JP6328604B2 - セグメント化した、半結晶性ポリ(ラクチド−コ−ε−カプロラクトン)吸収性コポリマー - Google Patents
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Description
HRNA=1+([A]/[B])及びHRNB=1+([B]/[A]) (1)
式中HRNA及びHRNBは、繰返しユニットA及びBのそれぞれに対するHarwoodのランナンバーであり、[A]及び[B]は、繰返しユニットA及びBのそれぞれのモル分率である。
r1=(k11/k12) (6)
r2=(k22/k21) (7)
式中k11、k12、k21、及びk22は、式2〜式5にそれぞれ示される、反応の速度定数である。
LLCLLLLLLLLCLL−CLCLCCLCLCLCCCLCLCCLC−LLLLLLLCLLLLLL
LLLLLGLLLLLLLL−CLCLCCLCLCLCCCLCLCCLC−LLLLGLLLLLGLLL
LLLLLLLLLLLLLL−CLGLCCLCLCLCGCLCLCCGC−LLLLLLLLLLLLLL
セグメント化したブロックコポリマーポリ(L(−)−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン)の64/36(モルによる)における合成[70/30 Lac/Capの初期供給装填]
従来の7.6L(2ガロン)の撹拌機付きステンレス鋼製オイルジャケット付き反応器を使用して、1,520グラムのε−カプロラクトンと、1,571グラムのL(−)−ラクチドとを、3.37グラムのジエチレングリコール、と2.34mLのオクタン酸スズ(stannous octoate)の0.33Mトルエン溶液26.2mLと共に加えた。初期投入後、回転数10RPMにおいて下向きに撹拌しながらパージサイクルを開始した。反応器を、0.02kPa(150mTorr)未満の圧力まで真空排気し、続いて、窒素ガスを導入した。そのサイクルをもう一度繰り返して、乾燥雰囲気を確保した。最後の窒素パージ終了時に、その圧力を、1気圧を少し上回るように調節した。撹拌機の回転数は、下向きに、7RPMまで低下させた。油温制御器を190℃に設定して、容器を加熱した。バッチ温度が110℃に達したとき、撹拌機の回転を上向きに切り替えた。反応を、油温が190℃に達した時点から4.5時間続けた。
セグメント化したブロックコポリマーポリ(L(−)−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン)の72/28(モルによる)における合成[75/25 Lac/Capの初期供給装填]
従来の37.9L(10ガロン)の撹拌機付きステンレス鋼製オイルジャケット付き反応器を使用して、5,221グラムのε−カプロラクトンと、5,394グラムのL(−)−ラクチドとを、13.36グラムのジエチレングリコール、と9.64mLのオクタン酸スズ(stannous octoate)の0.33Mトルエン溶液9.64mLと共に加えた。初期投入後、回転数10RPMにおいて下向きに撹拌しながらパージサイクルを開始した。反応器を、0.02kPa(150mTorr)未満の圧力まで真空排気し、続いて、窒素ガスを導入した。そのサイクルをもう一度繰り返して、乾燥雰囲気を確保した。最後の窒素パージ終了時に、その圧力を、1気圧を少し上回るように調節した。撹拌機の回転数は、下向きに、7RPMまで低下させた。油温制御器を190℃に設定して、容器を加熱した。バッチ温度が110℃に達したとき、撹拌機の回転が上向きに切り換えられた。反応は、油温が190℃に達した時点から6時間続けられた。
セグメント化したブロックコポリマーポリ(L(−)−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン)の74/26(モルによる)における合成[75/25 Lac/Capの初期供給装填、固体状態重合最終処置]
上記実施例2Aで生産され、記載された、排出された樹脂の少ない方の部分である6,900グラムは、窒素パージされた炉内に置かれ、120℃で72時間加熱された。この固体状態重合工程は、モノマー転化を更に増加するために実施された。固体状態重合処置の後、樹脂は、実施例1及び2Aの初めの方に記載されているのと同一の手順を使用して、粉砕され、ふるい分けされ、そして乾燥された。
