CN104640903A - 链段式半结晶聚(丙交酯-共-ε-己内酯)可吸收共聚物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了表现出长期吸收特性的丙交酯和ε-己内酯的新型半结晶的链段式共聚物。所述新型聚合物组合物可用于可长期吸收网片、外科缝合线尤其是单丝缝合线以及其他医疗装置。

Description

链段式半结晶聚(丙交酯-共-ε-己内酯)可吸收共聚物

技术领域

本发明涉及用于可长期吸收的医学应用，具体地外科缝合线和疝网的丙交酯和ε-己内酯的新型半结晶嵌段共聚物。本发明的共聚物的一种用途是构造单丝外科缝合线。

背景技术

合成可吸收聚酯为本领域所熟知。开放的专利文献尤其描述了由乙交酯、L(-)-丙交酯、D(+)-丙交酯、内消旋-丙交酯、ε-己内酯、对二氧杂环己烷和三亚甲基碳酸酯制成的聚合物和共聚物。

任何可生物吸收的医疗装置的非常重要的方面是其机械性能在体内被保持的时间长度。例如，在一些外科应用中，重要的是将强度保持相当大的时间长度，以允许身体愈合所必要的时间，同时执行其所需的功能。此类缓慢愈合状况包括例如具有弱或减少的血液供应的糖尿病患者或身体区域。可吸收的长期缝合线是已知的，并且已由常规聚合物主要是丙交酯制成。例子包括由高丙交酯、丙交酯/乙交酯共聚物制成的编织缝合线。本领域中技术人员将会知道存在单丝和复丝可生物吸收的缝合线，并且存在短期和长期可生物吸收的缝合线。长期功能可描述为在体内保持一定量的机械完整性超过植入后10至12周。

目前不存在的是可制成具有单丝构造的缝合线的可生物吸收的聚合物，所述缝合线足够柔软以对外科医生提供优良的处理特性，在植入后仍维持其性能以长期起作用。随后存在提供此类聚合物的问题。还存在由此类聚合物制成的可吸收的外科缝合线的需要。可吸收的缝合线一般为两种基本形式：复丝编织物和单丝纤维。对于充当单丝的聚合物，它必须一般拥有低于室温的玻璃化转变温度T_g。低T_g帮助确保低杨氏模量，其继而导致柔软且柔韧的细丝。高T_g材料将可能导致线样纤维，其将导致相对难以处理的单丝缝合线；在本领域中，此类缝合线将被称为或描述为具有较差的“手缝”。如果聚合物具有高T_g，并且其将被制成缝合线，则其一定必须为基于复丝纱的构造；这个的良好例子为编织物构造。已知单丝缝合线可具有超过复丝缝合线的优点。单丝结构的优点包括较低表面积，在插入到组织期间具有更少的组织阻力，具有可能更少的组织反应。其他优点包括无进入细丝之间的空隙内的芯吸，细菌可在所述空隙中移动并定居，且潜在形成生物膜。存在传染性流体可通过芯吸作用沿复丝构造的长度容易地移动穿过空隙的一些想法；这当然不能在单丝中发生。此外，单丝纤维一般更易于制造，因为不存在通常与复丝纱相关联的编织步骤。

应当理解，这些聚合物还可用于构造织物例如外科网片。除了在长期缝合线和网片中的机会之外，还存在此类聚合物在装置中的机会，所述装置必须由可变形树脂制成，理想的是通过已知和常规方法包括如注塑来制造。

ε-己内酯和对二氧杂环己烷的结晶嵌段共聚物公开于US 5,047,048中。该共聚物的范围为约5至约40重量百分比的ε-己内酯，并且吸收特征类似于聚(对二氧杂环己烷)。

由这些共聚物制成的可吸收的外科细丝具有类似于聚(对二氧杂环己烷)的拉伸强度，具有比聚(对二氧杂环己烷)更好的柔韧性和更低的杨氏弹性模量。所述共聚物为无规共聚物。

预期使用`048的教导由这些富含对二氧杂环己烷的ε-己内酯/对二氧杂环己烷共聚物制成的纤维，在植入后保持其类似于对二氧杂环己烷均聚物的机械性能。由这些共聚物制成的外科缝合线预期在体内约8至10周后基本上不保持机械强度。然后仍存在对这样的材料的需要，所述材料可保持显著长于由`048的共聚物表现出的那种的机械性能，并且将具有足够低的杨氏模量，以允许制造成可用作缝合线或网片组分的软单丝纤维。

US 5,314,989，名称为“Absorbable Composition(可吸收的组合物)”，描述了用在可生物吸收的制品例如单丝外科缝合线的制造中的嵌段共聚物。该共聚物通过以下方法制备：使一种或多种形成硬质相的单体和1,4-二氧六环-2-酮共聚，并且然后使一种或多种形成硬质相的单体与含二氧杂环己烷的共聚物聚合。`989的(共)聚合物不导致具有长期强度的单丝纤维；即，超过植入后8至10周的强度。

类似地，US 5,522,841，名称为“Absorbable Block Copolymers andSurgical Articles Fabricated Therefrom”，描述了由嵌段共聚物形成的可吸收的外科制品，所述嵌段共聚物具有由形成硬质相的单体制成的嵌段之一和由形成软质相的单体的无规共聚物制成的嵌段中的另一个。`841请求保护的共聚物的软质相要求包含聚环氧烷链段。

US 5,705 181，名称为“Method of Making Absorbable Polymer Blendsof Polylactides,Polycaprolactone and Polydioxanone”，描述了聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(ε-己内酯)和聚(对二氧杂环己烷)的均聚物和共聚物的可吸收二级和三级共混物。这些材料是共混物而不是共聚物。

US 5,133,739描述了由具有硬质相的乙交酯制备的嵌段共聚物。US2009/0264040A1描述了由己内酯/乙交酯共聚物制备的熔喷非织造材料。尽管这两个公开内容均针对含有聚合己内酯的可吸收材料，但材料相当迅速地吸收，并且因此无法用于长期植入物。

US 5,797,962公开了丙交酯和ε-己内酯的共聚物，但这些在性质中是无规的。对于给定(聚合)单体组合物，当与相应嵌段共聚物相比较时，这类材料中的无规共聚物(基于开环内酯的聚酯)显示出减少的结晶度水平，使其能力限制于在暴露于超过其玻璃化转变温度的温度时保持尺寸稳定。

US 6,342,065公开了丙交酯和ε-己内酯的共聚物，其中丙交酯组分为86％或更高。此类高丙交酯含量的一个主要缺点是非常高的杨氏模量(由于高Tg值)，其通常不适合于某些医学用途；这些包括单丝应用。

由Y.Baimark,R.Molloy,N.Molloy,J.Siripitayananon,W.Punyodom和M.Sriyai创作的名称为“Synthesis,characterization and melt spinning of ablock copolymer of L-lactide and ε-caprolactonefor potential use as anabsorbable monofilament surgical suture”的论文[参考文献：Journal ofMaterials Science:Materials In Medicine 16(2005)699–707]，描述了具有79/21丙交酯和ε-己内酯的总体最终组成与52/48丙交酯和ε-己内酯的预聚物组成(在每种情况下，基于摩尔计)的共聚物。另外，预聚物组合物是半结晶的，这不利地影响纤维处理。由于这些特性，该材料预期是相当刚性的，并且因此不适合于用作单丝外科缝合线。

本领域中存在对新型、长期可生物吸收的缝合线的需要，所述缝合线具有良好的处理特性和体内强度保持。本领域中存在对用于制造此类缝合线及其它可生物吸收的医疗装置的新型可生物吸收的聚合物组合物的另外需要。

