MX2014010938A - Copolimeros segmentados semicristalinos absorbibles de poli(lactida-co-epsilon-caprolactona). - Google Patents

Abstract

Se describen copolímeros segmentados semicristalinos novedosos de lactida y epsilon-caprolactona que exhiben características de absorción a largo plazo; las composiciones de polímeros novedosos son útiles para mallas, suturas quirúrgicas, especialmente, suturas monofilamento, y otros dispositivos médicos absorbibles a largo plazo.

Description

COPOLÍMEROS SEGMENTADOS SEMICRISTALINOS ABSORBIBLES DE POLKLACTIPA-CO-EPS/LO/V-CAPROLACTONA) CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con copolímeros de bloque semicristalinos novedosos de lactida y eps/7on-caprolactona para aplicaciones médicas absorbibles a largo plazo, particularmente, suturas quirúrgicas y mallas para hernias. Un uso de los copolímeros de la presente invención es la fabricación de suturas quirúrgicas monofilamento.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los poliésteres sintéticos absorbibles son muy conocidos en la materia. La literatura abierta y de patentes describe, particularmente, polímeros y copolímeros preparados a partir de glícolida, L(-)-lactída, D(+)-lactida, meso-lactida, eps//on-caprolactona, p-dioxanona y carbonato de trimetileno.

Un aspecto muy importante de cualquier dispositivo médico bioabsorbible es el período de tiempo durante el cual se retienen sus propiedades mecánicas in vivo. Por ejemplo, en algunas aplicaciones quirúrgicas, es importante retener la resistencia durante un período considerable de tiempo para permitir que el cuerpo tenga el tiempo necesario para curarse y al mismo tiempo desempeñar la función deseada. Estas situaciones de curación lenta incluyen, por ejemplo, a pacientes diabéticos o áreas del cuerpo que tienen una irrigación sanguínea deficiente o disminuida. Las suturas absorbibles a largo plazo se conocen y se preparan a partir de polímeros convencionales, principalmente, a partir de lactida. Los ejemplos incluyen una sutura trenzada preparada a partir de un copolímero de lactida/ glicolida, con alto contenido de lactida. Aquellos con experiencia en la materia comprenderán que existen las suturas bioabsorbibles mono y multifilamento y que existen las suturas bioabsorbibles a corto y a largo plazo. El funcionamiento a largo plazo puede describirse como la retención de una cierta cantidad de integridad mecánica in vivo más allá de 10 a 12 semanas posteriores a la implantación.

Lo que no existe actualmente es un polímero bioabsorbible que pueda convertirse en una sutura que tenga una construcción monofilamento que sea lo suficientemente suave para proporcionar características de manejo superiores para el cirujano y, aun así, mantener sus propiedades posteriormente a la implantación para actuar a largo plazo. Por lo tanto, persiste el problema de proporcionar un polímero de este tipo. Además, existe la necesidad de una sutura quirúrgica absorbible preparada a partir de un polímero así. Las suturas absorbibles vienen, generalmente, en dos formas básicas, trenzados multifilamento y fibras monofilamento. Para que actúe como un monofilamento, un polímero debe tener, generalmente, una temperatura de transición del vidrio, Tg, menor que la temperatura ambiente. Una Tg baja ayuda a asegurar un módulo de Young bajo que, a su vez, conduce a filamentos que son suaves y flexibles. Un material de Tg alta producirá, probablemente, una fibra tipo alambre que conducirá a suturas monofilamento relativamente difíciles de manejar; en esta materia, estas suturas se mencionarán o describirán como de "manipulación" deficiente. Si un polímero tiene una Tg alta y debe convertirse en una sutura, esta deberá ser, invariablemente, una construcción con base en hilos multifilamento; un buen ejemplo de esto es una construcción trenzada. Se conoce que las suturas monofilamento pueden tener ventajas sobre las suturas multifilamento. Las ventajas de las estructuras monofilamento incluyen un área de superficie menor, con menos arrastre del tejido durante la inserción en el tejido y, posiblemente, con menor reacción hística. Otras ventajas incluyen la ausencia de capilaridad en intersticios entre filamentos en los que las bacterias se pueden mover y localizar y formar, potencialmente, biopelículas. Hay una cierta ¡dea de que los fluidos infecciosos podrían moverse más fácilmente a lo largo de la longitud de una construcción multifilamento a través de los intersticios por acción capilar; esto, por supuesto, no puede suceder en los monofilamentos. Adicionalmente, la fibra monofilamento es, generalmente, más fácil de fabricar, ya que no tiene las etapas de trenzado usualmente asociadas con los hilos multifilamento.

Se entenderá que estos polímeros serían útiles, además, en la construcción de telas, tales como mallas quirúrgicas. Además de poder usarse en suturas y mallas de largo plazo, estos polímeros pueden usarse en dispositivos que deben fabricarse a partir de una resina deformable, idealmente fabricados por métodos conocidos y convencionales que incluyen, por ejemplo, moldeado por inyección.

Los copolímeros de bloque cristalinos de eps/'/on-caprolactona y p-dioxanona se describen en la patente de los EE. UU. núm. 5,047,048. Los copolímeros varían de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 por ciento en peso de eps/'/on-caprolactona, y el perfil de absorción es similar al de la poli(p-dioxanona).

Los filamentos quirúrgicos absorbibles elaborados a partir de estos copolímeros tienen una resistencia a la tracción similar a la poli(p-dioxanona) con mejor flexibilidad que la poli(p-dioxanona) y un módulo de elasticidad de Young más bajo. Los copolímeros descritos son copolímeros aleatorios.

Se supone que las fibras elaboradas a partir de los copolímeros de eps/'/on-caprolactona/p-dioxanona, ricos en p-dioxanona, al usar las enseñanzas de la patente "048, retienen sus propiedades mecánicas posteriormente a la implantación de manera similar al homopolímero de p-dioxanona. Se supone que las suturas quirúrgicas elaboradas a partir de estos copolímeros no tienen prácticamente ninguna resistencia mecánica restante después de aproximadamente 8 a 10 semanas in vivo. Entonces, persiste la necesidad de contar con un material que pueda retener las propiedades mecánicas por un tiempo significativamente más largo que el exhibido por los copolímeros de la patente "048 y que posea módulos de Young lo suficientemente bajos para permitir la fabricación en fibras monofilamento suaves útiles como componentes de mallas o suturas.

La patente de los EE. UU. núm. 5,314,989, titulada "Absorbable Composition", describe un copolímero de bloque para uso en la fabricación de artículos bioabsorbibles, tales como suturas quirúrgicas monofilamento. El copolímero se prepara al copolimerizar uno o más monómeros formadores de una fase dura y 1 ,4-dioxan-2-ona para, después, polimerizar uno o más de los monómeros formadores de la fase dura con el copolímero que contiene dioxanona. El (co)polímero de la patente '989 no produce fibras monofilamento que tienen resistencia a largo plazo; es decir, una resistencia más allá de 8 a 10 semanas posteriores a la implantación.

De manera similar, la patente de los EE. UU. núm. 5,522,841 , titulada "Absorbable Block Copolymers and Surgical Articles Fabricated Therefrom", describe artículos quirúrgicos absorbibles formados a partir de un copolímero de bloque que tiene uno de los bloques elaborados a partir de monómeros formadores de una fase dura y otro de los bloques elaborado a partir de copolímeros aleatorios de monómeros formadores de una fase blanda. La fase blanda de los copolímeros reivindicados de la patente '841 requiere la inclusión de segmentos de óxido de polialquileno.

La patente de los EE. UU. núm. 5,705 181 , titulada "Method of Making Absorbable Polymer Blends of Polylactides, Polycaprolactone and Polydioxanone", describe mezclas absorbibles binarias y terciarias de homopolímeros y copolímeros de poli(lactida), poli(glicolida), poli(eps /on-caprolactona), y poli(p-dioxanona). Estos materiales son mezclas y no copolímeros.

La patente de los EE. UU. núm. 5,133,739 describe copolímeros de bloque preparados a partir de glicolida que tienen una fase dura. La patente de los EE. UU. núm. 2009/0264040A1 describe materiales no tejidos soplados por fusión preparados a partir de copolímeros de caprolactona/glicolida. Aunque estas dos descripciones están dirigidas hacia materiales absorbibles que contienen caprolactona polimerizada, los materiales se absorben más bien rápidamente y, por lo tanto, no son útiles para implantes a largo plazo.

La patente de los EE. UU. núm. 5,797,962 describe copolímeros de lactida y eps/'/on-caprolactona, pero estos son de naturaleza aleatoria. Para una composición monomérica (polimerizada) dada, los copolímeros aleatorios de esta clase de materiales (poliésteres con base en lactonas de anillos abiertos) exhiben niveles reducidos de cristalinidad, lo que limita su capacidad para permanecer dimensionalmente estables al exponerse a temperaturas mayores que su temperatura de transición del vidrio, cuando se comparan con los copolímeros de bloque correspondientes.

La patente de los EE. UU. núm. 6,342,065 describe copolímeros de lactida y eps/'/on-caprolactona con un componente de lactida de 86 % o más. Una de las desventajas principales de este contenido alto de lactida es un módulo de Young muy alto (debido al valor alto de la Tg), lo cual es, frecuentemente, inadecuado para ciertos usos médicos; estos incluyen aplicaciones de monofilamentos.

El trabajo de investigación titulado, "Synthesis, characterization and melt spinning of a block copolymer of L-lactide and eps/Von-caprolactone for potential use as an absorbable monofilament surgical suture", escrito por Y. Baimark, R. Molloy, N. Molloy, J. Siripitayananon, W. Punyodom y M. Sriyai, [referencia: Journal of Materials Science: Materials In Medicine 16 (2005) 699-707] describe un copolímero con una composición general final de 79/21 de lactida y eps/'/on-caprolactona con una composición prepolimérica de 52/48 de lactida y eps/'/on-caprolactona (base molar, en cada caso). Adicionalmente, la composición prepolimérica es semicristalina, lo cual afecta negativamente el manejo de las fibras. Debido a estas características, se espera que este material sea bastante rígido y, por lo tanto, inadecuado para usarse como una sutura quirúrgica monofilamento.