セグメント化したブロックコポリマーポリ(L(−)−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン)の74/26(モルによる)における合成[75/25 Lac/Capの初期供給装填]
従来の37.9L(10ガロン)の撹拌機付きステンレス鋼製オイルジャケット付き反応器を使用して、5,221グラムのε−カプロラクトンと、2,826グラムのL(−)−ラクチドとを、9.65グラムのジエチレングリコール、と9.64mLのオクタン酸スズ(stannous octoate)の0.33Mトルエン溶液9.64mLと共に加えた。反応器の条件は、第1段階での反応が油温が190℃に到達した時点から4時間続くことを除いて、実施例2Aと同一であった。
セグメント化したブロックコポリマーポリ(L(−)−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン)の76/24(モルによる)における合成[75/25 Lac/Capの初期供給装填、固体状態重合最終処置]
実施例3Aで生産され、記載された、排出された樹脂の少ない方の部分である8,500グラムは、窒素パージされた炉内に置かれ、固体状態の様式で120℃で72時間加熱された。この工程は、モノマー転化を更に増加するために実施された。固体状態重合処置の後、樹脂は、実施例の初めの方に記載されている同一の手順を使用して、粉砕され、ふるい分けされ、そして乾燥された。
本発明のコポリマーの選択された特性
a)示差走査熱量測定(DSC)及びメルトインデックス(MI)特性
DSC測定は、自動サンプラーを装備した、TA Instruments(米国デラウエア州New Castle)からのモデルQ20−3290カロリメーターを使用して実施された。個々の実験で、実施例1、2A、2B、3A、及び3Bに記載された乾燥した、熱処理されたコポリマー樹脂がDSCパンの中に置かれ、−60℃より低い温度まで急冷され、そして10℃/分の一定の加熱速度で加熱され、それらの熱量測定特性(第1の熱特性)を決定し、これらには、ガラス転移温度Tg、融点Tmおよび融解熱ΔHmが含まれた。第2の熱測定から(樹脂は200℃で溶融され、次いで−60℃より低い温度まで急冷された)、以前の熱処理の履歴とは独立であるTg、Tm、Tc(結晶化温度)、及びΔHmの値を得た。
結晶化特性が評価された。本発明のポリマーの等温結晶化動力学が、示差走査熱量測定技法を使用して実施された。実施例1、2A、2B、3A、及び3Bに記載した、乾燥した、熱処理したコポリマー樹脂が、DSCパン内に置かれ、200℃で2分間で完全に溶融され、サンプル中に存在するあらゆる核生成部位が除去された。引き続いて、試験された材料は、所望の結晶化温度まで急速に冷却/急冷された(速度は−65℃/分)。等温方法は、サンプルが試験温度に達するまで結晶化が生じないと仮定され、得られたデータは、この仮定を裏付けた。5つのサンプルの結晶化挙動は、40℃と130℃との間の幅広い温度範囲にわたって特徴付けられた。等温結晶化動力学(一定温度における)は、時間の関数としての熱流の変化として監視された。等温熱流量曲線が結晶化度パラメーターを決定するために積分された。あらゆる偏見を避けるために、等温DSC実験が無作為的な順番で行われたことに留意する価値がある。
生体外方法によって本発明の樹脂の吸収性を評価した。方法は、合成吸収性ポリエステルが生体内で分解する時間を見積もるために好適であることが見出された。本質的に、試験される物品は、所与の試験温度及び一定のpHで加水分解に供される。pHスタット技術を使用して、週塩基の溶液が水性環境で試験物品に添加され、添加される塩基の量が、時間の関数として記録される。生体内での吸収時間が生成された生体外データと比較され、当初は、モデル化合物及びいくつもの市販の吸収性製品と比較されて、相関曲線が確立された。
セグメント化したポリ(L(−)−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン)セグメント化したブロックコポリマーの平均鎖連鎖長さ(ACSL)の測定
