共聚物由预选择的具有特定性能例如热，物理化学，和降解性能的嵌段构成。共聚物中的预聚物适当组合使共聚物具有特定性能，这不同于无规共聚物的情况。最终链段共聚物可以具有各预聚物的特定性能以及链段组合产生的额外性能。
ABA型嵌段共聚物与多嵌段共聚物相比的另外缺点是必须在相对高的温度(＞100℃)惰性条件下制备，以将所有的单体全部转化得到足够的分子量。此外，通过制备ABA嵌段共聚物(和其衍生物)的方法，总有一定的酯交换可能性，导致单体序列的控制较差。
本发明的多嵌段共聚物没有该缺点，因为它们可以通过连接在相当低温(＜100℃)具有上述确定单体组成的预聚物进行制备。因此避免酯交换作用及其他的副反应，所述的副反应可产生不希望的降解及其他的副产物。这意味着共聚物的单体序列长度可通过选择构成组分，但不全然通过用于合成无规和嵌段共聚物的反应时间和温度进行确定。本发明的多嵌段共聚物与已知的交替多嵌段共聚物相比的一种优点是，它们可通过使用多官能的增链剂连接预聚物来制备，从而得到具有随机分布于共聚物中的预聚合物链段的共聚物。根据本发明中，其中预聚物链段随机分布在共聚物中的多嵌段共聚物是优选的。可以使用所有可能的预聚物比例和链段长度，因此可提供调整性质更大的可能性。
使用相同的链延长方法，可以得到完全交替的多嵌段共聚物((ABA)n或(BAB)n)。与现有技术的三嵌段共聚物ABA和BAB相比这些多嵌段共聚物的一个优点是通过链延长相对短的三嵌段预聚物并不用单体转化提高了分子量。尽管也在相对高温下(＞100℃)制备预聚物，但是完全单体转化可以在较短反应时间内完成，因此酯交换降低并可控制单体分布。在链延长过程中，反应条件不会影响多嵌段共聚物中的单体分布。
本发明的多嵌段共聚物由两种不同的可水解的预聚物构成，其中一种预聚物或二者可含有亲水性链段(如PEG引发剂)。通过改变链段组成，包括引发剂类型(可以是亲水性或不是)，链段比例和长度，可以调节共聚物的性能。通过改变增链剂类型和量，经连接预聚物与多官能的增链剂制备这种共聚物的方法提供了影响聚合物性能的可能。因为引发剂和增链剂可以用作软化剂，所以选择它们使得可以得到具有所需Tg的聚合物。因此，代替使用某些单体来降低Tg(例如己内酯)，可以使用增链剂和引发剂。按此方法，可以得到软质柔性非粘性聚合物。与现有技术的聚合物相比，因此增加了得到具有希望性质聚合物的总自由度。这一点很重要，因为可以容易地调节聚合物特性，以优化特定药物的释放特性。
可用于调节物理化学性能和因此产生的释放特性的参数包括链段中的单体种类和量，引发剂类型，链段分子量，不同链段的重量百分比，多嵌段共聚物的总分子量以及增链剂的种类和量。
多嵌段共聚物的无定形特性使得这些聚合物特别适于药物输送和医药涂层应用。通常，需要紧密控制的渗透性和降解特性(速率)来控制释放速率，释放时间，使得在释放完成后从注射位置没有再吸收到聚合物基质。聚合物在低于体温和生理(身体)条件下的相转变使得该材料极适于作为身体中的植入物，因为它们在生理条件下软化并与周围组织发生有利的相互作用，从而与刚性植入物相比降低刺激皮肤的机会。有时优选更刚性的材料，例如当药物从橡胶基质的释放速率过快时。此时刚性聚合物的缺点不再重要，并且对于这类应用是可接受的。
本发明的材料具有热性能，从而可在相对低温下熔融加工材料，避免了酯交换和产生不需要的降解和其他副产物的其他副反应。同时，热性能使得材料可以用作生物医学植入物。
一般的聚合物结构
本发明的多嵌段共聚物优选包括具有不同组成的两种可水解的链段，链段通过多官能的优选脂肪族增链剂连接，并在生理条件下(潮湿环境，体温，对于人约37℃)优选基本上是完全无定形的。
得到的本发明的多嵌段共聚物优选具有式(1)-(3)任一项的结构：
[-R1-Q1-R4-Q2-]x-[R2-Q3-R4-Q4-]y-[R3-Q5-R4-Q6-]z-    (1)
[-R1-R2-R1-Q1-R4-Q2-]x-[R3-Q2-R4-Q1]z-                   (2)
[-R2-R1-R2-Q1-R4-Q2-]x-[R3-Q2-R4-Q1]z-                   (3)
其中
R1和R2可以是无定形的聚酯、无定形的聚醚酯或者无定形的聚碳酸酯纤维；或者一种可从结合的酯、醚和/或碳酸酯基团得到的无定形的预聚物。R1和R2可包含聚醚基团，该基团通过将这些化合物用作聚合引发剂而得到，聚醚在室温下是无定形的或者结晶体。然而，因此引入的聚醚在生理条件下成为无定形的。R1和R2分别衍生于无定形预聚物或嵌段A和B，且R1和R2不同。R1和R2可以同时含有聚醚基团，但优选它们中仅有一个含有聚醚基团；
Z是零或者正整数；
R3是聚醚，比如聚(乙二醇)，可以存在(z≠0)或不存在(z＝0)。R3在生理条件下将成为无定形的；
R4是脂肪族的C2～C8亚烷基，任选由C1～C10亚烷基取代，脂族基是线性的或者环状的，其中R4优选是亚丁基、-(CH2)4-基团，C1～C10亚烷基侧基可包含被保护的S、N、P或者O部分；
x和y两个都是正整数，都优选至少1，而x和y的和(x+y)优选最多1000，更优选最多500，最优选最多100。Q1-Q6是连接单元，通过预聚物与多官能的增链剂反应得到。Q1-Q6独立地是胺、氨基甲酸酯、酰胺、碳酸酯、酯和酸酐。所有的连接基Q不同的情况是罕见的，通常是不优选的。
通常，一种类型的增链剂可以与具有同样端基的三种预聚物一起使用，得到具有6个类似连接基的通式(1)的共聚物。在预聚物R1和R2封端不同的情况下，两种类型的基团Q可存在：例如，Q1和Q2在两个连接预聚物链段的R1之间可相同，但是当R1和R2连接时Q1和Q2可不同。显然，当Q1和Q2相同时，指它们是相同类型的基团，但彼此成镜像。
在通式(2)和(3)的共聚物中，当存在两种预聚物而且用同样的端基(通常是羟基)封端时，基团Q1和Q2是相同的，但是当预聚物封端不同时(例如，二醇封端的PEG和二酸封端的三嵌段预聚物)，Q1和Q2是不同的。在三嵌段预聚物(R1R2R1和R2R1R2)的情况下，外部链段应该基本上没有PEG，因为不那样通过开环进行的偶联反应不能成功进行。仅有内部嵌段能被PEG分子引发。
通式(1)、(2)和(3)的例子显示了双官能的增链剂和双官能的预聚物的反应。
参考通式(1)，本发明的聚酯也可表示为具有交替的a和b链段的结构(ab)n或者无规分布的链段a和b的结构(ab)r的多嵌段或者链段共聚物，其中“a”对应于衍生于预聚物(A)的链段R1，“b”对应于衍生于预聚物(B)的链段R2(对于z＝0)。在(ab)r中，a/b比例(对应于通式(1)中的x/y)可以为1或者远离1。预聚物可以任何希望的量进行混合，可与多官能的增链剂进行耦合，所述的增链剂即具有至少两种官能团的化合物，通过该官能团所述的化合物可用于化学连接该预聚物。优选是双官能的增链剂。在z≠0的情况下，所有链段的无规分布可由(abc)r表示，其是以所有可能比例无规分布的三种不同的预聚物(一种例如是聚乙二醇)。交替的分布是由(abc)n表示。在这种情况下交替意思是两个同样封端的预聚物(或者a和c，或者b和c)，分别用不同封端的预聚物b或者a以等量(a+c＝b或b+c＝a)进行交替。通式(2)或者(3)的那些具有结构(aba)n和(bab)n，其中aba和bab“三嵌段”预聚物是由双官能分子链延长得到的。
与当在共聚物比如(ab)n中以预聚物比例a和b为1交替链段时相比，得到具有无规分布a和b(和任选c)共聚物的方法更有利。因此共聚物的组成仅通过调节预聚物长度确定。通常，(ab)n交替共聚物中a和b的链段长度小于结构为ABA或者AB的嵌段共聚物中的嵌段。
通过双官能的增链剂连接预聚物，所述预聚物的a和b(和任选c)链段形成为(ab)r、(abc)r、(ab)n和(abc)n。所述的增链剂优选为二异氰酸酯增链剂，但还可是二酸或者二醇化合物。在所有预聚物包含羟基端基的情况下，该连接单元将是氨基甲酸酯基团。在(其中之一)预聚物是羧酸封端的情况下，连接单元是酰胺基。结构为(ab)r和(abc)r的多嵌段共聚物也可以使用偶联剂比如DCC(双环己基碳二酰亚胺)形成酯键，通过二羧酸封端的预聚物与二醇增链剂或者反之亦然(二醇封端的预聚物与二酸增链剂)进行反应制备。在(aba)n和(bab)n中，aba和bab预聚物还优选通过脂肪族双官能的增链剂进行连接，更优选地，二异氰酸酯增链剂。
术语“无规链段”共聚物是指这样的共聚物，即，具有无规分布(即不交替的)的链段a和b：(ab)r或者a、b和c：(abc)r的共聚物。
合成方法：
结构为(ab)r和(abc)r的多嵌段共聚物可通过延长预聚物混合物的链制备，该混合物包括希望比例的形成链段R1和R2(和任选R3)的单体，及含有等量的双官能分子，优选脂肪族的分子，更优选二异氰酸酯比如1，4-丁烷二异氰酸酯(BDI)。
聚合反应可以在本体或溶液中进行。反应以本体方式在预聚物混合物熔融的温度下进行，所述的温度比预聚物之一的相变温度高至少20℃。聚合进行足够长时间以得到特性粘度为1dl/g的共聚物。聚合后在室温下是固态可以提高分子量，使特性粘度达到4dl/g。溶液聚合具有多种优点，因此是优选的方法。预聚物溶解在惰性有机溶剂中，加入纯增链剂或用溶剂稀释再加入。预聚物溶液比本体中的预聚物混合物更均匀，并能够在更低温度下得到(低于预聚物熔点)。增链剂可以与预聚物溶液极快地混合。可以改变聚合物浓度和反应温度，以控制聚合反应(例如可以容易地监测溶液粘度)和聚合物性能如分子量。溶剂必须具有足够高的沸点以进行聚合反应，优选超过60℃，更优选超过70℃。溶剂必须能够使得到的聚合物溶解至少1％(w/w)，优选超过5％(w/w)，更优选超过10％(w/w)。适合的溶剂例如是1，4-二噁烷，DMSO，NMP或DMF或本领域公知的具有相似溶解性能的溶剂。优选的溶剂是1，4-二噁烷。聚合物溶液可以在水中或有机非溶剂中析出。在制备(极)亲水性聚合物情况下(即本发明的一些聚合物)，不需要在水中的析出步骤。聚合物将溶胀，并在没有一些分解的情况下，难于分离和完全干燥。
使用1，4-二噁烷作为溶剂的极大优点在于它可以通过冻干除去。此外，聚合物的二噁烷溶液能够通过在相对低温下蒸发溶剂容易形成固体材料如聚合物薄膜。
对于本体和溶液聚合的特定的聚合时间和温度以下给出一些例子，但是对于其它的预聚物组成可以不同。这些聚合方法也适用于结构为(aba)n和(bab)n的链段共聚物。由于低的聚合温度和短的聚合时间，预聚物的增链反应不将进行任何酯交换，优选的反应是羟基端基与二异氰酸酯基团的反应。这将阻止酯交换，从得得到链段结构，单体分布与构造该共聚物的预聚物中的单体分布相同。
交替的多嵌段共聚物(ab)n优选通过一种预聚物与至少2当量的双官能增链剂进行反应(封端)，除去过量的增链剂并以约1∶1比例加入另外的预聚物而形成。得到交替的多嵌段共聚物的增键反应优选在溶液中进行，但也可在本体中进行。在共聚物结构为(abc)n的情况下，两种预聚物可以同时以希望比例封端，随后用等量的第三预聚物进行链延长，或者反之亦然：使一种预聚物封端，然后用一种等量的两种预聚物的混合物进行链延长。
与DCC的偶联反应优选在溶液中进行。所有由二醇或者二酸封端的两种(或者三种)预聚物在溶液中分别与二酸或者二醇封端的增链剂混合，之后加入DCC。
在本体中通过链延长得到的材料还可以在挤出机中原位生产。
从其中可制备结构为(aba)n或者(bab)n的多嵌段共聚物的预聚物，通常通过将由其可形成外部嵌段的单体加入到含有可形成内部嵌段单体的预聚物中制备。这些方法在本领域中是公知的。因为ABA和BAB预聚物由相对短的链段构成，随后该预聚物通过上面描述的方法用双官能分子链延长。如果该增链剂是双官能的脂肪族的分子，而且预聚物是线性的，可得到线性的共聚物；如果一种反应物(或者增链剂或者至少一种预聚物)或者两者具有多于两个官能团，那么可得到交联的结构。优选地，该增链剂是脂肪族的二异氰酸酯比如1，4-丁烷二异氰酸酯。
优选选择预聚物组合，使得可以得到具有所希望的物理化学、机械、热和降解性质的多嵌段共聚酯或者聚酯-碳酸酯。尽管大部分多嵌段共聚物的特征是单一玻璃化转变温度(除了在环境干燥条件下存在一种额外的结晶聚醚熔点)，所以因为某种程度的相分离，聚合物具有各组分所决定的性能。在一些情况下，因为这种相分离而观察到超过一种的玻璃化转变温度。因为二相是化学连接的，与连接的预聚物相比，聚合物性能不同于例如含有相似单体的两种聚合物的共混物。
优选的预聚物：
通过预聚物A和B与增链剂反应形成式(1)的可水解的链段R1和R2。