发明内容

本发明公开了用于可长期吸收的医学应用的丙交酯和ε-己内酯的新型半结晶嵌段共聚物。半结晶可吸收的链段式共聚物具有聚合丙交酯和聚合ε-己内酯的重复单元。聚合丙交酯与聚合ε-己内酯的摩尔比为约60:40至约75:25，并且共聚物具有如通过差示扫描量热法以10℃/分钟的扫描速率测定的等于或小于0℃的第一热T_g，以及如通过广角X射线衍射测量的约25百分比至约50百分比的结晶度水平。共聚物还具有如在0.1g/dlHFIP溶液中在25℃下测量的至少约0.5dL/g的特性粘度。

本发明的另一个方面是结构A-B-A的可生物吸收的共聚物。该共聚物的端部链段A由聚合丙交酯嵌段组成，并且中间链段B由聚合丙交酯-共-ε-己内酯嵌段组成。中间链段B代表约25重量百分比至约60重量百分比的共聚物。

本发明的另一个方面是包含以下的反应产物的可生物吸收的半结晶链段式共聚物：(a)在引发剂和优选的合适量的催化剂的存在下，由使丙交酯单体和ε-己内酯单体聚合而形成的预聚物，其中预聚物中的丙交酯与ε-己内酯的摩尔比为约45:55至约30:70；和(b)丙交酯单体。

本发明的另一个方面为由上述共聚物之一制成的长期可生物吸收的缝合线。

本发明的另一个方面为由上述共聚物之一制成的可生物吸收的医疗装置。

本发明的另一个方面为由所述新型共聚物制造医疗装置的方法。

本发明的附加方面为由上述共聚物之一注塑的医疗装置，其中所述装置是可变形的。

本发明的另一个方面为执行外科手术的方法，其中将由本发明的新型共聚物制成的医疗装置植入患者组织中。

本发明的这些和其它方面以及优点将通过以下描述和附图变得更为显而易见。

附图说明

图1是如通过差示扫描量热法测量的，实例1和3A的最终本发明共聚物的等温结晶动力学图。

图2是如通过¹³CNMR测量的，实例1、2A、2B、3A和3B的最终本发明共聚物的序列分布结果的柱状图。

具体实施方式

为清楚起见，我们将定义许多术语。我们将无规(共聚酯)共聚物定义为具有单体部分沿链的序列分布的共聚酯，所述序列分布至少与由内酯单体或羟酸制成的总体组合物的共聚物(其中所有单体在单个步骤在加入聚合反应器中)一样无规，并且如由在聚合反应时的竞聚率考虑控制的。

统计共聚物是其中单体残基的序列遵循统计规律的共聚物。如果在链中的特定点处发现给定类型的单体残基的概率等于该单体残基在链中的摩尔分数，则聚合物可被称为“真正的无规共聚物”。在无规共聚物中，单体单位的序列分布遵循伯努利统计学(Bernoullianstatistics)。

由于单体竞聚率现象的复杂性，真正的无规共聚物难以发现。尽管单体可在单个步骤中加入分批反应器中，但可存在加入生长链的一种单体超过另一种单体的轻微倾向。这在本说明书中进一步讨论。

为了形成无规共聚物，在分批聚合反应过程中，单体一般在单个步骤中加入分批反应器中。在连续聚合反应过程中，单体以基本上恒定的组成加入连续反应器中。

另一方面链段式(共聚酯)共聚物具有超过基于竞聚率考虑预期的那种的非无规序列分布，所述非无规序列分布比无规共聚物更不无规。

当给定单体的序列长度开始变大时，开始接近块状结构。“嵌段共聚物”在性质中可以是多嵌段的，这取决于不同化学嵌段的数目是四嵌段、三嵌段或二嵌段的。

其为“二嵌段共聚物”的嵌段共聚物可具有含有两种不同化学嵌段的结构，并且随后被称为A-B嵌段共聚物。如果三嵌段共聚物具有在其端部处的一个单体序列A和在其内部中的第二单体序列B，则它可被称为A-B-A嵌段共聚物。

在开环聚合反应中产生非无规序列分布的技术是将不同单体进料加入到各阶段中的反应器中的方法。可将一定量的单体B与单功能引发剂一起加入反应器中。聚合物仅由B序列制备形成。随后将第二单体A加入反应器中；因此形成的共聚物随后可以是A-B嵌段共聚物。作为另外一种选择，如果在聚合反应开始时使用双官能引发剂，则因此形成的共聚物随后可以是A-B-A嵌段共聚物。

为了帮助表征共聚物序列分布中的“嵌段指数(blockiness)”，Harwood(参考文献：Harwood,H.J.；Ritchey,W.M.Polymer Lett.1964,2,601)引入“运行数(run number)”概念。对于由聚合的“A”重复单元和聚合的“B”重复单元构成的共聚物，相应运行数反映个别“单体”的平均链序列长度。在向下查看链时，每次遇到A单位，就激活计数器。每次遇到另一个A单位，计数器就增加一；一到达B单位计数器就停止。当取样整条链并且对树脂的剩余部分完成工作时，对于“A”单位可建立Harwood运行数的平均值。这可同样对于“B”完成。统计处理已显示对于A/B摩尔组成的理论无规共聚物，关于组分各自的Harwood运行数可基于下式进行计算：

HRN_A＝1+([A]/[B])和HRN_B＝1+([B]/[A])    (1)

其中HRN_A和HRN_B分别为重复单元A和B的Harwood运行数，[A]和[B]分别为重复单元A和B的摩尔分数。

因此，由A和B单元构成的20/80A/B无规共聚物预期对于A和B分别具有1.25和5.0的Harwood运行数。现在让我们解决非无规共聚物。可具有相同的20/80组成的共聚物，其中关于A组分的Harwood运行数比无规共聚物中展示的1.25值高得多，例如1.5或3。这明确指示“A”单元在一起的倾向–块状序列分布。

在共聚反应中，由于其中存在单体1加入以“单体1重复单元”终止的生长链的更大倾向或单体1加入以“单体2重复单元”终止的生长链的更大倾向，单体可能不是序列确切无规的。已开发竞聚率r₁和r₂的概念来描述该现象。具体地，聚合物化学中的梅奥刘易斯方程(Mayo-Lewisequation)也称为共聚反应方程描述了共聚物中的单体分布。考虑到两种组分M₁和M₂的单体混合物以及可在以任一单体(M^*)终止的反应链端部处以其反应速率常数k发生的四种不同反应：

${M^{*}}_1+M_1\stackrel{k_{11}}{\→}{M}_1{M^{*}}_1---\left(2\right)$

${M^{*}}_1+M_2\stackrel{k_{12}}{\→}{M}_1{M^{*}}_2---\left(3\right)$

${M^{*}}_2+M_1\stackrel{k_{21}}{\→}{M}_2{M^{*}}_1---\left(4\right)$

${M^{*}}_2+M_2\stackrel{k_{22}}{\→}{M}_2{M^{*}}_2---\left(5\right)$

竞聚率定义为：

r₁＝(k₁₁/k₁₂)        (6)

r₂＝(k₂₂/k₂₁)        (7)

其中k₁₁、k₁₂、k₂₁和k₂₂分别为方程2至5中所示的反应的速率常数。

统计无规共聚物一般在r₁和r₂的值均为一时形成。对应于ε-己内酯单体加入以丙交酯基部分终止的链(即聚合的L(-)-丙交酯序列)的竞聚率已以实验方法确定为44，而对应于L(-)-丙交酯单体加入以己酰基部分终止的链(即聚合的ε-己内酯序列)的竞聚率已以实验方法确定为0.28。因为两个竞聚率是相当不同的，所以这随后导致即使当两种单体在聚合反应开始时一起加入反应器中时，也具有略微非无规的序列分布的共聚物。

对于给定共聚物，存在与聚合单体各自相关的预期Harwood运行数，假定序列在性质中是真正无规的。还存在对于组分各自以实验方法确定的平均链序列长度值。我们在本文中对于聚合单体各自限定“无规性因子”；我们将它缩写为RF_x，其中x指示处于考虑下的具体单体。关于单体x的RF_x是以实验方法确定的平均序列长度和相应的Harwood运行数的比率。

