ES2628921T3 - Copolímeros absorbables segmentados, semicristallinos poli (lactida-co-epsilon-caprolactona) - Google Patents

Abstract

Un copolímero segmentado semicristalino bioabsorbible que comprende el producto de reacción de: (a) un prepolímero amorfo formado por polimerización del monómero de lactida y el monómero de epsilon- caprolactona en presencia de un iniciador, en el que la relación molar entre lactida y epsilon-caprolactona en el prepolímero está entre 45:55 y 30:70; y (b) monómero de lactida.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Copoli'meros absorbables segmentados, semicristallinos poli (lactida-co-epsilon-caprolactona)

DESCRIPCION Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a novedosos copolimeros de bloque semicristalinos de lactida y epsilon- caprolactona para aplicaciones medicas absorbibles a largo plazo, en particular, suturas quirurgicas y mallas de hernia. Un uso de los copolimeros de la presente invencion es la fabricacion de suturas quirurgicas de monofilamento.

Antecedentes de la invencion

Los poliesteres absorbibles sinteticos son bien conocidos en la materia. La bibliografia abierta y de patentes describe, particularmente, polimeros y copolimeros formados por glicolida, L(-)-lactida, D(+)-lactida, meso-lactida, epsilon -caprolactona, p-dioxanona y trimetilencarbonato.

Un aspecto muy importante de cualquier dispositivo medico bioabsorbible es la longitud de tiempo que sus propiedades mecanicas se conservan in vivo. Por ejemplo, en algunas aplicaciones quirurgicas es importante mantener la fuerza durante un periodo considerable de tiempo para dar al cuerpo el tiempo necesario para curarse en el desempeno de su funcion deseada. Este tipo de situaciones de curacion lenta incluyen, por ejemplo, pacientes diabeticos o zonas corporales que tiene poco riego sanguineo o riego sanguineo disminuido. Las suturas absorbibles a largo plazo son conocidos y se han hecho a partir de polimeros convencionales, principalmente de lactida. Entre los ejemplos se incluyen una sutura trenzada hecha de un copolimero de lactida/glicolida rico en lactida. Los expertos en la materia apreciaran que existan suturas de monofilamento y multifilamento bioabsorbibles y que existan suturas bioabsorbibles a corto y a largo plazo. El funcionamiento a largo plazo puede describirse como la retencion de una cierta cantidad de integridad mecanica in vivo mas alla de 10 a 12 semanas despues de la implantacion.

Lo que no existe en la actualidad es un polimero bioabsorbible que pueda formar una sutura que tenga una construccion monofilamento que sea lo suficientemente suave como para proporcionar caracteristicas de manipulacion superiores para el cirujano, al tiempo que mantenga sus propiedades despues de la implantacion de la funcion a largo plazo. Sigue habiendo el problema de proporcionar un polimero de este tipo. Tambien hay una necesidad de una sutura quirurgica absorbible hecha de un polimero de este tipo. Las suturas absorbibles generalmente vienen en dos formas basicas, trenzas multifilamento y fibras monofilamento. Para que un polimero funcione como un monofilamento, generalmente debe poseer una temperatura de transicion vitrea, Tv por debajo de la temperatura ambiente. Una Tv baja ayuda a asegurar un modulo de Young bajo que a su vez conduce a filamentos que son suaves y flexibles. Un material de Tv alta probablemente daria como resultado una fibra en forma de alambre que daria lugar a suturas monofilamento de manipulacion relativamente dificil; en esta materia, tales suturas se mencionan o describen como que tienen un “tacto” malo. Si un polimero posee una Tv alta y es para formar una sutura, que, invariablemente, debe ser una construccion basada en hilos multifilamento; un buen ejemplo de esto es una construccion de trenza. Se sabe que las suturas monofilamento pueden tener ventajas sobre las suturas multifilamento. Las ventajas de estructuras de monofilamento incluyen un area de superficie menor, con menos arrastre de tejido durante la insercion en el tejido, con, posiblemente, menos reaccion del tejido. Otras ventajas incluyen ausencia de efecto de mecha en los intersticios entre los filamentos, en los que las bacterias pueden moverse y localizarse, y potencialmente formar biopeliculas. Hay una cierta idea de que fluidos infecciosos pueden moverse mas facilmente a lo largo de la longitud de una construccion multifilamento traves de los intersticios mediante una accion de mecha; por supuesto, esto no puede suceder en los monofilamentos. Ademas, la fibra de monofilamento es generalmente mas facil de fabricar ya que no hay etapas de trenzado normalmente asociadas con los hilos multifilamento.

Debe entenderse que estos polimeros tambien serian utiles en la construccion de tejidos, tales como mallas quirurgicas. Ademas de las oportunidades en las suturas y mallas a largo plazo, existen oportunidades para tales polimeros en los dispositivos que deben estar hechos a partir de una resina deformable, idealmente fabricados mediante metodos conocidos y convencionales, incluyendo, por ejemplo, moldeo por inyeccion.

Se divulgan copolimeros de bloque cristalinos de epsilon-caprolactona y p-dioxanona en el documento US 5.047.048. Los copolimeros varian desde aproximadamente 5 a aproximadamente 40 por ciento en peso de epsilon- caprolactona y el perfil de absorcion es similar a poli(p-dioxanona). Los filamentos quirurgicos absorbibles hechos de estos copolimeros tienen una resistencia a la traccion similar a la poli(p-dioxanona) con una mejor flexibilidad de la poly(p-dioxanona) y un modulo de elasticidad de Young menor. Los copolimeros descritos son copolimeros aleatorios.

Cabe esperar que las fibras hechas de los copolimeros de epsi/on-caprolactona/p-dioxanona, ricos en p-dioxanona, usando las ensenanzas de 048 retengan sus propiedades mecanicas despues de la implantacion, similar al homopolimero de 7-dioxanona. Cabe esperar que las suturas quirurgicas hechas a partir de estos copolimeros

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

carezcan practicamente de resistencia mecanica despues de aproximadamente 8 a 10 semanas in vivo. Por tanto, sigue habiendo la necesidad de n un material que pueda conservar las propiedades mecanicas significativamente mas tiempo que los copolimeros de '048 y que posea modulos de Young lo suficientemente bajos como para permitir la fabricacion de fibras monofilamento blandas utiles como componentes de sutura o de malla.

El documento US 5.314.989, titulado "Composicion absorbible", describe un copolimero de bloque para su uso en la fabricacion de articulos bioabsorbibles, tales como suturas quirurgicas monofilamento. El copolimero se prepara mediante copolimerizacion de uno o mas monomeros que forman la fase dura y 1,4-dioxan-2-ona y, despues, polimerizacion de uno o mas monomeros que forman la fase dura con el copolimero que contiene dioxanona. El (co)polimero de "989 no dara lugar a fibras monofilamento que poseen resistencia a largo plazo, es decir, la fuerza mas alla de 8 a 10 semanas despues de la implantacion.

Del mismo modo, el documento US 5.522.841, titulado "Copolimeros de bloque bioabsorbibles y articulos quirurgicos fabricados a partir de los mismos", describe articulos quirurgicos absorbibles formados a partir de un copolimero de bloques que tiene uno de los bloques a base de monomeros formadores de fase dura y otro de los bloques a base de copolimeros aleatorios de monomeros formadores de fase blanda. La fase blanda de los copolimeros reivindicados de '841 requiere la inclusion de segmentos de oxido de polialquileno.

El documento US 5.705 181, titulado “Metodo de fabricacion de mezclas polimericas absorbibles de polilactidas, policaprolactona y polidioxanona” describe mezclas absorbibles binarias y terciarias de homopolimeros y copolimeros de poli(lactida), poli(glicolida), poli(epsi/on-caprolactona) y poli(p-dioxanona). Estos materiales son mezclas y no copolimeros.

El documento US 5.133.739 describe copolimeros de bloques preparados a partir de glicolida y que tiene una fase dura. El documento US 2009/0264040A1 describe materiales no tejidos sometidos a soplado en fusion preparados a partir de copolimeros de caprolactona/glicolida. Aunque ambas divulgaciones estan dirigidas a materiales absorbibles que contienen caprolactona polimerizada, los materiales absorben con bastante rapidez y, por lo tanto, no son utiles para los implantes a largo plazo.

El documento US 5.797.962 divulga copolimeros de lactida y epsi/on-caprolactona, pero estos son de naturaleza aleatoria. Para una composicion de monomero (polimerizado) dada, copolimeros aleatorios de esta clase de materiales (poliesteres basados en lactonas de anillo abierto) exhiben niveles reducidos de cristalinidad, lo que limita su capacidad para permanecer estables dimensionalmente cuando se exponen a temperaturas por encima de sus temperaturas de transicion vitrea, en comparacion con los correspondientes copolimeros de bloque.

El documento US 6.342.065 divulga copolimeros de lactida y epsi/on-caprolactona con el componente de lactida del 86 % o superior. Una desventaja principal de un contenido de lactida tan alto es el modulo de Young muy alto (debido al valor de Tv alto), que a menudo es inadecuado para ciertos usos medicos; estos incluyen aplicaciones de monofilamentos.

El articulo titulado “Synthesis, characterization and melt spinning of a block copolymer of L-lactide and epsilon- caprolactone for potential use as an absorbable monofilament surgical suture", de Y. Baimark, R. Molloy, N. Molloy, J. Siripitayananon, W. Punyodom y M. Sriyai, [referencia: Journal of Materials Science: Materials In Medicine 16 (2005) 699-707] describe un copolimero con una composicion final global de 79/21 lactida y epsi/on-caprolactona con una composicion de pre-polimero de 52/48 lactida y epsi/on-caprolactona (base en moles, en cada caso). Adicionalmente, la composicion de prepolimero es semicristalina, que afecta negativamente a la manipulacion de la fibra. Debido a estas caracteristicas, se preve que este material sea lo bastante rigido y, por lo tanto, inadecuado para su uso como una sutura quirurgica de monofilamento.

Existe una necesidad en esta materia de novedosas suturas bioabsorbibles a largo plazo que tienen buenas caracteristicas de manipulacion y retencion de la resistencia in vivo. Hay una necesidad adicional en esta materia de novedosas composiciones de polimeros bioabsorbibles para fabricar tales suturas y otros dispositivos medicos bioabsorbibles.