Existe la necesidad en esta materia de suturas bioabsorbibles a largo plazo novedosas que tengan características adecuadas de manejo y retención de resistencia in vivo. En esta materia existe, además, la necesidad de contar con composiciones poliméricas bioabsorbibles novedosas para fabricar estas suturas y otros dispositivos médicos bioabsorbibles.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se describen copolímeros de bloque semicristalinos novedosos de lactida y eps/'/on-caprolactona para aplicaciones médicas absorbibles a largo plazo. Los copolímeros segmentados semicristalinos absorbibles tienen unidades de repetición de lactida polimerizada y eps//on-caprolactona polimerizada. La relación molar de lactida polimerizada con respecto a eps/'/on-caprolactona polimerizada es de aproximadamente 60:40 a aproximadamente 75:25, y los copolímeros tienen una Tg de primer calentamiento, según lo determinado por calorimetría diferencial de barrido a una velocidad de barrido de 10 °C por minuto, igual o menor que 0 °C, y un nivel de cristalinidad de aproximadamente 25 por ciento a aproximadamente 50 por ciento, según lo medido por difracción de rayos X de ángulo amplio. Los copolímeros tienen, además, una viscosidad inherente de al menos aproximadamente 0.5 dl/g, según lo determinado en una solución de 0.1 g/dl de HFIP a 25 °C.

Otro aspecto de la presente invención es un copolímero biorreabsorbible de la estructura A-B-A. Los segmentos de extremo A de este copolímero consisten en bloques de lactida polimerizada y el segmento central B consiste en un bloque polimerizado de lact¡da-co-eps/7oA?-caprolactona. El segmento central B representa de aproximadamente 25 por ciento en peso a aproximadamente 60 por ciento en peso del copolímero.

Otro aspecto de la presente invención es un copolímero segmentado semícristalino bioabsorbíble que comprende el producto de reacción de (a) un prepolímero formado a partir de la polimerización de un monómero de lactida y un monómero de eps/'/on-caprolactona en presencia de un iniciador y, preferentemente, una cantidad adecuada de catalizador, en donde la relación molar de lactida con respecto a eps /o i-caprolactona en el prepolímero es de aproximadamente 45:55 a aproximadamente 30:70; y, (b) un monómero de lactida.

Aún otro aspecto de la presente invención es una sutura bioabsorbible a largo plazo fabricada a partir de uno de los copolímeros descritos anteriormente.

Otro aspecto de la presente invención es un dispositivo médico bioabsorbible fabricado a partir de uno de los copolímeros descritos anteriormente.

Aún otro aspecto de la presente invención es un método para fabricar un dispositivo médico a partir de estos copolímeros novedosos.

Un aspecto adicional de la presente invención es un dispositivo médico moldeado por inyección a partir de uno de los copolímeros descritos anteriormente, en donde el dispositivo es deformable.

Un aspecto adicional de la presente invención es un método para llevar a cabo un procedimiento quirúrgico en donde un dispositivo médico fabricado a partir de los copolímeros novedosos de la presente invención se implanta en el tejido de un paciente.

Estos y otros aspectos y ventajas de la presente invención serán más evidentes a partir de la siguiente descripción y las figuras adjuntas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una gráfica de la cinética de cristalización isotérmica, según lo determinado por calorimetría diferencial de barrido, de los copolímeros finales de la invención de los Ejemplos 1 y 3A.

La Figura 2 es un histograma de los resultados de distribución de secuencias para los copolímeros finales de la invención de los Ejemplos 1 , 2A, 2B, 3A y 3B según lo determinado por NMR 3C.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Para mayor claridad, se definirán varios términos. Un copolímero (copoliéster) aleatorio se define como un copoliéster que tiene una distribución de secuencias de las entidades monoméricas a lo largo de la cadena que es al menos tan aleatoria como la de un copolímero de esa composición general fabricado a partir de monómeros de lactona o hidroxiácidos en los que todos los monómeros se agregan en una sola etapa al reactor de polimerización y según lo regido por las consideraciones de relaciones de reactividad al momento de la polimerización.

Los copolímeros estadísticos son copolímeros en los que la secuencia de residuos monoméricos sigue una regla estadística. Si la probabilidad de encontrar un residuo monomérico de un tipo dado en un punto particular de la cadena es igual a la fracción molar de ese residuo monomérico en la cadena, entonces puede hacerse referencia al polímero como un "copolímero verdaderamente aleatorio". En un copolímero aleatorio, la distribución de secuencias de unidades monoméricas sigue la estadística bernoulliana.

Los copolímeros verdaderamente aleatorios son difíciles de encontrar debido a las complicaciones de los fenómenos de relaciones de reactividad monomérica. Aunque los monómeros pueden agregarse a un reactor discontinuo en una sola etapa, puede existir una leve tendencia de que un monómero se agregue a la cadena creciente con respecto a otro monómero. Esto se tratará más adelante en esta descripción.

Para formar un copolimero aleatorio, en un proceso de polimerización discontinuo, generalmente, los monómeros se agregan al reactor discontinuo en una sola etapa. En un proceso de polimerización continuo, los monómeros se agregan al reactor continuo en una composición prácticamente constante.

Un copolimero (copoliéster) segmentado, por otra parte, tiene una distribución de secuencias no aleatoria, más allá de lo que cabría esperar según las consideraciones de relaciones de reactividad, que es menos aleatoria que la de un copolimero aleatorio.

Cuando la longitud de secuencias de un monómero dado comienza a agrandarse, comienza la aproximación a una estructura de bloques. Un "copolimero de bloque" puede ser de naturaleza multibloque, tetrabloque, tribloque o dibloque, dependiendo del número de bloques químicos diferentes.

Un copolimero de bloque que es un "copolimero dibloque" podría tener una estructura que contiene dos bloques químicos diferentes y entonces se denomina "copolimero de bloque A-B". Si un copolimero tribloque tiene una secuencia monomérica, A, en sus extremos, y una segunda, B, en su interior, podría denominarse "copolimero de bloque A-B-A".

Una técnica para producir una distribución de secuencias no aleatoria en polimerizaciones por apertura de anillo es el método de agregar alimentaciones de monómeros diferentes al reactor en etapas. Se podría agregar una cantidad de monómero B al reactor con un iniciador monofuncional. El polímero se forma compuesto solamente de secuencias B. Después, se agrega un segundo monómero, A, al reactor; el copolímero formado de esta manera podría ser entonces un copolímero de bloque A-B. Alternativamente, si se usara un iniciador difuncional al comienzo de la polimerización, el copolímero formado de esta manera podría ser entonces un copolímero de bloque A-B-A.

Para ayudar a caracterizar la "fragmentación en bloques" de la distribución de secuencias de un copolímero, Harwood (referencia: Harwood, H. J.; Ritchey, W. M. Polymer Lett. 1964, 2, 601) introdujo el concepto de "número de secuencias". Para un copolímero compuesto de unidades de repetición "A" polimerizadas y unidades de repetición "B" polimerizadas, los números de secuencias correspondientes reflejan la longitud de secuencia de cadena promedio para los "monómeros" individuales. Al recorrer la cadena, cada vez que se encuentra una unidad A, se activa un contador. Cada vez que se encuentra otra unidad A, el contador se incrementa en uno; el contador se detiene tan pronto encuentra una unidad B. Cuando se realiza el muestreo de toda la cadena y se completa el trabajo en el resto de la resina, se puede establecer un valor promedio del número de secuencias de Harwood para la unidad "A". Lo mismo puede hacerse para "B". Los tratamientos estadísticos han demostrado que para un copolímero teóricamente aleatorio de composición molar A/B, se puede calcular el número de secuencias de Harwood para cada uno de los componentes basándose en las siguientes ecuaciones: HRNA = 1 + ([A]/[B]) y HRNB = 1 + ([B]/[A]) (1 ) en donde HRNA y HRNB son los números de secuencias de Harwood (HRN) para las unidades de repetición A y B, respectivamente, y [A] y [B] son las fracciones molares de las unidades de repetición A y B, respectivamente.

Por lo tanto, se espera que un copolimero aleatorio 20/80 de A/B compuesto de unidades A y B tendrá números de secuencias de Harwood de 1.25 y 5.0 para A y B, respectivamente. Se considerarán ahora los copolímeros no aleatorios. Se podría tener un copolimero de la misma composición 20/80 con un número de secuencias de Harwood para el componente A mucho más alto que el valor 1.25 mostrado en el copolimero aleatorio, por ejemplo, 1.5 o 3. Esto indica, claramente, la tendencia de las unidades "A" para estar juntas: una distribución de secuencias en bloque.

En una copolimerización, los monómeros pueden no tener una secuencia exactamente aleatoria debido a un fenómeno en el que existe una gran tendencia del monómero 1 para agregarse a una cadena creciente terminada en una "unidad de repetición de monómero 1" o una gran tendencia del monómero 1 para agregarse a una cadena creciente terminada en una "unidad de repetición de monómero 2". Se ha desarrollado el concepto de relaciones de reactividad, n y r2, para describir el fenómeno. Específicamente, la ecuación de Mayo-Lewis, denominada, además, ecuación de copolimerización en la química de los polímeros, describe la distribución de monómeros en un copolimero. Se considera una mezcla monomérica de dos componentes, Mi y M2, y las cuatro reacciones diferentes que pueden tener lugar en el extremo reactivo de la cadena que termina en cualquier monómero (M*) con las constantes de velocidad de reacción k: M*, + M2 k,2 MXM*2 (3) M*2 + Mi -Í2L> M2M*i (4) M*2 + M2 M2M*2 (5) Las relaciones de reactividad se definen como: ri = Ir12) (6) G2 = (*22 G21) (7) en donde /cu , / i2, k2- y k22 son las constantes de velocidad de las reacciones mostradas en las ecuaciones 2 a 5, respectivamente.

Un copolímero aleatorio estadístico se forma, generalmente, cuando los valores de n y r2 son, ambos, uno solo. La relación de reactividad que corresponde al monómero de eps/'/on-caprolactona que se agrega a una cadena terminada en una entidad lactidilo (es decir, secuencia de L(-)-lactida polimerizada) se ha determinado experimentalmente como 44, en tanto que el monómero de L(-)-lactida que se agrega a una cadena terminada en una entidad caproílo (es decir, una secuencia de eps/'/on-caprolactona polimerizada) es 0.28. Dado que las dos relaciones de reactividad son bastante diferentes, esto produce copolímeros con una distribución de secuencias ligeramente no aleatoria aun cuando ambos monómeros se agreguen conjuntamente al reactor al comienzo de la polimerización.

Para un copolímero dado, existen números de secuencias de Harwood esperados asociados con cada uno de los monómeros polimerizados al suponer que la secuencia es de naturaleza verdaderamente aleatoria. Existe, además, un valor de longitud de secuencia de cadena promedio determinado experimentalmente para cada uno de los componentes. En la presente descripción, se define un "factor de aleatoriedad" para cada uno de los monómeros polimerizados; se abrevia como RFX, en donde x indica el monómero particular que se considera. El RFX para el monómero x es la relación entre la longitud de secuencia promedio determinada experimentalmente y el número de secuencias de Harwood correspondiente.