例如，在较早描述的由A和B单位构成的20/80A/B无规共聚物中，如果它是真正的统计上无规的，则预期的Harwood运行数对于A和B应分别为1.25和5.0。如果在实验上发现关于组分A和B的平均链序列长度值分别为1.88和8.50，则随后可计算1.5(＝1.88/1.25)的RF_A值和1.7(＝8.5/5.0)的RF_B值。再次，“无规性因子”由以实验方法确定的平均链序列长度值和相应的理论Harwood运行数的比率进行计算，假定统计上无规的序列分布。

由内酯单体制成的无规(共聚酯)共聚物的例子是将70摩尔丙交酯和30摩尔ε-己内酯组合到反应器中，并且使组合聚合而在后续步骤中不引入任何附加的单体。应当指出的是由在60/40至75/25组成范围内的丙交酯和ε-己内酯制成的无规(共聚酯)共聚物仅具有极低水平的结晶度，即几乎是无定形的。考虑到实现高强度所需的高定向，由于缺乏尺寸稳定性，此类具有低水平结晶度的丙交酯/ε-己内酯共聚物不适于用作强纤维。还应当指出的是即使由在60/40至75/25组成范围内的丙交酯和ε-己内酯制成的中等分子量的无规(共聚酯)共聚物也具有超过室温的玻璃化转变温度，导致刚性制品。

由内酯单体或羟酸制成的非无规(共聚酯)共聚物的例子是其中单体序贯加入反应器中的共聚物。可在聚合反应的第一阶段将70摩尔丙交酯和30摩尔ε-己内酯加入反应器中，并且使该混合物聚合；在“预聚物”后续形成后，加入单体之一的另外部分或第三单体。单体沿不同链的序列分布随后是有意加以控制的。

术语可吸收的、可生物吸收的、可生物再吸收的、可再吸收的、可生物降解的在本文中可互换使用。

本发明的最终共聚物是半结晶的，而预聚物是无定形的。对于在摩尔基础上L(-)-丙交酯/ε-己内酯在45/55至30/70范围内的预聚物组成和60/40至75/25的最终组成，我们已出乎意料地发现本发明的共聚物在性质上是半结晶的，其中玻璃化转变温度充分低于室温。此类聚合物的一种可能应用是产生新型强柔软纤维。

聚(丙交酯)是高玻璃化转变(T_g为65℃)、半结晶聚酯。该材料具有高弹性模量，并且因此是相当刚性的，使得它一般不适用于单丝外科缝合线。此外，它对于许多关键的外科应用无法足够迅速地吸收，即它在体内持续太久。然而，我们已发现某些丙交酯和ε-己内酯共聚物令人惊讶和出乎意料地特别可用于需要柔软性和更长期的机械性能丧失特征两者的应用。

例如，在序贯添加型聚合反应中制备72/28摩尔/摩尔聚(丙交酯-共-ε-己内酯)共聚物[72/28Lac/Cap]，以丙交酯和ε-己内酯装料(45/55Lac/Cap摩尔百分比)的第一阶段装料开始，随后为仅添加丙交酯的后续第二阶段。总初始装料为75/25摩尔/摩尔丙交酯/ε己内酯。由于单体至聚合物的不完全转化和反应性中的差异，具有不同于进料组成的最终(共)聚合物组成并不罕见。发现共聚物的最终组成为72/28摩尔/摩尔丙交酯/ε己内酯关于该共聚反应的细节参见实例2A。

本发明涉及丙交酯和ε-己内酯的共聚物。更具体地，该类共聚物富含丙交酯并且被制成具有并非无规的块状序列分布。在其中大多数材料基于丙交酯的此类丙交酯/ε-己内酯共聚物中，树脂的形态需要进行优化以用于长期应用中。我们已发现组合物必须富含丙交酯，例如具有50百分比或更大的聚合丙交酯含量。

我们已出乎意料地发现具有相对窄组成范围和非无规序列分布的新型可生物吸收的聚合物(其随后被制成单丝纤维)，将获得足够柔软以具有良好处理特性，在植入后超过10至12周仍具有足够有效的体内机械完整性的缝合线。具有超过基于竞聚率考虑预期的那种的非无规序列分布的链段式聚(丙交酯-共-ε-己内酯)共聚物可用于本发明的实践中，所述共聚物包含具有60至75百分比的摩尔水平的聚合丙交酯和25至40百分比的聚合ε-己内酯摩尔水平。富含丙交酯的聚(丙交酯-共-ε-己内酯)家族的这类共聚物理想地含有约25至约35摩尔百分比的聚合ε-己内酯。

具体地，由于结晶困难，具有低于约60摩尔百分比的所掺入的丙内酯水平、富含聚合丙交酯的聚(丙交酯-共-ε己内酯)共聚物不适用于本发明的共聚物。另一方面，我们已发现由于高模量和太长的吸收时间，具有大于约75摩尔百分比的所掺入的丙交酯水平、富含聚合丙交酯的聚(丙交酯-共-ε-己内酯)共聚物是不适合的。

在用于制造外科缝合线的纤维中的尺寸稳定性是非常重要的，以防止在使用前的无菌包装中以及在手术植入后的患者中的收缩。在低T_g材料中的尺寸稳定性可通过所形成制品的结晶来实现。关于共聚物的结晶现象，许多因素起重要作用。这些因素包括总体化学组成和序列分布。

尽管总体结晶度水平(和材料的T_g)在尺寸稳定性中起作用，但重要的是认识到结晶度在其下实现的速率对于加工是关键的。如果加工Tg较低的材料，并且它的结晶速率极慢，则及其困难地维持尺寸容差，因为容易发生收缩和翘曲。快速结晶因此为优点。我们已发现对于适宜的系统，为了增加给定总体化学组成的共聚物的结晶速率，块状结构将优选超过无规序列分布。然而，令人惊讶和出乎意料的是，尽管由于酯交换及其他因素的实验困难和挑战，本发明人仍能够用两种内酯单体例如丙交酯和ε-己内酯实现这点。

根据本发明，本发明的半结晶共聚物的组成序列如下示意性示出：

LLLLLLLLLLLLLL—CLCLCCLCLCLCCCLCLCCLC—LLLLLLLLLLLLLL

聚合丙交酯嵌段—聚合(丙交酯-共-ε-己内酯)—聚合丙交酯嵌段

其中半结晶聚丙交酯嵌段代表大约45至70重量百分比的共聚物，并且中间嵌段由基于聚合丙交酯和ε-己内酯的几乎无定形的无规预聚物形成。在上式中，L代表丙交酯，并且C代表ε-己内酯。

本发明的新型共聚物通过首先在约170℃至约240℃的温度下使丙交酯和ε-己内酯单体聚合来制备。约185℃至约195℃的温度是特别有利的。尽管单官能醇例如十二烷醇可用于引发，但已发现二醇例如二甘醇运行良好。单功能和双官能、或多功能常规引发剂的组合也可用作进一步影响一些重要特性的方法，所述重要特性例如形态发展包括结晶速率和最后的结晶度水平。反应时间可随催化剂水平而变化。合适的催化剂包括常规催化剂如辛酸亚锡。利用足够有效量的催化剂。催化剂可以范围为约10,000/1至约300,000/1的总体单体/催化剂水平使用，其中优选水平为约25,000/1至约100,000/1。在该聚合反应的第一阶段(例如4至6小时)完成后，温度升高至超过200℃(通常为205至210℃)。一旦温度例如增加至205℃，则可将丙交酯单体的余量加入反应器中；这可方便地通过预熔融单体并将其以熔融形式加入而完成。一旦加入第二份丙交酯单体，就使温度达到约190℃至约200℃，以完成共聚反应(例如1至2小时)。

