CN112469550B - 用于具有增强的植入后强度保持性的高强度缝合线的易吸收共聚物组合物 - Google Patents

用于具有增强的植入后强度保持性的高强度缝合线的易吸收共聚物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN112469550B
CN112469550B CN201980043874.6A CN201980043874A CN112469550B CN 112469550 B CN112469550 B CN 112469550B CN 201980043874 A CN201980043874 A CN 201980043874A CN 112469550 B CN112469550 B CN 112469550B
Authority
CN
China
Prior art keywords
glycolide
lactide
polymerized
copolymer
mole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201980043874.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112469550A (zh
Inventor
D·D·贾米奥科夫斯基
C·德费利斯
S·安杰利奇
B·M·凯莉
M·维斯努德尔
D·施泰格
G·G·陈
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aixikang Co ltd
Original Assignee
Aixikang Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aixikang Co ltd filed Critical Aixikang Co ltd
Publication of CN112469550A publication Critical patent/CN112469550A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112469550B publication Critical patent/CN112469550B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/04—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for suturing wounds; Holders or packages for needles or suture materials
    • A61B17/06—Needles ; Sutures; Needle-suture combinations; Holders or packages for needles or suture materials
    • A61B17/06166—Sutures
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L17/00—Materials for surgical sutures or for ligaturing blood vessels ; Materials for prostheses or catheters
    • A61L17/005—Materials for surgical sutures or for ligaturing blood vessels ; Materials for prostheses or catheters containing a biologically active substance, e.g. a medicament or a biocide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L17/00—Materials for surgical sutures or for ligaturing blood vessels ; Materials for prostheses or catheters
    • A61L17/06—At least partially resorbable materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L17/00—Materials for surgical sutures or for ligaturing blood vessels ; Materials for prostheses or catheters
    • A61L17/06—At least partially resorbable materials
    • A61L17/10—At least partially resorbable materials containing macromolecular materials
    • A61L17/12—Homopolymers or copolymers of glycolic acid or lactic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L17/00—Materials for surgical sutures or for ligaturing blood vessels ; Materials for prostheses or catheters
    • A61L17/14—Post-treatment to improve physical properties
    • A61L17/145—Coating
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
    • C08G63/08—Lactones or lactides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/64—Polyesters containing both carboxylic ester groups and carbonate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
    • C08G63/664—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/78—Preparation processes
    • C08G63/82—Preparation processes characterised by the catalyst used
    • C08G63/823—Preparation processes characterised by the catalyst used for the preparation of polylactones or polylactides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/78—Preparation processes
    • C08G63/82—Preparation processes characterised by the catalyst used
    • C08G63/85—Germanium, tin, lead, arsenic, antimony, bismuth, titanium, zirconium, hafnium, vanadium, niobium, tantalum, or compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B2017/00004—(bio)absorbable, (bio)resorbable, resorptive
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/10—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing inorganic materials
    • A61L2300/106—Halogens or compounds thereof, e.g. iodine, chlorite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/442—Colorants, dyes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/452—Lubricants

Abstract

本发明公开了由乙交酯和丙交酯的新型半结晶、富含乙交酯的A‑B‑A三嵌段共聚物制成的新型外科缝合线和新型医疗装置，其中所述B链段为用于长期医疗应用的乙交酯和丙交酯的完全无定形无规共聚物。该新型聚合物组合物可用于长期吸收性外科缝合线、网片和其它医疗装置，尤其可用于愈合情况不良的患者。该新型缝合线具有改善的性质和改善的断裂强度保持性，同时在植入后约120天的时间段内仍为基本上吸收性的。

Description

用于具有增强的植入后强度保持性的高强度缝合线的易吸收 共聚物组合物
技术领域
本发明涉及用于较长期吸收性医疗应用以及具有增强的植入后强度保持性的其它植入式医疗装置的由乙交酯和丙交酯的新型半结晶链段式A-B-A嵌段共聚物制成的新型吸收性缝合线；本发明还涉及用于制备此类缝合线和共聚物的新型方法。
背景技术
合成可吸收聚酯为本领域所熟知。公开专利文献具体地描述了由乙交酯、L(-)-丙交酯、D(+)-丙交酯、内消旋-丙交酯、ε-己内酯、对二氧杂环己酮和三亚甲基碳酸酯以及它们的组合物制成的吸收性聚合物和共聚物。术语“吸收性”是指通用术语，其还可包括生物吸收性、再吸收性、生物再吸收性、降解性或生物降解性。
吸收性聚酯的一个非常重要应用是它们用作外科缝合线。吸收性缝合线通常具有两种基本形式，即复丝编织物和单丝纤维。吸收性复丝缝合线由乙交酯均聚物和丙交酯/乙交酯共聚物制成。任何吸收性医疗装置的非常重要方面是其机械性质在体内得以保持的时间长度。例如，在一些外科应用中，重要的是医疗装置保持强度相当长的时间，以给身体必要的愈合时间，同时执行其期望的功能。这通常被称为断裂强度保持性(BSR)。在处理愈合情况不良的患者的伤口闭合时，特别需要具有较长BSR的缝合线。这些患者包括糖尿病患者、老年患者，可能还包括化疗患者。对于血液供应不佳或减少的身体区域的伤口闭合，也存在需求。
具有较长BSR的吸收性缝合线是已知的并且由常规聚合物制成，并且包括但不限于由富丙交酯的丙交酯/乙交酯共聚物制成的复丝(编织型)缝合线和由聚二氧六环酮聚合物制成的单丝缝合线。尽管具有较长BSR的吸收性缝合线是可用的，但由富丙交酯的丙交酯/乙交酯共聚物制成的编织缝合线表现出相当长的总吸收时间，这可导致不期望的结果。此外，具有较长BSR的单丝缝合线由于其相对较高的刚度而表现出相对较差的抓握和结安全特性，并且通常还表现出与编织缝合线相比显著较低的初始拉伸强度。本领域的技术人员将会知道，存在单丝和复丝吸收性缝合线，并且存在短期和长期吸收性缝合线，并且此类缝合线可供外科医生使用。然而，需要一种可被制成吸收性医疗装置诸如缝合线的吸收性聚合物，其中缝合线将具有高初始拉伸强度、极好的抓握和第一投掷保持、良好的结滑动和结安全性，以及针对缓慢伤口愈合应用的长BSR性能，并且还在相对短的时间(约18周或更短)内显示出完全吸收。还需要用于将此类吸收性聚合物转换成具有这些性质的医疗装置(包括缝合线)的方法。
乙交酯和丙交酯的结晶嵌段共聚物公开于US 6,007,565和US6,136,018(Roby等人)中。这些专利中公开的共聚物被描述为优选地由两个嵌段(A-B型)构成，其中第一嵌段包含与约60摩尔％至35摩尔％的丙交酯重复单元无规组合的约60摩尔％至35摩尔％的乙交酯。第一嵌段被描述为优选地包含约40摩尔％至约45摩尔％的乳酸酯键。第二嵌段被描述为包含乙交酯和丙交酯重复单元两者，其中乙交酯的比例高于第一嵌段。整个共聚物中的乙交酯浓度在约75摩尔％至约95摩尔％的范围内。虽然由这些共聚物制成的纤维的BSR性质在一定程度上长于对应的无规乙交酯和丙交酯共聚物组合物，但它们大大低于由本发明的共聚物制成的纤维的BSR性能，如稍后将在实验部分中所示。虽然本文中可能提及双官能引发剂，但Roby等人未能认识到具有A-B-A嵌段共聚物结构相对于A-B类型的关键性，即，提供将允许超长BSR性质的“B”链段中心嵌段(CB)组合物。此外，发现如两个参考文献中描述的加工条件(合成和挤出)不足以制备表现出较长BSR性质的纤维。