预聚物(A)和(B)可例如通过开环聚合制备。预聚物可以是通过由二醇或者二酸化合物引发的开环聚合制备的可水解的共聚物，优选具有无规单体分布。二醇化合物优选是脂肪族的二醇或者低分子量聚醚。聚醚可以是PEG(聚乙二醇)，PEG-PPG共聚物(聚丙二醇)或PTMG(聚丁二醇)和其组合。聚醚优选是PEG，通过将其用作二醇引发剂可以是预聚物的一部分，或者它可以与预聚物混合，形成通式(1)中的亲水性链段R3。
预聚物A和B可以是可水解的聚酯、聚醚酯、聚碳酸酯、聚酯碳酸酯、聚酐或者其共聚物，来源于环状单体比如丙交酯(L、D或者L/D)、乙交酯、ε-己内酯、δ-戊内酯、3-亚丙基碳酸酯、1，4-亚丁基碳酸酯、1，5-二氧环庚烷-2-酮、1，4-二噁烷-2-酮(对-二氧环己酮)或者环酐(环氧庚烷-2，7-二酮)。为得到玻璃化转变温度低于37℃生理(身体)条件的聚合物，上述提到的一些单体或者单体的组合比其它的更优选。
此外，预聚物可基于缩合类型单体(的混合物)比如醇酸(例如，乳酸、乙醇酸、羟丁酸)、二酸(例如，戊二酸、己二酸、琥珀酸、癸二酸)和二醇比如乙二醇、二甘醇、1，4-丁二醇或者1，6-己二醇，形成酯和/或酸酐可水解的部分。
通式(2)和(3)的聚合物由单体组成类似于通式(1)那些的链段R1和R2组成，不同之处在于通式(2)的R1和式(3)的R2不能包含引发剂，因为内部链段(式(2)的R2和式(3)的R1)用作外部链段的聚合引发剂。
含芳基的预聚物通常不适合于得到本发明的无定形多嵌段共聚物，因为这些预聚物的相变温度过高(＞100℃)。而且，加工温度高，在普通有机溶剂中的溶解度通常太低，并且含芳基的预聚物可引起不希望的降解产物。对于使用的增链剂这也同样适用，尽管含芳基、更具体是具有多官能的异氰酸酯基团的芳基的增链剂能被使用，但这通常是优选的，因为含有芳基部分的多嵌段共聚物的降解会形成怀疑致癌化合物，如芳二胺。这使得它们不适于在可生物降解的医学器件中应用。此外，对于某些应用而言，含有芳基的多嵌段共聚物其转变温度过高。因此，脂肪族增链剂是优选的。
可以理解，预聚物A和B由不同单体构成，或含有相同单体但量不同，或都预聚物由相同单体构成，但引发剂不同，以得到本发明的多嵌段共聚物，这意味着链段必须具有明显不同的性能，如热，降解和亲水性性能。
通常，分别形成链段R1和R2的预聚物或嵌段A和B其Mn为300～30,000，优选大于500，更优选大于1000但小于8000。多嵌段共聚物中的预聚物B含量优选为10-90wt％，更优选25-75wt％。优选地，预聚物(B)之一含有丙交酯。特定的预聚物可以是聚(DL-丙交酯)的均聚物或优选(50/50)比的丙交酯/乙交酯的共聚物。其他预聚物或嵌段(A)优选由至少两种不同单体构成，其中一种单体将生成的多嵌段共聚物的Tg降低到低于全部基于预聚物B的共聚物。因此，其优选含有内酯或环状碳酸酯，更优选ε-己内酯。在A中ε-己内酯的量优选不超过50％，因为聚-己内酯可能结晶。预聚物或嵌段A的其他成分优选是丙交酯或乙交酯，以得到快速降解的聚合物。在优选快速降解和/或需要较高Tg的聚合物时，预聚物A优选由丙交酯和乙交酯构成，条件是预聚物B具有另一种组成。在需要较慢降解时，可以加入亚丙基碳酸酯。为得到更亲水性的链段，对-对二氧环己酮可用作共聚单体。此外，PEG也可用作此目的的引发剂。当PEG用作链段A的引发剂或当在聚合物中存在高含量的引发剂和/或增链剂时，预聚物A不必须含有内酯或环状碳酸酯以降低聚合物的Tg。PEG引发的预聚物甚至可以仅含有一种类型的单体(例如己内酯或丙交酯)。
用于聚-dl-丙交酯链段中的丙交酯的D/L比例可以远离1，但优选为50/50。一种异构体过量会增加聚-丙交酯预聚物的Tg。仅基于一种异构体丙交酯(L-或D-丙交酯)的预聚物或嵌段B不是优选的，因为这将在共聚物中产生结晶链段。
预聚物优选为线性的和无规的具有反应性端基的(共)聚酯或聚酯-碳酸酯。这些端基可以是羟基或者羧基。优选的是具有二羟基封端的共聚酯，但是还可以使用羟基-羧基或者二羰基封端聚酯。在聚酯必须是线性的情况下，其可用双官能组分(二醇)作为起始物进行制备，但是在使用三个或者更多官能的多羟基化合物的情况下，可以得到星形的聚酯。该二醇可以是脂肪族的二醇或者低分子量聚醚。聚醚优选作为引发剂存在，Mn为150-4000，优选为150-2000，更优选为300-1000。
预聚物合成优选在催化剂存在下进行。适当的催化剂是单体/引发剂比为M/I＝5000-30000的辛酸亚锡Sn(Oct)2。也可以在不需要催化剂的情况下进行合成。
制备聚酯的条件是本领域己知的那些条件。
本发明的共聚物通常是线性的。然而，也可制备支链或者交联形式的共聚物。本发明的这些非线型共聚物可以通过使用三(或更多)官能的增链剂比如三异氰酸酯得到。支化共聚物显示出改进的蠕变特性(蠕变趋势降低)。交联的共聚物通常是不优选的，因为这些共聚物不便于加工。
为得到良好机械性能，非常高分子量的多嵌段共聚物是不必要的。在共聚物特性粘度为约0.8dl/g的情况下，对于医学器件和药物输送应用的生产初始的机械性能己足够。高特性粘度是不希望的，因为聚合物难以加工。通常，特性粘度大于0.1dl/g，小于6dl/g。优选地，优选地，特性粘度为0.2-4dl/g，更优选为0.4-2dl/g。
在处理、加工、贮存或运输过程中，有时优选的是装置或产品的相变温度高于约25℃的环境温度。聚合物粘性变小，并在应用在身体中后，这种装置的硬度可以下降，并可在生理条件下软化。
使用任何已知的技术比如挤出、成型、溶剂流铸和冻干可将多嵌段共聚体制成手术制品。后者的技术可用于形成多孔材料。孔隙度可以通过添加共溶剂、非溶剂和/或可滤取物进行调整。共聚物可以被加工(或者固体或者多孔)为薄膜、片、管、膜、涂层、网状物、微球、固定模、泡沫和其它制品。产物可以是固体、空的或者(微)多孔的。可以制造各种各样的手术制品，应用于例如伤口护理、皮肤恢复、神经再生、脉管修复、组织建造、医用和手术器件涂层、牙齿和矫形外科的修复。共聚物能被单独使用或者可以与其它可被吸收的或者不可被吸收的聚合物共混和/或共挤压。
此外，它们可被用于药物应用，例如药物输送，例如以微球、注射凝胶剂、涂层或膜或装置的形式。
本发明因此也涉及药物输送基质，其含有并可释放生物活性剂或治疗剂。更具体而言，本发明涉及药物注射或移植制剂和药物洗脱医学器件涂层，如固定模涂层，包括包封在基质中的药物活性剂，该基质包括氨基甲酸酯连接的多嵌段共聚物，嵌段具有不同的物理和降解特性，如，例如，由聚(乙交酯-己内酯)链段R1和聚(丙交酯-乙交酯)链段R2构成的多嵌段共聚酯，预聚物链段用1，4-丁烷二异氰酸酯增链形成氨基甲酸酯键。
本发明也涉及药物洗脱涂层，其可以释放包含的药物，使得可以增强/优化装置的性能，或防止或减少不需要的情况，如感染或发炎。更具体而言，本发明涉及生物可再吸收的聚合物涂层，包括包封在聚合物基质中的药学/生物活性剂，该基质包括多嵌段共聚酯，例如，一端由聚(乙交酯-己内酯)或聚(乙交酯-丙交酯)链段和另一端由聚(D，L-丙交酯)-链段构成的氨基甲酸酯连接的多嵌段共聚酯，链段具有不同的物理和降解特性，从而可优化装置的处理性能和包含的药物的释放特性。
可以被本发明的共聚物加载以提供输送所述生物活性剂的药物组合物的生物活性剂优选实例包括氨基酸，(多)肽，蛋白，核酸，聚糖，类固醇，生长因子，CNS药物，抗菌剂，抗原，化疗剂，激素，抗生素，抗病毒剂，抗真菌剂，免疫抑制剂，抗组胺剂，抗凝血剂，防光老化剂，黑促素肽，消炎化合物，安定药，射线吸收剂，解充血药，神经活性剂，麻醉剂，止痛药，维生素，诊断剂(包括放射性同位素和荧光剂)。
输送系统也可通过本领域所属技术人员已知的方法制成微球，注射凝胶，片，棒，柱体，薄饼等，包括溶剂流铸，挤出，模压塑，喷雾干燥，喷雾冷冻干燥，(多)乳液方法，超临界流体技术，溶剂萃取，相分离，凝聚等。输送系统也可通过本领域所属技术人员已知的方法制成涂层，包括浸涂、浸渍成型、喷涂、等离子体喷涂等。
如同以下实施例的举例说明，本发明的材料与现有技术中描述的共聚物相比，具有改进的性质，尤其是对于药物输送而言。
实施例
通用方法：
除非另外表明，以下分析方法用于所有的实施例。
特性粘度是使用乌氏粘度计(根据ISO标准1628-1)在氯仿中25℃下测量。
使用1H-NMR在氘代氯仿溶液中300MHz下确定单体转化，预聚物和共聚物组成。
使用TA Instruments-Q1000 MDSC确定热性质，将1-3mg干样品以10℃/分钟的速率加热，以10℃/分钟的速率进行冷却，在-90℃下保持1分钟，再一次以10℃/分钟的速率加热。从DSC曲线确定玻璃化转变温度Tg。
在Instron 4301拉伸试验机上测定应力应变行为。在10mm/分钟的十字头速度下，在室温下测量薄膜(0.25毫米)。从测量中可确定最终拉伸强度、在250％应变下的应力、断裂伸长率和初始模量。
在室温下24小时内在彼得里器皿中溶剂流铸共聚物的氯仿溶液，并在40℃下真空干燥，直到恒重，制备薄膜。
使用Coulter Counter Multisizer利用560μm孔测量微球的粒径分布(PSD)。将约10ml微球/水悬浮液加到约40ml NaCl在milli-Q水中的溶液(1％w/w，弱电解质溶液)中。
使用低温扫描电子显微镜法(cryo-SEM，Jeol，JSM 6301 F)在-120℃下分析冻干的微球。扫描之前，在样品上喷射3nm钯-金层。
为进行溶胀和体外降解(质量损失)测试，从溶剂流铸的薄膜上切下约1cm×2cm×0.25mm的试样，并放在磷酸盐缓冲溶液(PBS，pH 7.4)中在37℃下培养。预定时间后，从溶液中取出样品，用棉纸除去过量水，用分析天平测量湿样品重。随后，称重样品后，将试样在40℃下真空干燥至恒重。
为进行体外释放研究，将试样(药物加载的微球或从溶剂流铸的薄膜下切下的药物加载的片(几cm2，50-60mg材料)在37℃下在含有NaN3(0.02％w/w)的3ml PBS溶液(pH 7.4)中培养。第一天的1和3小时、第一周的每一天、一周的最后时刻采集样品。在薄片情况下，从缓冲溶液中小心取出试样，并在取出样品后放在新缓冲液中。在微球的情况下，离心试样(4000rpm，5min)，收集上清液。然后将微球再悬浮在上述的培养缓冲液中。使用连接有UV检测器的RP-HPLC(RP-C18柱，250×4.6mm，5μm粒子，λ220nm[醋酸亮丙瑞林]＝10-200μg/ml(PBS中)，洗脱剂：A)0.04％磷酸水溶液(85％)；B)0.04％磷酸乙腈深水，20min内梯度A/B 95∶5～50∶50，流速1ml/min，注射体积20μl)测量含有醋酸亮丙瑞林的样品溶液的药物含量。使用荧光计利用微板读数器(exc.493nm，em 515nm，[异硫氰酸荧光素-葡聚糖]＝0.25-10μg/ml)分析含有FITC-葡聚糖的样品。用UV光谱仪(248nm)分析含孕酮的样品。从返回到PVA溶液和不同洗液中的药物量间接计算微球的药物加载。使用上述分析方法对未包封药物进行定量分析。
合成预聚物实施例：
实施例1：聚(乙交酯-ε-己内酯)预聚物(Mn＝2000)：(GA50CL50)2000
70.90克(0.611mol)乙交酯(Purac，the Netherlands)在氮气氛下被引入到三颈瓶中，在小于0.01mbar的压力下真空45℃下干燥至少8小时。ε-己内酯(Acros，Belgium)经CaH2干燥，在氮气氛下减压蒸馏。在氮流动情况下加入68.57克(0.600mol)ε-己内酯。加入6.55克(72.7mmol)的1，4-丁二醇(Acros，用4分子筛干燥8小时之后蒸馏)。加入68.2mg辛酸亚锡(Sigma Corp)(M/I＝7628∶1)。在168小时期间，混合物进行磁力搅拌，在130℃下反应，观察到单体全部转化。
得到乙交酯-ε-己内酯比为51∶49和Tg为-35℃的无定形的羟基封端预聚物。
实施例2：聚(乙交酯-D，L-丙交酯)预聚物(Mn＝2000)：(GA50LA50)2000
90.67克(0.638mol)DL-丙交酯(Purac，The Netherlands)和76.40克(0.658mol)乙交酯(Purac，the Netherlands)在氮气氛下被引入到三颈瓶中，在小于0.01mbar的压力下真空45℃下干燥至少8小时。加入7.77克(86.2mmol)的1，4-丁二醇(见实施例1的提纯)。加入77.3mg辛酸亚锡(Sigma Corp)(M/I＝7364∶1)。在168小时期间，混合物进行磁力搅拌，在130℃下反应，观察到单体全部转化。得到DL-丙交酯∶乙交酯比为51∶49和Tg为21℃的无定形的预聚物。
实施例3：聚(DL-丙交酯)预聚物(Mn＝4000)：(LA)4000