実施例1、2A、2B、3A及び3Bに記載したコポリマーは、13C NMR解析(UNITYplus、Varian 400MHz NMR system)を受け、実験的に、カプロイル及びラクチジルブロック(それぞれ、ACSLCap、及びACSLLL)に対する平均鎖連鎖長さ、ACSLを測定した。使用されるピーク割当て及び方法解析は、同様のコポリマーのクラスについて以前に報告されている研究に基づいた(Z.Wei et al./Polymer 50(2009)1423〜1429)。表3に一覧表示されているのは、それぞれ実施例1、2A、2B、3A、及び3Bの最終的なコポリマー、加えていくつかの比較のための先行技術コポリマーに対する、最終的な組成(重合したラクチド/ε−カプロラクトンモル比)、ACSLLL値及びACSLCap値、重合したラクチドとε−カプロラクトンに対するランダム係数、RFLL及びRFCapである。比較コポリマーXは、Weiらが2009年に報告した(Z.Wei et al./Polymer 50(2009)1423〜1429)、融解調製されたランダムコポリマーであり、比較コポリマーYは、Vanhoorneらが1992年に報告した(Vanhoorne、et al./Macromolecules 25(1992)37〜44溶液調製されたランダムコポリマーであり、そして比較コポリマーZは、Baimarkらが2005年に報告した(Journal of Materials Science:Materials In Medicine 16(2005)699〜707)融解調製されたブロックコポリマーである。
(1) 半結晶性生体吸収性セグメント化コポリマーであって、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返しユニットを含み、重合したラクチドの重合したε−カプロラクトンに対するモル比は、約60:40と75:25との間であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって10℃/分の走査速度で測定されるとき、0℃以下の第1の熱Tgを有し、広角X線回折によって測定されるとき、結晶化度レベルが約25〜約50パーセントである、生体吸収性セグメント化コポリマー。
(2) HFIPの0.1g/dL溶液内で25℃で測定するとき固有粘度が少なくとも約0.5dL/gである、実施態様1に記載の生体吸収性セグメント化コポリマー。
(3) 前記コポリマーの第1の熱Tgが、約−5℃より低い、実施態様1に記載の半結晶性セグメント化コポリマー。
(4) 前記コポリマー内の重合したラクチドのランダム性因子が約1.8以上である、実施態様1に記載の半結晶性セグメント化コポリマー。
(5) 前記コポリマー内の重合したε−カプロラクトンのランダム性因子が1.6以上である、実施態様4に記載の半結晶性セグメント化コポリマー。
(7) モノフィラメント繊維を含む、実施態様6に記載の縫合糸。
(8) 約2413.2MPa(350,000psi)未満のヤング率を有する、実施態様7に記載のモノフィラメント繊維。
(9) 植え込み後約3カ月間機械的強度を保持する、実施態様6に記載の縫合糸。
(10) 植え込み後約3カ月間機械的強度を保持する、実施態様7に記載の縫合糸。
(12) 植え込み後約6カ月間機械的強度を保持する、実施態様7に記載の縫合糸。
(13) 植え込み後約9カ月間機械的強度を保持する、実施態様6に記載の縫合糸。
(14) 植え込み後約9カ月間機械的強度を保持する、実施態様7に記載の縫合糸。
(15) 構造A−B−Aの生体再吸収性コポリマーであって、端部セグメントAが、重合したラクチドブロックを含み、前記中間セグメントBが、重合したラクチド−コ−ε−カプロラクトンブロックを含み、前記中間セグメントBが、前記コポリマーの約25重量パーセント〜約60重量パーセントに相当する、生体再吸収性コポリマー。
(17) 前記Aブロックが、実質的に半結晶性であり、かつ前記Bブロックが、実質的に非晶質である、実施態様15に記載の生体再吸収性コポリマー。
(18) 前記Aブロックが、最高約10モルパーセントのε−カプロラクトンを含む、実施態様15に記載の生体再吸収性コポリマー。