类似地，US 4,243,775教导了一种用于制造由合成的吸收性共聚物制成的外科制品的方法，其中合成的吸收性共聚物通过采用在聚合中顺序添加单体将乙交酯作为主要单体与除乙交酯之外的环状酯共聚而形成。该参考文献教导，优选地，环状酯单体为丙交酯。优选实施方案中的一个实施方案包括通过顺序和连续地共聚L(-)-丙交酯、乙交酯和同样的L(-)-丙交酯而形成的三嵌段结构。由该方法制备的共聚物具有主要位于乙交酯CB聚合物链的两端上的乳酸单元。此外，据信末端嵌段中丙交酯部分的存在将减少结晶并因此将非常可能降低缝合线的拉伸强度。这些结构同样将不适用于长BSR缝合线应用。
由多种内酯部分(包括乙交酯和丙交酯)构成的完全无定形、可生物降解的多嵌段共聚物在US 8,481,651B2中有所描述。这些共聚物由于不存在结晶度而具有软链段，并且具有相对低的玻璃化转变温度。因此，由于缺乏结晶度和相对低的玻璃化转变温度，它们不能用于制备具有长BSR性质和足够尺寸稳定性的强缝合线。
US 6,770,717描述一种可生物降解的多嵌段共聚物，除了乙交酯和乙交酯/丙交酯组合之外，它的重复单元还包含聚(ε-己内酯)(PCL)部分。柔性和疏水性PCL单元的存在可改善组织工程应用的弹性并增大材料疏水性，然而，显著较低的结晶度将导致具有较低拉伸强度的缝合线装置。
US 2009/304767中描述了吸收性多嵌段组合物，其中第一嵌段为聚(丙交酯-乙交酯)并且第二嵌段为由具有比第一嵌段更高的丙交酯百分比的丙交酯-乙交酯共聚物组成的组的成员。这些高丙交酯嵌段或接枝组合物包含丙交酯:乙交酯比率在25:75至60:40范围内的第一嵌段，以及丙交酯:乙交酯比率在70:30至99:1范围内的第二嵌段。这些低结晶度、低强度组合物可适用于涂层、支架和/或药物递送载体，但不适用于高强度长期缝合线应用。
US 5,236,444涉及吸收性嵌段共聚物和由其制得的外科制品，该吸收性嵌段共聚物具有主要由聚合乙交酯制成的嵌段，以及具有乙交酯、丙交酯和三亚甲基碳酸酯键的嵌段。三亚甲基碳酸酯在这些A-B结构中的存在提供适于单丝缝合线用途的增强弹性，但降低了拉伸强度并增大了水解速率，这不利地影响了BSR性能。
概括地说，本领域中存在对新型吸收性缝合线的尚未满足的需求，该新型吸收性缝合线具有良好的抓握特性、高初始拉伸强度、长的植入后BSR性质、以及优选地120天或更短的相对短的总吸收时间的组合。本领域中还需要用于制造此类缝合线以及具有这些期望特性的其它吸收性医疗装置的新型吸收性聚合物体系。
发明内容
本发明公开了用于长期吸收性医疗应用的结构A-B-A的乙交酯和丙交酯的新型半结晶、富含乙交酯的嵌段共聚物。吸收性共聚物具有包含末端链段A和中间链段B的结构A-B-A。末端链段A包含聚合乙交酯，并且中间链段B包含聚合乙交酯和聚合丙交酯。中间链段B为完全无定形的，并且包含约30摩尔％至约80摩尔％的聚合丙交酯和约20摩尔％至约70摩尔％的聚合乙交酯。吸收性共聚物中聚合乙交酯的总量为吸收性共聚物的约88摩尔％至约92摩尔％，并且聚合丙交酯的总量为吸收性共聚物的约8摩尔％至约12摩尔％。
本发明的另一方面是一种吸收性医疗装置，该吸收性医疗装置由包含末端链段A和中间链段B的结构A-B-A的吸收性共聚物制成。末端链段A包含聚合乙交酯，并且中间链段B包含聚合乙交酯和聚合丙交酯。中间链段B为完全无定形的，并且包含约30摩尔％至约80摩尔％的聚合丙交酯和约20摩尔％至约70摩尔％的聚合乙交酯。吸收性共聚物中聚合乙交酯的总量为所述吸收性共聚物的约88摩尔％至约92摩尔％，并且聚合丙交酯的总量为所述吸收性共聚物的约8摩尔％至约12摩尔％。
本发明的另一个方面是将本发明的新型共聚物挤出成复丝纱的方法。
本发明的再一个方面是由所述新型共聚物制造医疗装置的方法。
令人惊讶且出乎意料的是，由本发明的具有A-B-A型结构的链段式富含乙交酯的聚(乙交酯-丙交酯)共聚物制成的复丝表现出特别长的BSR性质，同时还表现出例如18周或更短的总吸收时间。
从以下描述和附图，本发明的这些方面和其它方面以及优点将变得更加显而易见。
附图说明
图1是示出实施例3至12的A-B-A聚合物的重均分子量(Mw)与B链段组成的图。
图2是示出实施例3至12的A-B-A聚合物的特性粘度(IV)与B链段组成的图。
图3是实施例5至12中的A-B-A聚合物的乳酰单元(ACLSL)的平均链序列长度与B链段中的聚合丙交酯摩尔百分比的图。
图4是由实施例3至12的A-B-A聚合物制成的尺寸2-0编织物的直拉伸断裂强度保持性(BSR)与B链段组成的图。
图5是由实施例3至12的A-B-A聚合物制成的尺寸2-0编织物的拉伸强度与“B”链段组成的图。
图6A和图6B是示出实施例16通过实时FT-NIR光谱法的第一阶段单体消耗的图：A)单体峰下面积作为反应时间的函数；和B)单体消耗百分比作为时间的函数。
图7是示出实施例15至17的第二阶段乙交酯转化率的图。
图8A是示出本发明的2-0编织物(由实施例15的A-B-A共聚物制成)和基于现有技术教导内容的2-0编织物(由实施例19至21的共聚物制成)的体外直拉伸BSR百分比的图。
图8B是本发明的2-0编织物(由实施例15的A-B-A共聚物制成)和基于现有技术教导内容的2-0编织物(由实施例19至21的共聚物制成)的体外直拉伸BSR(以磅计)的图。
图9A是示出本发明的2-0编织物(由实施例15的A-B-A共聚物制成)和基于现有技术教导内容的2-0编织物(由实施例19至21的共聚物制成)的体外结拉伸BSR百分比的图。
图9B是本发明的2-0编织物(由实施例15的A-B-A共聚物制成)和基于现有技术教导内容的2-0编织物(由实施例19至21的共聚物制成)的体外结拉伸BSR(以磅计)的图。
图10是示出本发明的尺寸2编织物(由实施例15的A-B-A共聚物制成)的体外直拉伸BSR(以磅计)的图。
具体实施方式
本发明涉及乙交酯和丙交酯的新型共聚物以及由具有令人惊讶且出乎意料的性质的此类共聚物制成的新型医疗装置，尤其是缝合线。更具体地讲，此类富含乙交酯的共聚物被制成具有并非无规且具有A-B-A型的嵌段状序列分布。在其中大多数材料基于乙交酯的乙交酯和丙交酯共聚物中，含乙交酯的末端链段(“A”)需要尽可能纯以允许快速结晶以及高结晶度水平。另一方面，无定形中心嵌段(B链段)需要富含丙交酯以增大无定形区域的疏水性，这将减慢水解速率并最终导致更长的BSR。
用于制造外科缝合线的纤维中的尺寸稳定性对于防止在使用之前无菌包装中以及在外科植入患者身体内之后(即，体内)两种情况下的收缩至关重要。虽然材料的总体结晶度水平和玻璃化转变温度(Tg)在尺寸稳定性方面起到作用，但重要的是认识到结晶速率对于加工也是关键的。如果缓慢结晶的材料被加工，则在加工期间非常难以实现期望水平的结晶度和期望的分子取向，这因此可能降低纤维的拉伸强度。为了增大给定总体化学组成的共聚物的结晶速率，嵌段结构，特别是A-B-A型的嵌段结构将优于无规序列分布。此外，下文将示出，在加工期间最小化酯交换反应以保持A-B-A链结构对于实现所制造的装置的较长BSR性质是至关重要的。
我们意外地发现，以下聚合物链序列、聚合物制剂和聚合属性极大且显著地有助于富含乙交酯的乙交酯/丙交酯共聚物中的长BSR性能：a)A-B-A嵌段共聚物构造而不是A-B型，其中无定形B链段包含约30摩尔％至80摩尔％的聚合丙交酯和20摩尔％至70摩尔％的聚合乙交酯；b)在预聚物(B链段)聚合完成时小于2摩尔％的未反应丙交酯单体；c)在50,000:1至300,000:1范围内的催化剂比率(单体摩尔数:催化剂摩尔数)；d)二醇作为引发剂，其中引发剂比率(单体摩尔数:引发剂摩尔数)介于500:1至1,500:1之间；e)在第二聚合阶段的混合时期快速搅拌；以及f)在第二聚合阶段期间的受控放热和相对低的反应器批料温度。
本发明的新型A-B-A嵌段共聚物可通过两阶段聚合反应来制备，其中丙交酯/乙交酯预聚物在第一阶段聚合以制备B链段，并且第二阶段由使另外的乙交酯聚合离开B链段预聚物的两个末端以制备最终A-B-A聚合物的A链段组成。更具体地，第一阶段涉及在介于约170℃和约240℃之间的温度下在合适的常规反应容器中聚合所有丙交酯单体和少量乙交酯单体。介于约180℃和约195℃之间的温度是尤其有利的。在本发明的实践中，必须对本发明的制剂使用为二醇诸如二甘醇的引发剂才能奏效。作为引发剂的二醇的浓度决定最终共聚物的分子量。通常，引发剂比率(单体摩尔数:引发剂摩尔数)设定在约500:1至约1,500:1之间。更通常地，引发剂比率范围为约600:1至约1,200:1。优选地，引发剂比率范围将设定成介于750:1至900:1之间。合适的催化剂包括常规催化剂，诸如辛酸亚锡。可使用的催化剂比率(单体摩尔数:催化剂摩尔数)通常在约50,000:1至约300,000:1的范围内，更通常在约75,000:1至约275,000:1的范围内，优选的范围为约100,000:1至约250,000:1，并且最优选的范围为约150,000:1至约200,000:1。第一阶段的反应时间可根据反应器温度而变化，但通常介于120分钟和180分钟之间。反应时间将足以有效地聚合乙交酯和丙交酯单体两者，使得在第一阶段结束时未反应的丙交酯小于约2摩尔％。
在聚合反应的此第一阶段完成后，可将乙交酯的第二(主要)部分以其粉末形式直接添加到反应器中。优选地，第二阶段乙交酯从在120℃预热的合适的常规熔体槽以熔融形式添加。在第二阶段添加期间，主反应器中的温度可保持在第一聚合阶段的温度，优选地介于175℃和195℃之间，直至所添加的乙交酯与预聚物的混合完成。另选地，一旦加入绝大部分的乙交酯单体，就可使温度达到约200℃至约210℃的范围，在该温度下保持足够有效的时间段(例如，约30分钟至90分钟)，直至实现完全混合阶段。在第二阶段聚合期间，发现混合速度对最终聚合物性质有影响。在将第二阶段乙交酯单体添加到反应器中之后，需要足够有效的高混合速度以确保乙交酯单体掺入预聚物熔体中。这表明，对于在针对所添加的乙交酯单体和预聚物熔体的完全混合的此研究中使用的反应器的类型，介于15RPM(每分钟转数)至约30RPM之间的混合(搅拌)速度持续30分钟至90分钟足够有效。
第二阶段总反应时间将足够有效地使在第二阶段中添加的乙交酯单体聚合离开预聚物链的两个末端，从而形成A-B-A链序列，并且可从乙交酯添加的时间起从约100分钟至约200分钟变化。第二阶段中的批料温度将足够有效地聚合第二阶段乙交酯，并且可保持在约200℃至约230℃。优选地，第二聚合阶段中的批料温度应保持在介于205℃和215℃之间。最佳的第二阶段反应时间可为从乙交酯添加起的约150分钟至240分钟。混合周期结束后的搅拌速度可降低至足够有效的速度，例如约5RPM至约10RPM，直至反应结束。发现在反应后期阶段较低的搅拌速度有助于减少降解和/或酯交换反应。
可将来自反应器的聚合树脂排放到多个常规容器中并储存在配备氮气流的常规烘箱中，或置于常规冷冻机中，直至进一步加工。以这种方式排放的共聚物树脂在干燥之前需要另外的研磨和筛分操作。优选地，聚合树脂可通过常规制粒步骤诸如水下制粒排放，然后可将所得制得的粒料储存于冷冻机中或氮气氛下的烘箱中，之后供进一步使用。
聚合物干燥和脱挥发分通常是聚合物合成中的最终步骤。需要该步骤以从聚合物中去除水(来自水下制粒)和未反应单体。如果未去除未反应单体，则不利的后果可导致在下游加工中和在最终医疗装置中均出现诸如增加的组织反应和加速的体内降解，从而导致不良的BSR性能。双壳油加热的帕特森-凯利(Patterson-Kelley)转筒式干燥机或等同物可方便地用于单体和水分的脱挥发分。另选地，流化床干燥机(FBD)可用于相同目的。据信，除了使用FBD一定程度地改善循环时间之外，两种方法之间不存在可识别的差异。
典型的转筒式干燥机方法包括在<250毫托的真空水平下操作的具有以下加热步骤的真空干燥循环：a)18小时环境；b)在140℃加热24小时；以及c)冷却四小时。此干燥循环被证明在去除未反应单体方面是有效的，并且干燥效率与流化床干燥机相当。另选地，也可使用低温干燥循环：a)10小时环境；b)在120℃加热40小时至48小时；以及c)冷却四小时。干燥机工艺条件将足以有效地去除未反应单体。