171.83克(1.209mol)DL-丙交酯(Purac，The Netherlands)在氮气氛下被引入到三颈瓶中，在小于0.01mbar的压力下真空45℃下干燥至少8小时。加入3.97克(44.0mmol)的1，4-丁二醇(见实施例1的提纯)。加入84.1mg辛酸亚锡(Sigma Corp)(M/I＝6038)。在168小时期间，混合物进行磁力搅拌，在130℃下反应，观察到单体全部转化。得到Tg为35℃的无定形的预聚物。
实施例4：用PEG600(Mn＝1200)引发的聚(乙交酯-ε-己内酯)预聚物：(GA50CL50PEG600)1200
16.57克(0.143mol)乙交酯(Purac，the Netherlands)在氮气氛下被引入到三颈瓶中，在小于0.01mbar的压力下真空45℃下干燥至少8小时。ε-己内酯(Acros，Belgium)经CaH2干燥，在氮气氛下减压蒸馏。在氮流动情况下加入15.76克(0.138mol)ε-己内酯。ε-己内酯和乙交酯在60℃下混合。加入32.27克(53.8mmol)PEG600(Merck，0.008mbar真空90℃下干燥至少8小时)。此后，混合物在140℃温度下磁力搅拌，直到混合物均匀。加入14.1mg辛酸亚锡(Sigma Corp)(M/I＝8069∶1)。在168小时期间，在140℃下继续反应，观察到单体全部转化。用DSC测定预聚物Tg为-49℃。得到乙交酯-ε-己内酯比为51∶49的PEG-引发的预聚物。
合成氨基甲酸酯连接的多嵌段共聚物的实施例：
实施例5：氨基甲酸酯连接的多嵌段共聚物的通用本体聚合方法。
在70-130℃下预热预聚物，直到它们变成液体。称重适量的预聚物(w/w％)，加到安装有氮进口和机械搅拌器的玻璃细颈瓶中。细颈瓶中的内容物加热到80-110℃，机械搅拌直到预聚物混合物变均匀。剧烈搅拌下加入1当量的1，4-丁烷二异氰酸酯(Bayer，Germany，减压下蒸馏)。然后温度降至80℃。当混合物变得太粘时停止搅拌(0.5-1.5小时)，继续加热最多24小时。将细颈瓶冷却到室温，通过在氯仿中溶解聚合物分离内容物。使用玻璃过滤器过滤聚合物溶液，随后溶液在乙醇中沉淀。收集聚合物，真空干燥(40℃)至恒重，然后在密封包装中4℃下贮存。
实施例6：氨基甲酸酯连接的50(GA50CL50)2000-50(D，L-LA)4000多嵌段共聚物
根据实施例5的方法制备聚合物。在70℃下预热实施例1的(GA/CL)预聚物，直到变成液体；在130℃下预热实施例3的DLLA预聚物。将预聚物以50/50w/w％的比加到玻璃细颈瓶中。反应温度和时间分别是80℃和20hrs。聚合物的特性粘度是0.9dl/g。
实施例7：氨基甲酸酯连接的多嵌段共聚物的溶液通用聚合方法。
在70-130℃下预热预聚物，直到它们变成液体。称重适量的预聚物(w/w％)，加到安装有氮进口和机械搅拌器的玻璃细颈瓶中。预聚物加热到80℃，并溶解在新蒸馏的1，4-二噁烷(用钠蒸馏)，得到50-80wt.％的预聚物溶液。机械搅拌直到溶液变均匀。剧烈搅拌下加入1当量的1，4-丁烷二异氰酸酯(Bayer，Germany，减压下蒸馏)。当混合物变得粘稠时(几分钟内)，用少量溶剂稀释溶液。每次溶液变粘稠时都重复此过程。在80℃下，搅拌浓度为30-40wt.％的稀释溶液最多24小时。溶液稀释至5-10wt.％，冷却到环境温度。加入几滴异丙醇，猝灭未反应的异氰酸酯基团。聚合物溶液在过量水中沉淀。收集聚合物，用水洗涤，冷冻，并冻干。最后，真空炉中干燥聚合物至恒重，然后在密封包装中4℃下贮存。
实施例8：氨基甲酸酯连接的50(GA50CL50)2000-50(D，L-LA)4000多嵌段共聚物
根据实施例7的方法制备聚合物。在130℃下预热实施例2的(GA/CL)预聚物和实施例3的DLLA预聚物，直到变成液体。将预聚物以50/50w/w％的比加到三颈瓶中，用1，4-二噁烷稀释成70wt.％溶液。加入1，4-丁烷二异氰酸酯后，反应混合物用1，4-二噁烷在1小时内稀释至35wt.％。反应温度和时间分别是80℃和24hrs。聚合物的特性粘度是1.2dl/g。
实施例9：氨基甲酸酯连接的20(GA50CL50PEG600)1200-80(GA50LA50)2000多嵌段共聚物
根据实施例7的方法制备聚合物。在60℃下预热实施例4的(GACLPEG600)预聚物，直到变成液体；在130℃下预热实施例2的(GALA)预聚物。将预聚物以20/80w/w％的比加到三颈瓶中，用1，4-二噁烷稀释成70wt.％溶液。加入1，4-丁烷二异氰酸酯后，反应混合物用1，4-二噁烷在1小时内稀释至40wt.％。反应温度和时间分别是80℃和22hrs。聚合物的特性粘度是0.75dl/g。
制备药物加载的微球和薄膜的实施例：
实施例10：醋酸亮丙瑞林加载的50(GA50CL50)2000-50(D，L LA)4000微球
使用水-油-水(w/o/w)双乳液溶剂蒸发方法制备醋酸亮丙瑞林(LeuAc)加载的微球。将10ml的25mg LeuAc/ml水溶液加到1g50(GA50CL50)2000-50(D，L LA)4000共聚物在10ml二氯甲烷中的溶液中。用Ultra Turrax剧烈搅拌这种混合物(19,000rpm，30秒)，得到稳定的w/o乳液。以约5ml/min的速率将稳定的w/o乳液滴加到900ml过滤的3％聚乙烯醇(PVA 4-88，Mw＝22,000)溶液中，同时以400rpm的速率搅拌溶液。加入w/o乳液后，应用真空(800mbar)4hrs，使二氯甲烷蒸发。PVA溶液的温度保持在2-5℃，搅拌速率保持在400rpm。将混合物倒进玻璃烧杯中，使微球沉降。从微球中除去过量溶液，微球用800ml冰冷纯水洗涤两次。收集微球，冻干，然后贮存在冰箱中。依据这种方法，可以得到平均粒径(d50)为50-60μm的固体微球。包封效率是70％(间接测量，参见通用方法)，表明加载17％(w/w)。
实施例11：异硫氰酸荧光素-葡聚糖加载的25(GA50CL50)2000-75(D，L LA)4000微球
根据实施例10所述的方法，将异硫氰酸荧光素-葡聚糖的水溶液(270mg，5.5ml水中)加到25(GA50CL50)2000-75(D，L LA)4000共聚物溶液(1g，17ml DCM中)中，用Ultra Turrax剧烈搅拌(18,000rpm，30秒)。搅拌下(400rpm)将w/o乳液缓慢加到5％PVA溶液中。加入后，应用真空(800mbar)并继续搅拌(400rpm)达4小时，得到微球(d50为50-60μm)。按实施例7分离微球。包封效率是37％，加载10％。
实施例12：孕酮加载的50(GA50CL50)2000-50(D，L-LA)4000微球
使用o/w简单乳液溶剂蒸发方法制备孕酮加载的微球。将250mg孕酮加到1g 50(GA50CL50)2000-50(D，L LA)4000共聚物在20ml二氯甲烷中的溶液中。以约5ml/min的速率将得到溶液滴加到900ml过滤的3％聚乙烯醇(PVA 4-88，Mw＝22,000)溶液中，同时以400rpm的速率搅拌溶液。加入后，应用真空(800mbar)4hrs，使二氯甲烷蒸发，并硬化微球。PVA溶液的温度保持在2-5℃，搅拌速率保持在400rpm。按实施例7分离微球。包封效率是30％，加载7％。
实施例13：醋酸亮丙瑞林加载的50(GA50CL50)2000-50(D，L LA)4000薄膜
通过将146.2mg LeuAc的740μl水溶液(200mg/ml)加到739.9mg50(GA50CL50)2000-50(D，L-LA)4000的7.39ml DCM溶液(10％w/w)中，制备含有20％(w/w)LeuAc和平均厚度为80μm的薄膜。用Ultra Turrax剧烈搅拌(18,000rpm，30秒)后，使用浇铸刀然后冻干过夜溶剂流铸得到的w/o乳液。
实施例14：异硫氰酸荧光素-葡聚糖加载的50(GA50CL6o)2o00-50(D，L LA)4000薄膜
通过将148.8mg异硫氰酸荧光素-葡聚糖的741.44μl水溶液(200mg/ml)加到741.4mg 50(GA50CL50)2000-50(D，L-LA)4000的7.4mlDCM溶液(10％w/w)中，制备含有20％(w/w)异硫氰酸荧光素-葡聚糖和平均厚度为80μm的薄膜。用Ultra Turrax剧烈搅拌(18,000rpm，30秒)后，使用浇铸刀然后冻干过夜溶剂流铸得到的w/o乳液。
实施例15：孕酮加载的50(GA50CL50)2000-50(D，L LA)4000薄膜
通过将185mg孕酮加到750mg 50(GA50CL50)2000-50(D，L-LA)4000的7.5ml DCM溶液(10％w/w)中，制备含有24.5％(w/w)孕酮和平均厚度为80μm的薄膜。使用浇铸刀溶剂流铸均匀溶液。
结果和讨论
概要：
制备含有不同单体组成的链段或′嵌段′的氨基甲酸酯连接的多嵌段共聚酯，链段通过脂肪族二异氰酸酯增链剂连接，链段无规分布在聚合物链内。含有50wt.％聚(乙交酯-ε-己内酯)链段(Mn＝2000)和50wt.％聚(DL-丙交酯)链段(Mn＝4000)或聚(DL-丙交酯-乙交酯)链段(Mn-2000)的多嵌段共聚物，经1，4-丁烷二异氰酸酯链延长，是挠性的无定形热塑性弹性体。这类材料对于制备注射微球或药物控制释放的药物洗脱医学器件涂层表现出优异特性。
作为参考材料，通过链延长一种预聚物制备随机分布的D，L-丙交酯，ε-己内酯和乙交酯单体的氨基甲酸酯连接的三聚物。这些氨基甲酸酯连接的三聚物具有相似的增链剂含量和总单体组成，但是与上述多嵌段共聚物具有不同单体分布(均匀的)。
由于无规单体分布，这些氨基甲酸酯连接的GA/LA/CL三聚物与在两嵌段上控制单体分布的多嵌段共聚物相比具有不同的热和机械性能。不同的聚合物性能是由不同的单体分布所引起的：在多嵌段共聚酯如实施例6(50(GA50CL50)2000-50(D，L-LA)4000)的聚丙交酯和聚(乙交酯-ε-己内酯)基共聚酯中，单体的平均序列长度较长，序列长度分布比′无规′单体分布的氨基甲酸酯连接的三聚物中的更小。
由于可控制的单体分布，多嵌段共聚物中的两个链段表现出不同的物理-化学，热和机械性能，从而产生某种程度的相分离。例如，使用差分扫描量热法(DSC)，对于(GA50CL50)2000-(LA)4000多嵌段共聚物观察到两个极明显的热相转变(玻璃化转变温度)。尽管并不是对于所有的链段多嵌段共聚物DSC都能检测到两个明显的热相转变(例如，(GA50CL50)2000-(GA50LA50)2000)，链段仍在某种程度的相分离，因为从聚合物的两阶段降解(质量损失对时间)特性可以推出这一点。使用DSC，仅能观察到由具有两个极明显的热转变的链段构成的多嵌段共聚物发生相分离，但是体外降解数据证实，DSC观察到的具有一个热转变的多嵌段共聚物仍有(微)相分离形态。
由于多嵌段共聚物链段的相分离形态和不同单体组成，包封在这类多嵌段共聚物中的药物可以在这两相中均匀分布，和/或因为链段的渗透性和降解特性差异，可以从这些不同相以不同速率释放。因此，通过改变链段单体组成，能够容易地得到两阶段或线性释放分布。
氨基甲酸酯连接的三聚物最可能在药物输送应用方面与具有可控制的单体序列的链段的多嵌段共聚物大不相同。
不具有相分离形态的聚合物，如氨基甲酸酯连接的三聚物，实际上表现出由其构成的不同化合物的单相平均性能，即例如仅有一个玻璃化转变温度而不是观察到相分离的多嵌段共聚物的两个玻璃化转变温度，或整个相仅有一个平均降解速率而不是两个不同相的两个单独的降解速率。因此，这些聚合物没有表现了具有不同渗透性和释放速率的相。
结果：
预聚物组成，含量和长度对多嵌段共聚物性能的影响。
制备具有结构(ab)r、由不同单体组成的两个链段的氨基甲酸酯连接的多嵌段共聚酯。例如，制备具有或不具有PEG的聚(乙交酯-ε-己内酯)链段，并与聚(D，L-丙交酯)或聚(D，L-丙交酯-乙交酯)链段组合。表1表明制备这些多嵌段共聚物的预聚物的组成和热性能。
         表1：预聚物的热性能
  预聚物   Tg第一次扫描(℃)
  (LA)4000(LA50GA50)2000(GA50CL50)2000(GA50CL50PEG600)1200(GA50CL50PEG1000)2000(GA50LA26CL24)2060(GA27LA45CL28)2565   3521-35-49-49-8-6