Por ejemplo, en el copolímero aleatorio 20/80 de A/B compuesto de unidades A y B descrito anteriormente, si fue ciertamente estadísticamente aleatorio, los números de secuencias de Harwood esperados deberían ser 1.25 y 5.0 para A y B, respectivamente. Si se comprobara experimentalmente que los valores de longitud de secuencia de cadena promedio para los componentes A y B fueran 1.88 y 8.50 respectivamente, entonces se podría calcular un valor RFA de 1.5 (= 1.88/1.25) y un valor RFB de 1.7 (= 8.5/5.0). Nuevamente, el "factor de aleatoriedad" se calcula a partir de la relación entre la longitud de secuencia de cadena promedio determinada experimentalmente y el número de secuencias de Harwood teórico correspondiente al suponer una distribución de secuencias estadísticamente aleatoria.

Un ejemplo de un copolímero (copoliéster) aleatorio compuesto a partir de monómeros de lactona es combinar 70 moles de lactida y 30 moles de eps/ton-caprolactona en un reactor y polimerizar la combinación sin introducir ningún monómero adicional en una etapa posterior. Cabe señalar que un copolímero (copoliéster) aleatorio preparado a partir de lactida y eps/7on-caprolactona en el intervalo de composición de 60/40 a 75/25 tendrá solamente niveles muy bajos de cristalinidad, es decir, será casi amorfo. Estos copolímeros de lactida / eps/7on-caprolactona que tienen niveles bajos de cristalinidad serán inadecuados para usarse como fibras fuertes debido a una falta de estabilidad dimensional en vista de la orientación alta necesaria para lograr resistencia alta. Cabe destacar, además, que los copolímeros (copoliéster) aleatorios de peso molecular incluso moderado, preparados a partir de lactida y eps/Von-caprolactona en el intervalo de composición de 60/40 a 75/25, tendrán temperaturas de transición del vidrio mayores que la temperatura ambiente y producirán artículos rígidos.

Un ejemplo de un copolímero (copoliéster) no aleatorio preparado a partir de monómeros de lactona o hidroxiácidos es uno en el que los monómeros se agregan secuencialmente al reactor. Se podría agregar, en una primera etapa de la polimerización, 70 moles de lactida y 30 moles de eps/ton-caprolactona al reactor y polimerizar esta mezcla; después de la formación del "prepolímero", se agrega una porción adicional de uno de los monomeros, o un tercer monómero. La distribución de secuencias de monomeros a lo largo de varias cadenas se controla, por lo tanto, intencionalmente.

Los términos "absorbible", "bioabsorbible", "biorreabsorbible", "reabsorbible", "biodegradable", se usan intercambiablemente en la presente descripción.

El copolímero final de la presente invención es semicristalino, en tanto que el prepolímero es amorfo. Con las composiciones prepoliméricas en el intervalo de 45/55 a 30/70 y las composiciones finales de 60/40 a 75/25, base molar, de L(-)-lactida /eps//on-caprolactona, se ha descubierto, inesperadamente, que los copolímeros de la presente invención son de naturaleza semicristalina con temperaturas de transición del vidrio muy por debajo de la temperatura ambiente. Una aplicación posible para estos polímeros está en la producción de fibras novedosas, suaves y fuertes.

La poli(lactida) es un poliéster semicristalino con una temperatura de transición del vidrio alta (Tg de 65 °C). Este material tiene un módulo elástico alto y es, por lo tanto, bastante rígido, lo que lo hace generalmente inadecuado para suturas quirúrgicas monofilamento. Adicionalmente, no se absorbe lo suficientemente rápido para muchas aplicaciones quirúrgicas clave, es decir, dura demasiado tiempo ¡n vivo. Sin embargo, se ha descubierto que ciertos copolímeros de lactida y epsilon-caprolactona son, sorprendente e inesperadamente, particularmente útiles para las aplicaciones que requieren tanto suavidad como un perfil de pérdida de propiedades mecánicas a más largo plazo.

Por ejemplo, se preparó un copolímero 72/28 mol/mol de poli(lactida-co-eps/7on-caprolactona) [72/28 de lac/cap] en un tipo de polimerización de adición secuencial que comienza con una primera etapa de carga de lactida y eps//on-caprolactona (45/55 de lac/cap, % mol) seguida por una segunda etapa posterior de adición de lactida solamente. La carga total inicial fue 75/25 mol/mol de lactida/eps/Von-caprolactona. Debido a la conversión incompleta de monómero a polímero y la diferencia en reactividad, no es raro que la composición (co)polimérica final difiera de la composición de la alimentación. La composición final del copolímero se comprobó fue 72/28 mol/mol de lactida/eps/'/on-caprolactona. Ver el Ejemplo 2A para los detalles de esta copolimerización.

La presente invención está dirigida hacia copolímeros de lactida y eps/fon-caprolactona. Más específicamente, esta clase de copolímeros son ricos en lactida y están preparados para tener una distribución de secuencias en bloque, que es no aleatoria. En estos copolímeros de lactida/eps/'/on-caprolactona en los que la mayor parte del material está basado en lactida, se debe optimizar la morfología de la resina para ser útil en aplicaciones a largo plazo. Se ha descubierto que las composiciones deben ser ricas en lactida, por ejemplo, tener un contenido de lactida polimerizada de 50 por ciento o mayor.

Se han descubierto, inesperadamente, polímeros bioabsorbibles novedosos que tienen un intervalo de composición relativamente estrecho y una distribución de secuencias no aleatoria, los cuales, cuando se convierten en una fibra monofilamento, producen una sutura que es lo suficientemente suave para tener características de manejo adecuadas y, aun así, tienen una integridad mecánica suficientemente eficaz in vivo más allá de 10 a 12 semanas posteriores a la implantación. Los copolímeros segmentados, esto es, que tienen una distribución de secuencias no aleatoria más allá de lo que se esperaría según las consideraciones de relaciones de reactividad, de poli(lactida-co-eps//on-caprolactona) que comprenden una lactida copolimerizada que tiene un nivel molar de 60 a 75 por ciento y un nivel molar de eps//on-caprolactona polimerizada de 25 a 40 por ciento, son útiles en la práctica de la presente invención. Esta clase de copolímeros, la familia de poli(lactida-co-eps//o/> caprolactona) rica en lactida contiene, idealmente, de aproximadamente 25 a aproximadamente 35 % mol de eps/'/on-caprolactona polimerizada.

Específicamente, los copolímeros de poli(lactida-co-eps /on-caprolactona) ricos en lactida polimerizada que tienen niveles de lactida incorporada menores que aproximadamente 60 % mol son inadecuados para copolímeros de la presente invención debido a dificultades de cristalización. Por otra parte, se ha descubierto que los copolímeros de poli(lactida-co-eps//on-caprolactona) ricos en lactida polimerizada, que tiene niveles de lactida incorporada mayores que aproximadamente 75 % mol, son inadecuados debido al módulo alto y a tiempos de absorción demasiado largos.

La estabilidad dimensional en una fibra usada para fabricar una sutura quirúrgica es muy importante para evitar el encogimiento, tanto en el envase estéril antes del uso como en el paciente después de la implantación quirúrgica. La estabilidad dimensional en un material de Tg baja puede lograrse por cristalización del artículo formado. Con respecto al fenómeno de cristalización de copolímeros, hay varios factores que desempeñan funciones importantes. Estos factores incluyen la composición química general y la distribución de secuencias.

Aunque el nivel general de cristalinidad (y la Tg del material) desempeña una función en la estabilidad dimensional, es importante entender que la velocidad a la que se logra la cristalinidad es crítica para el procesamiento. Si se procesa un material de Tg más baja y su velocidad de cristalización es muy lenta, será muy difícil mantener las tolerancias dimensionales ya que se producirá fácilmente el encogimiento y la distorsión de las partes moldeadas. La cristalización rápida es, por lo tanto, una ventaja. Se ha descubierto que para los sistemas por llegar, para aumentar la velocidad de cristalización de un copolímero de una composición química general dada, sería preferible una estructura de bloque por sobre una distribución de secuencias aleatoria. Sin embargo, sorprendente e inesperadamente, los inventores fueron capaces de lograr esto con los dos monómeros de lactona, por ejemplo, lactida y eps//on-caprolactona, a pesar de las dificultades experimentales y los desafíos debidos a la transesterificación y otros factores.

De conformidad con la presente invención, la secuencia de composición del copolímero semicristalino de la invención se ilustra esquemáticamente de la siguiente manera: LLLLLLLLLLLLLL— CLCLCCLCLCLCCCLCLCCLC— LLLLLLLLLLLLLL Bloque de lactida polimerizada— (lactida-co-eps//on-caprolactona) polimerizada— bloque de lactida polimerizada con los bloques de polilactida semicristalinos que representan de aproximadamente 45 a 70 por ciento en peso del copolímero y con el bloque central formado a partir de un prepolímero aleatorio casi amorfo con base en lactida y eps/'/on-caprolactona polimerizadas. En la fórmula anterior, L representa lactida, y C representa eps/'/on-caprolactona.

Los copolímeros novedosos de la presente invención se preparan al polimerizar primero los monómeros de lactida y eps//on-caprolactona a temperaturas entre aproximadamente 170 °C y aproximadamente 240 °C. Las temperaturas entre aproximadamente 185 °C y aproximadamente 195 °C son particularmente ventajosas. Aunque podría usarse para la iniciación un alcohol monofuncional, tal como dodecanol, se ha descubierto que un diol, tal como dietilenglicol, funciona bien. Las combinaciones de iniciadores monofuncionales y difuncionales o multifuncionales convencionales pueden usarse, además, como un medio para influenciar adicionalmente algunas características importantes, tales como el desarrollo morfológico que incluye las velocidades de cristalización y los niveles finales de cristalinidad. Los tiempos de reacción pueden variar con el nivel de catalizador. Los catalizadores adecuados incluyen catalizadores convencionales, tales como octoato estañóse Se usan cantidades suficientemente eficaces de catalizador. El catalizador puede usarse en un nivel general de monómero / catalizador que varía de aproximadamente 10,000/1 a aproximadamente 300,000/1 , y se prefiere un nivel de aproximadamente 25,000/1 a aproximadamente 100,000/1. Después de la finalización de esta primera etapa de la polimerización (por ejemplo, de 4 a 6 horas), la temperatura se eleva por encima de 200 °C (típicamente, de 205 a 210 °C). Una vez aumentada la temperatura, por ejemplo, a 205 °C, puede agregarse la csp de monómero de lactida al reactor; esto puede hacerse, convenientemente, al fundir previamente el monómero y agregarlo en una forma fundida. Una vez agregada la segunda porción de monómeros de lactida, la temperatura se lleva a una temperatura de aproximadamente 190 °C a aproximadamente 200 °C para completar la copolimerización (por ejemplo, de 1 a 2 horas).