Sumario de la invencion

La presente invencion proporciona un copolimero segmentado semicristalino bioabsorbible que comprende el producto de reaccion de (a) un prepolimero amorfo formado por la polimerizacion del monomero de lactida y el monomero de epsi/on-caprolactona en presencia de un iniciador y, preferentemente, una cantidad adecuada de catalizador, en el que la relacion molar entre lactida y epsi/on-caprolactona en el prepolimero esta entre 45:55 y 30:70; y (b) monomero de lactida.

Opcionalmente, la relacion molar entre la lactida polimerizada y la epsi/on-caprolactona polimerizada en el copolimero puede estar entre aproximadamente 60:40 y aproximadamente 75:25, y los copolimeros pueden poseer una primera Tv termica determinada mediante calorimetria de barrido diferencial a una velocidad del barrido de 10 °C por minuto, igual o menor que 0 °C, y un nivel de cristalinidad de aproximadamente 25 por ciento a

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

aproximadamente 50 por ciento, medido mediante difraccion de rayos X de gran angulo. El copolimero puede tener tambien una viscosidad inherente de al menos aproximadamente 0,5 dl/g, medida en una disolucion de 0,1 g/dl de HFIP a 25 °C.

Opcionalmente, el copolimero biorreabsorbible puede ser de la estructura A-B-A. Los segmentos terminales A de este copolimero pueden consistir en bloques de lactida polimerizada y el segmento central B puede consistir en un bloque de lactida-co-eps/'/on-caprolactona polimerizado. El segmento central B puede representar aproximadamente del 25 por ciento en peso a aproximadamente 60 por ciento en peso del copolimero.

Aun otro aspecto de la presente invencion es una sutura bioabsorbible a largo plazo hecha del copolimero descrito anteriormente.

Otro aspecto de la presente invencion es un dispositivo medico bioabsorbible hecho del copolimero descrito anteriormente.

Adicionalmente, un dispositivo medico se puede fabricar a partir de dicho novedoso copolimero.

Un aspecto adicional de la presente invencion es un dispositivo medico moldeado por inyeccion a partir del copolimero descrito anteriormente, en el que el dispositivo es deformable.

Tambien se divulga un metodo para realizar un procedimiento quirurgico en el que un dispositivo medico hecho a partir del novedoso copolimero de la presente invencion se implanta en el tejido en un paciente.

Estos y otros aspectos y ventajas de la presente invencion seran mas evidentes a partir de la siguiente descripcion y figuras adjuntas.

Breve descripcion de los dibujos

La figura 1 es una grafica de cinetica de cristalizacion isotermica, medida mediante calorimetria diferencial de barrido, de los copolimeros finales de la invencion de los ejemplos 1 y 3A.

La figura 2 es un histograma de los resultados de la distribucion de secuencia para los copolimeros de la invencion finales de los Ejemplos 1,2A, 2B, 3 A y 3B, medidos mediante RMN de 13C.

Descripcion detallada de la invencion

Para mayor claridad, los inventores definiran una serie de terminos. Los inventores definiran un copolimero aleatorio (copoliester) como un copoliester que tiene una distribucion de la secuencia de los restos de monomero a lo largo de la cadena que es al menos tan aleatorio como un copolimero de dicha composicion global a partir de monomeros de lactona o hidroxiacidos en los que se anaden todos los monomeros en una sola etapa para el reactor de polimerizacion y que se rige por consideraciones de la relacion de reactividad en el momento de la polimerizacion.

Los copolimeros estadisticos son copolimeros en los que la secuencia de residuos monomericos sigue una regla estadistica. Si la probabilidad de encontrar un residuo monomerico de tipo dado en un punto particular en la cadena es igual a la fraccion molar de dicho residuo monomerico en la cadena, el polimero puede denominarse "copolimero verdaderamente aleatorio". En un copolimero aleatorio, la distribucion de secuencia de las unidades monomericas sigue la estadistica de Bernoulli.

Los copolimeros verdaderamente aleatorios son dificiles de encontrar debido a las complicaciones de los fenomenos de las relaciones de reactividad de los monomeros. Aunque los monomeros se pueden anadir a un reactor discontinuo en una sola etapa, puede haber una ligera propension de un monomero anadiendo a la cadena en crecimiento sobre otro monomero. Esto se discutira mas adelante en esta memoria descripcion.

Para formar un copolimero aleatorio, en un procedimiento de polimerizacion discontinua, los monomeros se anaden generalmente al reactor discontinuo en una sola etapa. En un proceso de polimerizacion continua, los monomeros se anaden al reactor continuo en una composicion sustancialmente constante.

Por otro lado, un copolimero (copoliester) segmentado posee una distribucion de secuencia no aleatoria mas alla de lo que cabria esperar sobre la base de consideraciones de la relacion de la reactividad que es menos aleatorio que un copolimero aleatorio.

Cuando la longitud de la secuencia de un monomero dado empieza a ser grande, uno comienza a acercarse a una estructura en bloques. Un "copolimero de bloque" puede tener una naturaleza multibloque, tetrabloque, tribloque o dibloque, dependiendo del numero de bloques quimicos diferentes.

Un copolimero de bloque que es un "copolimero dibloque" podria tener una estructura que contiene dos bloques quimicos diferentes y, luego, se denomina copolimero de bloque A-B. Si un copolimero tribloque tiene una

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

secuencia de monomeros, A, en sus extremos y un segundo, B, en su interior, puede denominarse un copolimero de bloque A-B-A.

Una tecnica para producir una distribucion de secuencia no aleatoria en polimerizaciones de apertura de anillo es el metodo de adicion de monomero diferente alimenta al reactor en etapas. Se podria anadir una cantidad de monomero B al reactor con un iniciador monofuncional. Se forma u polimero hecho de solo secuencias B. A continuacion se anade un segundo monomero, A, al reactor; el copolimero formado de este modo podria ser un copolimero de bloque A-B. Como alternativa, si se usa un iniciador difuncional en el inicio de la polimerizacion, el copolimero formado de este modo podria ser un copolimero de bloque A-B-A.

Para ayudar en la caracterizacion de la "formacion de bloques" de la distribucion de la secuencia de un copolimero, Harwood (referencia: Harwood, H. J.; Ritchey, W. M. Polymer Lett. 1964, 2, 601) introdujo un concepto de “numero de rondas”. Para un copolimero compuesto por unidades de repeticion "A" polimerizadas y unidades de repeticion “B” polimerizadas, los numeros de rondas correspondientes reflejan la longitud media de la secuencia de la cadena para los "monomeros" individuales. Mirando a la cadena, cada vez que se encuentra una unidad de A, se activa un contador. Cada vez que se encuentra otra unidad A, el contador se incremento en uno; el contador se detuvo tan pronto como se alcanzo una unidad B. Cuando toda la cadena se muestrea y se completa el trabajo con el resto de la resina, se puede establecer un valor promedio para el numero de rondas de Harwood para la unidad "A". Se puede hacer lo mismo para "B". Los tratamientos estadisticos han demostrado que para copolimero teoricamente aleatorio de composicion molar A/B, el numero de ronda de Harwood para cada uno de los componentes se puede calcular en base a las siguientes ecuaciones:

HRNa = 1 + ([A]/[B]) and HRNB = 1 + ([B]/[A]) (1)

en la que HRNa y HRNb son los numeros de ronda de Harwood para las unidades de repeticion A y B, respectivamente, [A] y [B] son las fracciones molares de las unidades de repeticion A y B, respectivamente.

Por lo tanto, se espera que un copolimero aleatorio de 20/80 A/B compuesto por unidades A y B tenga numeros de ronda de Harwood de 1,25 y 5,0 para A y B, respectivamente. A continuacion se abordaran losa copolimeros no aleatorios. Se podria tener un copolimero de la misma composicion 20/80 con un numero de ronda de Harwood para el componente A mucho mayor que el valor 1,25 mostrado en el copolimero aleatorio, por ejemplo 1,5 o 3. Esto es claramente indicativo de una propension de unidades “A” a estar juntas, una distribucion de la secuencia en bloques.

En una copolimerizacion, los monomeros no se pueden secuenciar exactamente de forma aleatoria debido a un fenomeno en el que hay una gran propension del monomero 1 para anadir a una cadena en crecimiento terminada en una "unidad de repeticion del monomero 1" o una gran propension del monomero 1 a anadirse a una cadena en crecimiento terminada en una "unidad de repeticion del monomero 2". El concepto de relaciones de reactividad, r1 y r2, se ha desarrollado para describir los fenomenos. Especificamente, la ecuacion de Mayo-Lewis, tambien llamada la ecuacion de copolimerizacion en la quimica de polimeros describe la distribucion de monomeros en un copolimero. Teniendo en cuanta una mezcla de monomeros de dos componentes M1 y M2 y las cuatro reacciones diferentes que pueden tener lugar en el extremo de la cadena reactiva que termina en cualquiera de los monomeros (M ) con sus constantes de la velocidad de reaccion k:

M\ + Mi MiM\ (2)

M\ + M2 MiM*2 (3)

M*2 + Mi M2M\ (4)

M*2 + M2 M2M*2 (5)

Las relaciones de reactividad se definen como:

ri = (^1/^12) (6)

r2 — (k'n/ k}}) (7)

en la que ku, ki2, A21 y son las constantes de la velocidad de las reacciones mostradas en las ecuaciones 2 a 5,

respectivamente.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Un copolimero aleatorio estadistico se forma, generalmente, cuando los valores de ri y r2 son ambos uno. La relacion de la reactividad que corresponde al monomero epsilon-caprolactona que se anade a una cadena terminada en un resto lactidilo (es decir, secuencia de L(-)-lactida polimerizada) se ha determinado experimentalmente para que sea 44, mientras que el monomero de L(-)-lactida que se anade a una cadena terminada en un resto de caproilo (es decir, secuencia de epsilon-caprolactona polimerizada) es 0,28. Dado que las dos relaciones de reactividad son bastante diferentes, ello conduce a copolimeros con una distribucion de la secuencia ligeramente no aleatoria, incluso cuando se anaden ambos monomeros al reactor junto con el inicio de la polimerizacion.

Para un copolimero dado, se esperan numeros de rondas de Harwood asociados con cada uno de los monomeros polimerizados, suponiendo que la secuencia sea de naturaleza verdaderamente aleatoria. Tambien hay un valor promedio de la longitud de secuencia de la cadena determinado experimentalmente para cada uno de los componentes. En el presente documento, los inventores definen un "Factor de aleatoriedad" para cada uno de los monomeros polimerizados; lo abreviaron como RFx, en el que x denota el monomero particular en consideracion. El RFx para el monomero x es la relacion de la longitud promedio de la secuencia determinada experimentalmente y el correspondiente numero de ronda de Harwood.