对于本领域技术人员明确的是，多种替代聚合方法和参数能够产生本发明的共聚物。例如，尽管不是优选的，但没有催化剂的存在也能够进行聚合反应的全部或一部分。

应当理解加入预聚物中的单体进料可能不一定需要是纯丙交酯。代替将纯丙交酯单体加入预聚物中，至多约十摩尔百分比的另一种单体可用于调整加入预聚物中的单体进料。例如，加入预聚物中的单体进料可含有微量ε-己内酯；单体进料可以是例如90/10丙交酯/ε-己内酯。将ε-己内酯加入“端部嵌段”中将降低最终共聚物的熔点、结晶速率和总体结晶度。加入超过约十摩尔百分比使性能降低太多，而无法用于大多数应用。本发明的半结晶共聚物的该变体的组成序列如下示意性示出：

LLCLLLLLLLLCLL—CLCLCCLCLCLCCCLCLCCLC—LLLLLLLCLLLLLL

在某些实施例中，可能希望将微量乙交酯加入添加到预聚物中的单体进料中。例如，加入预聚物中的单体进料可包含至多约十摩尔百分比的乙交酯；单体进料可以是例如90/10丙交酯/乙交酯。将乙交酯加入“端部嵌段”中将降低最终共聚物的熔点、结晶速率和总体结晶度，以及增加共聚物的吸收速率。再次加入超过约十摩尔百分比使性能降低太多，而无法用于大多数应用。本发明的半结晶共聚物的该变体的组成序列如下示意性示出：

LLLLLGLLLLLLLL—CLCLCCLCLCLCCCLCLCCLC—LLLLGLLLLLGLLL

在上式中，L代表丙交酯，并且C代表ε-己内酯，并且G代表乙交酯。

还应当理解第一阶段预聚物单体进料组成的轻微改性可进行调整，以提供某些所需特性，这些全部在本发明的范围内。因此，其他内酯例如对二氧杂环己烷、三亚甲基碳酸酯或乙交酯可加入第一阶段的丙交酯和ε-己内酯混合物中。在该第一阶段中加入的另一种单体的量可为至多大约或约20摩尔百分比，以调整性能。例如，将少量乙交酯加入在第一阶段预聚物单体进料中的丙交酯和ε-己内酯中将降低缝合线的断裂强度保持特征；这可无需影响最终共聚物的结晶速率或总体结晶度而发生。本发明的半结晶共聚物的该变体的组成序列示出如下：

LLLLLLLLLLLLLL—CLGLCCLCLCLCGCLCLCCGC—LLLLLLLLLLLLLL

聚合反应变化包括在多个步骤中将“第二阶段”单体加入预聚物中的可能性。作为另外一种选择，随后可经过短时间段例如10分钟或经过相对更长的时间段例如2小时，以连续方式将附加的单体加入所形成的预聚物中。

尽管我们描述了在聚合反应开始时，即在预聚物的形成开始时加入所有催化剂，但可在该聚合反应阶段仅加入一部分催化剂，在单体引入目前形成的预聚物期间，稍后加入剩余部分。

应当理解足够有效量的可接受的着色剂例如染料和色素可在聚合反应的任何阶段时加入。此类着色剂包括D&C Violet№2或D&C Green№6。

本发明可使用丙交酯单体的L(-)异构体、L(-)-丙交酯、或D(+)异构体、D(+)-丙交酯进行实践。可使用两种单体的混合物，条件是所得的最终共聚物充分结晶至有效提供尺寸稳定性所需的程度。随后可使用对应于95百分比L(-)-丙交酯和5百分比D(+)-丙交酯的异构体丙交酯单体共混物。作为另外一种选择，可使用L和D异构体的50/50混合物[外消旋混合物]，与适当水平的ε-己内酯组合，以形成预聚物，但在待引入所形成的预聚物中的单体进料中仅使用L(-)-丙交酯[或D(+)-丙交酯]。本发明如此产生的共聚物在性质上将是半结晶的。

应当理解低温聚合技术也可用于制备本发明的共聚物。例如，反应在熔体反应温度下维持一段时间(例如3至4小时)，随后将反应产物排放到用于后续低温聚合反应(例如120℃)的合适容器中足以有效完成共聚反应的延长时间段。更高的单体至聚合物转化利用该替代低温精修途径可为可能的。

再次，本领域技术人员可提供多种替代聚合反应方案，以提供本发明的新型共聚物。

本发明的新型共聚物在性质上是半结晶的，具有范围为约25至约50百分比的结晶度水平。它们将具有足够高的分子量，以允许由此形成的医疗装置有效地具有执行其预期功能所需的机械性能。对于熔喷非织造结构和微球体形成，分子量可略微更低，并且对于常规熔体挤出纤维，它们可略微更高。通常，例如，本发明共聚物的分子量将是这样的，以便表现出如在六氟异丙醇(HFIP或六氟-2-丙醇)中在25℃下和在0.1g/dL的浓度下测量的约0.5至约2.5dL/g的特性粘度。

由本发明的新型共聚物制成的外科缝合线优选为具有小于约300,000psi的杨氏模量的单丝。尽管单丝纤维是本发明的关注，但应当理解复丝纱也可由本发明共聚物纺丝。所得的纱线可用于提供外科编织缝合线以及外科网片构建体以及其他基于织物的产品。外科网片产品可由单丝纤维构造，所述单丝纤维由本发明的聚合物制成。当此类网片产品由单丝纤维构建时，约1至约10密耳的纤维直径特别有用。在一个实施例中，经热处理的共聚物具有如通过DSC(加热速率10℃/分钟)测量的，在第一次加热时低于约-5℃的玻璃化转变温度。本发明的新型共聚物优选具有在体内约12至约24个月的吸收时间。

在一个实施例中，由本发明的共聚物制成的医疗装置可含有足够有效量的常规活性成分，或可具有含有此类成分例如抗微生物剂、抗生素、治疗剂、止血剂、不透射线的材料、组织生长因子及其组合的涂层。在一个实施例中，抗微生物剂为三氯生、PHMB、银和银衍生物或任何其他生物活性剂。

可使用的治疗剂种类是巨大的。一般来讲，可经由本发明的这些医疗装置和组合物施用的治疗剂包括但不限于抗感染药诸如抗生素和抗病毒剂；镇痛药和镇痛药复方制剂；减食欲剂；抗蠕虫药；抗关节炎药；抗哮喘药；粘连预防剂；抗惊厥药；抗抑郁药；抗利尿剂；止泻药；抗组胺剂；抗炎剂；抗偏头痛药；避孕药；止恶心药；抗肿瘤药；抗帕金森病药；止痒药；安定药；退热剂、解痉药；抗胆碱能剂；拟交感神经药；黄嘌呤衍生物；心血管制剂，包括钙通道阻滞剂和β阻滞剂诸如吲哚洛尔和抗心律失常药；抗高血压药；利尿剂；血管扩张剂，包括一般冠状动脉、周围和大脑的；中枢神经系统兴奋剂；咳嗽和感冒制剂，包括减充血剂；激素例如雌二醇及其他类固醇包括皮质类固醇；催眠药；免疫抑制剂：肌肉松弛剂；副交感神经阻断药；精神兴奋剂；镇静剂；安神药；天然来源或遗传工程蛋白、多糖、糖蛋白或脂蛋白；寡核苷酸、抗体、抗原、胆碱能药、化学治疗剂、止血药、血块溶解剂、放射性试剂和细胞抑制剂。治疗有效的剂量可通过体外或体内方法进行测定。对于每种特定添加剂或活性成分，可作出个别测定以确定需要的最佳剂量。实现所需结果的有效剂量水平的测定将在本领域技术人员的范围内。添加剂或活性成分的释放速率还可在本领域技术人员的范围内改变，以取决于待治疗的治疗病症测定有利特征。