(19) 前記Aブロックが、最高約10モルパーセントのグリコリドを含む、実施態様15に記載の生体再吸収性コポリマー。
(20) 前記Aブロックが、最高約10モルパーセントのグリコリドと、最高約10モルパーセントのε−カプロラクトンと、を含む、実施態様15に記載の生体再吸収性コポリマー。
(22) 前記Aブロックが、前記コポリマーの約40重量パーセント〜約75重量パーセントに相当する重合したラクチドである、実施態様15に記載の生体再吸収性コポリマー。
(23) 生体吸収性半結晶性セグメント化コポリマーであって、
(a)重合するラクチドモノマーと、ε−カプロラクトンモノマーとから、反応開始剤の存在下で形成されるプレポリマーであって、前記プレポリマー内のラクチドのε−カプロラクトンに対するモル比が、約45:55と約30:70との間である、プレポリマーと、
(b)ラクチドモノマーと、の反応生成物を含む、生体吸収性半結晶性セグメント化コポリマー。
(24) 前記プレポリマーが、前記反応開始剤に加えて、好適な量の触媒の存在下で形成される、実施態様23に記載のコポリマー。
(25) 前記プレポリマーが、実質的に非晶質である、実施態様23に記載の生体吸収性半結晶性セグメント化コポリマー。
(27) 前記プレポリマーが、実質的に非晶質であり、HFIPの0.1g/dL溶液中で25℃で測定するとき、前記プレポリマーの前記固有粘度が、約0.5dL/gと約1.5dL/gとの間である、実施態様23に記載の生体吸収性半結晶性セグメント化コポリマー。
(28) HFIPの0.1g/dL溶液中で25℃で測定するとき、前記ポリマーの前記固有粘度が、約0.6dL/gと約2.5dL/gとの間である、実施態様23に記載の生体吸収性半結晶性セグメント化コポリマー。
(29) 前記反応開始剤が、二官能性である、実施態様23に記載の生体吸収性半結晶性セグメント化コポリマー。
(30) 前記二官能性反応開始剤が、ジオールである、実施態様23に記載の生体吸収性半結晶性セグメント化コポリマー。
(32) 生体吸収性繊維であって、
半結晶性吸収性セグメント化コポリマーであって、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返しユニットを含み、重合したラクチドの重合したε−カプロラクトンに対するモル比が、約60:40と75:25との間である、コポリマーを含み、前記コポリマーが、示差走査熱量測定によって10℃/分の走査速度で測定されるとき、0℃以下の第1の熱Tgを有し、広角X線回折によって測定されるとき、結晶化度レベルが約25〜約50パーセントである、生体吸収性繊維。
(33) 実施態様32に記載の繊維を含む、生体吸収性外科縫合糸。
(34) 前記縫合糸がモノフィラメント縫合糸である、実施態様33に記載の縫合糸。
(35) 前記縫合糸が、少なくとも2つの繊維を含むマルチフィラメント縫合糸である、実施態様33に記載の縫合糸。
(37) 前記抗菌剤がトリクロサンを含む、実施態様36に記載の縫合糸。
(38) 実施態様32に記載の繊維を含む、外科用メッシュ。
(39) 少なくとも1つのかえりを追加的に含む、実施態様33に記載の外科縫合糸。
(40) 生体吸収性医療用デバイスであって、前記医療用デバイスが実施態様1に記載のコポリマーを含む、医療用デバイス。
(42) 前記組織修復布が、メルトブロー不織布である、実施態様41に記載の医療用デバイス。
(43) 前記組織修復布が、静電紡績布である、実施態様41に記載の医療用デバイス。
(44) 抗菌剤を更に含む、実施態様40に記載の医療用デバイス。
(45) 前記抗菌剤が、トリクロサンを含む、実施態様44に記載の医療用デバイス。
(47) 治療薬を更に含む、実施態様46に記載の医療用デバイス。
(48) 実施態様1に記載のポリマーを含む医療用デバイスであって、前記医療用デバイスが、マイクロカプセル又はマイクロスフェアである、医療用デバイス。
(49) 治療薬を更に含む、実施態様48に記載の医療用デバイス。
Claims (47)
- 生体吸収性半結晶性セグメント化コポリマーであって、