Será evidente para un experimentado en la materia que son posibles varios métodos y parámetros de polimerización alternativos para producir los copolímeros de la presente invención. Por ejemplo, aunque no se prefiere, puede ser posible realizar la totalidad o parte de las polimerizaciones sin la presencia de un catalizador.

Se comprenderá que la alimentación de monómeros agregados al prepolímero puede no ser, necesariamente, lactida pura. En lugar de agregar monómeros de lactida pura al prepolímero, puede usarse hasta aproximadamente diez por ciento moles de otro monómero para ajusfar la alimentación de monómeros agregados al prepolímero. Por ejemplo, la alimentación de monómeros agregados al prepolímero puede contener cantidades menores de eps/'/on-caprolactona; la alimentación de monómeros podría ser, por ejemplo, 90/10 de lactida/eps/7on-caprolactona. Agregar eps/7on-caprolactona a los "bloques de extremo" bajará el punto de fusión, la velocidad de cristalización y la cristalinidad general del copolimero final. Agregar más de aproximadamente diez por ciento moles reduce demasiado las propiedades para ser útil en la mayoría de las aplicaciones. La secuencia de composición de esta variante del copolimero semicristalino de la invención se ilustra esquemáticamente de la siguiente manera: LLCLLLLLLLLCLL— CLCLCCLCLCLCCCLCLCCLC— LLLLLLLCLLLLLL En ciertas modalidades, puede desearse agregar cantidades menores de glicolida a la alimentación de monómeros agregados al prepolímero. Por ejemplo, la alimentación de monómeros agregados al prepolímero puede contener hasta aproximadamente diez por ciento moles de glicolida; la alimentación de monómeros podría ser, por ejemplo, 90/10 de lactida/glicolida. Agregar glicolida a los "bloques de extremo" bajará el punto de fusión, la velocidad de cristalización y la cristalinidad general del copolimero final y aumentará la velocidad de absorción del copolimero. Nuevamente, agregar más de aproximadamente diez por ciento moles reduce demasiado las propiedades para ser útil en la mayoría de las aplicaciones. La secuencia de composición de esta variante del copolimero semicristalino de la invención se ilustra esquemáticamente de la siguiente manera: LLLLLGLLLLLLLL— CLCLCCLCLCLCCCLCLCCLC— LLLLGLLLLLGLLL En la fórmula anterior, L representa lactida, C representa eps/7on-caprolactona y G representa glicolida.

Se entenderá, además, que se puede ajustar una modificación ligera de la composición de alimentación de monómeros del prepolímero de la primera etapa para proporcionar ciertas características deseadas, todas dentro del alcance de la presente invención. Por lo tanto, podrían agregarse otras lactonas, tales como p-dioxanona, carbonato de trimetileno o glicolida a la mezcla de lactida y eps/fon-caprolactona de la primera etapa. La cantidad de otro monómero que se agrega en esta primera etapa podría ser hasta aproximadamente o de aproximadamente 20 por ciento moles para ajustar las propiedades. Por ejemplo, agregar cantidades pequeñas de glicolida a la lactida y eps /on-caprolactona en la alimentación de monómeros del prepolímero de la primera etapa disminuye el perfil de retención de resistencia a la rotura de una sutura; esto puede darse sin afectar la velocidad de cristalización o la cristalinidad general del copolímero final. La secuencia de composición de esta variante del copolímero semicristalino de la invención se ilustra de la siguiente manera: LLLLLLLLLLLLLL— CLGLCCLCLCLCGCLCLCCGC— LLLLLLLLLLLLLL Las variaciones de polimerización incluyen la posibilidad de agregar el monómero de "segunda etapa" al prepolímero en múltiples etapas. Alternativamente, después se podrían agregar monómeros adicionales al prepolímero formado de una manera continua por un período corto de tiempo, por ejemplo, 10 minutos, o durante un período de tiempo relativamente más largo, por ejemplo, 2 horas.

Aunque se describe el agregado de todo el catalizador al comienzo de la polimerización, esto es, al comienzo de la formación del prepolímero, se puede agregar solo una porción del catalizador en esta etapa de la polimerización, y agregar el resto más tarde, durante la introducción del monómero al prepolímero formado.

Se entenderá que podrían agregarse cantidades suficientemente eficaces de agentes colorantes aceptables, tales como colorantes y pigmentos, en cualquier etapa de la polimerización. Estos colorantes incluyen D&C violeta núm. 2 o D&C verde núm. 6.

La presente invención puede llevarse a la práctica al usar el isómero L(-) del monómero de lactida, L(-)-lactida, o el isómero D(+), D(+)-lactida. Puede usarse una mezcla de los dos monómeros siempre que el copolímero final resultante se cristalice adecuadamente al grado necesario para proporcionar eficazmente la estabilidad dimensional. Después, puede usarse una mezcla monomérica de isómeros de lactida que corresponde a 95 por ciento de L(-)-lactida y 5 por ciento de D(+)-lactida. Alternativamente, puede usarse una mezcla 50/50 de los isómeros L y D [una mezcla racémica], en combinación con un nivel adecuado de eps/7on-caprolactona para formar el prepolímero, pero usar solo L(-)-lactida [o D(+)-lactida] en la alimentación de monómeros que se introducirá en el prepolímero formado. Un copolímero de la presente invención producido de esta manera será de naturaleza semicristalina.

Se entenderá que pueden usarse, además, técnicas de polimerización a temperatura baja para preparar los copolímeros de la presente invención. Como ejemplo, la reacción se mantiene a la temperatura de reacción del fundido durante algún período de tiempo (por ejemplo, de 3 a 4 horas), seguida de la descarga del producto de reacción en recipientes adecuados para la polimerización posterior a temperatura baja (por ejemplo, 120 °C) por un período extendido de tiempo suficiente para completar, efectivamente, la copolimerización. Pueden ser posibles conversiones más altas de monómero a polímero al usar este método de terminación alternativo de temperatura baja.

Nuevamente, un experimentado en la materia podrá suministrar una variedad de esquemas de polimerización alternativos para proporcionar los copolímeros novedosos de la presente invención.

Los copolímeros novedosos de la presente invención son semicristalinos por naturaleza, y tienen un nivel de cristalinidad que varía de aproximadamente 25 a aproximadamente 50 por ciento. Tendrán un peso molecular suficientemente alto para permitir que los dispositivos médicos formados a partir de ellos tengan, efectivamente, las propiedades mecánicas necesarias para llevar a cabo la función prevista. Para estructuras no tejidas sopladas por fusión y la formación de microesferas, los pesos moleculares pueden ser un poco más bajos, y para fibras extrudidas fundidas convencionales, un poco más altos. Típicamente, por ejemplo, el peso molecular de los copolímeros de la presente invención será tal como para exhibir viscosidades inherentes según lo medido en hexafluoroisopropanol (HFIP, o hexafluoro-2- propanol) a 25 °C y a una concentración de 0.1 g/dl de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.5 dl/g.

Las suturas quirúrgicas preparadas a partir de los copolímeros novedosos de la presente invención son, preferentemente, monofilamento, con un módulo de Young menor que aproximadamente 2068.4 MPa (300,000 psi). Aunque las fibras monofilamento son un tema central de la presente invención, debe entenderse que pueden hilarse hilos multifilamento a partir de los copolímeros de la invención. Los hilos resultantes pueden usarse para proporcionar suturas quirúrgicas trenzadas así como constructos de malla quirúrgicos y otros productos con base en telas. Los productos de mallas quirúrgicas pueden fabricarse a partir de las fibras monofilamento elaboradas a partir de los polímeros de la presente invención. Cuando estos productos de malla se construyen a partir de fibras monofilamento, los diámetros de fibra entre aproximadamente 1 y aproximadamente 0.25 mm (10 mils) encuentran utilidad particular. En una modalidad, el copolímero tratado con calor tiene una temperatura de transición del vidrio en el primer calentamiento, según lo determinado por DSC (velocidad de calentamiento de 10 °C/min), menor que aproximadamente -5 °C. Los copolímeros novedosos de la presente invención tienen, preferentemente, un tiempo de absorción entre aproximadamente 2 y aproximadamente 24 meses in vivo.

En una modalidad, los dispositivos médicos fabricados con los copolímeros de la presente invención pueden contener cantidades suficientemente eficaces de ingredientes activos convencionales o pueden tener revestimientos que contienen estos ingredientes, tales como antimicrobianos, antibióticos, agentes terapéuticos, agentes hemostáticos, materiales radio opacos, factores de crecimiento de tejidos, y combinaciones de estos. En una modalidad, el antimicrobiano es triclosán, PHMB, plata y derivados de la plata, o cualquier otro agente biológicamente activo.

La variedad de agentes terapéuticos que pueden usarse es amplia. Generalmente, los agentes terapéuticos que pueden administrarse por medio de estos dispositivos médicos y composiciones de la presente invención incluyen, sin limitación, a nti infecciosos, tales como agentes antivirales y antibióticos; analgésicos y combinaciones de analgésicos; anorexígenos; antihelmínticos; antiartríticos; agentes antiasmáticos; agentes que evitan la adhesión; anticonvulsivos; antidepresivos; agentes antidiuréticos; antidiarreicos; antihistamínicos; agentes antiinflamatorios; preparaciones antimigraña; anticonceptivos; antináuseas; antineoplásicos; medicamentos antiparkinsonianos; antipruríticos; antisicóticos; antipiréticos, antiespasmódicos; anticolinérgicos; simpaticomiméticos; derivados de xantina; preparaciones cardiovasculares que incluyen bloqueadores de los canales de calcio y bloqueadores beta, tales como pindolol y antiarrítmicos; antihipertensivos; diuréticos; vasodilatadores, que incluyen vasodilatadores generales coronarios, periféricos y cerebrales; estimulantes del sistema nervioso central; preparaciones para la tos y resfriados, que incluyen descongestivos; hormonas, tales como estradiol y otros esteroides, que incluyen corticosteroides; hipnóticos; ¡nmunosupresores; relajantes musculares; parasimpatolíticos; psicoestimulantes; sedantes; tranquilizantes; proteínas de origen natural o diseñadas genéticamente, polisacáridos, glicoproteínas o lipoproteínas; oligonucleótidos, anticuerpos, antígenos, colinérgicos, quimoterapéuticos, hemostáticos, agentes disolventes de coágulos, agentes radioactivos y citostáticos. Las dosificaciones terapéuticamente eficaces pueden determinarse por métodos in vitro o in vivo. Para cada ingrediente activo o aditivo particular, pueden hacerse determinaciones individuales para determinar la dosificación óptima requerida. La determinación de los niveles de dosificación eficaz para alcanzar el resultado deseado estarán dentro del ámbito de una persona con experiencia en la materia. Además, la velocidad de liberación de los aditivos o ingredientes activos puede variar dentro del ámbito de una persona con experiencia en la materia para determinar un perfil ventajoso dependiendo de las afecciones terapéuticas por tratar.