Por ejemplo, en el copolimero aleatorio 20/80 A/B compuesto por las unidades A y B descritas anteriormente, si se era efectivamente estaticamente aleatorio, los numeros de ronda de Harwood previstos deben ser 1,25 y 5,0 para A y B, respectivamente. Si experimentalmente se descubrio que los valores promedio de la longitud de la secuencia de la cadena para los componentes A y B eran 1,88 y 8,50 respectivamente, se podria calcular un valor de RFa de 1,5 (= 1,88/1,25) y un valor de RFb de 1,7 (= 8,5/5,0 ). De nuevo, el "factor de aleatoriedad" se calcula a partir de la relacion de la longitud promedio de la secuencia de la cadena determinada experimentalmente y el correspondiente numero de ronda de Harwood teorica correspondiente suponiendo una distribucion de la secuencia estadisticamente aleatoria.

Un ejemplo de un copolimero (copoliester) aleatorio hecho de monomeros de lactona es la combinacion de 70 moles de lactida y 30 moles de epsilon-caprolactona en un reactor y la polimerizacion de la combinacion sin introducir ningun monomero adicional en una etapa posterior. Cabe senalar que un copolimero (copoliester) aleatorio hecho de lactida y epsilon-caprolactona en el intervalo de composicion de 60/40 a 75/25 poseera solo niveles muy bajos de cristalinidad, es decir, es casi amorfo. Tales copolimeros de lactida/epsilon-caprolactona que poseen niveles bajos de cristalinidad seran inadecuados para su uso como fibras fuertes debido a la falta de estabilidad dimensional en vista de la alta orientacion necesaria para lograr una resistencia alta. Tambien hay que senalar que los copolimeros (copoliester) aleatorios de peso molecular incluso moderado, hechas de lactida y e epsilon-caprolactona en el intervalo de composicion de 60/40 a 75/25, poseeran temperaturas de transicion vitrea superiores a la temperatura ambiente, lo que lleva a los articulos rigidos.

Un ejemplo de un copolimero (copoliester) no aleatorio hecho de monomeros de lactona o hidroxiacidos es uno en el que se anaden los monomeros al reactor secuencialmente. Se podria anadir, en una primera etapa de la polimerizacion, 70 moles de lactida y 30 moles epsilon-caprolactona en el reactor y polimerizar esta mezcla; despues de la formacion posterior del "prepolimero", se anade una porcion adicional de uno de los monomeros, o un tercer monomero. La distribucion de la secuencia de los monomeros a lo largo de las diversas cadenas se controla a proposito.

Los terminos absorbible, bioabsorbible, bioreabsorbible, reabsorbible, biodegradable se usan en el presente documento de forma intercambiable.

El copolimero final de la presente invencion es semicristalino, mientras que el prepolimero es amorfo. Con las composiciones de prepolimero en el intervalo de 45/55 a 30/70 y las composiciones finales 60/40 a 75/25, base molar, L(-)-lactida/epsi/on-caprolactona, los inventores han descubierto inesperadamente que los copolimeros de la presente invencion son de naturaleza semicristalina con temperaturas de transicion vitrea muy por debajo de la temperatura ambiente. Una posible aplicacion de tales polimeros es en la produccion de novedosas fibras suaves fuertes.

La poli(lactida) es un poliester semicristalino de transicion vitrea elevada (Tv de 65 °C). Este material tiene un modulo elastico elevado y, por lo tanto, es bastante rigido, por lo que es generalmente inadecuado para suturas quirurgicas de monofilamento. Ademas, no absorbe con suficiente rapidez para muchas aplicaciones quirurgicas importantes, es decir, dura demasiado tiempo in vivo. Sin embargo, los inventores han descubierto que ciertos copolimeros de lactida y epsilon-caprolactona son, de manera sorprendente e inesperada, particularmente utiles para las aplicaciones que requieren tanto suavidad como un perfil de perdida de propiedad mecanica a mas largo plazo.

Por ejemplo, un copolimero de poli(lactida-co-epsi/on-caprolactona) [72/28 Lac/Cap] 72/28 mol/mol se preparo de un tipo de la adicion secuencial de polimerizacion a partir de una primera etapa de carga de lactida y carga de epsilon-caprolactona (45/55 Lac/Cap por ciento en moles), seguido de una segunda etapa posterior de adicion lactida solamente. La carga inicial total era de 75/25 mol/mol de lactida/epsilon-caprolactona. Debido a la conversion

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

incompleta de monomero a polimero y la diferencia en la reactividad, no es raro que la composicion de (co)polimero final difiere de la composicion de alimentacion. Se encontro que la composicion final del copolimero sera 72/28 mol/mol de lactida/epsilon-caprolactona. Vease el Ejemplo 2A para los detalles de esta copolimerizacion.

La presente invencion se refiere a copolimeros de lactida y epsilon-caprolactona. Mas especificamente, esta clase de copolimeros ricos en lactida y hechos para tener una distribucion de secuencia en bloques, es decir no aleatoria. En tales copolimeros de lactida/epsilon-caprolactona en el que la mayoria del material se basa en lactida, la morfologia de la resina debe optimizarse para ser util en aplicaciones a largo plazo. Los inventores han descubierto que las composiciones deben ser ricas en lactida, por ejemplo, que tienen un contenido de lactida polimerizada de 50 por ciento o mayor.

Inesperadamente, los inventores han descubierto novedosos polimeros bioabsorbibles que tienen un intercalo relativamente estrecho de la composicion y una distribucion de secuencia no aleatoria, que, cuando se formulan en una fibra monofilamento, daran lugar a una sutura que es lo suficientemente suave para tener buenas caracteristicas de manipulacion, al tiempo que poseen una integridad mecanica suficientemente eficaz in vivo mas alla de 10 a 12 semanas despues de la implantacion. Segmentado, es decir, que posee una distribucion de la secuencia o aleatoria mas alla de lo que cabria esperar en base a las consideraciones de la relacion de reactividad, los copolimeros de poli(lactida-co-epsilon-caprolactona) que comprenden una lactida polimerizada que tiene un nivel molar entre 60 a 75 por ciento y un nivel molar de epsilon-caprolactona polimerizada entre 25 a 40 por ciento son utiles en la practica de la presente invencion. Esta clase de copolimeros, la familia de poly(lactida-co-epsilon-caprolactona) rica en lactida, contiene idealmente aproximadamente 25 a aproximadamente 35 por ciento molar de la epsilon- caprolactona polimerizada.

Especificamente, los copolimeros de poly(lactida-co-epsilon-caprolactona) ricos en lactida polimerizada que tienen niveles de lactida incorporada menores que aproximadamente 60 por ciento en moles son adecuados para los copolimeros de la presente invencion debido a las dificultades de cristalizacion. Por otra parte, los inventores han descubierto que los copolimeros de poly(lactide-co-epsifon-caprolactone) ricos en lactida polimerizada que tienen niveles de lactida incorporada mayores que aproximadamente 75 por ciento en moles no son adecuados debido al modulo alto y a los tiempos de absorcion demasiado largos.

La estabilidad dimensional en una fibra utilizada para la fabricacion de una sutura quirurgica es muy importante para evitar el encogimiento, tanto en el envase esteril antes de su uso, asi como en el paciente despues de la implantacion quirurgica. La estabilidad dimensional en un material de Tg baja se puede conseguir mediante la cristalizacion del articulo formado. Con respecto a los fenomenos de cristalizacion de los copolimeros, una serie de factores desempenan un papel importante. Estos factores incluyen la composicion quimica general y la distribucion de la secuencia.

Aunque el nivel total de cristalinidad (y la Tv del material) desempena un papel en la estabilidad dimensional, es importante darse cuenta de que la velocidad a la que se consigue la cristalinidad es crucial para el procesamiento. Si se procesa un material de Tv menor y su velocidad de cristalizacion es muy lenta, es muy dificil mantener las tolerancias dimensionales desde el encogimiento y se produce alabeo facilmente. Por tanto, la cristalizacion rapida es una ventaja. Los inventores han descubierto que para los sistemas a mano, para aumentar la velocidad de cristalizacion de un copolimero de la composicion quimica global, seria preferible una estructura de bloque a una distribucion de secuencia aleatoria. Sin embargo, sorprendente e inesperadamente, los inventores fueron capaces de lograr esto con los dos monomeros de lactona, por ejemplo lactida y epsilon-caprolactona, a pesar de las dificultades y los retos debidos a la transesterificacion y otros factores experimentales.

Segun la presente invencion, la secuencia de la composicion del copolimero semicristalino de la invencion se ilustra esquematicamente como sigue:

LLLLLLLLLLLLLL—CLCLCCLCLCLCCCLCLCCLC—LLLLLLLLLLLLLL

Bloque de lactida polimerizada-bloque de (lactida-co-eps/'/on-caprolactona-lactida polimerizada) polimerizado

Representando los bloques de polilactida semicristalina aproximadamente del 45 al 70 por ciento en peso del copolimero y el bloque central formado por un prepolimero aleatorio casi amorfo basado en la lactida y la epsilon- caprolactona polimerizadas. En la formula anterior, L representa lactida y C representa epsilon-caprolactona.

Los copolimeros novedosos de la presente invencion se preparan polimerizando primero los monomeros de lactida y epsilon-caprolactona a temperaturas entre aproximadamente 170 °C y aproximadamente 240 °C. Las temperaturas entre aproximadamente 185 °C y aproximadamente 195 °C son particularmente ventajosas. Aunque se podria usar un alcohol monofuncional, tal como dodecanol para la iniciacion, se ha descubierto que un diol, tal como dietilenglicol, funciona bien. Las combinaciones de iniciadores convencionales monofuncionales y di-funcionales o multifuncionales tambien pueden usarse como medio de influir adicionalmente sobre algunas caracteristicas importantes, tales como desarrollo morfologico, incluyendo las velocidades de cristalizacion y los niveles de cristalinidad finales. Los tiempos de reaccion pueden variar con el nivel de catalizador. Los catalizadores adecuados

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

incluyen catalizadores convencionales, tales como octoato estannoso. Se usan cantidades suficientemente eficaces de catalizador. El catalizador puede usarse a un nivel general de monomero/catalizador que varia de aproximadamente 10.000/1 a aproximadamente 300.000/1, con un nivel preferente de aproximadamente 25.000/1 a aproximadamente 100.000/1. Despues de la finalizacion de esta primera etapa de la polimerizacion (por ejemplo, de 4 a 6 horas), la temperatura se eleva por encima de 200 °C (normalmente de 205 a 210 °C). Una vez que se aumenta la temperatura, por ejemplo a 205 °C, el equilibrio del monomero de lactida se puede anadir al reactor; esto puede realizarse convenientemente mediante prefusion del monomero y la adicion en forma fundida. Una vez que se anade la segunda porcion del monomero de lactida, se lleva la temperatura a aproximadamente 190 °C a aproximadamente 200 °C para completar la copolimerizacion (por ejemplo, de 1 a 2 horas).