对于本领域技术人员显而易见的是，多种另选的聚合方法能够产生本发明的共聚物。例如，无定形乙交酯/丙交酯预聚物(B链段)的聚合可独立地以较大的量进行，储存，并且在稍后的时间使用以完成总体聚合，其中预聚物被重新加热，并且添加A链段所需的乙交酯单体以执行反应的第二阶段。同样，本领域的技术人员可提供多种另选且有效的聚合方案。
包含总摩尔水平介于约88％至约92％之间的聚合乙交酯和摩尔水平介于约8％至约12％之间的聚合丙交酯的聚(乙交酯-共-丙交酯)共聚物尤其可用于本发明的实践中。此类共聚物，即富含乙交酯的聚(乙交酯-共-丙交酯)家族，将优选地包含约10摩尔％的聚合丙交酯。
本发明的共聚物本质上是半结晶的，具有通常约30％至约55％、更通常地约35％至约45％、并且优选地约38％至约42％范围内的结晶度水平。共聚物将具有足够高的分子量以允许由其制成的医疗装置有效地具有执行其预期功能所需的机械性质。通常，例如，本主题发明的共聚物的分子量将使得表现出如在六氟异丙醇(HFIP或六氟-2-丙醇)中于25℃和0.1g/dL的浓度下所测量的特性粘度(IV)通常介于约1.2dL/g至约2.5dL/g之间。更通常地，IV范围可介于约1.25dL/g至约1.8dL/g之间，并且最优选地介于约1.3dL/g至约1.6dL/g之间。
本主题发明的共聚物可通过多种加工方法熔融挤出。复丝纤维的形成可通过不同的方式来实现。单丝纤维的形成也可以通过熔融挤出，然后在退火或不退火的情况下进行挤出物拉伸来实现。制造单丝和复丝编织缝合线的方法公开于名称为“SegatedCopolymers of epsilon-Caprolactone and Glycolide”的美国专利5,133,739和名称为“Braided Suture with Improved Knot Strength and Process to Produce Same”的美国专利6,712,838中，这两个专利全文以引用方式并入本文。
由本发明的新型共聚物制成的新型外科缝合线优选地为复丝或编织物，其在植入后42天时具有大于10％、更优选地大于20％、并且最优选地大于30％的BSR。我们已清楚地示出(参见实施例23，图8B和图9B)，现有技术(US 6,007,565和US 6,136,018)中所述的90/10聚(乙交酯-共-丙交酯)的链段嵌段共聚物在植入后42天时具有仅约5％或更低的BSR值，并且大大低于本发明的新型共聚物和纤维。
在一个实施方案中，由本发明的共聚物制成的医疗装置可包含常规活性成分(及其等同物)，诸如抗微生物剂、抗生素、治疗剂、止血剂、不透射线的材料、组织生长因子以及它们的组合物。尤其可用的抗微生物剂包括三氯生、PHMB、奥替尼啶、银和银衍生物或任何其它生物活性剂等。
除了缝合线之外，本发明的共聚物可用于使用常规方法制造常规医疗装置。例如，可在允许共聚物在模具中结晶之后使用注模；另选地，可将生物相容性成核剂添加到共聚物中以减少循环时间。医疗装置可包括以下常规装置：组织修复织物、网片、缝合锚、支架、矫形植入物、钉、大头钉、紧固件、缝合夹等。
由本发明的共聚物制成的缝合线可以常规方式用于常规外科手术及其等同规程，例如以接近组织或将组织附连到医疗装置。通常，在患者以包括用抗微生物溶液擦拭外皮肤并麻醉患者在内的常规方式准备好进行外科手术之后，外科医生将做出所需的切口，并且在执行所需的手术之后，通过使用由本发明的新型共聚物制成的本发明的具有较长BSR的新型缝合线拉近组织来继续闭合切口。除了组织拉近之外，缝合线还可用于以常规方式将植入的医疗装置附连到组织。植入患者体内的本发明的较长BSR吸收性缝合线在体内保持其强度延长的时间段以允许有效愈合和恢复。
如本文所述，本发明的合适的合成吸收性聚合物包括富含乙交酯的乙交酯/丙交酯链段A-B-A型共聚物，其中B链段为乙交酯和丙交酯的共聚物。该B链段将通常包含介于约30摩尔％和约80摩尔％之间的聚合丙交酯以使B链段完全无定形的，更通常地约40摩尔％至约70摩尔％，并且优选地约50摩尔％至约60摩尔％。在该类别内，富含聚合乙交酯的共聚物将通常具有最终共聚物中的总聚合乙交酯的介于约80摩尔％至约95摩尔％之间，更通常地约84摩尔％至约93摩尔％，并且优选地约88摩尔％至约92摩尔％。
如果需要，由本发明的共聚物制成的医疗装置可包含医学可用物质。医学可用物质可以多种常规方式掺入到医疗装置中或医疗装置上，常规方式包括配混、涂布、喷涂、浸渍、溅射等。如果需要，本发明的医疗装置可包含其它常规的医学可用组分和试剂。将存在其它组分、添加剂或试剂，以向本发明的复丝或单丝缝合线和其它医疗装置提供另外的所需特性，包括但不限于抗微生物性质、可控药物洗脱、治疗方面、放射遮光以及增强的骨整合性等。
此类其它组分、添加剂和试剂将以足以有效地提供所需效果或特性的量存在。典型地，其它助剂的量将为约0.1重量％至约20重量％，更典型地为约1重量％至约10重量％，并且优选地为约2重量％至约5重量％。
可与本发明的缝合线一起使用的抗微生物剂的示例包括聚氯苯氧基苯酚，诸如5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基)苯酚(也称为三氯生)。放射遮光剂的示例包括硫酸钡，而骨整合剂的示例包括磷酸三钙。
可与本发明的医疗装置和聚合物体系一起使用的治疗剂的种类非常多。一般来讲，可经由本发明的医疗装置和聚合物体系药物组合施用的治疗剂包括但不限于：抗感染剂，诸如抗生素和抗病毒剂；止痛药和止痛药组合；减食欲药；驱肠虫剂；抗关节炎药；平喘剂；防粘连剂；抗痉挛药；抗抑郁药；抗利尿剂；止泻药；抗组胺药；抗炎剂；抗偏头痛制剂；避孕药；止恶心药；抗肿瘤药；抗帕金森病药；止痒药；抗精神病药；退热剂、解痉药；抗胆碱能剂；拟交感神经药；黄嘌呤衍生物；心血管制剂，包括钙通道阻滞剂和β阻滞剂，诸如吲哚洛尔(pindolol)和抗心律失常药；抗高血压药；利尿剂；血管扩张剂，包括一般冠状动脉、外周和大脑；中枢神经系统兴奋剂；咳嗽和感冒制剂，包括减充血剂；激素，诸如雌二醇和其它类固醇，包括皮质类固醇；催眠药；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；副交感神经阻断药；精神振奋药物；镇静剂；安神药；天然来源或遗传工程蛋白、多糖、糖蛋白或脂蛋白；寡核苷酸、抗体、抗原、胆碱能药物、化疗剂、止血剂、凝块溶解剂、放射性试剂和细胞抑制剂。治疗有效剂量可通过体外、体内临床方法来确定。对于每种特定的添加剂，可进行单独的测定来确定所需的最佳剂量。实现所需结果的有效剂量水平的测定将在本领域技术人员的范围内。添加剂的释放速率还可在本领域技术人员的范围内改变，以取决于待治疗的治疗病症来测定有利特征。
可结合到本发明的医疗装置中的合适的玻璃或陶瓷包括但不限于磷酸盐，诸如羟基磷灰石、取代的磷灰石、磷酸四钙、α-磷酸三钙和β-磷酸三钙、磷酸八钙、透钙磷石、蒙脱石、偏磷酸盐、焦磷酸盐、磷酸盐玻璃、钙和镁的碳酸盐、硫酸盐和氧化物、以及它们的组合物。
由本发明的共聚物制成的外科缝合线还可包含其它常规添加剂，包括着色剂诸如颜料和染料，以及不透射线剂、生长因子等。染料对于吸收性聚合物的临床应用应是一般可接受的；这种染料包括但不限于D&C Violet No.2和D&C Blue No.6、以及它们的类似组合。另外可用的染料包括可与吸收性聚合物一起使用的常规染料，包括D&C绿色6号和D&C蓝色6号。
此外，由本发明的共聚物制成的单丝或复丝缝合线可以多种长度和直径交付给外科医生。优选地，将常规外科针安装到缝合线的一端或两端(即，单臂或双臂)，但缝合线可以不装有任何安装的外科针。
现代外科缝合线通常在USP尺寸5(例如，用于整形外科的重编织缝合线)至USP尺寸11-0(例如，用于眼科的细单丝缝合线)的范围内。给定USP尺寸的实际缝合线直径根据缝合线材料类别而不同。合成吸收性缝合线类别中的缝合线的直径列于美国药典(USP)以及欧洲药典中。USP标准是更常用的。本发明的新型缝合线可被制成多种尺寸，包括常规缝合线尺寸。一般来讲，本发明的编织缝合线的缝合线尺寸可在USP尺寸12-0至5的范围内。复丝编织缝合线由本发明的长丝构成，并且将具有足够有效的旦尼尔/长丝(dpf)以提供所需性质，通常为约0.5至约5的dpf。
本发明的新型缝合线可包装在常规缝合线包装中，缝合线包装包括具有轨道、文件夹等的聚合物托盘，其中聚合物和/或箔外包裹物是气密密封的并且是湿气和微生物不可透过的。缝合线将优选地在它们的包装中使用常规医疗装置灭菌方法诸如环氧乙烷、辐射、高压灭菌等进行灭菌。本领域的技术人员应当理解，所选择的最佳灭菌方法不应不利地影响吸收性聚合物缝合线的特性。
由新型吸收性共聚物制成的本发明的新型吸收性缝合线优选地可用作复丝外科缝合线。然而，长丝可用于其它常规医疗装置，包括但不限于纤维装置，诸如基于单丝的缝合线和外科织物，包括带倒钩缝合线、网片、织造织物、非织造织物、针织织物、纤维束、绳索、组织工程基底等。外科网片可使用包括针织、织造、气流成网等常规方法制成。当用于构造其它医疗装置诸如网片时，本发明的长丝将通常具有在约1μm至约100μm范围内的直径。
由本发明的新型链段共聚物制成的医疗装置可用于使用常规外科技术的常规外科手术。例如，由安装到常规外科针的本发明的新型共聚物制成的外科缝合线可用于缝合伤口、修复血管和器官、闭合切口、将医疗装置附接到组织等。在通过拉近伤口或切口周围的组织边缘来修复伤口或闭合切口的情况下，针和缝合线穿过伤口或切口周围的组织一次或多次，并且通过张紧缝合线并以常规方式(诸如用结)将其固定在适当位置来使伤口的侧面结合在一起。
如果需要，本发明的共聚物在被制成单丝缝合线时可被加工成具有倒钩。此类倒钩可以常规方式安置或结合，包括切割、模制、预成形、成形、附接等。倒钩形成方法的示例公开于美国专利8,216,497“Tissue Holding Devices and Methods for Making theSame”中，该专利以引用方式并入本文。制备带倒钩缝合线的另选方法是切割方法。倒钩切割方法的示例公开于美国专利7,913,365“Method of Forming Barbs on a Suture andApparatus for Performing Same”中。
使用下文所述的不同表征方法来测量为支持该应用而制备的聚合物树脂、纤维和编织物的关键特性。
使用干燥的N2作为吹扫气体，在型号为2910MDSC的TA仪器公司(TA Instruments)的差示扫描量热仪DSC上产生量热数据。通常，将约5mg至10mg的聚合物树脂或纤维置于铝盘中，用封盖(盖子)固定，并定位在仪器的自动取样器夹持器区域中。采用两种类型的非等温条件：a)第一热扫描：将共聚物或纤维骤冷至-40℃，然后以10℃/分钟的恒定加热速率加热至260℃；和b)第二热扫描：在260℃将样品熔融三分钟后，将共聚物或纤维骤冷至低于其玻璃化转变温度(-40℃)，然后以10℃/分钟的恒定速率进行受控加热步骤。第一热扫描数据指示样品的“按原样”性质，并且因此在很大程度上取决于其热历史。另一方面，第二热数据与样品的热历史无关，并且是样品的固有性质(化学、分子量、单体含量等)的函数。根据第一热扫描数据，除了玻璃化转变温度和熔点之外，还可获得作为熔融峰下面积并通常以J/g表示的熔化热ΔHm。熔化热与样品中的结晶度水平成正比。使用TA Instruments-Waters LLC提供的TA Universal Analysis 2000(版本4.7A)软件包来确定所有量热参数。阶跃转变的中点用于获得玻璃化转变数据。
通过常规宽角X射线衍射(WAXD)分析获得形态学数据。干燥的树脂或纤维的WAXD测量使用波长为
Figure BDA0002865042860000131
的CuKα辐射在Siemens Hi-StarTM单元上进行。该仪器在40kV和40mA下操作，具有尺寸为
Figure BDA0002865042860000132
的准直器。使用西门子开发的DIFFRAC PLUSTM软件进行X射线图像的卷积和结晶度含量的计算。
在六氟异丙醇HFIP中，在25℃和0.10g/dL的浓度下进行特性粘度IV测量。使用配备有Wyatt的Optilab rEx折射计和Wyatt的HELEOS II多角度激光散射检测器的凝胶渗透色谱法进行分子量测量。在测量过程中，PL HFIP凝胶柱保持在40℃，由HFIP和0.01M LiBr(0.2％H2O)组成的流动相以0.7ml/分钟的流速操作。