表2是具有无规单体分布的不同氨基甲酸酯连接的三聚物和由不同单体组成的两个链段构成的氨基甲酸酯连接的多嵌段共聚物的组成，特性粘度(IV)和热性能综述。条目1-6代表没有PEG的多嵌段共聚物，条目9-12代表在一个链段中具有PEG的多嵌段共聚物。为比较，表明了通过用1，4-丁烷二异氰酸酯(BDI)对由乙交酯，丙交酯和ε-己内酯构成的三聚物链延长的氨基甲酸酯连接的三聚物(条目7，8)。这样得到的氨基甲酸酯连接的三聚物具有无规单体分布，其GA/CL/LA组成与由具有可控制的单体分布的两种不同预聚物构成的链段多嵌段共聚物相似。选择无规′三聚物′的分子量，使得氨基甲酸酯连接的三聚物其BDI含量与对比的链段多嵌段共聚物相似。
表2：氨基甲酸酯连接的多嵌段共聚酯和三聚物的组成，特性粘度和热性能
  条目   聚合物中的预聚合物比(w/w％)   含量(w/w％)   单体比(mol/mol/mol)   IV   Tg第一次扫描   Tg第二次扫描
  PEG   BDI   GA   LA   CL   (dl/g)   (℃)   (℃)
  0123456789101112   100[LA4000]27(GA50CL50)2000-73(LA)400051(GA50CL50)2000-49(LA)400076(GA50CL50)2000-24(LA)400026(GA50CL50)2000-74(LA50GA50)200049(GA50CL50)2000-51(LA50GA50)200075(GA50CL50)2000-25(LA50GA50)2000100(GA50LA26CL24)2060100(GA27LA45CL28)258531(GACLPEG600)1200-69(LA)400051(GACLPEG600)1200-49(LA)400027(GACLPEG1000)2000-73(LA)400053(GACLPEG1000)2000-47(LA)4000   ---------14.823.513.526.5   3456777756745   011142450271111   1620.6311264510494   011111324281111   -1.320.910.840.450.750.920.620.671.311.100.610.91   45.719.9-11.9/29.4-13.3/31.314.62.7-8.26.17.111.7-21.415.6-24   47.721.4-7/24-8.718.35.1-10.711.79.56.8-23.911.1-24
热性能
一端由二醇或PEG-引发的聚(乙交酯-ε-己内酯)链段和另一端由聚(D，L-丙交酯)或聚(D，L-丙交酯-乙交酯)链段构成的氨基甲酸酯连接的多嵌段共聚物是完全无定形的(表2)。在具有PEG600的预聚物(表1)和共聚物以及PEG1000引发的预聚物中没有结晶PEG。
通常，氨基甲酸酯连接的多嵌段共聚物的玻璃化转变温度随丙交酯含量增大而上升，而Tg随ε-己内酯含量增大而下降。当PEG用作引发剂时，玻璃化转变温度低于仅由丁二醇-引发的预聚物的多嵌段共聚物的玻璃化转变温度。
表2中的大部分氨基甲酸酯连接的多嵌段共聚物在第一次扫描时仅表现出一个玻璃化转变温度。然而，聚(D，L-丙交酯)含量为50％和25％的(GA50CL50)2000-(D，L-LA)4000多嵌段共聚物(表2中的条目2和3)具有两个明显的玻璃化转变，第一个Tg约-12℃，第二个Tg约30℃。
后一Tg是富聚(DL-丙交酯)相的结果。然而，这种玻璃化转变温度低于基于完全链延长的聚(DL-丙交酯)(表2的条目1)的多嵌段共聚物的玻璃化转变温度。这种共聚物的Tg为48℃。多嵌段共聚物的较低第二Tg是由两种预聚物链段的部分相混合引起的。两种预聚物50/50比的共聚物(条目2)在第二次扫描时也有两个相转变。这清楚地证实在含有聚(D，L-丙交酯)链段的无定形共聚物中存在某种程度的链段相分离。
具有聚(乙交酯-DL-丙交酯)链段的表2聚合物(条目4，5和6)没有表现出热行为。这可以解释为单体更无规地分布在共聚物内：乙交酯存在于两种链段中，这些链段彼此更相容。
当将含有两种不同链段的多嵌段共聚物的热性能与含有相似但无规分布的单体组成的氨基甲酸酯连接的三聚物的热性能相比时，观察到的Tg不同。实例是GA∶LA∶CL比为2∶1∶1的表2条目5和7和单体比为1∶2∶1的条目2和8。
尽管条目2的共聚物是相分离的(有两个Tg)，但与共聚物2具有相同单体组成的条目8的链延长无规三聚物仅具有一个Tg。这表明使用本发明的多嵌段共聚物技术可以产生具有相似组成不同热性能的聚合物。
此外，条目7的三聚物比具有相同组成但可控制的单体序列长度的多嵌段共聚物(条目5)的Tg高，这表明热性能不仅由单体组成确定，而且也由其在聚合物链内的分布确定。
包括两种不同预聚物且可控制单体序列长度的链段共聚物比基于一种无规单体分布的预聚物的共聚物更适于药物输送应用，这是由于它们的(微)相分离的原因。尽管大部分链段多嵌段共聚物的特征是仅具有一个热相转变(有时极宽，看起来象更多相转变重迭)，但是链段可以或多或少地有相分离。通过标准热分析技术如DSC仅观察到具有极特定组成的共聚物相分离，但这并不是指相分离在仅观察到一个热转变的其他共聚物中不发生。使用其他分析方法，最可能观察到相分离。
尽管观察到包括Mn＝4000的聚(丙交酯)链段的多嵌段共聚物(表2的条目2和3)有两个明显的Tg，但在具有相似聚(丙交酯)链段(例如Mn＝2000的链段)的相似共聚物中没有观察到这种行为。含有分子量为5000-7000的聚(D，L-丙交酯)预聚物的多嵌段共聚物表现出更好的相分离，因为随着聚(丙交酯)链段长度增长，相转变更明显。最大Tg约35℃，比含有Mn＝4000的聚(D，L-丙交酯)链段的共聚物高几度。这表明通过改变预聚物分子量可以调节热性能(和因此的其他性能)。此外，改变链段长度可以改变引发剂和增链剂的含量，这也影响热性能。因此，通过改变预聚物长度，可以改变共聚物性能，同时保持相同的单体组成。这对于现有技术中的多嵌段共聚物是不可能的。
这种方法仅适用于具有无规分布链段(结构(ab)r)的多嵌段共聚物。在具有交替预聚物链段(例如，结构(ab)n)的多嵌段共聚物中，当链段长度改变时，单体组成将改变。取决于应用类型，通过在最终多嵌段共聚物中选择预聚物组成，预聚物长度和预聚物比，可以得到所需的性能，如降解时间，溶胀行为或释放性能。因此，具有无规分布的链段的多嵌段共聚物是高度优选的。
机械性能
图1a和图1b中，比较具有可控制单体分布的氨基甲酸酯连接的多嵌段共聚物的应力应变行为与具有无规单体分布的氨基甲酸酯连接的三聚物的应力应变行为。具有无规和可控制单体分布的多嵌段-共聚物的增链剂(BDI)含量和总单体含量(GA，LA和CL百分比)相似。表3表明了机械测试结果。
图1a表明表2的条目2和8的共聚物的应力应变行为。清楚地表明，这些聚合物的机械行为明显不同。由两种不同链段(即50％(w/w)的Mn为4000的聚(丙交酯)链段和50％(w/w)的Mn为2000的聚(乙交酯-己内酯)链段)构成的多嵌段共聚物(条目2)具有相分离结构，这可由存在两个玻璃化转变温度证实：Tg1＝-11.9℃，Tg2＝+29.4℃。由于第一相变温度低于室温，第二热转变的温度高于机械测试温度(室温)，因此共聚物具有弹性体的行为。由于产生′硬′和′软′区域的相分离的原因，得到弹性多嵌段共聚物，其模量和拉伸强度比仅由一种无规单体分布(100(GA50LA25CL25)2565)的链段构成的氨基甲酸酯连接的三聚物高。
图1b表明表2条目5和7的共聚物的应力应变行为。可以看出，这两种聚合物的机械行为相似。
包括两种不同的预聚物链段(GA/CL和GA/LA)和仅具有一个低于室温Tg的条目5的图1b多嵌段共聚物其应力应变行为可以与无规氨基甲酸酯连接的三聚物(条目7)相比。显然，图1b两种聚合物的单体分布差异不大，不足以产生不同的机械性能。因此，链段共聚物的机械性能取决于两种链段的各性能的差异，并且是预测相分离的良好手段。然而，这些没有表明可观察到的热相转变是得到这种机械性能差异的必要条件。
表3：具有可控制单体分布的多嵌段共聚物和氨基甲酸酯连接的三聚物的机械性能。
  聚合物   GA/LA/CL比   Tg第一次扫描   Tg第二次扫描  模量   应力@最大负载  应力@屈服   应力@断裂  应力@断裂
  (-)   (℃)   (℃)  (MPa)   (MPa)  (MPa)   (％)  (MPa)
  具有可控制单体分布的多嵌段共聚物
  50(DLLA)4000-50(GAJCL)2000   1∶2∶1   -12/29   -7/24   4.6   1.8   0.7   1455   1.8
  50(GA/LA)2000-50(GA/CL)2000   2∶1∶1   2.7   5.1   0.6   -   0.3   -   -
  具有无规单体分布的三聚物
  100(GA/LA/CL)2565   1∶2∶1   7.1   9.5   1.0   -   0.4   -   -
  100(GA/LA/CL)2060   2∶1∶1   6.1   11.7   1.6   -   0.4   -   -
多嵌段共聚物的体外降解行为
没有PEG部分的多嵌段共聚物
图2表明降解行为，用多嵌段共聚物试样的质量损失表示。图中清楚地表明了两种链段怎样构成多嵌段共聚物的总质量损失行为。
在4周内50(GA/CL)2000-50(LA)4000和50(GA/CL)2000-50(LA/GA)2000表现出相似的降解行为，其特征是质量损失仅1-2w/w％。尽管具有刚性(LA)4000链段的MBCP的质量损失在8周内保持同一趋势，但是具有更柔性(LA/GA)2000硬质嵌段(其Tg明显低于(LA)4000链段)的MBCP在5-8周内快速质量损失60％。在快速质量损失后，14周内观察到40％残余质量的稳定值。约14周后质量损失继续。从14周开始，具有(GA/LA)2000链段的MBCP的质量损失可以与具有(LA)4000链段的MBCP相比。
与50(GA/CL)2000-50(LA/GA)2000的两阶段质量损失行为不同，50(GA/CL)2000-50(LA)4000多嵌段共聚物的质量损失表现为光滑和渐变图。从这一点可以推出，LA和GA/CL链段的降解速率具有相似的数量级。比丙交酯具有更高降解速率的乙交酯单元可能被比丙交酯具有更低降解速率的己内酯单元所平衡。
因为两种多嵌段共聚物具有同一链段，即(GA/CL)2000，因此降解-引发的质量损失行为的差异是由不同化学组成的第二链段造成的。因此，在5和8周在50(GA/CL)2000-50(LA/GA)2000中观察到的快速质量损失显然是源于(GA/LA)2000链段的优先降解。由于含有更多的可水解的乙交酯单元，因此50(GA/CL)2000-50(LA/GA)2000中的(GA/LA)2000链段比50(GA/CL)2000-50(LA)4000中的LA4000链段降解更快。
一旦(GA/LA)2000链段降解到不再形成可溶解的片段，那么50(GA/CL)2000-50(LA/GA)2000多嵌段共聚物的进一步质量损失就临时受到抑制，因为(GA/CL)2000链段的降解速率低于(GA/LA)2000链段，并且降解不再形成源于(GA/CL)2000链段的可溶解的降解产物。仅约14周，GA/CL2000链段继续充分降解，形成可溶解的降解产物，从而进一步质量损失。50(GA/CL)2000-50(LA/GA)2000的两阶段降解图证实了微区域相分离。显然，(GA/LA)2000链段比(GA/CL)2000链段以更高的速率降解。
具有PEG的多嵌段共聚物
由于具有疏水性，基于由丙交酯，乙交酯和/或己内酯构成的链段的氨基甲酸酯连接的多嵌段共聚物仅吸收少量水。它们可以表示为不可溶胀的聚合物。然而，通过引入更亲水性部分，能够得到可溶胀的聚合物。具有亲水性水可溶胀的链段及更疏水性不可溶胀的链段的多嵌段共聚物可以通过将PEG引到一种预聚物中得到。通过改变两种链段的组成和含量，可以控制这些多嵌段共聚物的溶胀度和降解速率，因而改进释放特性。
由PEG-引发的乙交酯-己内酯链段和丙交酯链段(即30(GA50CL50PEG600)1200-70(LA)4000和50(GA50CL50PEG600)1200-50(LA)4000)构成的氨基甲酸酯连接的多嵌段共聚物(表2条目9和10)具有令人高度注意的降解特性。由于含亲水性PEG链段，分别含有15％和25％PEG的多嵌段共聚物可吸收明显量的水(图3)。PEG含量越高，吸水速率越快。图2进一步表明在2-6周中“平衡”水含量与多嵌段共聚物的原始PEG含量成反比。具有15％PEG的共聚物其“平衡”水含量约45-50％，而具有25％PEG的共聚物其“平衡”水含量约35％。