Sera evidente para un experto en la materia que son posibles varios abordajes de polimerizacion alternativos y parametros para producir los copolimeros de la presente invencion. Por ejemplo, aunque no se prefiere, puede ser posible llevar a cabo todo o parte de las polimerizaciones sin un catalizador presente.

Debe entenderse que la alimentacion del monomero anadido al prepolimero no necesariamente necesita ser lactida pura. En lugar de anadir el monomero de lactida pura al prepolimero, hasta aproximadamente diez por ciento en moles de otro monomero puede usarse para ajustar la alimentacion de monomero anadido al prepolimero. Por ejemplo, la alimentacion de monomero anadido al prepolimero puede contener cantidades menores de epsi/on- caprolactona; la alimentacion de monomero puede ser, por ejemplo 90/10 de lactida/epsi/on-caprolactona. La adicion de epsi/on-caprolactone a los “bloques terminales” disminuira el punto de fusion, la velocidad de cristalizacion y la cristalinidad global del copolimero final. La adicion de mas de aproximadamente diez por ciento en moles reduce propiedades demasiado como para que sean utiles para la mayoria de aplicaciones. La secuencia de composicion de esta variante del copolimero semicristalino de la invencion se ilustra esquematicamente como sigue:

LLCLLLLLLLLCLL-CLCLCCLCLCLCCCLCLCCLC-LLLLLLLCLLLLLL

En determinadas realizaciones, se puede desear anadir cantidades menores de glicolida a la alimentacion de monomero anadido al prepolimero. Por ejemplo, la alimentacion de monomero anadido al prepolimero puede contener hasta aproximadamente diez por ciento molar de glicolida; la alimentacion de monomero puede ser, por ejemplo 90/10 de lactida/glicolida. La adicion de glicolida a los “bloques terminales" disminuira el punto de fusion, la velocidad de cristalizacion y la cristalinidad global del copolimero final, ademas de incrementar la velocidad de absorcion del copolimero. De nuevo, la adicion de mas de aproximadamente diez por ciento en moles reduce propiedades demasiado como para que sean utiles para la mayoria de aplicaciones. La secuencia de composicion de esta variante del copolimero semicristalino de la invencion se ilustra esquematicamente como sigue:

LLLLLGLLLLLLLL-CLCLCCLCLCLCCCLCLCCLC-LLLLGLLLLLGLLL

En la formula anterior, L representa lactida y C representa epsi/on-caprolactona y G representa glicolida.

Tambien debe entenderse que se puede ajustar una ligera modificacion de la primera etapa de la composicion de alimentacion de monomeros de prepolimero para proporcionar ciertas caracteristicas deseadas, todos dentro del alcance de la presente invencion. Por lo tanto, podrian anadirse otras lactonas, tales como p-dioxanona, trimetilencarbonato o glicolida a la mezcla de lactida y epsi/on-caprolactona de la primera etapa. La cantidad de otro monomero que se anade en esta primera etapa podria ser de hasta aproximadamente o alrededor de 20 por ciento molar para ajustar las propiedades. Por ejemplo, la adicion de pequenas cantidades de glicolida a la lactida y epsi/on-caprolactona en la primera etapa, la alimentacion de monomero de prepolimero disminuira el perfil de retencion de resistencia a la rotura de una sutura; esto puede ocurrir sin afectar a la velocidad de cristalizacion o a la cristalinidad global del copolimero final. La secuencia de composicion de esta variante del copolimero semicristalino de la invencion se ilustra como sigue:

LLLLLLLLLLLLLL-CLGLCCLCLCLCGCLCLCCGC-LLLLLLLLLLLLLL

Las variaciones de la polimerizacion incluyen la posibilidad de anadir el monomero de "segunda etapa" al prepolimero en multiples etapas. Como alternativa, despues se podria anadir monomero adicional al prepolimero formado de una manera continua durante un corto periodo de tiempo, por ejemplo 10 minutos o durante un periodo de tiempo relativamente mas largo, por ejemplo 2 horas.

Aunque los inventores describen la adicion de todo el catalizador en el inicio de la polimerizacion, es decir, al inicio de la formacion del prepolimero, solo se puede anadir una parte del catalizador en esta etapa de la polimerizacion, anadiendo el resto mas tarde, durante la introduccion del monomero al prepolimero ahora formado.

Debe entenderse que se podrian anadir cantidades suficientemente efectivas de agentes colorantes aceptables, tales como colorantes y pigmentos, en cualquier etapa de la polimerizacion. Tales colorantes incluyen violeta D&C n.° 2 o verde D&C n.° 6.

La presente invencion puede ponerse en practica usando el isomero L(-) de monomero de lactida, L(-)-lactida o el

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

isomero D (+), D (+) - lactida. Se puede usar una mezcla de los dos monomeros, siempre que el copolimero final resultante cristaliza suficientemente en la medida necesaria para proporcionar efectivamente la estabilidad dimensional. A continuacion se puede utilizar una mezcla de monomeros del isomero de lactida correspondiente al 95 por ciento de L(-)-lactida y 5 por ciento de D(+)-lactida. Como alternativa, se puede usar una mezcla de 50/50 de la isomeros L y D [una mezcla racemica], en combinacion con un nivel apropiado de epsilon-caprolactona para formar el prepolimero, pero usar solamente L(-)-lactida [o D(+)-lactida] en la alimentacion de monomeros para introducir en el prepolimero formado. Un copolimero producido de este modo de la presente invencion sera de naturaleza semicristalina.

Debe entenderse que tambien se pueden usar tecnicas de polimerizacion a baja temperatura para hacer los copolimeros de la presente invencion. Como un ejemplo, la reaccion se mantiene a la temperatura de reaccion en estado fundido durante un cierto periodo de tiempo (por ejemplo, 3 a 4 horas), seguido de la descarga del producto de reaccion en recipientes adecuados para la polimerizacion a baja temperatura posterior (por ejemplo, 120 °C) durante un periodo prolongado de tiempo suficiente para completar eficazmente la co-polimerizacion. Pueden ser posibles conversiones mas altas de monomero a polimero utilizando este enfoque de acabado a baja temperatura alternativo.

Una vez mas, un experto en la materia puede proporcionar diversos esquemas de polimerizacion alternativos para proporcionar los nuevos copolimeros de la presente invencion.

Los copolimeros novedosos de la presente invencion son de naturaleza semicristalina, que tienen un nivel de cristalinidad que varia de aproximadamente 25 a aproximadamente 50 por ciento. Tendran un peso molecular suficientemente alto como para permitir que los dispositivos medicos formados a partir de los mismos tengan efectivamente las propiedades mecanicas necesarias para realizar su funcion prevista. Para las estructuras no tejidas sopladas en fusion y la formacion de microesferas, los pesos moleculares pueden ser un poco mas bajos y para las fibras extruidas por fusion convencionales, pueden ser un poco mas altos. Tipicamente, por ejemplo, el peso molecular de los copolimeros de la presente invencion sera tal que presenten viscosidades inherentes segun se mide en hexafluoroisopropanol (HFIP, o hexafluoro-2-propanol) a 25 °C y a una concentracion de 0,1 g/dl entre aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,5 dl/g.

Las suturas quirurgicas hechas a partir de los novedosos copolimeros de la presente invencion son, preferentemente, monofilamentos con un modulo de Young de menos de aproximadamente 300.000 psi. Aunque las fibras de monofilamento son un foco de la presente invencion, debe entenderse que los hilos multifilamento se pueden hilar a partir de los copolimeros de la invencion. Los hilos resultantes se pueden utilizar para proporcionar suturas quirurgicas trenzadas, asi como construcciones de malla quirurgica y otros productos a base de material textil. Los productos de malla quirurgica se pueden fabricar a partir de las fibras de monofilamento hechas de los polimeros de la presente invencion. Cuando tales productos de malla se construyen a partir de fibras de monofilamento, los diametros de fibra de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 milesimas de pulgada son de utilidad particular. En una realizacion, el copolimero tratado con calor tiene una temperatura de transicion vitrea en el primer calor medido mediante DSC (velocidad de calentamiento 10 °C/min) por debajo de aproximadamente -5 °C. Los copolimeros novedosos de la presente invencion tendran, preferentemente, un tiempo de absorcion entre aproximadamente 12 y aproximadamente 24 meses in vivo.

En una realizacion, los dispositivos medicos hechos de los copolimeros de la presente invencion pueden contener cantidades suficientemente eficaces de ingredientes activos convencionales o pueden tener recubrimientos que contienen tales ingredientes, tales como antimicrobianos, antibioticos, agentes terapeuticos, agentes hemostaticos, materiales radiopacos, factores de crecimiento tisular y combinaciones de los mismos. En una realizacion, el antimicrobiano es triclosan, PHMB, plata y derivados de plata, o cualquier otro agente bioactivo.