主题发明的共聚物可通过多种常规方法熔体挤出。单丝纤维形成可通过熔体挤出随后为连同或不连同退火的挤出物拉丝而完成。复丝纤维形成通过常规方法是可能的。制造单丝和复丝编织缝合线的方法公开于名称为“Segmented Copolymers of epsilon-Caprolactone and Glycolide”的美国专利5,133,739，和名称为“Braided Suture with Improved Knot Strength andProcess to Produce Same”的美国专利6,712,838中，所述专利全文以引用的方式并入本文。

本发明的共聚物可用于使用常规方法制造除了缝合线之外的常规医疗装置。例如，注塑成型可在允许共聚物在模具中结晶后完成；作为另外一种选择，生物相容性成核剂可加入共聚物中，以减少循环时间。本发明的共聚物可用于制造这样的医疗装置，所述医疗装置通过变形在部分中起作用，而无需经历显著破裂、断裂、分裂或其他断裂形式。通过变形在部分中起作用的医疗装置包括具有铰链或需要基本上弯曲的医疗装置。医疗装置可包括(但不限于)常规医疗装置，尤其是可植入的医疗装置，包括肘钉、平头钉、夹子、缝合线、倒钩缝合线、组织固定装置、网片固定装置、吻合装置、缝合锚钉和骨锚、组织和骨螺丝、骨板、假体、支撑结构、组织填充装置、组织结扎装置、贴片、基材、网片、组织工程支架、药物递送装置和支架等。

应当理解，本发明的共聚物可用于经由常规熔喷非织造技术来制造织物。此外，由于本发明的共聚物在常见有机溶剂中预期的良好可溶性，有用的医疗装置可通过静电纺丝技术进行制备。类似地，本发明的共聚物还可用于制造微胶囊和微球体；这些可制备为含有用于递送给患者的治疗剂。

由本发明的共聚物制成的缝合线可用于常规外科手术中，以接近组织或使组织附连到医疗装置。通常，常规外科手术针附着至缝合线的一个或两个端部。通常，在患者以常规事项准备用于手术后(所述常规事项包括用抗微生物溶液擦拭外部皮肤，并将患者麻醉)，外科医生将制作出所需切口，并且在执行所需手术后，进行至使用常规缝合技术及其等价物，使用由本发明的新型共聚物制成的本发明的可长期吸收缝合线(特别是单丝缝合线)接近组织。除了组织接近之外，缝合线可用于将植入的医疗装置以常规方式附连到组织。缝合线可用于其他常规工序包括血管闭合、血管吻合、管闭合、组织和器官支撑、医疗装置附连等。在切口接近并完成手术后，患者随后移动至恢复区。在患者中植入后，本发明的可长期吸收缝合线在体内充分保持其强度所需的时间，以允许有效愈合和恢复。

以下实例说明了本发明的原理和操作，而非限制本发明。

实例1

按摩尔计64/36的链段式嵌段共聚物聚(L(-)-丙交酯-共-ε-己内酯)的合 成[初始进料装料为70/30Lac/Cap]

使用常规的配备有搅拌的2加仑不锈钢油夹套反应器，加入1,520克ε-己内酯和1,571克L(-)-丙交酯连同3.37克二甘醇和2.34mL 0.33M辛酸亚锡的甲苯溶液。在初始装料后，启动在向下方向使用以10RPM旋转速度搅拌的吹扫循环。将反应器抽真空至小于150mTorr的压力，随后引入氮气。将循环再重复一次，以确保干燥的气氛。在最终氮吹扫结束时，将压力调节至略微超过一个大气压。搅拌器的旋转速度在向下方向上减小至7RPM。通过将油控制器设为190℃对容器进行加热。当分批温度达到110℃时，搅拌器的旋转转变为向上方向。反应从油温达到190℃的时间持续4.5小时。

在聚合反应的第一阶段部分完成后，排放极少量的树脂用于分析目的；执行所选的表征。如通过NMR测定的，预聚物的化学组成为45摩尔百分比的聚合丙交酯和55摩尔百分比的聚合己内酯，伴随约2百分比的残余未反应的单体。DSC数据揭示预聚物是完全无定形的，即使在热处理后也不发展结晶度。玻璃化转变温度测定为-17℃(零下17℃)。

在聚合反应的第二阶段部分中，将加热油控制器设定点升高至205℃，并且从熔融槽加入2,909克熔融的L(-)-丙交酯单体，伴随向下方向的12.5RPM的搅拌器速度15分钟。搅拌器速度然后在向下方向上减小至7.5RPM。油控制器随后降低至200℃，并且反应在排放前进行另外2.5小时。

在最终反应周期结束时，搅拌器速度在向下方向上减小至2RPM，并且将聚合物从容器排放到合适的容器中。在冷却后，从容器中取出聚合物，并且置于设定为大约-20℃的冷冻机中最少24小时。然后从冷冻机中取出聚合物并置于配有分级筛的坎伯兰(Cumberland)制粒机中，以使聚合物颗粒尺寸减小至3/16英寸。然后筛分颗粒，以去除任何“细粉”并称重。研磨并筛分的聚合物的净重为5.065kg；随后将研磨的聚合物置于3立方英尺帕特森-凯利转筒式干燥机中，以去除任何残余单体。

关闭帕特森-凯利转筒式干燥机，并且将压力降低至小于200mTorr。一旦压力低于200mTorr，干燥机旋转就以10RPM的旋转速度启动，无加热18小时。在18小时周期后，将油夹套温度设为55℃，在该温度下干燥4小时。再次将油温升高，这次至65℃；该周期持续2小时。采用两个另外的加热周期：85℃12小时，和110℃3小时。在最终加热周期结束时，允许分批冷却4小时的时间，同时保持旋转和真空。通过用氮气使容器增压，打开排放阀并允许聚合物颗粒下行进入等待容器中用于长期贮存，从干燥机中排放聚合物。

长期贮存容器是气密的，并且配备有允许抽真空的阀，使得树脂贮存于真空下。如在六氟异丙醇中在25℃下和在0.10g/dL的浓度下测量的，干燥树脂表现出1.27dL/g的特性粘度。凝胶渗透色谱法分析显示大约60,000道尔顿的重量平均分子量。核磁共振分析证实树脂含有64摩尔百分比的聚合L(-)-丙交酯和36摩尔百分比的聚合ε-己内酯，伴随约1.6百分比的残余单体含量。如通过使用第一热扫描和10℃/分钟加热速率的差示扫描量热法测定的，干燥树脂的玻璃化转变温度T_g为-17℃，熔点为160℃，并且熔化热ΔH_m为26J/g。广角X射线衍射(WAXD)分析揭示干燥树脂含有34百分比的结晶度。

实例2A

按摩尔计72/28的链段式嵌段共聚物聚(L(-)-丙交酯-共-ε-己内酯)的合 成[初始进料装料为75/25Lac/Cap]

使用常规的配备有搅拌的10加仑不锈钢油夹套反应器，加入5,221克ε-己内酯和5,394克L(-)-丙交酯连同13.36克二甘醇和9.64mL0.33M辛酸亚锡的甲苯溶液。在初始装料后，启动在向下方向使用以10RPM旋转速度搅拌的吹扫循环。将反应器抽真空至小于150mTorr的压力，随后引入氮气。将循环再重复一次，以确保干燥的气氛。在最终氮吹扫结束时，将压力调节至略微超过一个大气压。搅拌器的旋转速度在向下方向上减小至7RPM。通过将油控制器设为190℃对容器进行加热。当分批温度达到110℃时，搅拌器的旋转转变为向上方向。该反应从油温达到190℃的时间持续6小时。

在聚合反应的第一阶段部分完成后，排放极少量的树脂用于分析目的；执行所选的表征。如通过NMR测定的，预聚物的化学组成与实例1中相同：45/55Lac/Cap摩尔百分比，伴随约2百分比的残余单体。DSC数据揭示预聚物是完全无定形的，即使在热处理后也不发展结晶度。玻璃化转变温度再次测定为-17℃(零下17℃)。