Los copolímeros de la presente invención pueden extrudirse fundidos por una variedad de medios convencionales. La formación de fibras monofilamento puede lograrse por extrusión en fundido seguida de estiramiento del extrudido con o sin recocido. La formación de fibras multifilamento es posible por medios convencionales. Los métodos de fabricación de suturas monofilamento y multifilamento trenzadas se describen en la patente de los EE. UU. núm. 5,133,739, titulada "Segmented Copolymers of eps//on-Caprolactone and Glycolide" y la patente de los EE. UU. núm. 6,712,838 titulada "Braided Suture with Improved Knot Strength and Process to Produce Same", que se incorporan en su totalidad en la presente descripción como referencia.

Los copolímeros de la presente invención pueden usarse para fabricar dispositivos médicos convencionales adicionalmente a suturas mediante el uso de procesos convencionales. Por ejemplo, se puede realizar el moldeado por inyección después de dejar que el copolímero se cristalice en el molde; alternativamente, podrían agregarse al copolímero agentes de nucleación biocompatibles para reducir el tiempo del ciclo. Los copolímeros de la presente invención pueden usarse para fabricar dispositivos médicos que funcionan en parte por ser deformables sin experimentar fracturación, resquebrajamiento o astillamiento significativos u otras formas de rotura. Los dispositivos médicos que funcionan en parte por ser deformables incluyen aquellos que tienen articulaciones o que se requiere se flexionen sustancialmente. Los dispositivos médicos pueden incluir (pero no se limitan a) dispositivos médicos convencionales, especialmente, dispositivos médicos implantables que incluyen grapas, clavos quirúrgicos, sujetadores, suturas, suturas dentadas, dispositivos de fijación de tejidos, dispositivos de fijación de mallas, dispositivos de anastomosis, anclajes de huesos y suturas, tornillos para huesos y tejidos, placas para huesos, prótesis, estructuras de soporte, dispositivos para aumentar tejidos, dispositivos para ligar tejidos, parches, sustratos, mallas, estructuras de soporte para formación de tejidos, dispositivos de suministro de fármacos, endoprótesis, etc.

Se entenderá que los copolímeros de la presente invención pueden usarse para fabricar telas por medio de técnicas convencionales de no tejidos soplados por fusión. Adicionalmente, debido a la solubilidad adecuada esperada en solventes orgánicos comunes de los copolímeros de la presente invención, pueden fabricarse dispositivos médicos útiles por técnicas de hilado electrostático. De manera similar, los copolimeros de la presente invención pueden usarse, además, para fabricar microcápsulas y microesferas; estas pueden prepararse para contener agentes terapéuticos para suministrarse al paciente.

Las suturas preparadas a partir de los copolimeros de la presente invención pueden usarse en procedimientos quirúrgicos convencionales para aproximar tejidos o fijar tejidos a dispositivos médicos. Típicamente, las agujas quirúrgicas convencionales se fijan a uno o ambos extremos de las suturas. Típicamente, después de que un paciente se prepara para cirugía de manera convencional, lo que incluye limpiar con un algodón la superficie de la piel con soluciones antimicrobianas y anestesiar al paciente, el cirujano realizará las incisiones requeridas y, después de llevar a cabo el procedimiento requerido, procederá a aproximar el tejido mediante el uso de las suturas absorbibles a largo plazo de la presente invención (particularmente, suturas monofilamento) fabricadas a partir de los copolimeros novedosos de la presente invención al usar técnicas de suturación convencionales y equivalentes de estas. Adicionalmente a aproximar los tejidos, las suturas pueden usarse para fijar dispositivos médicos implantados al tejido de una manera convencional. Las suturas pueden usarse para otros procedimientos convencionales que incluyen la oclusión de vasos, anastomosis vascular, cierre de ductos, soporte de órganos y tejidos, fijación de dispositivos médicos, etc. Después de aproximar las incisiones, y completado el procedimiento, el paciente se traslada al área de recuperación. Las suturas absorbióles a largo plazo de la presente invención, después de implantarse en el paciente, retienen adecuadamente su resistencia in vivo por el tiempo requerido para permitir una cicatrización y recuperación eficaces.

Los siguientes ejemplos ilustran los principios y la práctica de la presente invención, aunque no se limitan a ellos.

Ejemplo 1 Síntesis del copolímero de bloque segmentado de poli(L(-)-lactida-co-eiPs//on-caprolactona) a 64/36 por mol [carga de alimentación inicial de 70/30 de lac/capl En un reactor convencional de acero inoxidable de 7.6 litros (2 galones) con enchaquetado de aceite, equipado con agitación, se agregan 1 ,520 gramos de eps/'/on-caprolactona y 1 ,571 gramos de L(-)-lactida junto con 3.37 gramos de dietilenglicol y 2.34 mi de una solución 0.33 M de octoato estañoso en tolueno. Después de la carga inicial, se inicia un ciclo de purga con agitación a una velocidad de rotación de 10 RPM en una dirección descendente. El reactor se evacúa a presiones menores que 0.02 kPa (150 mTorr) seguido por la introducción de gas nitrógeno. El ciclo se repite una vez más para garantizar una atmósfera seca. Al final de la purga final de nitrógeno, se ajusta la presión para que sea ligeramente mayor que una atmósfera. La velocidad de rotación del agitador se reduce a 7 RPM en una dirección descendente. La vasija se calienta al fijar el controlador de aceite en 190 °C. Cuando la temperatura del lote alcanza 1 10 °C, la rotación del agitador se cambia a una dirección ascendente. La reacción continúa durante 4.5 horas a partir del momento que la temperatura del aceite alcanzó 190 °C.

Después de la finalización de la primera porción de la etapa de la polimerización, se descarga una cantidad muy pequeña de resina para análisis; se lleva a cabo la caracterización seleccionada. La composición química del prepolímero, según lo determinado por NMR, fue 45 % moles de lactida polimerizada y 55 % moles de caprolactona polimerizada con aproximadamente 2 por ciento de monómero residual sin reaccionar. Los datos de la DSC revelaron que el prepolímero era completamente amorfo sin ningún desarrollo de cristalinidad incluso después del tratamiento térmico. La temperatura de transición del vidrio se determinó como -17 °C (menos 17 °C).

En la segunda porción de la etapa de la polimerización, el punto de ajuste del controlador de aceite de calentamiento se elevó a 205 °C, y se agregó 2,909 gramos de monómero fundido de L(-)-lactida desde un tanque de fundido con la velocidad del agitador de 12.5 RPM en una dirección descendente por 15 minutos. Después, la velocidad del agitador se redujo a 7.5 RPM en la dirección descendente. Después, el controlador de aceite se redujo a 200 °C, y la reacción continuó por otras 2.5 horas antes de la descarga.

Al final del período final de reacción, la velocidad del agitador se redujo a 2 RPM en la dirección descendente, y el polímero se descargó de la vasija a recipientes adecuados. Después del enfriamiento, el polímero se retiró de los recipientes y se colocó en un congelador fijado a aproximadamente -20 °C por un mínimo de 24 horas. Después, el polímero se retiró del congelador y se colocó en un granulador Cumberland equipado con un tamiz para análisis granulométrico a fin de reducir los gránulos del polímero hasta aproximadamente 0.5 cm (aproximadamente 3/16 pulgadas) de tamaño. Después, los gránulos se tamizaron para eliminar cualquier "fino" y se pesaron. El peso neto del polímero molido y tamizado fue 5.065 kg; después, el polímero molido se colocó en una secadora por centrifugado Patterson-Kelley de 0.08 m3 (3 pies cúbicos) para eliminar cualquier monómero residual.

Se cerró la secadora centrífuga Patterson-Kelley, y se redujo la presión a menos de 0.03 kPa (200 mTorr). Una vez que la presión fue menor que 0.03 kPa (200 mTorr), se activó la rotación de la secadora a una velocidad de rotación de 10 RPM sin calor durante 18 horas. Después del período de 18 horas, la temperatura de la chaqueta de aceite se fijó en 55 °C con secado a esta temperatura durante 4 horas. La temperatura del aceite se elevó nuevamente, esta vez, a 65 °C; este período duró 2 horas. Se emplearon dos períodos de calentamiento adicionales: 85 °C por 12 horas y 1 10 °C por 3 horas. Al final de este período de calentamiento final, el lote se dejó enfriar por un período de 4 horas mientras se mantenía la rotación y el vacío. El polímero se descargó de la secadora al presurizar el recipiente con nitrógeno, abrir la válvula de descarga, y dejar que los gránulos del polímero caigan en los recipientes de recolección para almacenamiento prolongado.

Los recipientes para el almacenamiento prolongado se hermetizaron y se equiparon con válvulas que permitían la evacuación de modo que la resina se almacenó al vacío. La resina seca exhibió una viscosidad inherente de 1.27 dl/g, según lo determinado en hexafluoroisopropanol a 25 °C y a una concentración de 0.10 g/dl. El análisis de cromatografía de permeacion en gel mostró un peso molecular promedio ponderado de aproximadamente 60,000 dalton. El análisis de resonancia magnética nuclear confirmó que la resina contenía 64 % moles de L(-)-lactida polimerizada y 36 % moles de eps//on-caprolactona polimerizada, con un contenido monomérico residual de aproximadamente 1.6 por ciento. La temperatura de transición del vidrio, Tg, de la resina seca fue -17 °C, el punto de fusión fue 160 °C, y el calor de fusión, AHm, fue 26 J/g, según lo determinado por calorimetría diferencial de barrido al usar el primer barrido de calor y una velocidad de calentamiento de 10 °C/min. El análisis de difracción de rayos X de ángulo amplio (WAXD) reveló que la resina seca contiene 34 por ciento de cristalinidad.