La diversidad de agentes terapeuticos que puede usarse es vasta. En general, los agentes terapeuticos que se pueden administrar a traves de estos dispositivos medicos y composiciones de la presente invencion incluyen, sin limitacion, antiinfecciosos, tales como antibioticos y agentes antivirales; analgesicos y combinaciones analgesicas; anorexicos; antihelminticos; antiartriticos; agentes antiasmaticos; preventivos de la adhesion; anticonvulsivos; antidepresivos; agentes antidiureticos; antidiarreicos; antihistaminicos; agentes antiinflamatorios; preparaciones antimigrana; anticonceptivos; antiemeticos; antineoplasicos; farmacos antiparkinsonianos; antipruriginosos; antipsicoticos; antipireticos, antiespasmodicos; anticolinergicos; simpaticomimeticos; derivados de la xantina; preparaciones cardiovasculares que incluyen bloqueantes de los canales de calcio y betabloqueantes, tales como pindolol y antiarritmicos; antihipertensores; diureticos; vasodilatadores, incluyendo coronarios, perifericos y cerebrales; estimulantes del sistema nervioso central; preparaciones para la tos y el resfriado, incluyendo descongestivos; hormonas, tales como estradiol y otros esteroides, incluyendo corticosteroides; hipnoticos; inmunosupresores; relajantes musculares; parasimpaticoliticos; psicoestimulantes; sedantes; tranquilizantes; proteinas modificadas geneticamente o de origen natural, polisacaridos, glicoproteinas, o lipoproteinas; oligonucleotidos, anticuerpos, antigenos, colinergicos, quimioterapeuticos, hemostaticos, agentes disolventes de coagulos, agentes radiactivos y citostaticos. Las dosificaciones terapeuticamente eficaces se pueden determinar mediante metodos in vitro o in vivo. Para cada principio activo o aditivo concreto se pueden hacer determinaciones individuales para determinar la dosificacion optima requerida. La determinacion de los niveles de dosificacion

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

eficaces para lograr el resultado deseado estara dentro del ambito de un experto en la materia. La velocidad de liberacion de los aditivos o principios activos tambien se puede variar dentro del ambito de un experto en la materia para determinar un perfil ventajoso, dependiendo de las condiciones terapeuticas a tratar.

Los copolimeros de la presente invencion se pueden extruir en estado fundido mediante diversos medios convencionales. La formacion de la fibra monofilamento se puede realizar mediante extrusion en estado fundido seguido de estiramiento del extruido con o sin recocido. La formacion de fibras multifilamento es posible por medios convencionales. Los metodos de fabricacion de las suturas trenzadas monofilamento y multifilamento se dan a conocer en la patente de Estados Unidos n.° 5.133.739, titulada "Copolimeros segmentados de epsilon- caprolactona y glicolida" y la patente de Estados Unidos n.° 6.712.838 titulada "Sutura trenzada con fuerza del nudo mejorada y proceso para producir la misma", que se incorporan en el presente documento como referencia en su totalidad.

Los copolimeros de la presente invencion se pueden usar para la fabricacion de dispositivos medicos convencionales, ademas de suturas utilizando procesos convencionales. Por ejemplo, se puede realizar moldeo por inyeccion despues de permitir que el copolimero cristalice en el molde; como alternativa, se podrian anadir agentes de nucleacion biocompatibles al copolimero para reducir el tiempo de ciclo. Los copolimeros de la presente invencion se pueden usar para la fabricacion de dispositivos medicos que funcionan en parte por ser deformables, sin sufrir fracturacion, agrietamiento, astillamiento significativos u otras formas de rotura. Los dispositivos medicos que funcionan, en parte, al ser deformables incluyen los que tienen bisagras o tienen que doblarse sustancialmente. Los dispositivos medicos pueden incluir (pero no se limitan a los mismos), los dispositivos medicos convencionales, especialmente dispositivos medicos implantables, incluyendo grapas, chinchetas, clips, suturas, suturas de puas, dispositivos de fijacion de tejido, dispositivos de fijacion de la malla, dispositivos de anastomosis, sutura y anclajes oseos, tornillos para tejido y hueso, placas oseas, protesis, estructuras de soporte, dispositivos de aumento de tejido, dispositivos de ligadura de tejidos, parches, sustratos, mallas, armazones de ingenieria de tejidos, dispositivos de administracion de farmacos, y endoprotesis vasculares etc.

Debe entenderse que los copolimeros de la presente invencion pueden usarse para fabricar materiales textiles a traves de tecnicas de no tejidos sopladas por fusion convencionales. Ademas, debido a la buena solubilidad esperada en disolventes organicos comunes de los copolimeros de la presente invencion, los dispositivos medicos utiles pueden hacerse mediante tecnicas de hilatura electrostatica. Del mismo modo, los copolimeros de la presente invencion tambien se pueden usar para la fabricacion de microcapsulas y microesferas; se puede hacer que estos contengan agentes terapeuticos para liberacion en el paciente.

Las suturas hechas de los copolimeros de la presente invencion se pueden usar en procedimientos quirurgicos convencionales para aproximar tejido o fijar tejido a los dispositivos medicos. Tipicamente, se fijan agujas quirurgicas convencionales a uno o ambos extremos de las suturas. Normalmente, despues de preparar a un paciente para la cirugia en una cuestion convencional, incluyendo limpiando la piel exterior con soluciones antimicrobianas y anestesiar a la paciente, el cirujano efectuara las incisiones requeridas y, despues de realizar el procedimiento deseado, procedera a la aproximacion de tejido utilizando las suturas absorbibles a largo de la presente invencion (en suturas de monofilamento particulares) hechas de los novedosos copolimeros de la presente invencion usando tecnicas de sutura convencionales y equivalentes de las mismas. Ademas de la aproximacion de tejidos, las suturas pueden usarse para fijar dispositivos medicos implantados en el tejido de una manera convencional. Las suturas se pueden utilizar para otros procedimientos convencionales incluyendo oclusion de vasos, anastomosis de vasos, cierre del conducto, soporte de tejido y organos, fijacion de dispositivos medicos, etc. Despues de aproximar las incisiones y de completar el procedimiento, se pasa al paciente a una zona de recuperacion. Las suturas absorbibles a largo plazo de la presente invencion despues de la implantacion en el paciente conservan su fuerza suficientemente in vivo durante el tiempo requerido para permitir la cicatrizacion y la recuperacion eficaces.

Los siguientes ejemplos son ilustrativos de los principios y la practica de la presente invencion, aunque no estan limitados a los mismos.

Ejemplo 1

Si'ntesis del copolimero de bloque segmentado poli(L(-)-lactida-co-epsilon-caprolactona) a 64/36 por mol [carga de alimentacion inicial de 70/30 de Lac/Cap]

Usando un reactor convencional con camisa de aceite de acero inoxidable y 2 galones equipado con agitacion, se anadieron 1.520 gramos de epsilon-caprolactona y 1.571 gramos de L(-)-lactida junto con 3,37 gramos de dietilenglicol y 2,34 ml de una solucion 0,33 M de octoato estannoso en tolueno. Despues de la carga inicial, se inicio un ciclo de purga con agitacion a una velocidad de rotacion de 10 rpm en una direccion hacia abajo. El reactor se evacuo a presiones de menos de 150 mTorr, seguido de la introduccion de gas nitrogeno. El ciclo se repitio una vez mas para asegurar una atmosfera seca. Al final de la purga de nitrogeno final, la presion se ajusto para que sea ligeramente superior a una atmosfera. La velocidad de rotacion del agitador se redujo a 7 rpm en una direccion hacia abajo. El vaso se calento fijando el controlador de aceite a 190 °C. Cuando la temperatura del lote alcanzo 110 °C, la

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

rotacion del agitador se cambio a una direccion ascendente. La reaccion continuo durante 4,5 horas desde el momento en que la temperatura del aceite alcanzo 190 °C.

Despues de la terminacion de la porcion de la primera etapa de la polimerizacion, se descargo una cantidad muy pequena de resina para propositos de analisis; se realizo una caracterizacion seleccionada. La composicion quimica del prepolimero, como se determina mediante RMN, era 45 por ciento en moles de lactida polimerizada y 55 por ciento en moles de caprolactona polimerizada con aproximadamente 2 por ciento de monomero sin reaccionar residual. Los datos de DSC revelaron que el prepolimero era totalmente amorfo sin cristalinidad desarrollada, incluso despues del tratamiento termico. Se determino que la temperatura de transicion vitrea era -17 °C (menos 17 °C).

En la segunda parte de etapa de la polimerizacion, el punto de referencia del controlador de aceite de calentamiento se elevo a 205 °C, y se anadieron 2.909 gramos de monomero de L(-)-lactida desde un deposito de fusion con la velocidad del agitador de 12.5 RPM en una direccion descendente durante 15 minutos. A continuacion, la velocidad del agitador se redujo a 7,5 RPM en la direccion descendente. Despues, el controlador de aceite se redujo a 200 °C y la reaccion procedio 2,5 horas adicionales antes de la descarga.

Al final del periodo de reaccion final, la velocidad del agitador se redujo a 2 RPM en direccion descendente y el polimero se descargo del vaso a recipientes adecuados. Tras el enfriamiento, se elimino el polimero de los recipientes y se coloco en un congelador ajustado a aproximadamente -20 °C durante un minimo de 24 horas. A continuacion se elimino el polimero del congelador y se coloco en un granulador de Cumberland equipado con un tamiz de tamano para reducir los granulos de polimero a aproximadamente 3/16 pulgadas de tamano. Los granulos se tamizaron para eliminar cualquier "sustancia fina" y se pesaron. El peso neto del polimero molido tamizado fue 5,065 kg; a continuacion, el polimero molido se coloco en una secadora de tambor Patterson-Kelley de 3 pies cubicos para eliminar cualquier monomero residual.

La secadora de tambor Patterson-Kelley se cerro y la presion se redujo a menos de 200 mTorr. Una vez que la presion estaba por debajo de 200 mTorr, la rotacion de la secadora se activo a una velocidad de rotacion de 10 RPM sin calor durante 18 horas. Despues del periodo de 18 horas, la temperatura de la camisa de aceite se fijo a 55 °C con el secado a esta temperatura durante 4 horas. La temperatura del aceite se elevo de nuevo, esta vez a 65 °C; este periodo duro 2 horas. Se emplearon dos periodos de calentamiento adicionales: 85 °C durante 12 horas, y 110 °C durante 3 horas. Al final del periodo de calentamiento final, el lote se dejo enfriar durante un periodo de 4 horas al tiempo que se mantuvo la rotacion y el vacio. El polimero se descargo de la secadora mediante la presurizacion del vaso con nitrogeno, la apertura de la valvula de descarga, y se permitio que los granulos de polimero desciendan a los vasos de espera para el almacenamiento a largo plazo.