在吸收大量水的同时，含有PEG的30(GA/PEG600/CL)1200-70(LA)4000多嵌段共聚物降解(图3)。降解的特征是两阶段质量损失图。开始时，0-10周，因为(GA/PEG600/CL)链段的快速降解和从聚合物释放的富PEG600片段，质量损失慢，但成直线(8周时质量损失：16.5％；总PEG含量：15w/w％)。10周后，质量损失后速率加快，质量损失图与具有相同(LA)4000链段的50(GA/CL)2000-50(LA)4000极相似。
图3清楚地表明具有25％PEG的多嵌段共聚物降解明显快于具有15％PEG的共聚物，但仍观察到两阶段质量损失图。
当用PEG1000代替PEG600但保持恒定PEG总重量百分比时，降解速率明显高，用质量损失对时间表示(这些结果未示出)。具有25w/w％PEG1000的多嵌段共聚物极快地吸收大量水，但在几小时内共聚物开始分解/破裂。这是因为与含PEG600片段相比，含低分子量PEG1000的链段的较高吸水速率和较高溶解度的原因造成的。通过改变PEG含量和PEG部分的分子量，可以调节链段氨基甲酸酯连接的(GA50CL50PEG)-(LA4000)聚合物的质量损失图。
制备的微球的特性
从扫描电子显微照片观察，用于制备醋酸亮丙瑞林和异硫氰酸荧光素-葡聚糖加载的微球的w/o/w/双乳液溶剂蒸发方法以及用于制备孕酮加载的微球的简单o/w乳液溶剂蒸发方法都得到低表面孔隙度的微球。用Coulter计数器粒径测量，微球的平均粒径为40～100微米。
此外，观察到50(GACL)2000-50(LA4000)微球不粘稠，能够容易地再悬浮，与由丙交酯-己内酯(50/50比)构成的微球相比这是一个重要优点，后者在干燥后粘在一起，难于将微球收集成松散的粉末。
(GA50CL50)2000-LA4000和(GA50CL50)2000-(LA50GA50)2000多嵌段共聚酯的体外释放特性
根据时间平方根分布从各种应用的聚(乙交酯-丙交酯)和聚(DL-丙交酯-ε-己内酯)共聚物(PLACL)开始释放，即当将累积释放对时间平方根(t0.5)作图时得到线性释放曲线。
对于PGLA-共聚物，时间平方根行为因从微球释放药物受溶解的药物在微球孔中的扩散控制而引起。由于PGLA具有相对较高Tg，因而PGLA基质是刚性的且不可渗透药物分子。因此，释放仅能通过孔扩散进行。对于PLACL，时间平方根行为因溶解的药物通过相对可渗透的但是缓慢降解的聚合物基质的扩散而引起。
在含有两种不同链段的(微)相分离的氨基甲酸酯连接的多嵌段共聚物的情况下，药物包封在两种无定形相中。由于两相在渗透性，溶胀度和降解速率方面的不同特性，从这两相释放包封的药物的速率是不同的。由于一相较快降解或较高的溶胀度，因此可以比另一相更高的速率释放药物。一相较高的降解速率可用于补偿包封的药物和降解产物间增大的扩散距离。选择两种链段的组成，使得可以得到所需的总释放分布。与仅具有热相的现有技术中的无定形无机共聚物和均聚物相比，这是一个重要的优点。
从多嵌段共聚物释放模型药物
使用药物加载的薄膜研究多嵌段共聚物的释放特性，因为薄膜与微球具有相似的释放特性，便更容易控制和分析。薄膜厚度(～80μm)可以与制得的微球直径相比。
图4表明，除了突然释放外，在10周内从24.5％药物加载的50(GACL)2000-50(LA)4000薄膜释放包封的孕酮呈线性，而从具有无规单体组成的丙交酯-己内酯共聚物(50/50，IV＝1dl/g)释放遵从时间平方根动力学。
从50(GA-CAP)2000-50(LA)4000薄膜释放醋酸亮丙瑞林(图5)的特征也接近线性释放，并有极少的突然释放。释放速率随时间变化略有增加。
线性释放分布是由聚合物基质的扩散和正在进行的降解所引起的。到4-5周，释放受药物分子在聚合物基质中的扩散控制。随后，聚合物正在进行的降解产生更可渗透的聚合物基质，因为释放速率增大。因此，基质渗透性的增加补偿了扩散距离增大，这经常引起释放速率随时间变化而下降。
图6表明聚糖异硫氰酸荧光素-葡聚糖(MW＝4000)从50(GACL)2000-50(LA)4000和50(GACL)2000-50(GALA)2000的释放特性。释放的特征是明显突然，而两种聚合物在一段时间后释放速率极低。对于50(GACL)2000-50(GALA)2000，释放速率逐渐增加，在50天内FITC葡聚糖释放完成。异硫氰酸荧光素-葡聚糖从50(GACL)2000-50(LA)4000的突然释放较小，突然释放后25天FITC葡聚糖的释放速率比50(GACL)2000-50(LA)4000明显低。在4～5周，观察到第二次突然释放，其后释放速率再次下降。在7～9周，释放速率再次增加。
两个系列的突然释放代表在或接近薄膜表面上仅存在药物。初始突然释放间的差异主要是由制备方法引起的，而不是由聚合物特性引起的，因此可以忽略。在突然释放后较低的释放速率是因异硫氰酸荧光素-葡聚糖相对较高的分子量引起的，因为异硫氰酸荧光素-葡聚糖(部分地)夹带在多嵌段共聚物中。经多嵌段共聚物降解，分子量降低，因此聚合物自由体积和聚合物基质的渗透性增大，从而提高了药物释放速率。
可以考虑这些多嵌段共聚物的相分离程度来解释FITC葡聚糖从这两种聚合物的释放图的差异。50(GACL)2000-50(LA)4000多嵌段共聚物是高度相分离的，这可从存在两个明显的玻璃化转变温度确定。50(GACL)2000-50(GALA)2000多嵌段共聚物的相分离程度较低。
与50(GACL)2000-50(GALA)2000多嵌段共聚物相比，50(GACL)2000-50(LA)4000多嵌段共聚物是更刚性的聚合物(参见机械测试数据)。这可由50(GACL)2000-50(LA)4000多嵌段共聚物的初始突然释放后较低的FITC  葡聚糖释放速率证实。基于从50(GACL)2000-50(GALA)2000的FITC葡聚糖释放速率逐渐增大，看起来聚合物基质整体上降解相对均匀，尽管不与图2所示的质量损失降解特性一致。然而，应该考虑到释放先于质量损失。
相比而言，50(GACL)2000-50(LA)4000的降低更不均匀。基于对50(GACL)2000-50(LA)4000观察到的FITC葡聚糖释放图，可以推断出，即(GA-CL)2000和LA4000以不同速率降解。可以假设，在30～35天从50(GACL)2000-50(LA)4000多嵌段共聚物突然释放FITC葡聚糖代表从更可渗透的(较低Tg)和/或相分离的聚合物的快速降解(GA-CL)2000链段释放的FITC葡聚糖。以后释放源于在LA4000相中的FITC葡聚糖。由于更为刚性的特性和/或较慢的降解速率，与从更可渗透的(较低Tg)和快速降解的(GA-CL)2000相相比，从LA4000相释放被延迟(药物分子先夹带)和较慢(较高Tg)。假定药物在两相内均匀分布，看起来约35天，开始在(GA-CL)2000相中存在的所有药物(占总药物加载的约50％)被释放。

Claims (34)

1.一种可生物降解的多嵌段共聚物，包括至少两种衍生于预聚物A和B的可水解的链段，所述链段通过多官能的增链剂连接并选自预聚物A和B，和三嵌段共聚物ABA和BAB，其中所述多嵌段共聚物在生理(身体)条件下是无定形的。
2.根据权利要求1的共聚物，其中在生理(身体)条件下所述共聚物的玻璃化转变温度低于体温。
3.根据权利要求1或者2的共聚物，其中预聚物A和/或预聚物B含有酯和/或碳酸酯和/或酸酐键，任选结合聚醚。
4.根据上述权利要求任一项的共聚物，其中预聚物(A)包括聚醚基团。
5.根据上述权利要求任一项的共聚物，其中聚醚作为另外的预聚物存在。
6.根据上述权利要求任一项的共聚物，其中预聚物(A)包括选自二醇，二羧酸和羟基羧酸的形成酯的单体的反应产物。
7.根据权利要求1-5任一项的共聚物，其中预聚物(A)包括至少一种环状单体与选自二醇，二羧酸和羟基羧酸的至少一种非环状引发剂的反应产物。
8.根据权利要求7的共聚物，其中所述环状单体选自乙交酯、丙交酯(L、D或者DL)、ε-己内酯、δ-戊内酯、亚丙基碳酸酯、亚丁基碳酸酯、1，4-二噁烷-2-酮(对-二氧环己酮)、1，5-二氧环庚烷-2-酮和/或环酐如环氧庚烷-2，7-二酮。
9.根据权利要求8的共聚物，其中预聚物A含有至少两种不同的环状单体，优选其中之一是ε-己内酯。
10.根据权利要求9的共聚物，其中预聚物A由1∶1重量比的乙交酯和ε-己内酯组成。
11.根据权利要求8的共聚物，其中预聚物A由1∶1重量比的乙交酯和丙交酯组成。
12.根据上述权利要求任一项的共聚物，其中所述非环状单体选自琥珀酸、戊二酸、己二酸、癸二酸、乳酸、乙醇酸、羟丁酸、乙二醇、二甘醇、1，4-丁二醇和1，6-己二醇。
13.根据权利要求3-12任一项的共聚物，其中所述聚醚基团选自PEG(聚乙二醇)，PEG-PPG(聚丙二醇)，PTMG(聚四亚甲基醚乙二醇)和其组合。
14.根据权利要求13的共聚物，其中聚醚基团是PEG。
15.根据权利要求14的共聚物，其中PEG是开环聚合的引发剂，其分子量为150-4000，优选为150-2000，更优选为300-1000。
16.根据上述权利要求任一项的共聚物，其中预聚物(A)的数均分子量(Mn)为300-30,000，优选大于500，更优选为1000-8000。
17.根据上述权利要求任一项的共聚物，其中预聚物(B)包括ε-己内酯，δ-戊内酯，亚丙基碳酸酯，对-二氧环己酮，DL-丙交酯和/或乙交酯。
18.根据权利要求17的共聚物，其中预聚物(B)含有d，1-丙交酯，并优选是聚(d，1-丙交酯)或聚(丙交酯-乙交酯(50/50))。
19.根据权利要求17或18的共聚物，其中预聚物(B)的数均分子量(Mn)大于300，优选大于1000，更优选为2000-8000。
20.根据权利要求16-19任一项的共聚物，其中按共聚物总重计，预聚物(B)含量为10-90wt.％，优选为25-75wt.％。
21.根据上述权利要求任一项的共聚物，其特性粘度至少为0.1dl/g，优选小于6dl/g，更优选为0.2-4dl/g，更优选为0.4-2dl/g。
22.根据上述权利要求任一项的共聚物，其中增链剂衍生于双官能的脂肪族化合物。
23.根据权利要求22的共聚物，其中增链剂是二异氰酸酯，优选1，4-丁烷二异氰酸酯。
24.根据上述权利要求任一项的共聚物，其中预聚物链段无规分布在共聚物中。
25.一种制备上述权利要求任一项共聚物的方法，包括在适合的脂肪族增链剂存在下，预聚物(A)和预聚物(B)发生链增长反应，由此得到无规链段的多嵌段共聚物。
26.一种制备权利要求1-24任一项共聚物的方法，包括使用偶联剂的偶联反应，其中预聚物A和B都分别由二醇或者二酸封端，及增链剂由二羧酸或者二醇封端。
27.根据权利要求26的方法，其中偶联剂是二环己基碳二酰亚胺(DCC)。
28.一种制备权利要求1-24任一项共聚物的方法，包括偶联反应，其中BAB预聚物通过使预聚物(A)与形成预聚物(B)的单体进行反应制备，因此得到BAB-三嵌段预聚物，所述的三嵌段预聚物随后使用多官能增链剂使链延长。
29.一种制备权利要求1-24任一项共聚物的方法，包括偶联反应，其中ABA预聚物通过使预聚物(B)与形成预聚物(A)的单体进行反应制备，因此得到ABA-三嵌段预聚物，所述的三嵌段预聚物随后使用多官能增链剂使链延长。
30.根据上述权利要求25-29任一项的方法，其中所述的增链剂选自二异氰酸酯(优选为丁烷二异氰酸酯)、二羧酸或者二醇，任选在偶联剂的存在下。
31.根据上述权利要求25-30任一项的方法，其中所述链增长反应在溶剂中进行，优选在1，4-二噁烷中。
32.根据权利要求1-24任一项的共聚物或者通过权利要求25-31方法得到的共聚物作为医用植入物的用途，包括多孔海棉，管状器件，膜，固定模，医学器件用涂层，或药物输送载体。
33.一种用于输送生物活性剂的药物组合物，包括负载所述生物活性剂的权利要求1-24任一项的共聚物。
34.根据权利要求33的组合物，其中生物活性剂选自氨基酸，(多)肽，蛋白，核酸，聚糖，类固醇，生长因子，抗原，化疗剂，激素，抗生素，抗病毒剂，抗真菌剂，免疫抑制剂，抗组胺剂，抗凝血剂，防光老化剂，黑促素肽，消炎化合物，安定药，射线吸收剂，解充血药，神经活性剂，麻醉剂，止痛药，维生素，诊断剂(包括放射性同位素和荧光剂)。