Ejemplo 2A Síntesis del copolímero de bloque segmentado de poli(L(-)-lactida-co-ejPS//on-caprolactona) a 72/28 por mol [carga de alimentación inicial de 75/25 decac/Capl En un reactor convencional de acero inoxidable de 37.9 litros (10 galones) con enchaquetado de aceite, equipado con agitación, se agregan 5,221 gramos de eps/'/on-caprolactona y 5,394 gramos de L(-)-lactida junto con 13.36 gramos de dietilenglicol y 9.64 mi de una solución 0.33 M de octoato estañoso en tolueno. Después de la carga inicial, se inicia un ciclo de purga con agitación a una velocidad de rotación de 10 RPM en una dirección descendente. El reactor se evacúa a presiones menores que 0.02 kPa (150 mTorr) seguido por la introducción de gas nitrógeno. El ciclo se repite una vez más para garantizar una atmósfera seca. Al final de la purga final de nitrógeno, se ajusta la presión para que esté ligeramente por encima de una atmósfera. La velocidad de rotación del agitador se reduce a 7 RPM en una dirección descendente. La vasija se calienta al fijar el controlador de aceite en 190 °C. Cuando la temperatura del lote alcanza 1 10 °C, la rotación del agitador se cambia a una dirección ascendente. La reacción continúa durante 6 horas a partir del momento que la temperatura del aceite alcanzó 190 °C.

Después de la finalización de la primera porción de la etapa de la polimerización, se descarga una cantidad muy pequeña de resina para análisis; se lleva a cabo la caracterización seleccionada. La composición química del prepolímero fue la misma que la del Ejemplo 1 : 45/55 de lac/cap en porcentaje de moles con aproximadamente 2 por ciento de monómero residual según lo determinado por NMR. Los datos de la DSC revelaron que el prepolímero era completamente amorfo sin ningún desarrollo de cristalinidad incluso después del tratamiento térmico. La temperatura de transición del vidrio se determinó, nuevamente, como -17 °C (menos 17 °C).

En la segunda etapa, el punto de ajuste del controlador de aceite se elevó a 205 °C, y se agregó 14,384 gramos de monómero de L(-)-lactida fundido desde un tanque de fundido con una velocidad del agitador de 12.5 RPM en una dirección descendente durante 15 minutos. Después, la velocidad del agitador se redujo a 7.5 RPM en la dirección descendente. Después, el controlador de aceite se redujo a 190 °C, y la reacción continuó por otras 3 horas antes de la descarga. Al final del período final de reacción, la velocidad del agitador se redujo a 2 RPM en la dirección descendente, y el polímero se descargó de la vasija a recipientes adecuados.

La resina se dividió en dos porciones. Una porción menor de la resina dividida se trató como se describe en el Ejemplo 2B. La porción mayor del copolímero, 13,930 gramos, se sometió a las mismas etapas de molido, tamizado y secado descritas en el Ejemplo 1 al usar el tratamiento siguiente de calor/secado: 12 horas a 25 °C, 4 horas a 55 °C, 4 horas a 75 °C, y 12 horas a 110 °C, respectivamente.

La resina seca exhibió una viscosidad inherente de 1.52 dl/g, según lo determinado en hexafluoroisopropanol a 25 °C y a una concentración de 0.10 g/dl. El análisis por cromatografía de permeación en gel mostró un peso molecular promedio ponderado de aproximadamente 79,000 dalton. El análisis de resonancia magnética nuclear confirmó que la resina contenía 72 % moles de L(-)-lactida polimerizada y 28 % moles de eps/'/on-caprolactona polimerizada con un contenido monomérico residual de aproximadamente 1.5 por ciento. La temperatura de transición del vidrio, Tg, de la resina seca fue -8 °C, el punto de fusión fue 169 °C, y el calor de fusión, AHm, fue 33 J/g, según lo determinado por calorimetría diferencial de barrido al usar el procedimiento del primer barrido de calor y una velocidad de calentamiento de 10 °C/min. El análisis de difracción de rayos X de ángulo amplio (WAXD) reveló que la resina seca contenía 43 por ciento de cristalinidad.

Ejemplo 2B Síntesis del copolímero de bloque segmentado de poli(L(-)-lactida-co-eps/7on-caprolactona) a 74/26 por mol [carga de alimentación inicial de 75/25 de lac/cap, tratamiento final de polimerización en estado sólido] La porción más pequeña de la resina descargada, 6,900 gramos, producida y descrita en el Ejemplo 2A anterior, se colocó en un horno purgado con nitrógeno y se calentó por 72 horas a 120 °C. Esta etapa de polimerización en estado sólido se realizó con el fin de aumentar aún más la conversión monomérica. Después del tratamiento de polimerización en estado sólido, la resina se molió, tamizó y secó al usar los mismos procedimientos descritos anteriormente en los Ejemplos 1 y 2A.

La resina seca exhibió una viscosidad inherente de 1.58 dl/g, según lo determinado en hexafluoroisopropanol a 25 °C y a una concentración de 0.10 g/dl. El análisis por cromatografía de permeación en gel mostró un peso molecular promedio ponderado de aproximadamente 83,000 dalton. El análisis de resonancia magnética nuclear confirmó que la resina contenía 74 % moles de L(-)-lactida polimerizada y 26 % moles de eps/fon-caprolactona polimerizada con un contenido monomérico residual de aproximadamente 1.0 por ciento. La temperatura de transición del vidrio, Tg, de la resina seca fue -8 °C, el punto de fusión fue 168 °C, y el calor de fusión, AHm, fue 39 J/g, según lo determinado por calorimetría diferencial de barrido al usar los datos del primer calentamiento y una velocidad de calentamiento de 10 °C/min. El análisis de difracción de rayos X de ángulo amplio (WAXD) reveló que la resina seca era 43 % cristalina.

Ejemplo 3A Síntesis del copolímero de bloque segmentado de poli(L(-)-lactida-co-eps//on-caprolactona) a 74/26 por mol [carga de alimentación inicial de 75/25 de lac/capl En un reactor convencional de acero inoxidable de 37.9 litros (10 galones) con enchaquetado de aceite, equipado con agitación, se agregan 5,221 gramos de eps/7on-caprolactona y 2,826 gramos de L(-)-lactida junto con 9.65 gramos de dietilenglicol y 9.64 mi de una solución 0.33 M de octoato estañoso en tolueno. Las condiciones del reactor fueron idénticas a las del Ejemplo 2A, excepto que la reacción en la primera etapa duró 4 horas desde el momento que la temperatura del aceite alcanzó una temperatura de 190 °C.

Después de la finalización de la primera etapa de la polimerización, se descarga una cantidad muy pequeña de resina para análisis; se lleva a cabo la caracterización seleccionada. La composición química del prepolímero en este caso fue 30/70 de lac/cap, % mol, con aproximadamente 3 por ciento de monómero residual, según lo determinado por NMR. Los datos de la DSC revelaron que el prepolímero era completamente amorfo sin ningún desarrollo de cristalinidad incluso después del tratamiento térmico. Se comprobó que la temperatura de transición del vidrio fue menor que en los Ejemplos 1 y 2A, -39 °C (menos 39 °C), muy probablemente debido al contenido más alto de eps/7on-caprolactona presente en la primera etapa.

En la segunda etapa, el punto de ajuste del controlador de aceite se elevó a 205 °C, y se agregó 16,953 gramos de monómero fundido de L(-)-lactida desde un tanque de fundido. Después, el controlador de aceite se redujo a 200 °C, y la reacción continuó por otras 3 horas antes de la descarga.

La porción mayor del copolímero, 13,870 gramos, se sometió a las mismas etapas de molido, tamizado y secado descritas en el Ejemplo 1 al usar el siguiente tratamiento de calor/secado: 12 horas a 25 °C, 4 horas a 55 °C, 4 horas a 75 °C y 12 horas a 110 °C (las mismas condiciones del Ejemplo 2A).

La resina seca exhibió una viscosidad inherente de 1.63 dl/g, según lo determinado en hexafluoroisopropanol a 25 °C y a una concentración de 0.10 g/dl. El análisis por cromatografía de permeación en gel mostró un peso molecular promedio ponderado de aproximadamente 90,000 dalton. El análisis de resonancia magnética nuclear confirmó que la resina contenía 74 % moles de L(-)-lactida polimerizada y 26 % moles de eps//on-caprolactona polimerizada con un contenido monomérico residual de aproximadamente 1.5 por ciento. La temperatura de transición del vidrio, Tg, de la resina seca fue -34 °C, el punto de fusión fue 170 °C, y el calor de fusión, AHm, fue 35 J/g, según lo determinado por calorimetría diferencial de barrido al usar los datos del primer calentamiento y una velocidad de calentamiento de 10 °C/min. El análisis de difracción de rayos X de ángulo amplio (WAXD) reveló que la resina seca era 45 % cristalina.

Ejemplo 3B Síntesis del copolímero de bloque segmentado de poli(L(-)-lactida-co-eps /o ?-caprolactona) a 76/24 por mol fcarga de alimentación inicial de 75/25 de lac/cap, tratamiento final de polimerización en estado sólido! La porción más pequeña de la resina descargada, 8,500 gramos, producida y descrita en el Ejemplo 3A, se colocó en un horno purgado con nitrógeno y se calentó por 72 horas en un modo de estado sólido a 120 °C. Esta etapa se realizó con el fin de aumentar aún más la conversión monomérica. Después del tratamiento de polimerización en estado sólido, la resina se molió, tamizó y secó al usar los mismos procedimientos descritos anteriormente en los ejemplos anteriores.

La resina seca exhibió una viscosidad inherente de 1.70 dl/g, según lo determinado en hexafluoroisopropanol a 25 °C y a una concentración de 0.10 g/dl. El análisis por cromatografía de permeación en gel mostró un peso molecular promedio ponderado de aproximadamente 91 ,000 dalton. El análisis de resonancia magnética nuclear confirmó que la resina contenía 76 % moles de L(-)-lactida polimerizada y 24 % moles de eps//on-caprolactona polimerizada con un contenido monomérico residual de aproximadamente 1.0 por ciento. La temperatura de transición del vidrio, Tg, de la resina seca fue -34 °C, el punto de fusión fue 170 °C, y el calor de fusión, AHm, fue 49 J/g, según lo determinado por calorimetría diferencial de barrido al usar los datos del primer calentamiento y una velocidad de calentamiento de 10 °C/min. El análisis de difracción de rayos X de ángulo amplio (WAXD) reveló que la resina seca era 50 % cristalina.

Ejemplo 4 Propiedades seleccionadas de los copolímeros de la presente invención a) Características de la calorimetría diferencial de barrido (DSC) e índice de fundido (MI) Las mediciones de la DSC se realizaron con un calorímetro modelo Q20-3290 de TA Instruments (New Castle, DE) equipado con un muestreador automático. En experimentos individuales, las resinas copoliméricas secas tratadas térmicamente como se describe en los Ejemplos 1 , 2A, 2B, 3A y 3B se colocaron en bandejas para DSC, se enfriaron rápidamente a una temperatura menor que -60 °C, y se calentaron a una velocidad de calentamiento constante de 10 °C/min para determinar sus propiedades calorimétricas (propiedades del primer calentamiento); estas incluyeron la temperatura de transición del vidrio, Tg, el punto de fusión, Tm y el calor de fusión, AHm. A partir de las segundas mediciones de calor (la resina se fundió a 200 °C y, después, se enfrió rápidamente a una temperatura menor que -60 °C), se obtuvieron los valores para Tg, Tm, Tc (temperatura de cristalización) y AHm que son independientes de la historia de tratamiento térmico previa.