Los vasos de almacenamiento a largo plazo eran hermeticos y estaban provistos de valvulas que permitian la evacuacion de modo que la resina se almaceno al vacio. La resina se seco exhibio una viscosidad inherente de 1,27 dl/g, medida en hexafluoroisopropanol a 25 °C y a una concentracion de 0,10 g/dl. El analisis por cromatografia de permeacion en gel mostro un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 60.000 Daltons. El analisis de resonancia magnetica nuclear confirmo que la resina contenia 64 por ciento en moles de L (-) - lactida polimerizada y 36 por ciento en moles de epsilon-caprolactona polimerizada, con un contenido de monomero residual de aproximadamente 1,6 por ciento. La temperatura de transicion vitrea, Tv, de la resina seca fue de -17 °C, el punto de fusion fue de 160 °C, y el calor de la fusion, AHm fue de 26 J/g como se determina mediante calorimetria diferencial de barrido usando el primer barrido de calor y una velocidad de calentamiento de 10 °C/min. El analisis de de difraccion de rayos X de gran angulo (WAXD) revelo que la resina seca contiene 34 por ciento de cristalinidad.

Ejemplo 2A

Sintesis del copoli'mero de bloque segmentado poli(L(-)-lactida-co-epsilon-caprolactona) a 72/28 por mol [carga de alimentacion inicial de 75/25 de Lac/Cap]

Usando un reactor convencional con camisa de aceite de acero inoxidable y 10 galones equipado con agitacion, se anadieron 5.221 gramos de epsilon-caprolactona y 5.394 gramos de L(-)-lactida junto con 13,36 gramos de dietilenglicol y 9,64 ml de una solucion 0,33 M de octoato estannoso en tolueno. Despues de la carga inicial, se inicio un ciclo de purga con agitacion a una velocidad de rotacion de 10 rpm en una direccion hacia abajo. El reactor se evacuo a presiones de menos de 150 mTorr, seguido de la introduccion de gas nitrogeno. El ciclo se repitio una vez mas para asegurar una atmosfera seca. Al final de la purga de nitrogeno final, la presion se ajusto para que sea ligeramente superior a una atmosfera. La velocidad de rotacion del agitador se redujo a 7 rpm en una direccion hacia abajo. El vaso se calento fijando el controlador de aceite a 190 °C. Cuando la temperatura del lote alcanzo 110 °C, la rotacion del agitador se cambio a la direccion ascendente. La reaccion continuo durante 6 horas desde el momento en que la temperatura del aceite alcanzo 190 °C.

Despues de la terminacion de la porcion de la primera etapa de la polimerizacion, se descargo una cantidad muy pequena de resina para propositos de analisis; se realizo una caracterizacion seleccionada. La composicion quimica del prepolimero fue la misma que en el ejemplo 1: 45/55 Lac/Cap por ciento molar con aproximadamente 2 por ciento de monomero residual determinado mediante RMN. Los datos de DSC revelaron que el prepolimero era

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

totalmente amorfo sin cristalinidad desarrollada, incluso despues del tratamiento termico. Se determino que la temperatura de transicion vftrea era -17 °C (menos 17 °C).

En la segunda etapa, el punto de referencia del controlador de aceite de calentamiento se elevo a 205 °C, y se anadieron 14.384 gramos de monomero de L(-)-lactida desde un deposito de fusion con una velocidad del agitador de 12.5 RPM en una direccion descendente durante 15 minutos. A continuacion, la velocidad del agitador se redujo a 7,5 RPM en la direccion descendente. Despues, el controlador de aceite se redujo a 190 °C y la reaccion procedio 3 horas adicionales antes de la descarga. Al final del perfodo de reaccion final, la velocidad del agitador se redujo a 2 RPM en direccion descendente y el polfmero se descargo del vaso a recipientes adecuados.

La resina se dividio en dos porciones. Una porcion menor de la resina dividida se trato como se describe en el Ejemplo 2B. La porcion principal del copolfmero, 13.930 gramos, se sometio a las mismas etapas de molienda, tamizado y de secado descritas en el Ejemplo 1 utilizando el siguiente tratamiento termico/de secado: 12 horas a 25 °C, 4 horas a 55 °C, 4 horas a 75 °C y 12 horas a 110 °C, respectivamente.

La resina se seco exhibio una viscosidad inherente de 1,52 dl/g, medida en hexafluoroisopropanol a 25 °C y a una concentracion de 0,10 g/dl. El analisis por cromatograffa de permeacion en gel mostro un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 79.000 Daltons. El analisis de resonancia magnetica nuclear confirmo que la resina contenfa 72 por ciento en moles de L (-) - lactida polimerizada y 28 por ciento en moles de epsilon-caprolactona polimerizada, con un contenido de monomero residual de aproximadamente 1,5 por ciento. La temperatura de transicion vftrea, Tv, de la resina seca fue de -8 °C, el punto de fusion fue de 169 °C, y el calor de la fusion, AHm fue de 33 J/g como se determina mediante calorimetna diferencial de barrido usando el primer procedimiento de barrido de calor y la velocidad de calentamiento de 10 °C/min. El analisis de de difraccion de rayos X de gran angulo (WAXD) revelo que la resina seca contenfa 43 por ciento de cristalinidad.

Ejemplo 2B

Si'ntesis del copoli'mero de bloque segmentado poli(L(-)-lactida-co-eps/'/on-caprolactona) a 74/26 por mol [carga de alimentacion inicial de 75/25 de Lac/Cap, tratamiento final de polimerizacion en estado solido

La porcion mas pequena de la resina descargada, 6.900 gramos, producidos y descritos en el Ejemplo 2A anterior se coloco en un horno purgado con nitrogeno y se calento durante 72 horas a 120 °C. Esta etapa de polimerizacion en estado solido se llevo a cabo con el fin de aumentar aun mas la conversion de monomero. Despues del tratamiento de polimerizacion en estado solido, la resina se molio, se tamizo y se seco utilizando los mismos procedimientos descritos anteriormente en los Ejemplos 1 y 2A.

La resina se seco exhibio una viscosidad inherente de 1,58 dl/g, medida en hexafluoroisopropanol a 25 °C y a una concentracion de 0,10 g/dl. El analisis por cromatograffa de permeacion en gel mostro un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 83.000 Daltons. El analisis de resonancia magnetica nuclear confirmo que la resina contenfa 74 por ciento en moles de L (-) - lactida polimerizada y 26 por ciento en moles de epsilon-caprolactona polimerizada, con un contenido de monomero residual de aproximadamente 1,0 por ciento. La temperatura de transicion vftrea, Tv, de la resina seca fue de -8 °C, el punto de fusion fue de 168 °C, y el calor de la fusion, AHm fue de 39 J/g como se determina mediante calorimetna diferencial de barrido usando los primeros datos de calor y una velocidad de calentamiento de 10 °C/min. El analisis de de difraccion de rayos X de gran angulo (WAXD) revelo que la resina seca era 43 por ciento cristalina.

Ejemplo 3A

Si'ntesis del copoli'mero de bloque segmentado poli(L(-)-lactida-co-epsilon-caprolactona) a 74/26 por mol [carga de alimentacion inicial de 75/25 de Lac/Cap]

Usando un reactor convencional con camisa de aceite de acero inoxidable y 10 galones equipado con agitacion, se anadieron 5.221 gramos de epsilon-caprolactona y 2.826 gramos de L(-)-lactida junto con 9,65 gramos de dietilenglicol y 9,64 ml de una solucion 0,33 M de octoato estannoso en tolueno. Las condiciones del reactor fueron identicas a las del Ejemplo 2A, excepto que la reaccion en la primera etapa duro 4 horas desde el momento en que se alcanzo la temperatura del aceite de190 °C.

Despues de la terminacion de la primera etapa de polimerizacion, se descargo una cantidad muy pequena de resina para propositos de analisis; se realizo una caracterizacion seleccionada. La composicion qufmica del prepolfmero en este caso era de 30/70 Lac/Cap por ciento en moles con aproximadamente 3 por ciento de monomero residual determinado mediante RMN. Los datos de DSC revelaron que el prepolfmero era totalmente amorfo sin cristalinidad desarrollada, incluso despues del tratamiento termico. Se descubrio que la temperatura de transicion vftrea era menor que en los Ejemplos 1 y 2A, -39 °C (menos 39 °C), lo mas probablemente debido al mayor contenido de epsilon-caprolactona presente en la primera etapa.

En la segunda etapa, el punto de referencia del controlador de aceite se elevo a 205 °C y se anadieron 16.953

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

gramos de L(-)-lactida fundida a partir de un deposito de fusion. Despues, el controlador de aceite se redujo a 200 °C y la reaccion continuo 3 horas adicionales antes de la descarga.

La porcion principal del copolimero, 13.870 gramos, se sometio a las mismas etapas de molienda, tamizado y de secado descritas en el Ejemplo 1 utilizando el siguiente tratamiento termico/de secado: 12 horas a 25 °C, 4 horas a 55 °C, 4 horas a 75 °C, y 12 horas a 110 °C (las mismas condiciones que para el Ejemplo 2A).

La resina se seco exhibio una viscosidad inherente de 1,63 dl/g, medida en hexafluoroisopropanol a 25 °C y a una concentracion de 0,10 g/dl. El analisis por cromatografia de permeacion en gel mostro un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 90.000 Daltons. El analisis de resonancia magnetica nuclear confirmo que la resina contenia 74 por ciento en moles de L (-) - lactida polimerizada y 26 por ciento en moles de epsilon-caprolactona polimerizada, con un contenido de monomero residual de aproximadamente 1,5 por ciento. La temperatura de transicion vitrea, Tv, de la resina seca fue de -34 °C, el punto de fusion fue de 170 °C, y el calor de la fusion, AHm fue de 35 J/g como se determina mediante calorimetria diferencial de barrido usando los primeros datos de calor y una velocidad de calentamiento de 10 °C/min. El analisis de de difraccion de rayos X de gran angulo (WAXD) revelo que la resina seca era 45 por ciento cristalina.

Ejemplo 3B

Si'ntesis del copolimero de bloque segmentado poli(L(-)-lactida-co-eps/'/on-caprolactona) a 76/24 por mol [carga de alimentacion inicial de 75/25 de Lac/Cap, tratamiento final de polimerizacion en estado solido

La porcion mas pequena de la resina descargada, 8.500 gramos, producidos y descritos en el Ejemplo 3A se coloco en un horno purgado con nitrogeno y se calento en estado solido durante 72 horas a 120 °C. Esta etapa de polimerizacion en estado solido se llevo a cabo con el fin de aumentar aun mas la conversion de monomero. Despues del tratamiento de polimerizacion en estado solido, la resina se molio, se tamizo y se seco utilizando los mismos procedimientos descritos anteriormente en los Ejemplos anteriores.