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Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103561584A (zh) * 2011-03-09 2014-02-05 Wm.雷格利Jr.公司 包含多嵌段共聚物的口香糖和胶基
CN103649152A (zh) * 2011-06-23 2014-03-19 辉凌公司 可生物再吸收微粒
CN103781499A (zh) * 2011-09-30 2014-05-07 索弗拉狄姆产品公司 轻质网的可逆硬化
CN103827177A (zh) * 2011-07-22 2014-05-28 伊诺科雷技术有限公司 用于生物活性化合物的受控释放的生物可降解的、半结晶的、相分离的、热塑性多嵌段共聚物
CN104640903A (zh) * 2012-03-12 2015-05-20 伊西康公司 链段式半结晶聚(丙交酯-共-ε-己内酯)可吸收共聚物
CN104744661A (zh) * 2015-03-03 2015-07-01 宁波市医疗中心李惠利医院 一种亲水性、可降解的嵌段聚氨酯及其制备方法和用途
CN106730023A (zh) * 2016-12-20 2017-05-31 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司 一种多聚磷酸钙改性ipdi‑pclla‑peg‑pclla多孔支架及制备和应用
CN107683302A (zh) * 2015-06-02 2018-02-09 伊西康公司 基于由表现出长期吸收特性的丙交酯和ε‑己内酯的半结晶分段共聚物制成的新型膜和泡沫的可吸收医疗装置
CN108330088A (zh) * 2018-02-28 2018-07-27 武汉天度植物科技有限公司 固体微生物菌剂及其制备方法
CN109651940A (zh) * 2018-11-14 2019-04-19 浙江海洋大学 水产养殖网箱防污涂料
CN112203828A (zh) * 2018-04-19 2021-01-08 聚合-医药有限公司 用于光固化过程的大分子单体和组合物
CN115443174A (zh) * 2020-02-21 2022-12-06 自然工作有限责任公司 含有低分子量无定形级聚乳酸树脂的化妆品组合物

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0222522D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Controlled Therapeutics Sct Water-swellable polymers
US8747879B2 (en) * 2006-04-28 2014-06-10 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method of fabricating an implantable medical device to reduce chance of late inflammatory response
US8357391B2 (en) 2004-07-30 2013-01-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable devices comprising poly (hydroxy-alkanoates) and diacid linkages
GB0417401D0 (en) 2004-08-05 2004-09-08 Controlled Therapeutics Sct Stabilised prostaglandin composition
JP5329949B2 (ja) * 2005-05-31 2013-10-30 エコーレ ポリテクニーク フェデラーレ デ ローザンヌ 遺伝子に基づいた薬物の細胞質送達のためのトリブロックコポリマー
US20070162110A1 (en) 2006-01-06 2007-07-12 Vipul Bhupendra Dave Bioabsorbable drug delivery devices
US20070224234A1 (en) * 2006-03-22 2007-09-27 Mark Steckel Medical devices having biodegradable polymeric regions
GB0613333D0 (en) 2006-07-05 2006-08-16 Controlled Therapeutics Sct Hydrophilic polyurethane compositions
GB0613638D0 (en) 2006-07-08 2006-08-16 Controlled Therapeutics Sct Polyurethane elastomers
CN101500583B (zh) * 2006-07-12 2012-05-23 控制治疗（苏格兰）有限公司 含克林霉素盐酸盐的药物递送聚合物
KR100795214B1 (ko) 2006-08-22 2008-01-21 이화여자대학교 산학협력단 온도 민감성 졸-젤 전이 폴리(에틸렌글리콜)/폴리(카보네이트) 블록 공중합체 및 이의 제조방법
DE102006039346A1 (de) * 2006-08-22 2008-03-13 Biotronik Vi Patent Ag Biokorrodierbares metallisches Implantat mit einer Beschichtung oder Kavitätenfüllung aus einem PEG/PLGA-Copolymer
CN101547954A (zh) * 2006-09-29 2009-09-30 富特罗股份有限公司 聚丙交酯-氨基甲酸酯共聚物
GB0620685D0 (en) * 2006-10-18 2006-11-29 Controlled Therapeutics Sct Bioresorbable polymers
JP5297632B2 (ja) * 2006-11-17 2013-09-25 独立行政法人国立循環器病研究センター 血液凝固抑制材料並びにそれを用いたコーティング材料及び生体留置部材
CN100535033C (zh) * 2007-02-13 2009-09-02 四川大学 一种聚乳酸嵌段共聚物及其制备方法
WO2009005709A1 (en) 2007-06-28 2009-01-08 Surmodics, Inc. Polypeptide microparticles
US20090004243A1 (en) 2007-06-29 2009-01-01 Pacetti Stephen D Biodegradable triblock copolymers for implantable devices
CN100558786C (zh) * 2007-08-02 2009-11-11 同济大学 一种聚乳酸基嵌段共聚物的制备方法
US8661630B2 (en) 2008-05-21 2014-03-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coating comprising an amorphous primer layer and a semi-crystalline reservoir layer
US20090104241A1 (en) * 2007-10-23 2009-04-23 Pacetti Stephen D Random amorphous terpolymer containing lactide and glycolide
US8642062B2 (en) 2007-10-31 2014-02-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable device having a slow dissolving polymer
US20090186059A1 (en) * 2008-01-14 2009-07-23 Johnson Elizabeth E Devices and methods for elution of nucleic acid delivery complexes
US8501290B2 (en) 2008-01-15 2013-08-06 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable medical devices fabricated from polyurethanes with biodegradable hard and soft blocks and blends thereof
DE102008006455A1 (de) * 2008-01-29 2009-07-30 Biotronik Vi Patent Ag Implantat mit einem Grundkörper aus einer biokorrodierbaren Legierung und einer korrosionshemmenden Beschichtung
JP5667559B2 (ja) 2008-03-28 2015-02-12 サーモディクス，インコーポレイティド 微粒子が配置された弾性基質を有する挿入可能な医療機器、および薬物送達方法
WO2009126830A2 (en) * 2008-04-09 2009-10-15 Surmodics, Inc. Delivery of nucleic acid complexes from materials including negatively charged groups
US9259515B2 (en) * 2008-04-10 2016-02-16 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable medical devices fabricated from polyurethanes with grafted radiopaque groups
US20090285873A1 (en) * 2008-04-18 2009-11-19 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable medical devices and coatings therefor comprising block copolymers of poly(ethylene glycol) and a poly(lactide-glycolide)
US8916188B2 (en) * 2008-04-18 2014-12-23 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Block copolymer comprising at least one polyester block and a poly (ethylene glycol) block
CA2723192A1 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 Surmodics, Inc. Delivery of nucleic acid complexes from particles
WO2010009122A1 (en) * 2008-07-14 2010-01-21 Surmodics, Inc. Medical devices and methods for delivery of nucleic acids
GB0819296D0 (en) * 2008-10-21 2008-11-26 Smith & Nephew Coating II
US9271929B2 (en) 2008-11-25 2016-03-01 École Polytechnique Fédérale De Lausanne (Epfl) Block copolymers and uses thereof