Los datos obtenidos al usar las mediciones de calorimetría y de índice de fundido se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1 Resultados del índice de fundido y de DSC durante el primer y segundo ciclos de calentamiento en los copolímeros de la presente invención Los resultados de la Tabla 1 indicaron que la resina del Ejemplo 1 exhibió un nivel de cristalinidad general más bajo (valor AHm más bajo), y un punto de fusión más bajo que el resto de los ejemplos. Esto se debe, muy probablemente, a un contenido más alto de eps/7on-caprolactona polimerizada en este copolímero (36 por ciento moles) en comparación con las otras resinas. Como se mencionó anteriormente, la resina del Ejemplo 1 tiene, además, valores más bajos de peso molecular promedio ponderado y IV. Con un incremento en el nivel de lactida polimerizada en la estructura (Ejemplos 2A-B, 3A-B), el nivel de cristalinidad aumenta (valores AHm más altos), así como los valores del punto de fusión. Es muy importante observar que, en todos los casos, se observa solamente una sola Tg después de los primeros barridos de calor. Todos los valores de la Tg estuvieron muy por debajo de la temperatura ambiente, y variaron desde menos 8 °C a menos 34 °C; los valores bajos de la Tg pueden contribuir a una suavidad incrementada de los dispositivos médicos producidos a partir de estos materiales.

El índice de fundido (MI) se usa como una medida de la viscosidad del fundido de las resinas. Los experimentos de MI en resinas secas de la presente invención se llevaron a cabo con un plastómetro de extrusión Tinius OIsen (Willow Grove, PA, EE. UU.) a 175 °C con el peso nominal de 2,060 g. El troquel usado en las mediciones de MI tenía un capilar con un diámetro de aproximadamente 0.06 cm (aproximadamente 0.023 pulgadas) y una longitud de 0.8 cm (0.315 pulgadas). Los datos de MI (segunda columna en la Tabla 1) indican la viscosidad de fundido mínima para el Ejemplo 1 , y el máximo para los Ejemplos 3A y 3B, lo cual concuerda con los datos de peso molecular y IV mencionados anteriormente.

Con el fin de obtener información preliminar sobre las características potenciales de la fibra, los copolímeros de la presente invención se extrudieron a través del aparato de índice de fundido (a 215 °C), se recolectaron las partes de las fibras sin orientación y, después, se sometieron a un proceso de estiramiento manual con calor o frío hasta que las fibras estuvieron completamente estiradas. Se examinaron trozos de las fibras estiradas para fines de manejo solamente. Se comprobó que las fibras de todas las resinas de la presente invención (Ejemplos 1 a 3B) mostraron buena flexibilidad y suavidad adecuada para fabricar monofilamentos. b) Cinética de cristalización isotérmica por DSC Se evaluaron las características de cristalización. La cinética de cristalización isotérmica de los polímeros de la presente invención se realizó al usar técnicas de calorimetría diferencial de barrido. Las resinas copoliméricas secas tratadas térmicamente, como se describe en los Ejemplos 1 , 2A, 2B, 3A y 3B, se colocaron en una bandeja para DSC y se fundieron completamente a 200 °C durante 2 minutos para eliminar cualquier sitio de nucleación presente en la muestra. Posteriormente, los materiales analizados se enfriaron rápidamente/templaron (velocidad de -65 °C/min) a las temperaturas de cristalización deseadas. El método isotérmico supone que no se produce ninguna cristalización antes de que la muestra alcance la temperatura de la prueba; los datos obtenidos apoyaron este supuesto. El comportamiento de cristalización de las cinco muestras se caracterizó sobre un intervalo amplio de temperaturas, entre 40 y 130 °C. La cinética de cristalización isotérmica (a temperatura constante) se controló como una modificación del flujo de calor en función del tiempo. Se integró la curva isotérmica de flujo de calor para determinar los parámetros de cristalinidad. Vale la pena señalar que los ciclos isotérmicos de la DSC se hicieron en orden aleatorio para evitar cualquier sesgo.

El desarrollo de cristalinidad con el tiempo puede accederse desde el grado de cristalización, a, que se expresa por la relación (8) en donde dQ/dt es el flujo de calor respectivo; dHt, el área parcial entre la curva de DSC y el eje de tiempo en el tiempo t; y dhL, el área total debajo del pico y corresponde al calor general de cristalización. El grado de cristalización, a, es entonces la fracción de volumen cristalino desarrollada en el tiempo t.

Después de realizar la integración de la curva de flujo de calor/tiempo, puede determinarse el tiempo medio de cristalización, U/2- El tiempo medio de cristalización es el tiempo necesario para alcanzar 50 por ciento de cristalinidad de la cantidad total desarrollada durante el ciclo isotérmico. Con el fin de expresar la cinética de cristalización, se presentó un tiempo medio de cristalización recíproco como una función de la temperatura de cristalización. Estos datos se muestran en la Figura 1 para las resinas de los Ejemplos 1 y 3A. Se examinaron, además, las resinas 2A, 2B y 3B; ambas muestras, 2A y 2B, muestran una tendencia muy similar a la del Ejemplo 1. Las resinas 3A, 3B se comportaron casi de manera idéntica entre sí. Pueden deducirse varios puntos importantes a partir de los datos de la Figura 1. En primer lugar, todas las resinas examinadas mostraron una velocidad de cristalización rápida en un intervalo amplio de temperaturas, especialmente, cuando se compararon con copolímeros aleatorios de la misma composición. La cinética más rápida para las resinas examinadas se observó a aproximadamente 95 °C.

Curiosamente, la gráfica del Ejemplo 1 mostró un segundo máximo inusual a una temperatura de cristalización más baja (alrededor de 65 °C); las resinas de los Ejemplos 2A y 2B mostraron, además, un segundo máximo a la misma temperatura. Esta información puede ser muy útil, por ejemplo, en la optimización de las condiciones de extrusión para aumentar la eficacia de cristalización durante el proceso de estiramiento. Por otra parte, las muestras 3A y 3B no exhibieron este máximo a temperatura más baja; en este caso, solo se observó una curva normal con forma de campana con las velocidades de cristalización similares a las del Ejemplo 1. La falta del máximo a temperatura baja en la Figura 1 para las resinas 3A y 3B puede deberse, posiblemente, a los valores más altos de la Tg del segundo calentamiento para estos copolímeros como se informó previamente en la Tabla 1. c) Datos del perfil de hidrólisis - comparación con poli(p-dioxanona) Se evaluó la capacidad de absorción de las resinas de la presente invención por un método in vitro. Se comprobó que el método era adecuado para calcular el tiempo de degradación in vivo del poliéster sintético absorbible. Esencialmente, el artículo que se analizará se somete a hidrólisis a una temperatura de prueba dada y a un pH constante. Al usar la tecnología pH-stat, se agrega una solución de base débil al artículo de prueba en un medio acuoso y se registra la cantidad de base agregada como una función de tiempo. El tiempo de absorción in vivo se compara con los datos generados in vitro, inicialmente, con compuestos modelo y varios productos absorbibles comercialmente disponibles para establecer una curva de correlación.

El tiempo de absorción in vitro se determinó con una unidad de valoración automatizada (718 Stat Titrino, Brinkmann, Westbury, NY, EE. UU.) a 70 °C, a un pH constante (7.3) en 70 mi de agua desionizada (DI) al usar NaOH 0.05 N como base. El peso de los materiales fue aproximadamente 100 mg. Todas las muestras de polímeros estaban en forma granular con 6 trozos seleccionados para cada resina que tienen forma y tamaño similares.

Los datos de la hidrólisis indicaron que en todos los materiales examinados hidrolizados en las condiciones de prueba, la velocidad de desaparición de los copolímeros de la presente invención es más lenta que la muestra de control, el homopolímero de poli(p-dioxanona). Los resultados de la hidrólisis se presentan en la Tabla 2 en la forma de tiempo medio de la hidrólisis. El tiempo medio de la hidrólisis se define como el tiempo necesario para hidrolizar la mitad de los grupos éster originalmente presentes. Los tiempos más cortos sugieren una hidrólisis más rápida y viceversa.

Tabla 2 Datos del perfil de hidrólisis de poli(p-dioxanona), resina seca de PDS y los copolímeros finales tratados térmicamente de la presente invención Es evidente, a partir de la Tabla 2, que todos los copolímeros de la invención de los ejemplos (1 , 2A y 3A) exhibieron una velocidad más lenta de la hidrólisis que el control homopolimérico de poli(p-dioxanona), a pesar del hecho de que exhibieron niveles más bajos de cristalinidad.

Ejemplo 6 Determinación de la longitud de secuencia de cadena promedio (ACSL) de los copolímeros de bloque segmentados de poli(L(-)-lactida-co-ejps//oA7-caprolactona) Los copolímeros descritos en los Ejemplos 1 , 2A, 2B, 3A y 3B se sometieron a análisis de NMR 13C (UNlTYplus, sistema de NMR Varían de 400 MHz) para determinar, experimentalmente, una longitud de secuencia de cadena promedio, ACSL para bloques de caproílo y lactidilo (ACSLcap y ACSLLL, respectivamente). Las asignaciones de picos y el método de análisis usado estuvieron basados en el trabajo informado anteriormente sobre una clase similar de copolímeros (Z. Wei y otros / Polymer 50 (2009) 1423-1429). En la Tabla 3 se presentan las composiciones finales (relación molar de lactida /eps/'/on-caprolactona polímerizadas), los valores ACSLLL y ACSLcap, los factores aleatorios para lactida y eps/'/on-caprolactona polímerizadas, RFLL y RFcap, respectivamente, para los copolímeros finales de los Ejemplos 1 , 2A, 2B, 3A y 3B así como algunos copolímeros comparativos de la materia anterior. El copolímero comparativo X es un copolímero aleatorio preparado en estado fundido informado por Wei y otros en 2009 (Z. Wei y otros / Polymer 50 (2009) 1423-1429); El copolímero comparativo Y es un copolímero aleatorio preparado en solución informado por Vanhoorne, y otros en 1992 (Vanhoorne, y otros / Macromolecules 25 (1992) 37-44; y el copolímero comparativo Z es un copolímero de bloque preparado en estado fundido informado por Baimark, y otros en 2005 (Journal of Materials Science: Materials In Medicine 16 (2005) 699- 707).