在第二阶段，将油控制器设定点升高至205℃，并且从熔融槽加入14,384克熔融的L(-)-丙交酯单体，伴随在向下方向12.5RPM的搅拌器速度15分钟。搅拌器速度然后在向下方向上减小至7.5RPM。油控制器随后降低至190℃，并且反应在排放前进行另外3小时。在最终反应周期结束时，搅拌器速度在向下方向上减小至2RPM，并且将聚合物从容器排放到合适的容器中。

将树脂分成两份。将被分开的树脂的较少部分如实例2B中所述进行处理。使共聚物的绝大部分(13,930克)经受与实例1中所述相同的研磨、筛分和干燥步骤，使用以下加热/干燥处理；分别为在25℃下12小时，在55℃下4小时，在75℃下4小时，和在110℃下12小时。

如在六氟异丙醇中在25℃下和在0.10g/dL的浓度下测量的，干燥树脂表现出1.52dL/g的特性粘度。凝胶渗透色谱法分析显示大约79,000道尔顿的重量平均分子量。核磁共振分析证实树脂含有72摩尔百分比的聚合L(-)-丙交酯和28摩尔百分比的聚合ε-己内酯，伴随约1.5百分比的残余单体含量。如通过使用第一热扫描工序和10℃/分钟加热速率的差示扫描量热法测定的，干燥树脂的玻璃化转变温度T_g为-8℃，熔点为169℃，并且熔化热ΔH_m为33J/g。广角X射线衍射(WAXD)分析揭示干燥树脂含有43百分比的结晶度。

实例2B

按摩尔计74/26的链段式嵌段共聚物聚(L(-)-丙交酯-共-ε-己内酯)的合 成[初始进料装料为75/25Lac/Cap，固态聚合反应最终处理]

将上文实例2A中产生并描述的更小部分的排放树脂(6,900克)置于氮吹扫的烘箱中，并且在120℃下加热72小时。进行该固态聚合反应步骤，以便进一步增加单体转化。在固态聚合反应处理后，使用与较早在实例1和2A中所述相同的工序，将树脂研磨、筛分并干燥。

如在六氟异丙醇中在25℃下和在0.10g/dL的浓度下测量的，干燥树脂表现出1.58dL/g的特性粘度。凝胶渗透色谱法分析显示大约83,000道尔顿的重量平均分子量。核磁共振分析证实树脂含有74摩尔百分比的聚合L(-)-丙交酯和26摩尔百分比的聚合ε-己内酯，伴随约1.0百分比的残余单体含量。如通过使用第一热数据和10℃/分钟加热速率的差示扫描量热法测定的，干燥树脂的玻璃化转变温度T_g为-8℃，熔点为168℃，并且熔化热ΔH_m为39J/g。广角X射线衍射(WAXD)分析揭示干燥树脂为43百分比的结晶度。

实例3A

按摩尔计74/26的链段式嵌段共聚物聚(L(-)-丙交酯-共-ε-己内酯)的合 成[初始进料装料为75/25Lac/Cap]

使用常规的配备有搅拌的10加仑不锈钢油夹套反应器，加入5,221克ε-己内酯和2,826克L(-)-丙交酯连同9.65克二甘醇和9.64mL0.33M辛酸亚锡的甲苯溶液。反应器的条件与实例2A中的那些相同，除了在第一阶段中的反应持续从油温达到190℃的时间持续4小时之外。

在第一聚合反应阶段完成后，排放极少量的树脂用于分析目的；执行所选的表征。如通过NMR测定的，在这种情况下的预聚物的化学组成为30/70Lac/Cap摩尔百分比，伴随约3百分比的残余单体。DSC数据揭示预聚物是完全无定形的，即使在热处理后也不发展结晶度。发现玻璃化转变温度低于实例1和2A中的那种，-39℃(零下39℃)，最可能是由于在第一阶段中存在的更高ε-己内酯含量。

在第二阶段，将加热油控制器设定点升高至205℃，并且从熔融槽加入16,953克熔融的L(-)-丙交酯单体。油控制器随后降低至200℃，并且反应在排放前进行另外3小时。

对共聚物的绝大部分(13,870克)实施与实例1中所述相同的研磨、筛分和干燥步骤，使用下述加热/干燥处理：在25℃下12小时，在55℃下4小时，在75℃下4小时，和在110℃下12小时(与实例2A相同的条件)。

如在六氟异丙醇中在25℃下和在0.10g/dL的浓度下测量的，干燥树脂表现出1.63dL/g的特性粘度。凝胶渗透色谱法分析显示大约90,000道尔顿的重量平均分子量。核磁共振分析证实树脂含有74摩尔百分比的聚合L(-)-丙交酯和26摩尔百分比的聚合ε-己内酯，伴随约1.5百分比的残余单体含量。如通过使用第一热数据和10℃/分钟加热速率的差示扫描量热法测定的，干燥树脂的玻璃化转变温度T_g为-34℃，熔点为170℃，并且熔化热ΔH_m为35J/g。广角X射线衍射(WAXD)分析揭示干燥树脂为45百分比的结晶。

实例3B

按摩尔计76/24的链段式嵌段共聚物聚(L(-)-丙交酯-共-ε-己内酯)的合 成[初始进料装料为75/25Lac/Cap，固态聚合反应最终处理]

将实例3A中产生并描述的更小部分的排放树脂(8,500克)置于氮吹扫的烘箱中，并且在120℃下以固体形式加热72小时。进行该步骤以便进一步增加单体转化。在固态聚合反应处理后，使用与较早实例中所述相同的工序，将树脂研磨、筛分并干燥。

如在六氟异丙醇中在25℃下和在0.10g/dL的浓度下测量的，干燥树脂表现出1.70dL/g的特性粘度。凝胶渗透色谱法分析显示大约91,000道尔顿的重量平均分子量。核磁共振分析证实树脂含有76摩尔百分比的聚合L(-)-丙交酯和24摩尔百分比的聚合ε-己内酯，伴随约1.0百分比的残余单体含量。如通过使用第一热数据和10℃/分钟加热速率的差示扫描量热法测定的，干燥树脂的玻璃化转变温度T_g为-34℃，熔点为170℃，并且熔化热ΔH_m为49J/g。广角X射线衍射(WAXD)分析揭示干燥树脂为50百分比的结晶。

实例4

本发明的共聚物的所选性能

a)差示扫描量热法(DSC)和熔体指数(MI)表征

使用配备有自动取样器的来自TA仪器公司(TA Instruments)(NewCastle,DE)的型号Q20-3290量热计进行DSC测量。在各个实验中，将如实例1、2A、2B、3A和3B中所述的经热处理的共聚物树脂置于DSC盘内，猝灭低于–60℃，并且以10℃/分钟的恒定加热速率加热，以测定其量热性能(第一热性能)；这些包括玻璃化转变温度T_g、熔点T_m和熔化热ΔH_m。根据第二热测量(树脂在200℃下熔融，随后猝灭低于–60℃)，获得T_g、T_m、T_c(结晶温度)和ΔH_m的值，所述值独立于先前热处理史。

在表1中展示使用量热法和熔体指数测量获得的数据。

表1：

对于本发明的共聚物在第一热和第二热运行期间的熔体指数和DSC结 果

表1中的结果指示实例1的树脂表现出比剩余实例更低的总体结晶度水平(更低的ΔH_m值)和更低的熔点。这最可能是由于与其他树脂相比较，在该共聚物中存在的更高的聚合ε-己内酯含量(36摩尔百分比)。如先前所述，实例1的树脂还具有更低的重量平均分子量和IV。随着所述结构中的聚合丙交酯水平增加(实例2A-B、3A-B)，结晶度水平增加(更高的ΔH_m值)以及熔点值。必须指出在所有情况下，仅在第一热扫描后观察到单个T_g。T_g值均充分低于室温，范围为零下8°至零下34℃；低T_g值可有助于由这些材料产生的医疗装置的柔软性增加。