(a)重合するラクチドモノマーと、ε−カプロラクトンモノマーとから、二官能性である反応開始剤の存在下で形成されるプレポリマーであって、前記プレポリマー内のラクチドとε−カプロラクトンとのモル比が、約45:55と約30:70との間である、プレポリマーと、
(b)ラクチドモノマーと、の反応生成物を含み、
前記反応生成物は、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返しユニットを含み、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとのモル比は、64:36と75:25との間である、生体吸収性半結晶性セグメント化コポリマー。 - 前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって10℃/分の走査速度で測定されるとき、0℃以下の第1の熱T g を有し、広角X線回折によって測定されるとき、結晶化度レベルが約25〜約50パーセントである、請求項1に記載の生体吸収性半結晶性セグメント化コポリマー。
- HFIPの0.1g/dL溶液内で25℃で測定するとき固有粘度が少なくとも約0.5dL/gである、請求項1または2に記載の半結晶性セグメント化コポリマー。
- 前記コポリマーの第1の熱Tgが、約−5℃より低い、請求項1または2に記載の半結晶性セグメント化コポリマー。
- 前記コポリマー内の重合したラクチドのランダム性因子が約1.8以上である、請求項1または2に記載の半結晶性セグメント化コポリマー。
- 前記コポリマー内の重合したε−カプロラクトンのランダム性因子が1.6以上である、請求項5に記載の半結晶性セグメント化コポリマー。
- 請求項1または2に記載のコポリマーを含む、縫合糸。
- モノフィラメント繊維を含む、請求項7に記載の縫合糸。
- 前記モノフィラメント繊維が約2413.2MPa(350,000psi)未満のヤング率を有する、請求項8に記載の縫合糸。
- 植え込み後約3カ月間機械的強度を保持する、請求項7に記載の縫合糸。
- 植え込み後約3カ月間機械的強度を保持する、請求項8に記載の縫合糸。
- 植え込み後約6カ月間機械的強度を保持する、請求項7に記載の縫合糸。
- 植え込み後約6カ月間機械的強度を保持する、請求項8に記載の縫合糸。
- 植え込み後約9カ月間機械的強度を保持する、請求項7に記載の縫合糸。
- 植え込み後約9カ月間機械的強度を保持する、請求項8に記載の縫合糸。
- 構造A−B−Aの生体再吸収性コポリマーであって、端部セグメントAが、重合したラクチドブロックを含み、前記中間セグメントBが、重合したラクチド−コ−ε−カプロラクトンブロックを含み、前記中間セグメントBが、前記コポリマーの約25重量パーセント〜約60重量パーセントに相当し、前記生体再吸収性コポリマーが、
(a)重合するラクチドモノマーと、ε−カプロラクトンモノマーとから、反応開始剤の存在下で形成されるプレポリマーであって、前記プレポリマー内のラクチドとε−カプロラクトンとのモル比が、約45:55と約30:70との間である、プレポリマーと、
(b)ラクチドモノマーと、の反応生成物を含み、
前記反応生成物は、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返しユニットを含み、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとのモル比は、64:36と75:25との間である、生体再吸収性コポリマー。 - 前記Aブロックが、実質的に半結晶性であり、かつ前記Bブロックが、実質的に非晶質である、請求項16に記載の生体再吸収性コポリマー。
- 前記Aブロックが、最高約10モルパーセントのε−カプロラクトンを含む、請求項16に記載の生体再吸収性コポリマー。
- 前記Aブロックが、最高約10モルパーセントのグリコリドを含む、請求項16に記載の生体再吸収性コポリマー。
- 前記Aブロックが、最高約10モルパーセントのグリコリドと、最高約10モルパーセントのε−カプロラクトンと、を含む、請求項16に記載の生体再吸収性コポリマー。
- 前記Bブロックが、最高約10モルパーセントのグリコリドを含む、請求項16に記載の生体再吸収性コポリマー。