使用Wyatt HELEOS II多角度激光光散射检测器，在Waters 2695、Wyatt OptilabrEx折射计上收集凝胶渗透色谱(GPC)数据。使用Empower和Astra软件进行数据分析。使用两根PL HFIP凝胶柱在40℃操作，并且具有0.01M LiBr(0.2％H2O)的HFIP作为流动相。流速为0.7mL/分钟，注射体积为70μL。溶液浓度为约2mg/mL。由GPC测量获得的重均分子量(Mw)可互换地表示，以道尔顿或g/mol单位两者表示。
核磁共振NMR方法使用质子核磁共振(1HNMR)光谱法鉴定并测定本发明制剂和非本发明制剂的化学组成。所用的仪器为400MHz(9.4特斯拉)Varian UnityNOVA NMR光谱仪；使用适当的氘代溶剂，诸如至少99.5％纯度D的六氟丙酮倍半氘代酸酯(HFAD)(ETHICONID#2881，CAS 10057-27-9)。样品制备：一式三份，称量6mg至10mg的每种样品并置于单独的5mm NMR管中。在手套箱中于氮气下，使用1000μL注射器将300+/-10μL HFAD加入到每个NMR管并盖上盖子。同时，制备溶剂空白对照。然后将样品从氮气手套袋/箱中取出并将NMR管放置于声波浴中，并且进行超声波处理，直至样品溶解，并且不存在固体聚合物的证据。使样品再次处于氮气流下，使用1000μL注射器将300+/-10μL苯-d6加入到每个NMR管中并盖上盖子。充分摇动试管以确保HFAD和苯-d6溶剂的均匀混合。
通过Instron测试机测量纤维和编织物在水解处理之前和之后的机械性质，诸如直拉伸(使用纤维或编织物的不间断、连续的直拉件)和结拉伸强度(在纤维或编织物的中间引入的一个简单结)。Instron型号为ID#TJ-41，配备有具有气动夹持件的100磅负荷传感器LC-147，夹持压力为约60psi。Instron标准速度为一英寸/分钟，标距为一英寸。使用100磅负荷传感器。对于时间零点，在Instron机器上使用钢面，对于所有其它水解时间，使用橡胶面以避免滑移。使用Federal计量器(Products Corp.Providence,RI)型号57B-1、识别号W-10761来测量纤维直径。
在生理上相关的体外条件下进行体外BSR测量：将摩尔浓度为0.01M(1X)的7.27pH磷酸盐缓冲盐水溶液保持在37℃温度下。使用配备有ThermoScientific DC10电机(型号W46，设备ID：BT-029)的两个Haake水浴。BSR评估的数据以磅和百分比给出。在指定时间点，使用Instron材料测试机测试样品的拉伸强度。测试参数为1英寸标距和1英寸/分钟夹头速度。
本发明的EO灭菌的编织物的体内组织反应和总吸收研究按照GLP方案和所有适用的ISO标准在外部设施进行。总共68只大鼠在臀肌中进行植入(每侧两个部位)，将两个测试制品中的一个测试制品放在一侧，并且将对照制品(由无规90/10Gly/Lac共聚物制成的无菌编织物)放在另一侧。总共31只大鼠被植入尺寸为2/0的无菌编织物，并且37只大鼠被植入尺寸为2的实施例15的聚合物的无菌编织物。对于总吸收研究，在第14天、第56天、第77天和第119天对这些组中每一组的六只动物实施安乐死。在指定的时间间隔，对动物实施安乐死并收集植入部位用于组织学处理和微观评价。
为了跟踪单体(丙交酯和乙交酯)在实时聚合反应中的转化，使用配备有1/4"直径透射探针和2米光缆的FT-NIR光谱仪[由ThermoFischer Scientific提供的Antaris II傅立叶变换近红外光谱仪]。在方法的两个阶段期间进行测量。使用TQ Analyst软件分析实时NIR光谱。总扫描(收集)时间设定成64次扫描，光谱分辨率为4cm-1。恰好每两分钟收集光谱一次作为反应时间的函数。位于约4,800cm-1处的羰基峰(组合频带的第一谐波泛音)下的面积用于监测乙交酯转化率。对于丙交酯转化，位于约5,700cm-1处的甲基基团的第一泛音拉伸振动用于监测目的。将NIR透射探针(由Axiom提供)放置在测量批料温度的热电偶所在的容器的下部部分。
以下实施例示出本发明的原理和实践，但不限于此。一旦受益于本公开，在本发明的范围和实质内的许多另外的实施方案对于本领域的技术人员而言将变得显而易见。
实施例1(本发明)
聚(乙交酯-共-L(-)-丙交酯)的链段A-B-A嵌段共聚物的合成，具有总体90/10乙 交酯/丙交酯摩尔组成和50/50乙交酯/丙交酯的B链段摩尔组成，使用双官能引发剂
使用配备共转搅拌装置的2.5加仑锥形立式(CV)不锈钢油夹套式反应器，添加684克乙交酯和849克L(-)-丙交酯连同10.18ml二甘醇和1.19ml 0.33M辛酸亚锡的甲苯溶液。在初始装料后，启动在向上方向上使用5RPM(取决于反应器)的旋转速度搅拌的真空/氮气吹扫循环；抽空反应器使压力小于250毫托，然后引入氮气。将循环再重复一次，以确保干燥的气氛。在最终氮吹扫结束时，将压力调节至略微超过一个大气压。将搅拌器的旋转速度在向上方向上保持在5RPM。通过将油温控制器设为185℃对容器进行加热。当批料温度达到110℃时，将搅拌器的旋转切换为向前方向。从批料温度达到180℃的时间起，反应持续2.5小时。
在聚合反应的第一阶段部分完成后，排放极少量的树脂用于分析目的；执行所选的表征。如通过NMR所测定，预聚物的化学组成为50摩尔％的聚合丙交酯和50摩尔％的聚合乙交酯，伴随2.3摩尔％的未反应单体。DSC数据揭示预聚物是完全无定形的，即使在热处理后也不发展结晶度。预聚物表现出0.51dL/g的IV和18,600道尔顿的重均分子量(Mw)。
在聚合反应的第二阶段部分，将加热油控制器设定点升高至230℃，并且从熔体槽添加5,468克熔融的乙交酯单体，伴随在向下方向15RPM的搅拌器速度30分钟。然后将搅拌器速度在向下方向上降低至7RPM。从第二次乙交酯添加的时间起，反应进行1.5小时，构成最终反应周期的结束。
在最终反应周期结束时，将搅拌器速度在向下方向上保持在7RPM，并且将聚合物从容器排放到合适的容器中。在冷却后，从容器中取出聚合物，并且置于设定成约-20℃的冷冻机中最少12小时。然后从冷冻机中取出聚合物并置于配有分级筛的坎伯兰(Cumberland)制粒机中，以使聚合物颗粒尺寸减小至3/16英寸。然后筛分颗粒，以去除任何“细粉”并称重。经研磨并筛分的聚合物的净重为5.25kg。随后将经研磨的聚合物置于3立方英尺的帕特森-凯利转筒式干燥机中，以帮助去除残余单体。
一旦装好经研磨的聚合物，就关闭帕特森-凯利转筒式干燥机，启动4RPM的干燥机旋转速度，并且将压力降低至小于200毫托。在不加热的情况下维持这些条件18小时。在18小时周期后，将油夹套温度设为140℃并维持24小时。在24小时的加热周期结束时，允许批料冷却2小时的时间段，同时维持旋转和真空。冷却后，通过用氮气对容器加压，打开排放阀，并使聚合物粒料下行进入用于长期储存的等待容器，从干燥机中排放出聚合物。
长期储存容器是气密的并且配备有允许抽真空的阀，使得树脂在真空下储存。干燥树脂表现出1.35dL/g的IV和67,800道尔顿的Mw。NMR分析证实该树脂包含90摩尔％的聚合乙交酯和10摩尔％的聚合L(-)-丙交酯，伴随0.4摩尔％的残余单体含量。如通过DSC使用第一热扫描所测定，干燥树脂的玻璃化转变温度(Tg)为52℃，熔点(Tm)为215℃，并且熔化热(ΔHm)为70.9J/g。干燥样品的广角X射线衍射(WAXD)数据显示42％的结晶度。
实施例2(非本发明/比较例)
聚(乙交酯-共-L(-)-丙交酯)的链段A-B嵌段共聚物的合成，具有总体90/10乙交 酯/丙交酯摩尔组成和50/50乙交酯/丙交酯的B链段摩尔组成，使用单官能引发剂
在该实施例中，使用十二烷醇作为单官能引发剂(如现有技术美国专利No.6,007,565中所述)来替代二甘醇(双官能引发剂)。
使用配备共转搅拌装置的2.5加仑锥形立式(CV)不锈钢油夹套式反应器，添加684克乙交酯和849克L(-)-丙交酯连同24.0ml十二烷醇(DD)和1.19ml 0.33M辛酸亚锡的甲苯溶液。在初始装料后，启动在向上方向上使用5RPM的旋转速度搅拌的真空/氮气吹扫循环；抽空反应器使压力小于250毫托，然后引入氮气。将循环再重复一次，以确保干燥的气氛。在最终氮吹扫结束时，将压力调节至略微超过一个大气压。将搅拌器的旋转速度在向上方向上保持在5RPM。通过将油控制器设为185℃对容器进行加热。当批料温度达到110℃时，将搅拌器的旋转切换为向下方向。从批料温度达到180℃的时间起，反应持续2.5小时，构成第一阶段聚合的结束。
在聚合反应的第一阶段部分完成后，排放极少量的树脂用于分析目的并执行所选的表征。如通过NMR所测定，预聚物的化学组成为50摩尔％的聚合丙交酯和50摩尔％的聚合乙交酯，伴随2.1摩尔％的未反应单体。DSC数据揭示预聚物是完全无定形的，即使在热处理后也不发展结晶度。预聚物(B链段)表现出0.61dL/g的特性粘度和23,500道尔顿的Mw。
在聚合反应的第二阶段部分，将加热油控制器设定点升高至230℃，并且从熔体槽添加5,468克熔融的乙交酯单体，伴随在向上方向15RPM的搅拌器速度30分钟。然后将搅拌器速度在向下方向上降低至7RPM。从第二次乙交酯添加的时间起，反应进行1.5小时，构成最终反应周期的结束。
在最终反应周期结束时，将搅拌器速度在向下方向上保持在7RPM，并且将聚合物从容器排放到合适的容器中。在冷却后，从容器中取出聚合物，并且置于设定成约-20℃的冷冻机中最少12小时。然后从冷冻机中取出聚合物并置于配有分级筛的坎伯兰(Cumberland)制粒机中，以使聚合物颗粒尺寸减小至3/16英寸。然后筛分颗粒，以去除任何“细粉”并称重。经研磨并筛分的聚合物的净重为4.72kg。随后将经研磨的聚合物置于3立方英尺的帕特森-凯利转筒式干燥机中，以帮助去除残余单体。
一旦装好经研磨的聚合物，就关闭帕特森-凯利转筒式干燥机，启动3RPM的干燥机旋转速度，并且将压力降低至小于200毫托。在不加热的情况下维持这些条件18小时。在18小时周期后，将油夹套温度设为140℃并维持24小时。在24小时的加热周期结束时，允许批料冷却2小时的时间段，同时维持旋转和真空。冷却后，通过用氮气对容器加压，打开排放阀，并使聚合物粒料下行进入用于长期储存的等待容器，从干燥机中排放出聚合物。
长期储存容器是气密的并且配备有允许抽真空的阀，使得树脂在真空下储存。干燥树脂表现出1.35dL/g的特性粘度和66,200道尔顿的Mw。NMR分析证实该树脂包含90摩尔％的聚合乙交酯和10摩尔％的聚合L(-)-丙交酯，伴随1.9摩尔％的残余单体含量。如通过DSC第一热扫描所测定，干燥树脂的Tg为47℃，Tm为218℃，并且ΔHm为74.7J/g。
引发剂类型对树脂性质的影响
由于在实施例1中使用DEG，因此所得共聚物具有如前所述的A-B-A链序列。如果使用单官能引发剂，诸如DD，则链序列将为A-B的形式。为了评估该结构变化对缝合线性能的影响，如实施例2所述制备树脂，其中DD用作引发剂来替代DEG，两者均具有90/10乙交酯/丙交酯的总体目标组成和50/50乙交酯/丙交酯的目标B链段组成。
实施例1和实施例2之间的共聚物性质的比较汇总于表1中。
表1：
分别来自实施例1和实施例2的DEG和DD引发的聚合物的聚合物性质
Figure BDA0002865042860000181
两种聚合物在它们的最终Mw、IV、预聚物组成和最终聚合物组成方面类似。然而，DD批料的预聚物IV高于DEG批料的预聚物IV，这也由较高的Mw结果支持。然而，对于实施例1和实施例2，单体与引发剂的比率(IR)分别为614:1和457:1，从而得到实际上相同的最终共聚物IV和Mw。
DD批料的Tm也更高。这是因为(DD引发的)A-B型聚合物的聚合乙交酯嵌段(A链段)将是(DEG引发的)A-B-A型聚合物中的聚合乙交酯末端链段的几乎两倍长。由于DD引发的A-B型聚合物的乙交酯A链段长得多，因此聚合物体系将趋于表现得更接近熔点为约224℃的聚乙交酯均聚物。
将这两种共聚物挤出成56旦尼尔的纱并编织成2/0尺寸的缝合线。挤出和编织细节在实施例13中给出。
实施例3至12(本发明和非本发明)
聚(乙交酯-共-L(-)-丙交酯)的链段A-B-A嵌段共聚物的合成，采用具有不同B链 段摩尔组成的总体90/10乙交酯/丙交酯摩尔组成，全部使用双官能引发剂
在2.5加仑锥形立式(CV)反应器中，使用双官能引发剂(DEG)，以550:1的引发剂比率(单体摩尔数:引发剂摩尔数)重复如实施例1中所述的合成程序，但改变B链段(预聚物)单体组成，同时保持90/10乙交酯/丙交酯的最终摩尔组成恒定。所有试验均使用相同的催化剂(辛酸亚锡)和150,000:1的催化剂比率(单体摩尔数:催化剂摩尔数)。表2列出了通过该方法制备的各种A-B-A嵌段共聚物的不同B链段目标摩尔组成。