熔体指数(MI)用作树脂的熔体粘度的量度。对本发明的干燥树脂的MI实验使用挤出式塑性计，Tinius Olsen(Willow Grove,PA,USA)在175℃下进行，其中标称重量为2,060g。MI测量中使用的模具具有直径为大约0.023英寸且长度为0.315英寸的毛细管。MI数据(表1中的第二列)指示对于实例1的最低熔体粘度，以及对于实例3A和3B的最高熔体粘度，这与较早提及的分子量和IV数据一致。

为了获得关于潜在纤维特性的初步信息，本发明的共聚物通过熔体指数仪器(在215℃下)挤出，收集无向的纤维部分，并且随后经受手动加热或冷拉工艺，直至纤维完全被拉伸。拉伸纤维小片仅就处理目的进行检查。发现来自本发明的所有树脂(实例1至3B)的纤维均显示出适于制备单丝的良好的柔韧性和柔软性。

b)通过DSC的等温结晶动力学

评价结晶特性。本发明的聚合物的等温结晶动力学使用差示扫描量热法技术进行。将如实例1、2A、2B、3A和3B中所述的干燥、热处理的共聚物树脂置于DSC盘内，并且在200℃下完全熔融2分钟，以去除样品中存在的任何成核位点。随后，使测试材料快速冷却/猝灭(速率-65℃/分钟)至所需的结晶温度。等温方法假设在样品达到测试温度之前不发生结晶；获得的数据支持该假设。经过40至130℃的广泛温度范围表征五个样品的结晶行为。根据随着时间在热流中的变化监控等温结晶动力学(在恒定温度下)。对等温热流曲线积分，以测定结晶度参数。值得注意的是等温DSC运行以随机化次序进行，以避免任何偏差。

随着时间过去的结晶度发展可由结晶程度α进行评价，所述结晶程度通过如下的比率表示

$\mathrm{\α}=\frac{\mathrm{\ΔHt}}{\mathrm{\ΔH}\∞}=\frac{{\∫}_0^t\frac{\mathrm{dQ}}{\mathrm{dt}}\mathrm{dt}}{{\∫}_0^{\∞}\frac{\mathrm{dQ}}{\mathrm{dt}}\mathrm{dt}}---\left(8\right)$

其中dQ/dt是相应的热流；dH_t，在时间t时在DSC曲线和时间轴之间的部分面积；和dH_∞，峰下总面积，并对应于结晶总热。结晶程度α随后为在时间t时发展的结晶体积分数。

在执行热流/时间曲线的积分后，可测定半结晶时间t_1/2。半结晶时间是达到在等温运行期间发展的结晶度总量的50百分比所需的时间。为了表示结晶动力学，根据结晶温度呈现倒数半结晶时间。对于实例1和3A的树脂的这些数据示于图1中。还检查了树脂2A、2B和3B；2A和2B样品两者均显示出与实例1非常相似的趋势。树脂3A、3B彼此表现几乎相同。由图1中的数据可得出重要的几点。首先，尤其是与相同组成的无规共聚物相比较时，所有检查的树脂均显示经过广泛的温度范围的快速结晶速率。在大约95℃下观察到所检查树脂的最快速动力学。

有趣的是，实例1的图显示罕见的在更低结晶温度(约65℃)下的第二最大值；实例2A和2B的树脂同样展示在该相同温度下的第二最大值。该信息例如对于优化挤出条件以增加在拉伸工艺期间的结晶效率可以是非常有用的。另一方面，样品3A和3B未表现出该较低温度最大值；此处，仅对于类似于实例1的结晶速率观察到规则的钟形曲线。对于3A和3B树脂在图1中的低温最大值的缺乏可能是由于如先前在表1中报告的对于这些共聚物的更高的第二热T_g值。

c)水解特征数据–与聚(对二氧杂环己烷)相比较

我们已通过体外方法评价主题发明的树脂的吸收性。发现该方法适合于评估合成可吸收聚酯的体内降解时间。基本上，使待测试的制品经受给定测试温度和恒定pH下的水解。使用pH稳态技术，将弱碱溶液加入到水性环境中的测试制品中，并且记录根据时间加入的碱量。使体内吸收时间与生成的体外数据相比较，最初使用模型化合物和许多商购获得的可吸收产品，以建立相关曲线。

体外吸收时间通过自动化滴定单位(718 Stat Titrino,Brinkmann，Westbury,NY,USA)在70℃下、在恒定pH(7.3)下在70mL去离子(DI)水中进行测量，使用0.05N NaOH作为碱。材料的重量为约100mg。所有聚合物样品均采取颗粒形式，其中对于每种树脂选择具有相似形状和大小的6小片。

水解数据指示所有检查的材料在测试条件下均水解，其中本发明的共聚物的消失速率慢于对照样品聚(对二氧杂环己烷)均聚物。水解结果以水解半衰期的形式呈现于表2中。水解半衰期定义为水解最初存在的酯基一半所需的时间。更短的时间提示更快速的水解，反之亦然。

表2：

聚(对二氧杂环己烷)、PDS干燥树脂和最终的经热处理的本发明共聚 物的水解特征数据

由表2显而易见的是实例(1、2A和3A)的本发明共聚物均表现出比聚(二氧杂环己烷)均聚物对照更慢的水解速率，尽管它们显示出更低结晶度水平的事实。

实例6

链段式聚(L(-)-丙交酯-共-ε-己内酯)链段式嵌段共聚物的平均链序列长 度(ACSL)的测定

使实例1、2A、2B、3A和3B中所述的共聚物经受¹³C NMR分析(UNITYplus，Varian 400MHz NMR系统)，以对于己酰基和丙内酯基嵌段以实验方法确定平均链序列长度ACSL(分别为ACSL_Cap和ACSL_LL)。使用的峰指定和方法分析基于较早对相似类别的共聚物报告的工作(Z.Wei等人/Polymer50(2009)1423-1429)。表3中列出的是最终组成(聚合丙交酯/ε-己内酯摩尔比)，ACSL_LL和ACSL_Cap值，对于聚合丙交酯和ε-己内酯的无规因子，分别对于实例1、2A、2B、3A和3B的最终共聚物的RF_LL和RF_Cap，以及一些比较现有技术共聚物。比较共聚物X是由Wei等人在2009年报告的熔融制备的无规共聚物(Z.Wei等人/Polymer50(2009)1423-1429)；比较共聚物Y是由Vanhoorne等人在1992年报告的溶液制备的无规共聚物(Vanhoorne等人/Macromolecules《大分子》25(1992)37-44；并且比较共聚物Z是由Baimark等人在2005年报告的熔融制备的嵌段共聚物(Journal of Materials Science:Materials In Medicine 16(2005)699–707)。

表3

关于本发明的聚合物的 ¹³ C NMR数据

表3中的数据指示对于本发明实例1、2、2B、3A和3B，关于己酰基和丙内酯基嵌段的平均链序列长度ACSL(分别为ACSL_Cap和ACSL_LL)相对于相似组成的比较聚合物是相对长的。图2中所示的是在摩尔基础上的多种3成员、4成员和5成员序列组合的相对比例；具体地，CCC、LLCC、CCLL、LLCLL、LLLLC、CLLC、CLLLL和LLLLL。特别重要的序列组合是5成员LLLLL，因为它反映共聚物中的可结晶丙交酯的相对量，导致由其形成的制品的可结晶性和因此的尺寸稳定性增加。

如表3中所示，关于本发明实例的丙交酯基嵌段(RF_LL)的无规性因子是特别大的值。具有高无规性因子参数指示在本发明样品中的丙交酯序列中比对比实例中高得多的嵌段指数。在本发明的共聚物中具有高水平嵌段指数的结果是结晶速率增强，并且最后的结晶度水平将得到增强，获得更佳的纤维性能。

本发明的新型可生物吸收的共聚物可使用常规方法熔体挤出为适合于医学应用的单丝纤维；这些应用包括单丝外科缝合线和外科网片的制造。本发明的新型可生物吸收的共聚物可使用常规方法熔体挤出为适合于医学应用的复丝纤维；这些应用包括编织外科缝合线和外科网片的制造。