La resina se seco exhibio una viscosidad inherente de 1,70 dl/g, medida en hexafluoroisopropanol a 25 °C y a una concentracion de 0,10 g/dl. El analisis por cromatografia de permeacion en gel mostro un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 91.000 Daltons. El analisis de resonancia magnetica nuclear confirmo que la resina contenia 76 por ciento en moles de L (-) - lactida polimerizada y 24 por ciento en moles de epsilon-caprolactona polimerizada, con un contenido de monomero residual de aproximadamente 1,0 por ciento. La temperatura de transicion vitrea, Tv, de la resina seca fue de -34 °C, el punto de fusion fue de 170 °C, y el calor de la fusion, AHm fue de 49 J/g como se determina mediante calorimetria diferencial de barrido usando los primeros datos de calor y una velocidad de calentamiento de 10 °C/min. El analisis de de difraccion de rayos X de gran angulo (WAXD) revelo que la resina seca era 50 por ciento cristalina.

Ejemplo 4

Propiedades seleccionadas de los copolimeros de la presente invencion

a) Caracteristicas de la calorimetria diferencial de barrido (DSC) e indice de fusion (MI)

Las mediciones de la DSC se llevaron a cabo usando un calorimetro modelo Q20-3290 de TA Instruments (New Castle, DE) equipado con muestreador automatico. En experimentos individuales, las resinas de copolimero secas tratadas con calor como se describen en los Ejemplos 1, 2A, 2B, 3 A, y 3B se colocaron en bandejas de DSC, se inactivaron por debajo de -60 °C y se calentaron a la velocidad de calentamiento constante de 10 °C/min para determinar sus propiedades colorimetricas (primeras propiedades termicas); estas incluyeron la temperatura de transicion vitrea, Tv, el punto de fusion, Tm y el calor de fusion, AHm. De las segundas mediciones termicas (la resina se fundio a 200 °C y, despues, se inactivo por debajo de -60 °C), se obtuvieron los valores de Tv, Tm, Tc (temperatura de cristalizacion) y AH m que son independientes del historial de tratamiento termico anterior.

Los datos obtenidos usando calorimetria y las mediciones del indice de fusion se muestran en la Tabla 1.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Tabla 1

Resultados del indice de fusion y de la DSC durante las primeras y segundas rondas termicas en los

copoli'meros de la presente invencion

Ejemplo

MI (g/10 min) Primer calor, DSC Segundo calor, DSC

Tv ( 0C)

Tm ( 0C) AHm (J/g) Tv ( 0C) Tc/Tm ( 0C) AHm (J/g)

1

0,224 -17 160 26 12 106/160 21

2A

0,066 -8 169 33 29 125/168 25

2B

0,052 -8 168 39 33 128/168 24

3A

0,016 -34 170 35 -32 & 53 124/169 28

3B

0,018 -34 170 49 -35 & 53 125/168 29

Los resultados de la Tabla 1 indicaron que la resina del Ejemplo 1 exhibia un nivel de cristalinidad global menor (menor valor de AHm) y un punto de fusion mas bajo que el resto de los ejemplos. Esto es mas probable que se deba a un mayor contenido de epsilon-caprolactona polimerizada presente en este copolimero (36 por ciento en moles) en comparacion con las otras resinas. Como se ha senalado antes, la resina del Ejemplo 1 tambien tiene un peso molecular promedio en peso menor y IV. Con un aumento en el nivel de lactida polimerizada en la estructura (Ejemplos 2A-B, 3A-B), aumenta el nivel de cristalinidad (valores de AH m mas altos), asi como los valores del punto de fusion. Es muy importante tener en cuenta que, en todos los casos, solo se observa una unica Tv despues de los primeros barridos de calor. Los valores de Tv eran todos muy inferiores a la temperatura ambiente, variando desde menos 8 °C a menos 34 °C; los valores de Tv bajos pueden contribuir al aumento de la suavidad de los dispositivos medicos producidos a partir de estos materiales.

El indice de fusion (MI) se utiliza como una medida de la viscosidad de fusion de las resinas. Los experimentos de MI sobre resinas secas de la presente invencion se llevaron a cabo usando un Extrusion Plastometer, Tinius Olsen (Willow Grove, PA, EE.UU.) a 175 °C con el peso nominal de 2.060 g. La matriz utilizada en las mediciones de MI tenia un capilar con un diametro de aproximadamente 0,023 pulgadas y una longitud de 0,315 pulgadas. Los datos de MI (segunda columna de la Tabla 1) indican la viscosidad de fusion mas baja para el Ejemplo 1 y la mas alta para los Ejemplos 3A y 3B, que esta de acuerdo con el peso molecular y los datos de IV mencionados anteriormente.

A fin de obtener informacion preliminar sobre las caracteristicas potenciales de la fibra, los copolimeros de la presente invencion se extruyeron a traves del aparato del indice de fusion (a 215 °C), las piezas de fibra no orientada se recogieron y despues se sometieron a calor manual o a un proceso de estirado en frio hasta que las fibras estaban completamente estirada. Las piezas de fibras estiradas se examinaron solo para fines de manipulacion. Se descubrio que las fibras de todas las resinas de la presente invencion (Ejemplos 1 a 3B) mostraban buena flexibilidad y suavidad adecuadas para hacer monofilamentos.

b) Cinetica de la cristalizacion isotermica mediante DSC

Se evaluaron las caracteristicas de cristalizacion. La cinetica de la cristalizacion isotermica de los polimeros de la presente invencion se llevo a cabo utilizando las tecnicas de calorimetria diferencial de barrido. Las resinas de copolimero de tratamiento termico secas, como se describe en los Ejemplos 1, 2A, 2B, 3 A, y 3B se colocaron en una bandeja de DSC y se fundieron completamente a 200 °C durante 2 minutos para eliminar cualquier sitio de nucleacion presentes en la muestra. Posteriormente, los materiales analizados se enfriaron /inactivaron rapidamente (tasa de -65 °C/min) a las temperaturas de cristalizacion deseadas. El metodo isotermico supone que no se produce cristalizacion antes de la muestra llega a la temperatura de ensayo; los datos obtenidos apoyaron esta suposicion. El comportamiento de cristalizacion de las cinco muestras se caracterizo sobre un amplio intervalo de temperaturas, entre 40 y 130 °C. La cinetica de cristalizacion isotermica (a temperatura constante) se controlo como un cambio en el flujo de calor como una funcion del tiempo. La curva de flujo de calor isotermico se integro para determinar los parametros de cristalinidad. Vale la pena senalar que las rondas de DSC isotermica se realizaron en orden aleatorio para evitar cualquier sesgo.

El desarrollo de la cristalinidad con el tiempo se puede acceder desde el grado de cristalizacion, a, , que se expresa por la relacion

A Ht A Hoc

imagen1

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

en la que dQ/dt es el flujo de calor respectivo; dHt, el area parcial entre la curva DSC y el eje de tiempo en el tiempo t; y dH~, el area total bajo el pico y corresponde con el calor total de cristalizacion. El grado de cristalizacion, a, es, por tanto, la fraccion de volumen cristalina desarrollada al tiempo t.

Despues de realizar la integracion de la curva de flujo de calor/tiempo, se puede determinar el semitiempo de cristalizacion, ti/2. El semitiempo de cristalizacion es el tiempo necesario para alcanzar el 50 por ciento de cristalinidad de la cantidad total desarrollada durante la ronda isotermica. Con el fin de expresar cinetica de cristalizacion, se presento un semitiempo de cristalizacion reciproca como una funcion de la temperatura de cristalizacion. Estos datos se muestran en la figura 1 para las resinas de los Ejemplos 1 y 3A. Las resinas 2A, 2B y 3B tambien se examinaron; las muestras 2A y 2B muestran tendencia muy similar a las del Ejemplo 1. Las resinas de 3A, 3B se comportaron de forma casi identica entre si. Se pueden extraer varios puntos importantes de los datos de la figura. 1. En primer lugar, todas las resinas examinadas mostraron una velocidad de cristalizacion rapida en un amplio intervalo de temperaturas, especialmente en comparacion con los copolimeros aleatorios de la misma composicion. Se observaron cineticas rapidas para las resinas examinados a aproximadamente 95 °C.

Curiosamente, el grafico del Ejemplo 1 mostro un segundo maximo inusual a menor temperatura de cristalizacion (aproximadamente 65 °C); las resinas de los Ejemplos 2A y 2B mostraron un segundo maximo a la misma temperatura tambien. Esta informacion puede ser muy util, por ejemplo, para la optimizacion de las condiciones de extrusion para aumentar la eficiencia de cristalizacion durante el proceso de estirado. Por otro lado, las muestras 3A y 3B no exhibieron esta temperatura maxima inferior; aqui, solo se observo una curva regular en forma de campana con las velocidades de cristalizacion similares a las del Ejemplo 1. La falta de maximo de baja temperatura en la Figura 1 para las resinas 3A y 3B puede deberse, posiblemente, a los valores de Tg de segundo calor mas altos para estos copolimeros, como se informo anteriormente en la Tabla 1.

c) Datos del perfil de hidrolisis - Comparacion con poli (p-dioxanona)

Los inventores han evaluado la capacidad de absorcion de las resinas de la presente invencion por un metodo in vitro. Se descubrio que el metodo era adecuado para la estimacion del poliester absorbible sintetico en el tiempo de degradacion in vivo. Esencialmente, el articulo que se va a analizar se somete a la hidrolisis a una temperatura de ensayo dada y a un pH constante. Utilizando la tecnologia de pH-stat, se anade una solucion de base debil al articulo de ensayo un entorno acuoso y se registra la cantidad de base anadida como una funcion del tiempo. El tiempo de la absorcion in vivo se compara con los datos generados in vitro, inicialmente con compuestos modelo y una serie de productos absorbibles disponibles en el mercado para establecer una curva de correlacion

El tiempo de absorcion in vitro se midio mediante una unidad de valoracion automatizada (718 Stat Titrino, Brinkmann, Westbury, NY, EE.UU.) a 70 °C, a pH constante (7,3) en 70 ml de agua desionizada (DI) usando NaOH 0,05N como base. El peso de los materiales fue de aproximadamente 100 mg. Todas las muestras de polimero estaban en forma granular, teniendo 6 piezas elegidas para cada resina una forma y tamano similares.