表2：
实施例3至12中制备的A-B-A嵌段共聚物的B链段摩尔组成的列表
Figure BDA0002865042860000191
Figure BDA0002865042860000201
*不包括未反应单体。
总体共聚物组成汇总：
对聚合反应结束时(排放的树脂)和干燥步骤后的A-B-A共聚物进行表征。NMR结果表明，排放时和干燥后的总体共聚物组成在所有运行中是一致的，如表3所示。
表3：
通过NMR测定的得自实施例3至12的排放的聚合物以及干燥的聚合物的平均总体 聚合物组成
排放的聚合物
平均值(摩尔％) 标准偏差
聚合乙交酯 89.3 0.4
未反应的乙交酯单体 1.1 0.4
聚合丙交酯 9.4 0.4
未反应的丙交酯单体 0.2 0.0
干燥的聚合物
平均值(摩尔％) 标准偏差
聚合乙交酯 89.8 0.6
未反应的乙交酯单体 0.6 0.4
聚合丙交酯 9.5 0.3
未反应的丙交酯单体 0.2 0.1
Mw和IV汇总：
分析由实施例3至12制得的共聚物树脂的Mw和IV。反应器排放时的Mw在57,000g/mol至74,200g/mol的范围内，并且干燥后的Mw在54,200g/mol至72,500g/mol的范围内。这与所生成的IV的分布一致，对于干燥的共聚物，IV分布在1.22dL/g至1.53dL/g的范围内。图1和图2分别汇总了这些聚合物样品的Mw和IV结果。
序列分布汇总：
为了表征所得共聚物的序列分布，使用NMR评估乳酰基部分{-OCH(CH3)C＝O-}的平均链序列长度(ACSL)。已知聚合丙交酯单体由相对稳定的两个串联的乳酰基构成。因此，预计无规90G/10L共聚物的乳酰基ACSL(ACLSL)接近2。如常规由Harwood运行数[ACSL＝1+x/y]计算出的，对于无规共聚物，预测ACLSL等于1.11[1+10/90＝1.11]。然而，因为聚合丙交酯重复单元通常不分离，所以通常未观察到邻接的乳酰基的酯交换。因此，其中乳酰基重复单元为(-OCH(CH3)C＝O-)n的完全无规90/10乙交酯/丙交酯共聚物的ACLSL将为2.11[2+x/y＝2.11]。
对于实施例1和实施例3至12的共聚物，由于所有丙交酯都包含在A-B-A聚合物链的中心链段(B链段)中，因此预期A-B-A聚合物的ACLSL随着B链段组成中丙交酯含量的增加而增加。A-B-A聚合物的ACLSL结果的曲线图示于图3中并与先前陈述的预期一致，其中当B链段中的丙交酯百分比增加时，ACLSL从2增加。
实施例13
实施例1至12中所述的共聚物的挤出和编织
挤出和取向装置和条件
用1英寸常规立式挤出机将实施例1至12中所述的共聚物挤出成多条长丝股线。将挤出的复丝股线收集在卷取卷绕机上，然后在常规拉伸支架上拉伸。典型的加工条件提供于表4中。
表4：
挤出条件和取向条件
Figure BDA0002865042860000211
Figure BDA0002865042860000221
取向条件 操作范围
取向辊温度(℃) 75-95
拉伸辊温度(℃) 95-135
滑离辊温度(℃) 环境
取向辊速度(fpm) 200(+/-7)
拉伸辊速度(fpm) 998(+/-10)
滑离辊速度(fpm) 1000(+/-10)
总拉伸比 约5.0
拉伸旦尼尔/长丝(DPF) 约2.0
总拉伸纱旦尼尔 10-100
需注意，使用约5.0的固定总拉伸比，拉伸的纤维尺寸优选地保持恒定在约2.0旦尼尔/长丝(dpf)。基于所需的缝合线尺寸和总纱旦尼尔，可改变喷丝孔的数目、计量泵尺寸和速度。例如，为了制备具有56旦尼尔纱的尺寸2-0缝合线，28个孔的喷丝头将与具有约0.30cc/rev的通过量的1/2尺寸泵在约41rpm的速度下一起使用。根据聚合物分子量、IV或熔体指数，可改变或优化挤出温度和/或取向温度，以在上表4中推荐的范围内获得期望的最佳纤维性质。
编织条件
为了制备编织缝合线材料，首先将纱绕线轴卷绕并使用16载体/3芯构造在NewEngland Butt编织机上编织。编织之后，将材料绞成束并在乙酸乙酯中进行溶剂擦洗，以去除润滑剂涂饰剂和在上游制造步骤期间积聚的异物。使用专用设备，将所有绞束在开口的顶部中绞束擦洗15分钟，然后滴干。擦洗之后，然后将绞束重新卷绕以用于后续的热拉伸。在热拉伸过程中，在加热的辊上拉伸缝合线材料，以便机械地对准编织物的芯纱和皮纱。对于制备的尺寸2-0缝合线，使用14％的拉伸比。在热拉伸之后，将缝合线材料在惰性气体退火烘箱中于124℃的温度下进行架上退火6小时。
实施例14
实施例13中制备和描述的编织物的物理性质
引发剂类型对编织物理性质(包括BSR)的影响
如实施例13所述，将实施例1和2的共聚物挤出成56d纱并编织成尺寸2/0缝合线。结果汇总于表5中。
表5：
由实施例1和2的DEG和DD引发的共聚物制成的2-0编织物的拉伸强度和BSR结果
Figure BDA0002865042860000231
虽然由实施例1和2的DEG和DD引发的聚合物构造的编织物之间的初始结拉伸强度和直拉伸强度类似，但观察到的最出乎意料且令人惊讶的结果是引发剂类型对BSR性能的显著影响。由实施例2的DD引发的聚合物构造的编织物表现出比由实施例1的DEG引发的聚合物构造的编织物显著更短的BSR性能。这清楚地证明了使用双官能引发剂制备A-B-A型90/10乙交酯/丙交酯共聚物对在需要延长BSR性质的缝合线系统中使用的关键重要性。
对编织物物理性质的B链段组成评估
为了探究B链段组成对缝合线性能的影响，制备具有不同B链段组成的一系列A-B-A型共聚物，如实施例3至12中所述。所探究的B链段组成在20摩尔％至95摩尔％丙交酯的范围内。它们的挤出、编织和后加工步骤在实施例13中呈现。表6汇总了所制备的各种A-B-A共聚物以及它们的所得尺寸2-0缝合线结拉伸、直拉伸和BSR结果。此外，图4和图5分别提供缝合线的BSR性能和直拉伸强度相对于B链段组成。
表6：
由实施例3至12的具有各种B链段组成的A-B-A共聚物制成的尺寸2-0缝合线性能
Figure BDA0002865042860000232
Figure BDA0002865042860000241
令人惊讶的是，由具有50/50乙交酯/丙交酯(实施例6)的B链段摩尔组成的A-B-A共聚物构造的缝合线编织物产生最佳的35天BSR性能。另外，由50/50交酯/丙交酯(实施例6)和40/60乙交酯/丙交酯(实施例7)的B链段摩尔组成制备的样品表现出最佳的42天BSR性能，两者均产生约27％的BSR％。这是非常重要的发现，为总体A-B-A共聚物中50摩尔％至60摩尔％丙交酯的B链段组成的最佳化学构造做好了准备。通过改变B链段的组成，并未显著影响这些实施例的缝合线的初始直拉伸强度和结拉伸强度。因此，50/50乙交酯/丙交酯的目标B链段摩尔组成被确定为对于具有90/10乙交酯/丙交酯的总摩尔组成的A-B-A型共聚物是最佳的，因为它们产生可能非常适用于需要延长BSR的缝合线应用的材料。
实施例15(本发明)
聚(乙交酯-共-L(-)-丙交酯)的链段A-B-A嵌段共聚物的大规模合成，具有总体 90/10乙交酯/丙交酯摩尔组成和50/50乙交酯/丙交酯的B链段摩尔组成，使用双官能引发 剂
该实施例描述了具有90/10乙交酯/丙交酯的总体目标摩尔组成和50/50乙交酯/丙交酯的目标B链段摩尔组成的链段A-B-A嵌段共聚物的本发明合成，在第二阶段开始时以临界快速搅拌的较大型的15加仑Benco型反应器中进行，采用150k:1的低催化剂比率、750:1的引发剂比率，以及用于排放的制粒方法。在整个聚合过程中，使用1/4"NIR透射探针(由Axiom提供)通过远程FT-NIR光谱(Antaris II,Thermo)实时监测单体转化率。
使用配备有油夹套和搅拌装置的大型15加仑不锈钢Benco反应器，添加6,347克乙交酯和7,881克L(-)-丙交酯连同77.4克双官能引发剂(DEG)、11.05ml 0.33M辛酸亚锡的甲苯溶液以及130克D&C紫色2号染料。在初始装料后，启动在向上方向上使用10RPM的旋转速度搅拌的真空/氮气吹扫循环20分钟。抽空反应器使压力小于200毫托，然后引入氮气。将循环再重复一次，以确保干燥的气氛。在最终氮气吹扫结束时，将压力调节至略高于一个大气压，并且将油温控制器设为185℃，同时将搅拌器的旋转速度在向上方向上保持在10RPM。加热45分钟后，将搅拌器的旋转切换为向下方向。从搅拌器旋转切换为向前方向的时间起，反应持续约3小时，构成第一聚合阶段的结束。
在聚合反应的第一阶段部分完成后，排放极少量的预聚物树脂(B链段)用于分析目的并执行表征。如通过NMR所测定，预聚物的化学组成为50摩尔％的聚合乙交酯和50摩尔％的聚合丙交酯，剩余约2摩尔％的未反应单体(主要由丙交酯组成)。DSC数据揭示预聚物是完全无定形的，即使在热处理后也不发展结晶度。预聚物表现出0.60dL/g的IV和24,700道尔顿的Mw。
在聚合反应的第二阶段部分，将加热油控制器设定点升高至215℃，并且将搅拌器设定成向上方向上20RPM，此时从熔体槽添加另外的50,773克熔融乙交酯单体。在第二次乙交酯装料60分钟后，然后将搅拌器速度在向前方向上降低至15RPM，并且将油温设定降低至207℃以进行剩余运行。从执行第二次乙交酯添加的时间起，反应进行总共165分钟，构成最终阶段反应的结束。
在最终反应周期结束时，将搅拌器速度在向下方向上降低至4RPM，并且使用Gala水下制粒设备排放出聚合物。模孔尺寸为0.093"，打开4个孔。模头温度保持在介于247℃和275℃之间。制粒机材料输出为约118kg/小时，产生54.2kg的净重。冷却后，将粒料置于冷冻机中储存直至干燥。随后将粒料置于3立方英尺的帕特森-凯利转筒式干燥机中，以帮助去除残余单体。完全如实施例1和2中所述执行干燥工序。
干燥粒料表现出1.39dL/g的IV和71,200道尔顿的Mw。NMR分析证实该树脂包含90摩尔％的聚合乙交酯和10摩尔％的聚合L(-)-丙交酯，伴随0.7摩尔％的残余单体含量。如通过DSC使用第一热扫描所测定，干燥树脂的Tg为50℃，Tm为216℃，并且ΔHm为53.2J/g。干燥样品的广角X射线衍射(WAXD)数据显示38％的结晶度。
实施例16(本发明)
聚(乙交酯-共-L(-)-丙交酯)的链段A-B-A嵌段共聚物的大规模合成，具有总体 90/10乙交酯/丙交酯摩尔组成和50/50乙交酯/丙交酯的B链段摩尔组成，使用双官能引发 剂和双重催化剂添加
该实施例描述了具有90/10乙交酯/丙交酯的总体目标摩尔组成和50/50乙交酯/丙交酯的目标B链段摩尔组成的链段A-B-A嵌段共聚物的本发明合成，在15加仑反应器中进行，采用超低催化剂含量(催化剂比率为200k:1)，使用双重催化剂添加方法，其中在第一阶段反应开始时添加催化剂的一部分，并且在第二阶段聚合的早期阶段添加催化剂的第二部分。使用此双催化剂添加方法允许采用超低催化剂浓度。在整个聚合过程中，使用1/4"NIR透射探针(由Axiom提供)通过远程FT-NIR光谱(Antaris II,Thermo)实时监测单体转化率。
使用配备有搅拌装置的大型15加仑不锈钢油夹套式Benco反应器，添加4,882克乙交酯和6,062克L(-)-丙交酯连同59.5克双官能引发剂(DEG)、2.12ml 0.33M辛酸亚锡甲苯溶液以及100克(0.2重量％)D&C紫色2号染料。在初始装料后，启动在向上方向上使用10RPM的旋转速度搅拌的真空/氮气吹扫循环20分钟。抽空反应器使压力小于200毫托，然后引入氮气。将循环再重复一次，以确保干燥的气氛。在最终氮吹扫结束时，将压力调节至略微超过一个大气压。将搅拌器的旋转速度在向上方向上保持在10RPM，并且通过将油控制器设为185℃来加热容器。30分钟后，将搅拌器的旋转切换为向前方向。基于NIR测量，第一阶段反应持续约5小时，以考虑到由第一阶段中较低的催化剂水平导致的较慢单体转化率。
在聚合反应的第一阶段部分完成后，排放极少量的树脂用于分析目的并执行所选的表征。如通过NMR所测定，预聚物的化学组成为50摩尔％的聚合乙交酯和50摩尔％的聚合丙交酯，伴随约2摩尔％的未反应单体(主要是丙交酯)。DSC数据揭示预聚物是完全无定形的，即使在热处理后也不发展结晶度。预聚物(B链段)表现出0.59dL/g的特性粘度和24,300道尔顿的Mw。干燥样品的广角X射线衍射(WAXD)数据显示41％的结晶度。