US8668919B2 (en) * 2009-03-03 2014-03-11 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Polymer for creating hemocompatible surface
JP5574445B2 (ja) * 2009-03-06 2014-08-20 国立大学法人 岡山大学 生分解性多孔質中空微粒子、その製造方法および用途
US20100260850A1 (en) * 2009-04-08 2010-10-14 Surmodics, Inc. Controlled Release Devices and Methods for Delivery of Nucleic Acids
US8883208B2 (en) * 2009-04-08 2014-11-11 Surmodics, Inc. Particles for delivery of nucleic acids and related devices and methods
US8147744B2 (en) * 2009-04-10 2012-04-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method of making a stent formed from crosslinked bioabsorbable polymer
US8246576B2 (en) 2009-05-18 2012-08-21 Surmodics, Inc. Method and apparatus for delivery of a therapeutic agent with an expandable medical device
US20120269924A1 (en) * 2009-09-10 2012-10-25 David Phillips Chewing gums having improved removability based on linear viscoelastic shear rheology
US9155722B2 (en) * 2009-09-18 2015-10-13 Protherics Salt Lake City, Inc. Reconstitutable reverse thermal gelling polymers
KR101838304B1 (ko) * 2009-09-18 2018-03-13 비티지 인터내셔널 리미티드 향상된 방출 특성을 갖는 ｂａｂ 트리블록 중합체
CA2774525C (en) * 2009-09-18 2018-04-24 Protherics Medicines Development Limited Reconstitutable reverse thermal gelling polymers
CA2792771A1 (en) 2010-03-12 2011-09-15 Surmodics, Inc. Injectable drug delivery system
EP2569023B1 (en) 2010-05-10 2015-10-21 SurModics, Inc. Glycerol ester active agent delivery systems and methods
US20110319473A1 (en) 2010-06-29 2011-12-29 Surmodics, Inc. Compositions and methods for enhancement of nucleic acid delivery
US10596355B2 (en) 2010-06-30 2020-03-24 Surmodics, Inc. Catheter assembly
US8927000B2 (en) 2010-06-30 2015-01-06 Surmodics, Inc. Lipid coating for medical devices delivering bioactive agent
DK2590629T3 (en) 2010-07-09 2015-01-12 Innocore Technologies B V Biodegradable PHASE SEPARATED, SEGMENTED MULTI block copolymers AND RELEASE OF BIOLOGICAL ACTIVE POLYPEPTIDES
US10753023B2 (en) 2010-08-13 2020-08-25 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Toughened polylactic acid fibers
US8936740B2 (en) 2010-08-13 2015-01-20 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Modified polylactic acid fibers
US8961457B2 (en) 2010-09-30 2015-02-24 Surmodics, Inc. Catheter assembly with guard
US20120100187A1 (en) 2010-10-26 2012-04-26 Surmodics, Inc. Coatings and methods for controlled elution of hydrophilic active agents
US8901092B2 (en) 2010-12-29 2014-12-02 Surmodics, Inc. Functionalized polysaccharides for active agent delivery
WO2012092421A2 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Surmodics, Inc. Composition for intravascular delivery of therapeutic composition
US9861727B2 (en) 2011-05-20 2018-01-09 Surmodics, Inc. Delivery of hydrophobic active agent particles
US10213529B2 (en) 2011-05-20 2019-02-26 Surmodics, Inc. Delivery of coated hydrophobic active agent particles
US9012596B2 (en) * 2011-06-16 2015-04-21 Vanderbilt University Copolymers and methods of use thereof
CN103889434B (zh) 2011-06-21 2017-02-15 Bvw控股公司 含有乳香酸的医疗装置
JP5835769B2 (ja) * 2011-09-12 2015-12-24 国立大学法人秋田大学 親水性多孔質膜及びその製造方法、並びに、医療用癒着防止膜及び細胞増殖用基材
CN103113561B (zh) * 2011-10-12 2014-08-06 苏州莫立克新型材料有限公司 一种可快速降解的聚酯类聚合物及其制备方法和应用
WO2014010614A1 (ja) * 2012-07-12 2014-01-16 武田薬品工業株式会社 マイクロカプセル粉末の製造方法
CN104602534A (zh) * 2012-09-07 2015-05-06 Wm.雷格利Jr.公司 使用嵌段聚合物的改进的胶基和口香糖以及它们的制备方法
US9555119B2 (en) 2012-11-05 2017-01-31 Surmodics, Inc. Composition and method for delivery of hydrophobic active agents
US11246963B2 (en) 2012-11-05 2022-02-15 Surmodics, Inc. Compositions and methods for delivery of hydrophobic active agents
KR101579614B1 (ko) 2012-12-04 2015-12-22 주식회사 엘지화학 연신 필름
FI128487B (en) * 2013-05-06 2020-06-15 Teknologian Tutkimuskeskus Vtt Oy Glycolic acid polymers and process for their preparation
WO2015013510A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Epfl High aspect ratio nanofibril materials
US9714318B2 (en) * 2013-07-26 2017-07-25 Stratasys, Inc. Polyglycolic acid support material for additive manufacturing systems
JO3394B1 (ar) 2014-07-04 2019-10-20 Osteo Pharma B V تركيبات ومنتجات للاستعمال في علاج كسور وعيوب العظام
WO2016097002A1 (en) * 2014-12-17 2016-06-23 Purac Biochem Bv Substrates coated or bonded with a composition comprising a polyurethane
US9896560B2 (en) 2015-06-02 2018-02-20 Ethicon, Inc. Lyophilized foams of end block containing absorbable polymers
US11471556B2 (en) 2015-10-19 2022-10-18 Sealantium Medical Ltd. Fibrinogen-based tissue adhesive patch
US20180303966A1 (en) * 2015-10-19 2018-10-25 Sealantium Medical Ltd. Improved fibrinogen-based tissue adhesive patch
US10905792B2 (en) * 2015-10-19 2021-02-02 Sealantium Medical Ltd. Fibrinogen-based tissue adhesive patch
US20170281914A1 (en) 2016-03-31 2017-10-05 Surmodics, Inc. Localized treatment of tissues through transcatheter delivery of active agents
EP3435988B1 (en) 2016-03-31 2021-10-06 Surmodics, Inc. Drug-containing particulate composition with cationic agent, associated medical devices, and methods for treatment
US10898446B2 (en) 2016-12-20 2021-01-26 Surmodics, Inc. Delivery of hydrophobic active agents from hydrophilic polyether block amide copolymer surfaces
JP7074963B2 (ja) 2017-01-31 2022-05-25 ヴェル インコーポレイテッド ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）拮抗薬の長期放出のための組成物および方法
CN107261217A (zh) * 2017-07-25 2017-10-20 新乡医学院三全学院 一种生物可吸收高分子神经导管支架及制备方法