本发明的新型可生物吸收的共聚物和由此类共聚物制成的新型医疗装置被认为且预期具有众多优点。优点包括但不限于以下：所得的纤维的柔韧性；延伸断裂强度保持特征；被制成具有低组织反应、低组织拉通值和低组织阻力)、模塑装置的良好可塑性和尺寸稳定性的柔软单丝的能力。共聚物可容易地制成具有优良性能的可长期吸收缝合线，单丝和编织构造两者。

虽然本发明已通过其详细实施例得以示出和描述，但本领域技术人员将理解，在不脱离受权利要求书保护的本发明的实质和范围的情况下可对本发明作出形式上和细节上的各种变化。

Claims (49)

1. 一种半结晶的可生物吸收的链段式共聚物，包含聚合丙交酯和聚合ε-己内酯的重复单元，其中所述聚合丙交酯与聚合ε-己内酯的摩尔比为约60:40至75:25，所述共聚物具有如通过差示扫描量热法以10℃/分钟的扫描速率测定的等于或小于0℃的第一热T_g，以及如通过广角X射线衍射测量的约25至约50百分比的结晶度水平。

2. 根据权利要求1所述的可生物吸收的链段式共聚物，其具有如在0.1g/dl HFIP溶液中在25℃下测量的至少约0.5dL/g的特性粘度。

3. 根据权利要求1所述的半结晶的链段式共聚物，其中所述共聚物第一热Tg低于约-5℃。

4. 根据权利要求1所述的半结晶的链段式共聚物，其具有约1.8或更大的在所述共聚物中的聚合丙交酯的无规性因子。

5. 根据权利要求4所述的半结晶的链段式共聚物，其具有1.6或更大的在所述共聚物中的聚合ε-己内酯的无规性因子。

6. 一种缝合线，包含根据权利要求1所述的共聚物。

7. 根据权利要求6所述的缝合线，包含单丝纤维。

8. 根据权利要求7所述的单丝纤维，其具有小于约350,000psi的杨氏模量。

9. 根据权利要求6所述的缝合线，其保持机械强度至植入后约3个月。

10. 根据权利要求7所述的缝合线，其保持机械强度至植入后约3个月。

11. 根据权利要求6所述的缝合线，其保持机械强度至植入后约6个月。

12. 根据权利要求7所述的缝合线，其保持机械强度至植入后约6个月。

13. 根据权利要求6所述的缝合线，其保持机械强度至植入后约9个月。

14. 根据权利要求7所述的缝合线，其保持机械强度至植入后约9个月。

15. 一种结构A-B-A的可生物吸收的共聚物，其中端部链段A包含聚合丙交酯嵌段，并且中间链段B包含聚合丙交酯-共-ε-己内酯嵌段，并且其中所述中间链段B代表约25重量百分比至约60重量百分比的所述共聚物。

16. 根据权利要求15所述的可生物吸收的共聚物，其中所述共聚物中的所述聚合丙交酯与聚合ε-己内酯的摩尔比为约60:40至约75:25。

17. 根据权利要求15所述的可生物吸收的共聚物，其中所述A嵌段是基本上半结晶的，并且所述B嵌段是基本上无定形的。

18. 根据权利要求15所述的可生物吸收的共聚物，其中所述A嵌段包含至多约10摩尔百分比的ε-己内酯。

19. 根据权利要求15所述的可生物吸收的共聚物，其中所述A嵌段包含至多约10摩尔百分比的乙交酯。

20. 根据权利要求15所述的可生物吸收的共聚物，其中所述A嵌段包含至多约10摩尔百分比的乙交酯和至多约10摩尔百分比的ε-己内酯。

21. 根据权利要求15所述的可生物吸收的共聚物，其中所述B嵌段包含至多约10摩尔百分比的乙交酯。

22. 根据权利要求15所述的可生物吸收的共聚物，其中所述A嵌段是代表约40重量百分比至约75重量百分比的所述共聚物的聚合丙交酯。

23. 一种可生物吸收的半结晶的链段式共聚物，包含以下的反应产物：

(a) 在引发剂的存在下，由使丙交酯单体和ε-己内酯单体聚合而形成的预聚物，其中所述预聚物中的所述丙交酯与ε-己内酯的摩尔比为约45:55至约30:70；和

(b) 丙交酯单体。

24. 根据权利要求23所述的共聚物，其中所述预聚物在除了所述引发剂之外合适量的催化剂的存在下形成。

25. 根据权利要求23所述的可生物吸收的半结晶的链段式共聚物，其中所述预聚物是基本上无定形的。

26. 根据权利要求23所述的可生物吸收的半结晶的链段式共聚物，其中如在0.1g/dl HFIP溶液中在25℃下测量的，所述预聚物的特性粘度为约0.5至约1.5dl/g。

27. 根据权利要求23所述的可生物吸收的半结晶的链段式共聚物，其中所述预聚物是基本上无定形的，并且如在0.1g/dl HFIP溶液中在25℃下测量的，所述预聚物的特性粘度为约0.5至约1.5dl/g。

28. 根据权利要求23所述的可生物吸收的半结晶的链段式共聚物，其中如在0.1g/dl HFIP溶液中在25℃下测量的，所述聚合物的特性粘度为约0.6至约2.5dl/g。

29. 根据权利要求23所述的可生物吸收的半结晶的链段式共聚物，其中所述引发剂是双官能的。

30. 根据权利要求23所述的可生物吸收的半结晶的链段式共聚物，其中所述双官能引发剂是二醇。

31. 根据权利要求23所述的共聚物，其中所述预聚物以所述最终共聚物的约25重量%至约60重量%的量存在。

32. 一种可生物吸收的纤维，包含：

半结晶的可吸收的链段式共聚物，其包含聚合丙交酯和聚合ε-己内酯的重复单元，其中所述聚合丙交酯与聚合ε-己内酯的摩尔比为约60:40至75:25，所述共聚物具有如通过差示扫描量热法以10℃/分钟的扫描速率测定的等于或小于0℃的第一热T_g，以及如通过广角X射线衍射测量的约25至约50百分比的结晶度水平。

33. 一种可生物吸收的外科缝合线，包含根据权利要求32所述的纤维。

34. 根据权利要求33所述的缝合线，其中所述缝合线是单丝缝合线。

35. 根据权利要求33所述的缝合线，其中所述缝合线是包含至少两种纤维的复丝缝合线。

36. 根据权利要求33所述的缝合线，还包含抗微生物剂。

37. 根据权利要求36所述的缝合线，其中所述抗微生物剂包括三氯生。

38. 一种外科网片，包含根据权利要求32所述的纤维。

39. 根据权利要求33所述的外科缝合线，还包括至少一个倒钩。

40. 一种可生物吸收的医疗装置，所述医疗装置包含根据权利要求1所述的共聚物。

41. 根据权利要求40所述的医疗装置，其中所述装置选自组织修复织物、缝合锚钉、支架、整形外科植入物、网片、肘钉、平头钉、紧固件和缝合夹。

42. 根据权利要求41所述的医疗装置，其中所述组织修复织物是熔喷非织造织物。

43. 根据权利要求41所述的医疗装置，其中所述组织修复织物是静电纺纱织物。

44. 根据权利要求40所述的医疗装置，还包含抗微生物剂。

45. 根据权利要求40所述的医疗装置，其中所述抗微生物剂包括三氯生。

46. 一种医疗装置，包含根据权利要求1所述的聚合物，其中所述医疗装置是注塑成型和可变形的。

47. 根据权利要求46所述的医疗装置，还包含治疗剂。

48. 一种医疗装置，包含根据权利要求1所述的聚合物，其中所述医疗装置是微胶囊或微球体。

49. 根据权利要求48所述的医疗装置，还包含治疗剂。