在聚合反应的第二阶段部分，将加热油控制器设定点升高至216℃，并且将搅拌器速度和方向设定成18RPM向上，之后从熔体槽添加38,656克熔融乙交酯单体。在第二次乙交酯装料10分钟后，将搅拌器方向设定成18RPM向前。在第二次乙交酯装料30分钟后，执行4.25ml的第二次催化剂添加以实现200k:1的总体催化剂比率。为了确保捕获该第二催化剂添加中的所有催化剂，将4.25ml催化剂与400克粉末形式的乙交酯混合，之后再添加到反应器中。催化剂添加完成时，将油温控制器设为207℃，并且将搅拌器RPM降低至7.5以用于运行的剩余部分。从排放之前第二次乙交酯装料起，反应进行165分钟，构成最终反应周期的结束。
在最终反应周期结束时，将搅拌器速度在向下方向上保持在7.5RPM，并且将聚合物从容器排放到合适的容器中。在冷却后，将聚合物置于设定成约-20℃的冷冻机中最少12小时。然后从冷冻机中取出聚合物并置于配有分级筛的坎伯兰(Cumberland)制粒机中，以使聚合物颗粒尺寸减小至3/16英寸。然后筛分颗粒，以去除任何“细粉”并称重。经研磨和筛分的聚合物的净重为42.4kg，然后将其置于3立方英尺的帕特森-凯利滚筒式干燥机中以去除任何残余单体。完全如实施例1和2中所述执行干燥工序。
干燥粒料表现出1.46dL/g的IV和76,500道尔顿的Mw。NMR分析证实该树脂包含90摩尔％的聚合乙交酯和10摩尔％的聚合L(-)-丙交酯，伴随0.6摩尔％的残余单体含量。如通过DSC使用第一热扫描所测定，干燥树脂的Tg为46℃，Tm为216℃，并且ΔHm为67.8J/g。
如前所述，使用配备有1/4"直径透射探针和2米光缆的FT-NIR光谱仪，在反应的两个阶段期间的实时聚合时间跟踪乙交酯和丙交酯的转化。在图6A中，在该实施例中制备的批料的第一聚合阶段，乙交酯和丙交酯峰下的面积相对于反应时间作图。在图6B中，将单体峰下面积转化成百分比，并且将转化进度以图形方式示出为反应时间的函数。基于实时FT-NIR监测，假设单体转化在第一阶段结束时充分完成。基于本发明预聚物的NMR结果，在第一阶段之后，乙交酯通常转化几乎100％，但约1.5摩尔％至2.0摩尔％的丙交酯单体保留。该未反应的丙交酯可用于反应的第二阶段中的聚合，从而结合到乙交酯A链段中。因此，为了保持基本上由乙交酯构成的A链段，重要的是在第一阶段实现尽可能多的丙交酯单体转化以使第二阶段中的可用丙交酯最少化。
如图6A和图6B表明，对于实施例16，第一阶段中的乙交酯转化非常快，并且在约40分钟至50分钟之后似乎达到完全转化。另一方面，丙交酯聚合速率显著较慢，尤其是在后面的预聚物阶段，并且花费更长的时间转化降至其初始值的约2摩尔％。
实施例17(本发明)
聚(乙交酯-共-L(-)-丙交酯)的链段A-B-A嵌段共聚物的大规模合成，具有总体 90/10乙交酯/丙交酯摩尔组成和50/50乙交酯/丙交酯的B链段摩尔组成，使用双官能引发 剂并且在第二阶段缓慢搅拌
该实施例描述了具有90/10乙交酯/丙交酯的总体目标摩尔组成和50/50乙交酯/丙交酯的目标B链段摩尔组成的链段A-B-A嵌段共聚物的本发明合成，在大型15加仑Benco反应器中进行，采用150k:1的催化剂比率，其中与实施例15中一样，在第一阶段添加全部催化剂，但在关键的第二阶段反应周期开始时搅拌较慢。将示出，该方法在制备将得到具有较长BSR性能的缝合线的树脂方面不是最佳的。在整个聚合过程中，使用1/4"NIR透射探针(由Axiom提供)通过远程FT-NIR光谱(Antaris II,Thermo)实时监测单体转化率。
使用配备有搅拌装置的大型15加仑不锈钢质油夹套式Benco反应器，添加4,882克乙交酯和6,062克L(-)-丙交酯连同59.5克双官能引发剂(DEG)、8.50ml 0.33M辛酸亚锡的甲苯溶液以及100克D&C紫色2号染料。在初始装料后，启动在向上方向上使用10RPM的搅拌的真空/氮气吹扫循环20分钟。抽空反应器使压力小于300毫托，然后引入氮气。将循环再重复一次，以确保干燥的气氛。在最终氮气吹扫结束时，将压力调节至略高于一个大气压，同时保持向上方向上10RPM的搅拌器速度。通过将油控制器设为185℃对容器进行加热。在启动加热30分钟后，将搅拌器切换为向前方向。从油温设为185℃的时间起，反应持续3.5小时。
在聚合反应的第一阶段部分完成后，排放极少量的树脂用于分析目的并执行所选的表征。如通过NMR所测定，预聚物的化学组成为50摩尔％的聚合乙交酯和50摩尔％的聚合丙交酯，伴随约2摩尔％的残余未反应单体(主要是丙交酯)。DSC数据揭示预聚物是完全无定形的，即使在热处理后也不发展结晶度。预聚物(B链段)表现出0.62dL/g的IV和25,900道尔顿的Mw。
在聚合反应的第二阶段部分，将加热油控制器设定点升高至216℃，同时将搅拌器速度设定成向上18RPM，之后从熔体槽添加另外的39,056克熔融乙交酯单体。在第二次乙交酯添加10分钟后，将搅拌器速度更改为向前旋转。在第二次乙交酯装料30分钟后，将油温设为207℃。在第二次乙交酯装料60分钟后，将搅拌速度降低至7.5RPM以用于运行的剩余部分。从排放之前第二次乙交酯装料起，反应进行约165分钟，构成最终反应周期的结束。
在最终反应周期结束时，将搅拌器速度在向下方向上保持在7.5RPM，并且将聚合物从容器排放到合适的容器中。在冷却后，从容器中取出聚合物，并且置于设定成约-20℃的冷冻机中储存最少12小时。然后从冷冻机中取出聚合物并置于配有分级筛的坎伯兰(Cumberland)制粒机中，以使聚合物颗粒尺寸减小至3/16英寸。然后筛分颗粒，以去除任何“细粉”并称重。经研磨和筛分的聚合物的净重为35.3kg，然后将该经研磨的聚合物置于3立方英尺的帕特森-凯利滚筒式干燥机中以去除残余单体。完全如实施例1和2中所述执行干燥工序。
干燥粒料表现出1.39dL/g的IV和72,300道尔顿的Mw。NMR分析证实该树脂包含90摩尔％的聚合乙交酯和10摩尔％的聚合L(-)-丙交酯，伴随1.8摩尔％的残余单体含量。如通过DSC使用第一热扫描所测定，干燥树脂的Tg为47℃，Tm为215℃，并且ΔHm为63.1J/g。
通过远程FT-NIR光谱在实时加工时间鉴定出该批料的混合效率不足。在图7中，实施例17批次的第二阶段乙交酯转化率作为第二阶段聚合时间的函数给出。还包括了两个前述本发明批次(实施例15和16)的对应数据以用于比较。
如图7所示，实施例17批次的乙交酯单体转化花费比基于前述批次(实施例15和16)获得的结果预计的时间长得多的时间。这是由于难以将来自熔体槽的相对低粘度的熔融乙交酯单体与相对高粘度的预聚物混合。不充分的混合将减慢共聚速率并影响树脂的物理性质。在该研究中实施了若干有助于解决该问题的关键步骤。这些关键步骤是：a)更快的搅拌速度；b)延长混合时间，或延长施加更快搅拌速度和更高反应器温度的时间；c)在第二次乙交酯添加之前提高预聚物批料温度；和/或d)使用双重催化剂添加，如实施例16中成功展示的。
根据实施例13所述的工序将实施例15至17的干燥树脂挤出并编织成2-0尺寸的缝合线。提交退火编织物用于体外BSR测试并将结果呈现于表7中。
表7：
由实施例15至17制成的2-0编织物的42天BSR结果
实施例编号 42天BSR％ 标准偏差(％)
15 42.6 0.1
16 40.2 4.3
17 24.6 6.5
从表7中呈现的数据显而易见的是，在实施例17的第二聚合步骤的早期阶段期间不充分的混合不利地影响42天BSR性能。另一方面，由使用优化混合条件的实施例15的聚合物制成的编织物以及由使用双重催化剂添加和超低总催化剂含量的实施例16的聚合物制成的编织物产生显著更好的42天BSR结果。应当指出的是，实施例17的24.6％的42天BSR仍然远高于由实施例19和20的A-B型共聚物制成的缝合线所实现的42天BSR值，后两者均产生<1％的42天BSR值。
实施例18(本发明)
聚(乙交酯-共-L(-)-丙交酯)的链段A-B-A嵌段共聚物的大规模合成，具有总体 90/10乙交酯/丙交酯摩尔组成和50/50乙交酯/丙交酯的B链段摩尔组成，使用高催化剂含 量
该实施例的树脂以与实施例15中所述相同的方式制备，不同的是使用更高的催化剂含量。被定义为“单体摩尔数:催化剂摩尔数”的催化剂比率从150k:1降低至120k:1。需注意，由于催化剂含量被定义为“单体摩尔数:催化剂摩尔数”，因此较低的催化剂比率对应于较高的催化剂含量。例如，150k:1的催化剂比率等同于6.7PPM的催化剂含量，而120k:1的催化剂比率等同于8.3PPM的催化剂含量。
实施例18的干燥粒料表现出1.32dL/g的IV和67,800道尔顿的Mw。NMR分析证实该树脂包含90摩尔％的聚合乙交酯和10摩尔％的聚合L(-)-丙交酯，伴随1.7摩尔％的残余单体含量。如通过DSC使用第一热扫描所测定，干燥树脂的Tg为48℃，Tm为214℃，并且ΔHm为58.3J/g。
催化剂含量对BSR性质的影响
该实施例教导，较高的催化剂浓度可不利地影响最终产品的性质。较高的催化剂浓度可能导致聚合过程期间和下游加工步骤诸如挤出期间的另外热降解。另一方面，较低含量的催化剂可能导致聚合和下游加工期间更好的热稳定性，从而限制酯交换和分子量损失。使用实施例13中所述的工序将实施例18的干燥粒料挤出并编织成两种缝合线尺寸。提交退火编织物用于体外BSR评估。在表8中，示出了由实施例18和实施例15的共聚物构造的编织物的性质进行直接比较。
表8：
催化剂含量对由实施例15和18中所述的共聚物构造的编织物的编织物性质的影 响
Figure BDA0002865042860000311
如表8所示，由实施例15制成的编织物(较低催化剂)的初始拉伸特性(直拉伸和结拉伸)略高，但体外BSR结果显著更好，均以剩余磅和BSR百分比计。由实施例18制成的编织物的较低BSR结果可能是由增加的催化剂含量实现的另外酯交换反应的结果。这是与稍后在文本中呈现的实施例21非常类似的情况，其中使用甚至更高的催化剂含量。如前所述，这导致嵌段结构的无规化和BSR性能的降低。在比较由实施例15和实施例18的聚合物制备的编织物时，催化剂含量对BSR的影响明显可见。
实施例19(现有技术的非本发明和比较例)
聚(乙交酯-共-L(-)-丙交酯)的链段A-B嵌段共聚物的合成，具有总体90/10乙交 酯/丙交酯摩尔组成和55/45乙交酯/丙交酯的B链段摩尔组成，使用单官能引发剂
基于US 6,007,565(Roby等人)的教导内容制备具有总体90/10乙交酯/丙交酯摩尔组成[55/45的乙交酯/丙交酯的B链段目标摩尔组成]的聚(乙交酯-共-L(-)-丙交酯)的A-B嵌段共聚物的该实施例，以证明对于所需的长BSR缝合线应用使用本发明的程序的重要性。
使用配备共转搅拌装置的2.5加仑不锈钢油夹套式CV反应器，添加980克乙交酯和980克L(-)-丙交酯连同4.72ml单官能引发剂(DD)和3.97ml 0.33M辛酸亚锡的甲苯溶液。还添加染料D&C紫色2号(14克)。在初始装料后，启动在向上方向上使用5RPM的旋转速度搅拌的真空/氮气吹扫循环；抽空反应器使压力小于150毫托，然后引入氮气。将循环再重复一次，以确保干燥的气氛。在最终氮吹扫结束时，将压力调节至略微超过一个大气压。将搅拌器的旋转速度在向上方向上保持在5RPM。通过将油控制器设为170℃对容器进行加热。当油温度达到170℃时，将搅拌器的旋转切换为向下方向。从油温达到170℃的时间起，反应持续5.0小时。
在聚合反应的第一阶段部分完成后，排放极少量的树脂用于分析目的并执行所选的表征。如通过NMR所测定，预聚物的化学组成为55摩尔％的聚合乙交酯和45摩尔％的聚合丙交酯，伴随约3摩尔％的残余未反应单体(主要是丙交酯)。DSC数据揭示预聚物是完全无定形的，即使在热处理后也不发展结晶度。预聚物(B链段)表现出1.75dL/g的IV和105,600道尔顿的Mw。
在聚合反应的第二阶段，将420克乙交酯添加到反应器中，然后将加热油控制器设定点升高至220℃。当反应器中的油温达到210℃时，从熔体槽添加另外的4,620克熔融乙交酯单体，其中搅拌器速度为在向上方向上25RPM持续15分钟。15分钟后，然后将搅拌器速度在向下方向上降低至20RPM，再经过15分钟后，将搅拌器速度在向前方向上进一步降低至15RPM。再经过30分钟后，将搅拌在向前方向上降低至7.5RPM以用于运行的剩余部分。从排放之前最后一次乙交酯装料起，反应进行约165分钟，构成最终反应周期的结束。