Tabla 3 Datos de NMR 13C en los polímeros de la presente invención Los datos de la Tabla 3 indican que, para los Ejemplos 1 , 2A, 2B, 3A y 3B de la invención, las longitudes de secuencia de cadena promedio, o ACSL, para bloques de caproílo y lactidilo (ACSLcap y ACSLL|_, respectivamente), son relativamente largas frente a los polímeros comparativos de composiciones similares. En la Figura 2 se muestran las proporciones relativas, en una base molar, de una variedad de combinaciones de secuencias de 3, 4 y 5 miembros; específicamente, CCC, LLCC, CCLL, LLCLL, LLLLC, CLLC, CLLLL, y LLLLL. Una combinación de secuencias particularmente importante es la de 5 miembros LLLLL, ya que refleja la cantidad relativa de lactida cristalizable en el copolímero, lo que da como resultado una capacidad de cristalización incrementada y la consiguiente estabilidad dimensional de los artículos formados a partir de estos.

Los factores de aleatoriedad para los bloques lactidilo (RFLL) de los ejemplos de la invención, como se muestra en la Tabla 3, son valores particularmente grandes. Tener parámetros de factores de aleatoriedad altos indica una fragmentación en bloques mucho más alta de las secuencias de lactida en las muestras de la invención que en los ejemplos comparativos. Una consecuencia de tener un nivel alto de fragmentación en bloques en los copolímeros de la presente invención es la velocidad incrementada de cristalización y, como resultado final, el aumento de los niveles de cristalinidad, lo cual producirá mejores propiedades de las fibras.

Los copolímeros bioabsorbibles novedosos de la presente invención pueden extrudirse fundidos mediante el uso de métodos convencionales para producir fibras monofilamento adecuadas para aplicaciones médicas; estas aplicaciones incluyen la fabricación de suturas quirúrgicas monofilamento y mallas quirúrgicas. Los copolímeros bioabsorbibles novedosos de la presente invención pueden extrudirse fundidos mediante el uso de métodos convencionales para producir fibras multifilamento adecuadas para aplicaciones médicas; estas aplicaciones incluyen la fabricación de suturas quirúrgicas trenzadas y mallas quirúrgicas.

Se piensa y se supone que los copolímeros bioabsorbibles novedosos de la presente invención y los dispositivos médicos novedosos fabricados a partir de estos copolímeros tienen varias ventajas. Las ventajas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: flexibilidad de las fibras resultantes; perfil prolongado de retención de resistencia a la rotura; capacidad de convertirse en monofilamentos suaves con reacción hística baja, valores bajos de tracción a través del tejido y de arrastre de tejidos), moldeabilidad adecuada y estabilidad dimensional de los dispositivos moldeados. Los copolímeros pueden convertirse, fácilmente, en suturas absorbibles a largo plazo que tienen propiedades superiores, tanto en las construcciones monofilamento como en las trenzadas.

Aunque esta invención se mostró y describió con respecto a modalidades detalladas de esta, aquellos con experiencia en la materia entenderán que pueden realizarse varias modificaciones en la forma y los detalles de ella sin alejarse del espíritu y el alcance de la invención reivindicada.

Claims (49)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1 . Un copolímero segmentado semicristalino bioabsorbible que comprende unidades de repetición de lactida polimerizada y epsilon-caprolactona polimerizada, en donde la relación molar de lactida polimerizada con respecto a eps/'/on-caprolactona polimerizada es de aproximadamente 60:40 a 75:25, y el copolímero tiene una Tg de primer calentamiento, según lo determinado por calorimetría diferencial de barrido a una velocidad de barrido de 10 °C por minuto, igual o menor que 0 °C, y un nivel de cristalinidad de aproximadamente 25 a aproximadamente 50 por ciento, según lo medido por difracción de rayos X de ángulo amplio.

2. El copolímero segmentado bioabsorbible de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene una viscosidad inherente de al menos aproximadamente 0.5 dl/g, según lo medido en una solución de 0.1 g/dl de HFIP a 25 °C.

3. El copolímero segmentado semicristalino de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la Tg del primer calentamiento del copolímero es menor que aproximadamente -5 °C.

4. El copolímero segmentado semicristalino de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene un factor de aleatoriedad de lactida polimerizada en el copolímero de aproximadamente 1 .8 o mayor.

5. El copolímero segmentado semicristalino de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque tiene un factor de aleatoriedad de eps/Yon-caprolactona polimerizada en el copolímero de 1 .6 o mayor.

6. Una sutura que comprende el copolímero de la reivindicación 1.

7. La sutura de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque comprende una fibra monofilamento.

8. La sutura de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque la fibra monofilamento tiene un módulo de Young menor que aproximadamente 2413.2 MPa (350,000 psi).

9. La sutura de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque retiene la resistencia mecánica hasta aproximadamente 3 meses posteriores a la implantación.

10. La sutura de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque retiene la resistencia mecánica hasta aproximadamente 3 meses posteriores a la implantación.

1 1 . La sutura de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque retiene la resistencia mecánica hasta aproximadamente 6 meses posteriores a la implantación.

12. La sutura de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque retiene la resistencia mecánica hasta aproximadamente 6 meses posteriores a la implantación.

13. La sutura de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque retiene la resistencia mecánica hasta aproximadamente 9 meses posteriores a la implantación.

14. La sutura de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque retiene la resistencia mecánica hasta aproximadamente 9 meses posteriores a la implantación.

15. Un copolímero biorreabsorbible de la estructura A-B-A, en donde los segmentos de extremo A comprenden bloques de lactida polimerizada y el segmento central B comprende un bloque polimerizado de lactida-co-eps/'/on-caprolactona, y en donde el segmento central B representa de aproximadamente 25 por ciento en peso a aproximadamente 60 por ciento en peso del copolímero.

16. El copolímero biorreabsorbible de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque la relación molar de lactida polimerizada con respecto a eps/7on-caprolactona polimerizada en el polímero es de aproximadamente 60:40 a aproximadamente 75:25.

17. El copolímero biorreabsorbible de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque los bloques A son prácticamente semicristalinos y el bloque B es prácticamente amorfo.

18. El copolímero biorreabsorbible de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque los bloques A contienen hasta aproximadamente 10 % moles de eps/'/on-caprolactona.

19. El copolímero biorreabsorbible de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque los bloques A contienen hasta aproximadamente 10 % moles de glicolida.

20. El copolímero biorreabsorbible de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque los bloques A contienen hasta aproximadamente 10 % moles de glicolida y hasta aproximadamente 10 % moles de eps/7on-caprolactona.

21 . El copolímero biorreabsorbible de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el bloque B contiene hasta aproximadamente 10 % moles de glicolida.

22. El copolímero biorreabsorbible de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque los bloques A son lactida polimerizada que representa de aproximadamente 40 por ciento en peso a aproximadamente 75 por ciento en peso del copolímero.

23. Un copolímero segmentado semicristalino bioabsorbible que comprende el producto de reacción de: (a) un prepolímero formado a partir de polimerizar un monómero de lactida y un monómero de epsilon-caprolactona en presencia de un iniciador, en donde la relación molar de lactida con respecto a eps/7on-caprolactona en el prepolímero es de aproximadamente 45:55 a aproximadamente 30:70; y (b) monómero de lactida.

24. El copolímero de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el prepolímero se forma en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador adicionalmente al iniciador.

25. El copolímero segmentado semicristalino bioabsorbible de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el prepolimero es prácticamente amorfo.

26. El copolímero segmentado semicristalino bioabsorbible de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque la viscosidad inherente del prepolimero es de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1.5 dl/g, según lo determinado en una solución de 0.1 g/dl de HFIP a 25 °C.

27. El copolímero segmentado semicristalino bioabsorbible de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el prepolimero es prácticamente amorfo y la viscosidad inherente del prepolimero es de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1 .5 dl/g, según lo determinado en una solución de 0.1 g/dl de HFIP a 25 °C.

28. El copolímero segmentado semicristalino bioabsorbible de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque la viscosidad inherente del polímero es de aproximadamente 0.6 a aproximadamente 2.5 dl/g, según lo medido en una solución de 0.1 g/dl de HFIP a 25 °C.

29. El copolímero segmentado semicristalino bioabsorbible de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el iniciador es difuncional.

30. El copolímero segmentado semicristalino bioabsorbible de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el iniciador difuncional es un diol.

31 . El copolímero de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el prepolímero está presente en la cantidad de aproximadamente 25 % en peso a aproximadamente 60 % en peso del copolímero final.

32. Una fibra bioabsorbible; la fibra comprende: un copolímero segmentado semicristalino absorbible que comprende unidades de repetición de lactida polimerizada y eps/'/on-caprolactona polimerizada, en donde la relación molar de lactida polimerizada con respecto a eps/'/on-caprolactona polimerizada es de aproximadamente 60:40 a 75:25, el copolímero tiene una Tg de primer calentamiento, según lo determinado por calorimetría diferencial de barrido a una velocidad de barrido de 10 °C por minuto, igual o menor que 0 °C, y un nivel de cristalinidad de aproximadamente 25 a aproximadamente 50 por ciento, según lo medido por difracción de rayos X de ángulo amplio.

33. Una sutura quirúrgica bioabsorbible, que comprende la fibra de la reivindicación 32.

34. La sutura de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada además porque la sutura es una sutura monofilamento.

35. La sutura de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada además porque la sutura es una sutura multifilamento que comprende al menos dos fibras.

36. La sutura de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada además porque comprende adicionalmente un agente antimicrobiano.

37. La sutura de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque el agente antimicrobiano comprende triclosán.

38. Una malla quirúrgica, que comprende la fibra de la reivindicación 32.

39. La sutura quirúrgica de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada además porque comprende adicionalmente al menos una lengüeta.

40. Un dispositivo médico bioabsorbible; el dispositivo médico comprende el copolímero de la reivindicación 1.

41 . El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque el dispositivo se selecciona del grupo que consiste en telas para reparación de tejidos, anclajes de suturas, endoprótesis, implantes ortopédicos, mallas, grapas, clavos quirúrgicos, sujetadores, y sujetadores de suturas.

42. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque la tela para reparación de tejidos es una tela no tejida soplada por fusión.

43. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque la tela para reparación de tejidos es una tela hilada electrostáticamente.

44. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque comprende adicionalmente un agente antimicrobiano.

45. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque el agente antimicrobiano comprende triclosán.

46. Un dispositivo médico que comprende el polímero de la reivindicación 1 , en donde el dispositivo médico se moldea por inyección y es deformable.

47. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque comprende adicionalmente un agente terapéutico.

48. Un dispositivo médico que comprende el polímero de la reivindicación 1 , en donde el dispositivo médico es una microcápsula o una microesfera.

49. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque comprende adicionalmente un agente terapéutico.