Los datos de hidrolisis indicaron que todos los materiales examinados hidrolizan en las condiciones de ensayo, siendo la velocidad de desaparicion de los copolimeros de la presente invencion mas lenta que la muestra de control, homopolimero de poli(p-dioxanona). Los resultados de la hidrolisis se presentan en la tabla 2 en forma de un semitiempo de hidrolisis. El semitiempo de hidrolisis se define como el tiempo necesario para hidrolizar la mitad de los grupos ester presentes originalmente. Los tiempos mas cortos sugieren una hidrolisis mas rapida y al contrario.

Tabla 2

Datos del perfil de hidrolisis de Poly(p-dioxanona), resina secada con PDS y los copolimeros finales

tratados con calor de la presente invencion

Ejemplo

Composicion (% mol) Forma y tamano de la resina (n.° de piezas y peso total) % cristal. mediante WAXD iSe produjo hidrolisis) Semitiempo de hidrolisis, t1/2 (horas)

1

64/36 Lac/Cap Granular, 6 piezas, 96 mg 34 Si 300

2A

72/28 Lac/Cap Granular, 6 piezas, 96 mg 43 Si 240

3A

74/26 Lac/Cap Granular, 6 piezas, 97 mg 45 Si 260

PDS

100 % PDO Granular, 6 piezas, 97 mg 55 Si 100

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Es evidente a partir de la Tabla 2 que los copolimeros de la invencion de los Ejemplos (1, 2A y 3A) mostraban todos ellos una velocidad de hidrolisis mas lenta que el control del homopolimero de poly(p-dioxanona), a pesar del hecho de que exhibieron niveles mas bajos de cristalinidad.

Ejemplo 6

Determinacion de la longitud promedio de la secuencia de la cadena (ACSL) de los copolimeros de bloque segmentados de poli(L(-)-lactida-co-eps/7on-caprolactona) segmentada

Los copolimeros descritos en los ejemplos 1, 2A, 2B, 3 A y 3B se sometieron a analisis RMN de 13C (sistema de RMN de 400 MHz de Unityplus, Varian) para determinar experimentalmente una longitud promedio de la secuencia de la cadena, ACSL para bloques de caproilo y lactidilo (ACSLcap y ACSLll, respectivamente). Las asignaciones de picos y el analisis del metodo usados se basaron en el trabajo notificado anteriormente en una clase similar de copolimeros (Z. Wei et al. / Polymer 50 (2009) 1423-1429). Expuestas en la tabla 3 se encuentran las composiciones finales (relacion molar de lactida /epsilon-caprolactona polimerizada), los valores de ACSLll y ACSLCa, los factores aleatorios para lactida y epsilon-caprolactona polimerizados, RFll y RFCap, respectivamente para los copolimeros finales de los ejemplos 1, 2a, 2B, 3A y 3B, asi como algunos copolimeros comparativos de la tecnica anterior. El copolimero comparativo X es un copolimero aleatorio preparado en fusion notificado por Wei et al. en 2009 (Z. Wei et al. / Polymer 50 (2009) 1423-1429); el copolimero comparativo Y es un copolimero aleatorio preparado en solucion notificado por Vanhoorne, et al. en 1992 (Vanhoorne, et al. / Macromolecules 25 (1992) 3744; y el copolimero comparativo Z es un copolimero de bloque preparado en fusion notificado por Baimark, et al. en 2005 (Journal of Materials Science: Materials In Medicine 16 (2005) 699- 707).

Tabla 3

Datos de RMN de 13C en los polimeros de la presente invencion

Ejemplo

Composicion final Lac/a-Cap (% mol) ACSLll ACSLCap RFll RFCap

1 (34 % crist.)

64/36 6,7 3,3 2,41 2,11

2 A (43 % crist.)

72/28 7,3 2,3 2,04 1,66

2B (43 % crist.)

74/26 7,4 2,2 1,92 1,63

3 A (45 % crist.)

74/26 11,1 3,1 2,89 2,29

3B (50 % crist.)

76/24 10,8 3,3 2,59 2,51

Comparativo Copolimero X (aleatorio)

64/36 4,6 2,4 1,66 1,54

Comparativo Copolimero Y (aleatorio)

70/30 5,1 2,2 1,53 1,54

Comparativo Copolimero z (de bloque)

79/21 8,2 2,3 1,72 1,82

Los datos de la Tabla 3 indican que para los ejemplos de la invencion 1, 2A, 2B, 3 A, y 3B, las longitudes promedio de la secuencia de cadena, ACSL, para los bloques de caproilo y lactidilo (ACSLCap y ACSLll, respectivamente), son relativamente largos frete a los polimeros comparativos de composiciones similares. En la figura. 2 se muestran las proporciones relativas, en una base molar, de diversas combinaciones de secuencias de 3 miembros, 4 miembros y 5 miembros, especificamente CCC, LLCC, CCLL, LLCLL, LLLLC, CLLC, CLLLL y LLLLL. Una combinacion de secuencia particularmente importante es la LLLLL de 5 miembros, ya que refleja la cantidad relativa de lactida cristalizable en el copolimero, lo que da como resultado una mayor capacidad de cristalizacion y la consiguiente estabilidad dimensional de los articulos formados a partir del mismo.

Los factores de aleatoriedad para los bloques de lactidilo (RF ll ) de los ejemplos de la invencion, como se muestra en la Tabla 3, son valores especialmente grandes. Que tienen parametros de alto factor de aleatoriedad indica formacion de bloques mucho mas alta de las secuencias de lactida en las muestras de la invencion que los ejemplos comparativos. Una consecuencia de que posee un alto nivel de formacion de bloques en los copolimeros de la presente invencion es la mejora de las velocidades de cristalizacion y, en ultima instancia, se mejoraran los niveles de cristalinidad, lo que conduce a mejores propiedades de la fibra.

Los novedosos copolimeros bioabsorbibles de la presente invencion pueden extruirse en fusion usando medios

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

convencionales en fibras de monofilamento adecuadas para aplicaciones medicas; estas aplicaciones incluyen la fabricacion de suturas quirurgicas de monofilamento y mallas quirurgicas. Los novedosos copolimeros bioabsorbibles de la presente invencion pueden extruirse en fusion usando medios convencionales en fibras de multifilamento adecuadas para aplicaciones medicas; estas aplicaciones incluyen la fabricacion de suturas quirurgicas trenzadas y mallas quirurgicas.

Se cree y se espera que los novedosos copolimeros bioabsorbibles de la presente invencion y los novedosos dispositivos medicos hechos de tales copolimeros tengan numerosas ventajas. Las ventajas incluyen, entre otras, las siguientes: flexibilidad de las fibras resultantes; el perfil de retencion de la resistencia a la rotura extendida; la capacidad de formar monofilamentos suaves con reaccion tisular baja, valores bajos de extraccion a traves de tejido y arrastre de tejido bajo), buena moldeabilidad y estabilidad dimensional de los dispositivos moldeados. Los copolimeros se pueden hacer facilmente en suturas absorbibles a largo plazo que tienen propiedades superiores, construcciones tanto monofilamento como trenzados.

Aunque esta invencion se ha mostrado y descrito con referencias a realizaciones detalladas de la misma, los expertos en la tecnica entenderan que se pueden realizar diversos cambios en forma y detalle de la misma sin apartarse del alcance de la invencion abarcado por la invencion reivindicada.

Claims (15)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65

   REIVINDICACIONES

   1. Un copolimero segmentado semicristalino bioabsorbible que comprende el producto de reaccion de:

   (a) un prepolimero amorfo formado por polimerizacion del monomero de lactida y el monomero de epsilon- caprolactona en presencia de un iniciador, en el que la relacion molar entre lactida y epsilon-caprolactona en el prepolimero esta entre 45:55 y 30:70; y

   (b) monomero de lactida.
2. 2. El copolimero segmentado semicristalino bioabsorbible de la reivindicacion 1, en el que el prepolimero se forma en presencia de una cantidad adecuada de un catalizador ademas del iniciador.
3. 3. El copolimero segmentado semicristalino bioabsorbible de la reivindicacion 1 o 2, en el que la viscosidad inherente del prepolimero esta entre 0,5 y 1,5 dl/g, medido en una solucion de 0,1 g/dl de HFIP a 25 °C.
4. 4. El copolimero segmentado semicristalino bioabsorbible de la reivindicacion 1 o 2, en el que la viscosidad inherente del polimero esta entre 0,6 y 2,5 dl/g, medido en una solucion de 0,1 g/dl de HFIP a 25 °C.
5. 5. El copolimero segmentado semicristalino bioabsorbible de la reivindicacion 1, en el que el iniciador es difuncional, opcionalmente en el que el iniciador difuncional es un diol.
6. 6. El copolimero segmentado semicristalino bioabsorbible de la reivindicacion 1, en el que el prepolimero esta presente en la cantidad de 25 % en peso a 60 % en peso del copolimero final.
7. 7. Una sutura que comprende el copolimero segmentado semicristalino bioabsorbible de la reivindicacion 1.
8. 8. La sutura de la reivindicacion 7 que comprende una fibra de monofilamento, opcionalmente en la que la fibra monofilamento tiene un modulo de Young de menos de 350.000 psi.
9. 9. La sutura de la reivindicacion 7 que retiene la resistencia mecanica a 3 meses despues de la implantacion, 6 meses despues de la implantacion o 9 meses despues de la implantacion.
10. 10. Un dispositivo medico bioabsorbible, comprendiendo dicho dispositivo medico el copolimero segmentado semicristalino bioabsorbible de la reivindicacion 1.
11. 11. El dispositivo medico de la reivindicacion 10, en el que el dispositivo se selecciona del grupo que consiste en materiales textiles de reparacion de tejido, anclajes de sutura, endoprotesis vasculares, implantes ortopedicos, mallas, grapas, chinchetas, elementos de sujecion y clips de sutura, en el que, opcionalmente, el material textil de reparacion de tejido es un material textil no tejido producido por soplado en fusion o un material textil hilado electrostaticamente.
12. 12. El dispositivo medico de la reivindicacion 10, que comprende, adicionalmente, un agente antimicrobiano, en el que, opcionalmente, el agente antimicrobiano comprende triclosan.
13. 13. Un dispositivo medico que comprende el copolimero segmentado semicristalino bioabsorbible de la reivindicacion 1, en el que el dispositivo medico esta moldeado por inyeccion y es deformable.
14. 14. Un dispositivo medico que comprende el copolimero segmentado semicristalino bioabsorbible de la reivindicacion 1, en el que el dispositivo medico es una microcapsula o una microesfera.
15. 15. El dispositivo medico de la reivindicacion 13 o 14, que comprende ademas un agente terapeutico.