在最终反应周期结束时，将搅拌器速度在向下方向上降低至4RPM，并且将聚合物从容器排放到合适的容器中。在冷却后，将聚合物置于设定成约-20℃的冷冻机中储存最少12小时。然后从冷冻机中取出聚合物并置于配有分级筛的坎伯兰(Cumberland)制粒机中，以使聚合物颗粒尺寸减小至3/16英寸。然后筛分颗粒，以去除任何“细粉”并称重。经研磨并筛分的聚合物的净重为4.80kg；随后将经研磨的聚合物置于3立方英尺的帕特森-凯利转筒式干燥机中，以去除任何残余单体。完全如实施例1和2中所述执行干燥工序。
干燥树脂表现出1.41dL/g的IV和76,100道尔顿的Mw。NMR分析证实该树脂包含90摩尔％的聚合乙交酯和10摩尔％的聚合L(-)-丙交酯，伴随0.3摩尔％的残余单体含量。如通过DSC使用第一热扫描所测定，干燥树脂的Tg为46℃，Tm为219℃，并且ΔHm为63.6J/g。
实施例20(现有技术的非本发明和比较例)
聚(乙交酯-共-L(-)-丙交酯)的链段A-B嵌段共聚物的合成，具有总体90/10乙交 酯/丙交酯摩尔组成和55/45乙交酯/丙交酯的B链段摩尔组成，使用低单官能引发剂含量和 高催化剂含量
以与实施例19类似的方式，基于US 6,007,565的教导内容，制备具有总体90/10乙交酯/丙交酯摩尔组成[B链段目标摩尔组成55/45乙交酯/丙交酯]的聚(乙交酯-共-L(-)-丙交酯)的A-B嵌段共聚物的该实施例，但这次树脂是在无染料的情况下制备的，并且引发剂比率(单体摩尔数:引发剂摩尔数)为1,400:1而不是2,800:1。
通过该方法制备的干燥树脂表现出1.62dL/g的IV和88,000道尔顿的Mw。NMR分析证实该树脂包含89摩尔％的聚合乙交酯和11摩尔％的聚合L(-)-丙交酯，伴随0.3摩尔％的残余单体含量。如通过DSC使用第一热扫描所测定，干燥树脂的Tg为47℃，Tm为214℃，并且ΔHm为61.6J/g。
实施例21(现有技术的非本发明和比较例)
聚(乙交酯-共-L(-)-丙交酯)的链段A-B-A嵌段共聚物的大规模合成，具有总体 90/10乙交酯/丙交酯摩尔组成和50/50乙交酯/丙交酯的B链段摩尔组成，使用非常高的催 化剂含量
基于本发明的教导内容制备具有总体90/10乙交酯/丙交酯摩尔组成[50/50乙交酯/丙交酯的B链段目标摩尔组成]的聚(乙交酯-共-L(-)-丙交酯)的A-B-A嵌段共聚物的该实施例，不同的是US 6,007,565(Roby等人)提出高催化剂浓度。
使用配备有搅拌装置的大型15加仑不锈钢油夹套式Benco反应器，添加6,347克乙交酯和7,881克L(-)-丙交酯连同64.5克双官能引发剂(DEG)和36.82ml 0.33M辛酸亚锡的甲苯溶液。还将染料D&C紫色2号(130克)添加到混合物中。在初始装料后，启动在向上方向上使用10RPM的旋转速度搅拌的真空/氮气吹扫循环20分钟。抽空反应器使压力小于250毫托，然后引入氮气。将循环再重复一次，以确保干燥的气氛。在最终氮气吹扫结束时，将压力调节至略高于一个大气压，并且将搅拌器的旋转速度在向上方向上保持在10RPM。通过将油控制器设为185℃对容器进行加热。在启动加热45分钟后，将搅拌器的旋转切换为向下方向。从启动加热的时间起，反应持续约3.5小时。
在聚合反应的第一阶段部分完成后，排放极少量的树脂用于分析目的；执行所选的表征。如通过NMR所测定，预聚物的化学组成为50摩尔％的聚合乙交酯和50摩尔％的聚合丙交酯，伴随约2摩尔％的残余未反应单体(主要是丙交酯)。DSC数据揭示预聚物是完全无定形的，即使在热处理后也不发展结晶度。预聚物(B链段)表现出0.70dL/g的IV和28,800道尔顿的Mw。
在聚合反应的第二阶段部分，将加热油控制器设定点升高至215℃，并且将搅拌器速度和方向设定成向上方向上20RPM。一旦设定反应器温度和搅拌，就从熔体槽添加50,773克熔融乙交酯单体。在乙交酯装料10分钟后，将搅拌器方向切换为向前。在第二次乙交酯装料30分钟后，将油温设为207℃以用于运行的剩余部分。在从乙交酯添加45分钟、90分钟、120分钟和150分钟时，将搅拌器速度分别降低至15RPM、10RPM、7.5RPM和6.0RPM。从第二次乙交酯装料起，反应进行165分钟，构成最终反应周期的结束。
在最终反应周期结束时，将搅拌器速度在向下方向上降低至4RPM，并且使用Gala制粒设备排放出聚合物。模孔尺寸为0.093"，打开4个孔。将模头温保持在250℃。制粒速度为75kg/小时，得到57.7kg。在冷却后，将粒料置于在-20℃的冷冻机中储存最少12小时。储存后，然后将粒料置于3立方英尺的帕特森-凯利转筒式干燥机中以去除任何残余单体。完全如实施例1和2中所述执行干燥工序。
干燥粒料表现出1.24dL/g的IV和66,200道尔顿的Mw。NMR分析证实该树脂包含90摩尔％的聚合乙交酯和10摩尔％的聚合L(-)-丙交酯，伴随0.8摩尔％的残余单体含量。如通过DSC使用第一热扫描所测定，干燥树脂的Tg为50℃，Tm为214℃，并且ΔHm为56.0J/g。
实施例22
实施例19、20和21中制备和描述的现有技术树脂的挤出和编织
挤出条件
所用的挤出和取向设备装置与实施例13中所述相同。对于制备和测试的挤出物卷轴和/或取向纤维样品中的每一者，具体的挤出和取向条件以及它们的主要性质分别在表9A至9B和表10中给出。对于具体纱样品所用的详细参数针对US 6,007,565的现有技术聚合物样品以及本发明的最佳模式给出。对于每次挤出运行，润滑泵和导丝速度分别保持在52rpm和1732fpm。
需注意，表9A中列出了两种类型的挤出条件，即“最佳”和“现有技术”。“最佳”是指得到我们用给定聚合物可实现的最高平均纱韧度的优化挤出条件。“现有技术”是指使用我们的立式挤出机设定的尽可能接近现有技术(即，US 6,007,565)所教导的挤出条件。将挤出机料筒压力设定成1200psi，观察到的范围为约1100psi至1300psi。观察到的泵压力在约2200psi至约3000psi的范围内。挤出机螺杆速度在约16RPM至28RPM的范围内，并且熔体泵在约41RPM至约47RPM的范围内。
表9A：
在实施例19、20和21中制备和描述的现有技术树脂的挤出条件，以及在实施例15 中描述的树脂的本发明的条件
Figure BDA0002865042860000351
表9B：
在实施例19、20和21中制备和描述的现有技术树脂的取向条件，以及在实施例15 中描述的树脂的本发明的条件
Figure BDA0002865042860000361
表10：
由实施例19至21中所述的树脂以及实施例15中所述的本发明树脂制备的90/10乙 交酯/丙交酯纱的平均物理性质
Figure BDA0002865042860000362
从表10中，对于给定的聚合物树脂(实施例20和21)，与使用现有技术条件的具有5.64的总拉伸比的纱样品相比，观察到由优化条件制成的具有约5.0的总拉伸比的纱具有较高纱韧度及较高伸长率。另外，由实施例15的本发明聚合物制备的纱表现出比由实施例19、20和21的非本发明聚合物制备的纱显著更高的平均韧度。
编织和下游加工汇总
为了制备编织缝合线材料，首先将纱绕线轴卷绕并使用16载体、3芯构造在NewEngland Butt编织机上编织。编织之后，将材料绞成束并在乙酸乙酯中进行溶剂擦洗，以去除润滑剂涂饰剂和在上游制造步骤期间积聚的异物。使用专用设备，将所有绞束在烧杯中绞束擦洗15分钟，然后滴干。擦洗之后，然后将绞束重新卷绕以用于后续的热拉伸。将缝合线材料在加热的辊热拉伸上拉延，以机械方式对准芯纱和皮纱。对于制备的尺寸2-0缝合线，使用14％的拉伸比。在热拉伸之后，将缝合线材料在退火烘箱中于124℃的温度下进行架上退火6小时。
材料
为了制备上述尺寸2-0编织物，从一组纱卷轴中选择单个56旦尼尔纱卷轴，其产生表10中的平均物理性质。用于制备这些2-0编织物的特定纱的物理性质概述于表11中。
表11：
用于制备尺寸2-0编织物的单个56旦尼尔纱的物理性质
Figure BDA0002865042860000371
从表11中，如表10中所观察到的，对于给定的聚合物树脂(实施例20和21)，观察到通过优化条件制备的纱具有较高纱韧度及较高伸长率。另外，由实施例15的本发明聚合物制备的纱得到比由实施例19、20和21的非本发明聚合物制备的纱更高的韧度。
表12：
由实施例19至21中所述的现有技术(US 6,007,565(Roby等人))制备的退火2-0编 织物的拉伸特性，以及实施例15的本发明的那些的拉伸特性
Figure BDA0002865042860000372
Figure BDA0002865042860000381
在现有技术教导内容所述的样品中，与通过先前在现有技术文献(即，US 6,007,565(Roby等人))中所述的方法制备的相同样品相比，由通过我们优化的本发明挤出和取向方法制备的纱制成的那些编织物表现出略高的拉伸特性。
然而，本发明的样品与现有技术中已知的样品之间的最大且最重要的差异在于它们的BSR性能，如将在实施例23中所呈现的。
实施例23
本发明的退火编织物与现有技术教导内容(US6,007,565(Roby等))的退火编织物 在生理条件下的体外BSR评估
该实施例示出，基于本发明制备的2-0编织物与现有技术教导内容(US 6,007,565)中描述的那些编织物之间BSR性质存在明显且压倒性的差异。
将如实施例22中所述的退火2-0编织物放置在模拟37℃和pH 7.27的生理条件的缓冲溶液中。使用Instron拉伸试验单元测量缝合线的基线(第0天)拉伸特性。每7天从缓冲溶液中移除另外的样品，并测试Instron拉伸以确定随时间推移的拉伸强度。具体地讲，监测作为水解时间函数的两个重要物理参数，即，直拉伸强度和结拉伸强度。Instron夹头速度为一英寸/分钟，初始标距长度为一英寸，并且使用100磅负荷传感器。对于第0天测试，在Instron机器上使用钢面，而对于所有其它水解时间，使用橡胶面以避免滑移。从缓冲浴中取出样品之后，在测试之前使其平衡至室温，并且在所有样品仍润湿的同时对其进行测试。
在图8A至图8B中，绘制本发明的2-0编织物(实施例15)和实施例22中所述的一系列现有技术编织物的直拉伸强度与水解时间的关系图，直拉伸强度分别以百分比和磅为单位。出乎意料地且令人惊奇地观察到，本发明的样品显示出比通过现有技术中的树脂和方法所述的任何样品长得多的BSR。基于表12中所示的初始(时间零点)拉伸强度值，BSR的这种较大差异是不期望的，因为本发明的初始强度值对于本发明的样品仅略高。这是一项重大发现，它将允许本发明的编织物用于需要较长伤口支撑的外科应用。
结拉伸BSR数据示于图9A至图9B中。类似地，观察到本发明的样品(实施例15)和2-0编织物的其余部分之间的显著差异。例如，在图9A中，现有技术的样品在6周间隔时显示出介于0和5％之间的剩余结强度百分比，而本发明的样品显示出30％的显著更高值。与直拉伸强度的情况一样，这对于需要较长体内伤口支撑的外科应用是重要的。
另外，制备由实施例15的本发明聚合物制成的尺寸2的编织物，并且还将其放置在模拟37℃和pH 7.27的生理条件的缓冲溶液中，以使用Instron试验单元测量直拉伸BSR特征图。在基线(0天)、14天、28天和42天测量直拉伸强度。该尺寸2缝合线的BSR曲线呈现于图10中，示出强度损失(以磅计)随时间的变化。42天后保留大于25％的直拉伸强度，表明对缓慢愈合的伤口拉近的实用性。
实施例24
体外/体内BSR测试和体内装置吸收
体外/体内BSR测试
在实施例14和实施例23中，BSR结果如在生理体外条件下使用pH7.27和温度37℃的磷酸盐缓冲溶液所测试的那样呈现。本领域的技术人员通常使用这些体外条件或其类似变型来模拟通过水解降解的制品(诸如本发明的那些)的体内降解。推荐使用体外测试来代替体内测试，以在评估许多原型样品时最小化动物寿命的损失。
为了展示实施例23中所述的体外方法如何模拟体内降解，对本发明的两种不同尺寸2-0缝合线进行体外和体内测试，以得到42天BSR％。由实施例5和实施例10的聚合物制成两组不同的尺寸2-0缝合线，并且使用实施例13中所述的方法进行挤出和编织。
如实施例23中所述，通过将缝合线皮下植入大鼠模型中，并在42天时移出缝合线用于Instron拉伸测试，由此执行体内测试。还使用与实施例23中所述相同的条件和参数执行体外测试。两组缝合线在体外条件和体内条件之间产生小于或等于2％的42天BSR％差异。结果汇总于表13中，展示了使用生理体外方法来模拟体内水解降解的能力。
表13：
由两种不同B链段组成的A-B-A聚合物制成的本发明2-0缝合线的体外和体内 BSR％结果汇总
Figure BDA0002865042860000401
体内总吸收