- 前記Aブロックが、前記コポリマーの約40重量パーセント〜約75重量パーセントに相当する重合したラクチドである、請求項16に記載の生体再吸収性コポリマー。
- 前記プレポリマーが、前記反応開始剤に加えて、好適な量の触媒の存在下で形成される、請求項1に記載のコポリマー。
- 前記プレポリマーが、実質的に非晶質である、請求項1に記載の生体吸収性半結晶性セグメント化コポリマー。
- HFIPの0.1g/dL溶液中で25℃で測定するとき、前記プレポリマーの前記固有粘度が、約0.5dL/gと約1.5dL/gとの間である、請求項1に記載の生体吸収性半結晶性セグメント化コポリマー。
- 前記プレポリマーが、実質的に非晶質であり、HFIPの0.1g/dL溶液中で25℃で測定するとき、前記プレポリマーの前記固有粘度が、約0.5dL/gと約1.5dL/gとの間である、請求項1に記載の生体吸収性半結晶性セグメント化コポリマー。
- HFIPの0.1g/dL溶液中で25℃で測定するとき、前記ポリマーの前記固有粘度が、約0.6dL/gと約2.5dL/gとの間である、請求項1に記載の生体吸収性半結晶性セグメント化コポリマー。
- 前記二官能性反応開始剤が、ジオールである、請求項1に記載の生体吸収性半結晶性セグメント化コポリマー。
- 前記プレポリマーが、前記最終的なコポリマーの約25重量%〜約60重量%の量で存在する、請求項1に記載のコポリマー。
- 生体吸収性繊維であって、
半結晶性吸収性セグメント化コポリマーであって、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返しユニットを含み、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとのモル比が、64:36と75:25との間である、コポリマーを含み、前記コポリマーが、示差走査熱量測定によって10℃/分の走査速度で測定されるとき、0℃以下の第1の熱Tgを有し、広角X線回折によって測定されるとき、結晶化度レベルが約25〜約50パーセントであり、
前記半結晶性吸収性セグメント化コポリマーが、
(a)重合するラクチドモノマーと、ε−カプロラクトンモノマーとから、二官能性である反応開始剤の存在下で形成されるプレポリマーであって、前記プレポリマー内のラクチドとε−カプロラクトンとのモル比が、約45:55と約30:70との間である、プレポリマーと、
(b)ラクチドモノマーと、の反応生成物を含む、生体吸収性繊維。 - 請求項30に記載の繊維を含む、生体吸収性外科縫合糸。
- 前記縫合糸がモノフィラメント縫合糸である、請求項31に記載の縫合糸。
- 前記縫合糸が、少なくとも2つの繊維を含むマルチフィラメント縫合糸である、請求項31に記載の縫合糸。
- 抗菌剤を追加的に含む、請求項31に記載の縫合糸。
- 前記抗菌剤がトリクロサンを含む、請求項34に記載の縫合糸。
- 請求項30に記載の繊維を含む、外科用メッシュ。
- 少なくとも1つのかえりを追加的に含む、請求項31に記載の外科縫合糸。
- 生体吸収性医療用デバイスであって、前記医療用デバイスが請求項1または2に記載のコポリマーを含む、医療用デバイス。
- 前記デバイスが、組織修復布、縫合糸アンカー、ステント、整形外科用インプラント、メッシュ、ステープル、鋲、ファスナー、及び創傷クリップからなる群から選択される、請求項38に記載の医療用デバイス。
- 前記組織修復布が、メルトブロー不織布である、請求項39に記載の医療用デバイス。
- 前記組織修復布が、静電紡績布である、請求項39に記載の医療用デバイス。
- 抗菌剤を更に含む、請求項38に記載の医療用デバイス。
- 前記抗菌剤が、トリクロサンを含む、請求項42に記載の医療用デバイス。
- 請求項1または2に記載のコポリマーを含む医療用デバイスであって、前記医療用デバイスが射出成型され、かつ変形可能である、医療用デバイス。
- 治療薬を更に含む、請求項44に記載の医療用デバイス。
- 請求項1または2に記載のコポリマーを含む医療用デバイスであって、前記医療用デバイスが、マイクロカプセル又はマイクロスフェアである、医療用デバイス。
- 治療薬を更に含む、請求項46に記載の医療用デバイス。
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