CN115068659A (zh) 2017-12-20 2022-09-20 史赛克欧洲运营有限责任公司 生物医用泡沫
US11058792B2 (en) 2018-06-28 2021-07-13 Ethicon, Inc. Readily absorbable copolymer compositions for high strength sutures having enhanced strength retention post-implantation
US20210395445A1 (en) * 2018-10-29 2021-12-23 Pujing Chemical Industry Co., Ltd. Heat and Aging Resistant Polyglycolide Copolymer and Composition Thereof
KR102292781B1 (ko) * 2018-12-28 2021-08-25 한양대학교 에리카산학협력단 폴리글리콜리드-폴리락티드 다중블록공중합체 수지 및 그 제조방법
KR102249223B1 (ko) * 2018-12-28 2021-05-07 성균관대학교산학협력단 고강도 인체흡수성 폴리글리콜산계 블록공중합체 수지 및 이의 제조 방법
CN110105550A (zh) * 2019-05-23 2019-08-09 华南理工大学 一种高机械性能生物相容性共聚物及制备方法与应用
US11478815B2 (en) 2020-01-16 2022-10-25 Surmodics, Inc. Coating systems for medical devices
EP4138783A4 (en) 2020-04-22 2024-04-10 Scienture, Inc. LONG-ACTING BUPIVACAIN MICROSPHERE FORMULATIONS
JP7512695B2 (ja) 2020-06-08 2024-07-09 東レ株式会社 ポリエステルコポリマー
CN114276511B (zh) * 2022-01-10 2023-08-18 浙江海正生物材料股份有限公司 一种支化嵌段共聚物及其制备方法
WO2023177300A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 InnoCore Technologies Holding B.V. Biodegradable thermoplastic poly(ortho ester) based multiblock copolymers
WO2024069235A2 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Sixfold Bioscience Ltd. Compositions containing oligonucleotides with theranostic applications

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4806658A (en) * 1982-11-15 1989-02-21 The Dow Chemical Company Cleavage of polyethylene glycol ethers by hydrolysis
US5202413A (en) * 1993-02-16 1993-04-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Alternating (ABA)N polylactide block copolymers
EP0696605B1 (de) * 1994-08-10 2000-09-20 Peter Neuenschwander Biokompatibles Blockcopolymer
US6413539B1 (en) * 1996-10-31 2002-07-02 Poly-Med, Inc. Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof
JP3443603B2 (ja) * 1995-10-03 2003-09-08 トヨタ自動車株式会社 ポリ乳酸ブロック共重合体組成物、その製造方法及び成型品
IT1282585B1 (it) * 1996-02-08 1998-03-31 Europ Copolimeri a blocchi poliesterepolicarbonato contenenti segmenti di poli(caprolattone)e loro uso per la preparazione di matrici
US5711958A (en) 1996-07-11 1998-01-27 Life Medical Sciences, Inc. Methods for reducing or eliminating post-surgical adhesion formation
CN1225014A (zh) * 1996-07-11 1999-08-04 生命医学科学公司 减少或消除术后粘着形成的方法和组合物
JPH1046013A (ja) * 1996-07-31 1998-02-17 Sekisui Chem Co Ltd 生分解性樹脂組成物
US6211249B1 (en) * 1997-07-11 2001-04-03 Life Medical Sciences, Inc. Polyester polyether block copolymers
JP4074908B2 (ja) * 1997-07-17 2008-04-16 大日本インキ化学工業株式会社 高分子量乳酸系ポリエーテル共重合体の製造方法
EP1034207B1 (en) * 1997-10-03 2005-03-02 Macromed Inc. BIODEGRADABLE LOW MOLECULAR WEIGHT TRIBLOCK POLY(LACTIDE-co-GLYCOLIDE) POLYETHYLENE GLYCOL COPOLYMERS HAVING REVERSE THERMAL GELATION PROPERTIES
ZA9811377B (en) * 1997-12-12 1999-08-27 Expression Genetics Inc Positively charged poly[alpha-(omega-aminoalkyl) glycolic acid[ for the delivery of a bioactive agent via tissue and cellular uptake.
CA2316190C (en) * 1998-02-23 2005-09-13 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable shape memory polymers
EP1251864A4 (en) * 1999-12-31 2006-02-22 Univ Rutgers PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING A POLYMERIC MIXTURE AND AN ACTIVE COMPOUND FOR TIME-RELEASED RELEASE
JP4745540B2 (ja) * 2001-06-15 2011-08-10 昭和電工株式会社 生分解性水分散系接着剤組成物
KR100448170B1 (ko) * 2001-06-23 2004-09-10 주식회사 태평양 폴리에틸렌이민을 친수성 블록으로 갖고 폴리에스테르계고분자를 소수성 블록으로 갖는 양친성 생분해성 블록공중합체 및 이를 이용한 수용액 상에서의 고분자자기조합 회합체
KR100453130B1 (ko) * 2001-11-21 2004-10-15 한국과학기술연구원 구조적 배열이 일정한 생분해성 락타이드(글리콜라이드또는 락타이드/글리콜라이드)/ε-카프로락톤 멀티블록공중합체 및 이의 제조 방법
WO2003080119A1 (en) * 2002-03-26 2003-10-02 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Responsive biomedical composites
EP1498147B1 (de) * 2003-07-16 2015-02-25 Eidgenössische Technische Hochschule Zürich Abbaubares biokompatibles Blockcopolymer

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103561584A (zh) * 2011-03-09 2014-02-05 Wm.雷格利Jr.公司 包含多嵌段共聚物的口香糖和胶基
CN103649152A (zh) * 2011-06-23 2014-03-19 辉凌公司 可生物再吸收微粒
CN103649152B (zh) * 2011-06-23 2019-10-15 辉凌公司 可生物再吸收微粒
CN103827177B (zh) * 2011-07-22 2016-02-10 伊诺科雷技术有限公司 用于生物活性化合物的受控释放的生物可降解的、半结晶的、相分离的、热塑性多嵌段共聚物
CN103827177A (zh) * 2011-07-22 2014-05-28 伊诺科雷技术有限公司 用于生物活性化合物的受控释放的生物可降解的、半结晶的、相分离的、热塑性多嵌段共聚物
CN103781499A (zh) * 2011-09-30 2014-05-07 索弗拉狄姆产品公司 轻质网的可逆硬化
CN104640903A (zh) * 2012-03-12 2015-05-20 伊西康公司 链段式半结晶聚(丙交酯-共-ε-己内酯)可吸收共聚物
CN104640903B (zh) * 2012-03-12 2018-07-27 伊西康公司 链段式半结晶聚(丙交酯-共-ε-己内酯)可吸收共聚物
CN104744661A (zh) * 2015-03-03 2015-07-01 宁波市医疗中心李惠利医院 一种亲水性、可降解的嵌段聚氨酯及其制备方法和用途
CN107683302A (zh) * 2015-06-02 2018-02-09 伊西康公司 基于由表现出长期吸收特性的丙交酯和ε‑己内酯的半结晶分段共聚物制成的新型膜和泡沫的可吸收医疗装置
CN107683302B (zh) * 2015-06-02 2021-10-26 伊西康公司 基于由丙交酯和ε-己内酯的半结晶分段共聚物制成的膜和泡沫的可吸收医疗装置
CN106730023A (zh) * 2016-12-20 2017-05-31 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司 一种多聚磷酸钙改性ipdi‑pclla‑peg‑pclla多孔支架及制备和应用
CN108330088A (zh) * 2018-02-28 2018-07-27 武汉天度植物科技有限公司 固体微生物菌剂及其制备方法
CN112203828A (zh) * 2018-04-19 2021-01-08 聚合-医药有限公司 用于光固化过程的大分子单体和组合物
CN112203828B (zh) * 2018-04-19 2023-06-09 聚合-医药有限公司 用于光固化过程的大分子单体和组合物
CN109651940A (zh) * 2018-11-14 2019-04-19 浙江海洋大学 水产养殖网箱防污涂料
CN115443174A (zh) * 2020-02-21 2022-12-06 自然工作有限责任公司 含有低分子量无定形级聚乳酸树脂的化妆品组合物
CN115443174B (zh) * 2020-02-21 2024-04-26 自然工作有限责任公司 含有低分子量无定形级聚乳酸树脂的化妆品组合物

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