还对本发明的缝合线进行体内总吸收和组织反应分析。总吸收是植入部位处剩余的材料量作为时间函数的量度。在每个研究间隔，组织对本发明缝合线的响应与可商购获得的无规90/10乙交酯/丙交酯缝合线相当。到植入后119天，两种尺寸的本发明缝合线基本上被吸收，其中少于10％的缝合线材料保留在细胞外植入位置。
实施例25
B链段无规度对本发明缝合线的BSR性质的影响
用实施例1中所述的方法制备具有90/10乙交酯/丙交酯的总摩尔组成[50/50乙交酯/丙交酯的“B”链段摩尔组成]的聚(乙交酯-共-L(-)-丙交酯)的两种链段A-B-A共聚物，其具有相似的分子量，但在中心嵌段中具有不同的共聚单体分布无规度，如使用1H-NMR通过ACSL所测量。用192℃3小时的第一阶段反应条件制备的聚合物表现出2.9的平均序列长度，而用174℃2小时的第一阶段反应条件制备的聚合物表现出3.1的平均序列长度。两种聚合物的所得IV为约1.4dL/g。在246℃的模头温度、84℃的取向辊温度和115℃的退火辊温度下，将两种聚合物挤出成56旦尼尔纱。随后将纱编织成USP尺寸1编织物，并在101℃的温度下以16％的拉伸比进行热拉伸。将编织物在124℃的温度下退火6小时。两种编织物在退火后的所得IV为1.26dL/g。将编织缝合线材料放置在保持于37℃的磷酸盐缓冲溶液(pH7.27)中。42天后，测量拉伸强度。由具有2.9的平均序列长度的聚合物制备的编织物在体外42天后具有11.95磅的平均拉伸强度，而由具有3.1的平均序列长度的聚合物制备的编织物具有11.00磅的平均拉伸强度。
该实施例表明，第一(预聚物)阶段在较高温度下以较长时间运行减小了B嵌段中的乳酰基单元的平均链序列长度。这继而可进一步增大本发明的缝合线组合物的BSR。
虽然已相对于本发明的详细实施方案示出和描述本发明，但本领域的技术人员将理解，在不脱离所要求保护的本发明的实质和范围的情况下，可对本发明在形式上和细节上作出各种改变。

Claims (51)

1.一种吸收性医疗装置，所述吸收性医疗装置由包含末端链段A和中间链段B的结构A-B-A的吸收性共聚物制成，其中所述末端链段A基本由聚合乙交酯组成，并且所述中间链段B包含聚合乙交酯和聚合丙交酯，并且其中所述中间链段B为完全无定形的并且包含30摩尔％至80摩尔％的聚合丙交酯以及20摩尔％至70摩尔％的聚合乙交酯，并且其中所述吸收性共聚物中的聚合乙交酯的总量为所述吸收性共聚物的88摩尔％至92摩尔％并且聚合丙交酯的总量为所述吸收性共聚物的8摩尔％至12摩尔％。
2.根据权利要求1所述的吸收性医疗装置，其中所述吸收性医疗装置选自单丝缝合线、复丝缝合线、带倒钩缝合线、外科网片、外科织物、膜、外科胶带和注模制品。
3.根据权利要求2所述的吸收性医疗装置，其中所述复丝缝合线包括多根长丝，所述长丝包含聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述共聚物包含88摩尔％至92摩尔％的聚合乙交酯和8摩尔％至12摩尔％的聚合丙交酯，其中所述复丝缝合线具有13密耳的直径、17磅的最小植入前直拉伸强度、以及14磅的植入后21天最小平均直拉伸强度，并且其中所述复丝缝合线在植入后120天或更短时间内基本上被吸收。
4.根据权利要求2所述的吸收性医疗装置，其中所述复丝缝合线包括多根长丝，所述长丝包含聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述共聚物包含88摩尔％至92摩尔％的聚合乙交酯和8摩尔％至12摩尔％的聚合丙交酯，其中所述复丝缝合线具有13密耳的直径、17磅的最小植入前平均直拉伸强度、以及7磅的植入后35天最小平均直拉伸强度，并且其中所述复丝缝合线在植入后120天或更短时间内基本上被吸收。
5.根据权利要求2所述的吸收性医疗装置，其中所述复丝缝合线包括多根长丝，所述长丝包含聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述共聚物包含88摩尔％至92摩尔％的聚合乙交酯和8摩尔％至12摩尔％的聚合丙交酯，其中所述复丝缝合线具有13密耳的直径、17磅的最小植入前平均直拉伸强度、以及2.3磅的植入后42天最小平均直拉伸强度，并且其中所述复丝缝合线在植入后120天或更短时间内基本上被吸收。
6.根据权利要求2所述的吸收性医疗装置，其中所述复丝缝合线包括多根长丝，所述长丝包含聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述共聚物包含88摩尔％至92摩尔％的聚合乙交酯和8摩尔％至12摩尔％的聚合丙交酯，其中所述复丝缝合线具有13密耳的直径、17磅的最小植入前平均直拉伸强度、以及1.0磅的植入后49天最小平均直拉伸强度，并且其中所述复丝缝合线在植入后120天或更短时间内基本上被吸收。
7.根据权利要求2所述的吸收性医疗装置，其中所述复丝缝合线包括多根长丝，所述长丝包含聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述共聚物包含88摩尔％至92摩尔％的聚合乙交酯和8摩尔％至12摩尔％的聚合丙交酯，其中所述复丝缝合线具有23密耳的直径、38磅的最小植入前直拉伸强度、以及30磅的植入后21天最小平均直拉伸强度，并且其中所述复丝缝合线在植入后120天或更短时间内基本上被吸收。
8.根据权利要求2所述的吸收性医疗装置，其中所述复丝缝合线包括多根长丝，所述长丝包含聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述共聚物包含88摩尔％至92摩尔％的聚合乙交酯和8摩尔％至12摩尔％的聚合丙交酯，其中所述复丝缝合线具有23密耳的直径、38磅的最小植入前直拉伸强度、以及20磅的植入后35天最小平均直拉伸强度，并且其中所述复丝缝合线在植入后120天或更短时间内基本上被吸收。
9.根据权利要求2所述的吸收性医疗装置，其中所述复丝缝合线包括多根长丝，所述长丝包含聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述共聚物包含88摩尔％至92摩尔％的聚合乙交酯和8摩尔％至12摩尔％的聚合丙交酯，其中所述复丝缝合线具有23密耳的直径、38磅的最小植入前直拉伸强度、以及5.5磅的植入后42天最小平均直拉伸强度，并且其中所述复丝缝合线在植入后120天或更短时间内基本上被吸收。
10.根据权利要求2所述的吸收性医疗装置，其中所述复丝缝合线包括多根长丝，所述长丝包含聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述共聚物包含88摩尔％至92摩尔％的聚合乙交酯和8摩尔％至12摩尔％的聚合丙交酯，其中植入后21天时剩余的最小直拉伸强度为初始直拉伸强度值的80％，并且其中所述复丝缝合线在植入后120天或更短时间内基本上被吸收。
11.根据权利要求2所述的吸收性医疗装置，其中所述复丝缝合线包括多根长丝，所述长丝包含聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述共聚物包含88摩尔％至92摩尔％的聚合乙交酯和8摩尔％至12摩尔％的聚合丙交酯，其中植入后35天时剩余的最小直拉伸强度为初始直拉伸强度值的50％，并且其中所述复丝缝合线在植入后120天或更短时间内基本上被吸收。
12.根据权利要求2所述的吸收性医疗装置，其中所述复丝缝合线包括多根长丝，所述长丝包含聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述共聚物包含88摩尔％至92摩尔％的聚合乙交酯和8摩尔％至12摩尔％的聚合丙交酯，其中植入后42天时剩余的最小直拉伸强度为初始直拉伸强度值的10％，并且其中所述复丝缝合线在植入后120天或更短时间内基本上被吸收。
13.根据权利要求2所述的吸收性医疗装置，其中所述复丝缝合线包括多根长丝，所述长丝包含聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述共聚物包含88摩尔％至92摩尔％的聚合乙交酯和8摩尔％至12摩尔％的聚合丙交酯，其中植入后49天时剩余的最小直拉伸强度为初始直拉伸强度值的2％，并且其中所述复丝缝合线在植入后120天或更短时间内基本上被吸收。
14.根据权利要求2所述的吸收性医疗装置，其中所述复丝缝合线包括多根长丝，所述长丝包含聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述共聚物包含88摩尔％至92摩尔％的聚合乙交酯和8摩尔％至12摩尔％的聚合丙交酯，其中所述复丝缝合线具有低于3.5的伸长百分比与以克/旦尼尔计的韧度的比率，并且具有在六氟异丙醇中于25℃以0.10g/dL的浓度所测量的大于1.2dL/g的特性粘度IV。
15.根据权利要求2所述的吸收性医疗装置，所述吸收性医疗装置在经受介于120℃至140℃之间的热处理至少6小时之后，具有通过差示扫描量热法(DSC)使用具有10℃/分钟的恒定加热速率的第一热扫描所测量的介于212℃和216℃之间的熔点。
16.根据权利要求2所述的吸收性医疗装置，所述吸收性医疗装置在经受介于120℃至140℃之间的热处理至少6小时之后，具有通过差示扫描量热法(DSC)使用具有10℃/分钟的恒定加热速率的第二热扫描所测量的至少210℃的熔点。
17.根据权利要求1所述的吸收性医疗装置，所述吸收性医疗装置还包含抗微生物剂。
18.根据权利要求17所述的吸收性医疗装置，其中所述抗微生物剂为三氯生。
19.根据权利要求1所述的吸收性医疗装置，所述吸收性医疗装置还包含治疗剂。
20.根据权利要求1所述的吸收性医疗装置，所述吸收性医疗装置还包含着色剂。
21.根据权利要求1所述的吸收性医疗装置，所述吸收性医疗装置还包含医学可用物质。
22.根据权利要求2所述的吸收性医疗装置，所述吸收性医疗装置还包括润滑涂层。
23.一种包含末端链段A和中间链段B的结构A-B-A的吸收性共聚物，其中所述末端链段A基本由聚合乙交酯组成，并且所述中间链段B包含聚合乙交酯和聚合丙交酯，并且其中所述中间链段B为完全无定形的并且包含30摩尔％至80摩尔％的聚合丙交酯以及20摩尔％至70摩尔％的聚合乙交酯，并且其中所述吸收性共聚物中的聚合乙交酯的总量为所述吸收性共聚物的88摩尔％至92摩尔％并且聚合丙交酯的总量为所述吸收性共聚物的8摩尔％至12摩尔％。
24.根据权利要求23所述的吸收性共聚物，其中所述中间链段B的组成为40摩尔％至55摩尔％的聚合乙交酯和45摩尔％至60摩尔％的聚合丙交酯。
25.根据权利要求23所述的吸收性共聚物，其中所述末端链段A的组成包含小于1.5摩尔％的聚合丙交酯。
26.根据权利要求23所述的吸收性共聚物，所述吸收性共聚物具有在六氟异丙醇中于25℃和0.10g/dL的浓度下所测量的大于1.2dL/g的特性粘度IV。
27.根据权利要求23所述的吸收性共聚物，所述吸收性共聚物具有通过凝胶渗透色谱法所测量的大于50,000道尔顿的重均分子量Mw。
28.根据权利要求23所述的吸收性共聚物，所述吸收性共聚物在经受介于120℃和140℃之间的热处理至少六小时之后，具有通过广角X射线衍射WAXD所测量的大于30％的结晶度水平。
29.根据权利要求23所述的吸收性共聚物，所述吸收性共聚物在经受介于120℃和140℃之间的热处理至少六小时之后，具有通过差示扫描量热法使用具有10℃/分钟的加热速率的第一热扫描所测量的至少40J/g的熔化热。
30.根据权利要求23所述的吸收性共聚物，所述吸收性共聚物还包含浓度介于50,000∶1至300,000∶1之间(单体摩尔数：催化剂摩尔数)的催化剂。
31.根据权利要求23所述的吸收性共聚物，所述吸收性共聚物还包含浓度介于100,000∶1至250,000∶1之间(单体摩尔数：催化剂摩尔数)的催化剂。
32.根据权利要求23所述的吸收性共聚物，所述吸收性共聚物还包含浓度介于150,000∶1至200,000∶1之间(单体摩尔数：催化剂摩尔数)的催化剂。
33.根据权利要求30所述的吸收性共聚物，其中所述催化剂为辛酸亚锡。
34.根据权利要求23所述的吸收性共聚物，所述吸收性共聚物还包含在500∶1至1,500∶1范围内(单体摩尔数：引发剂摩尔数)的二醇作为引发剂。
35.根据权利要求23所述的吸收性共聚物，所述吸收性共聚物还包含在800∶1至1,000∶1范围内(单体摩尔数：引发剂摩尔数)的二醇作为引发剂。
36.根据权利要求34所述的吸收性共聚物，其中所述二醇为二甘醇。
37.根据权利要求23所述的吸收性共聚物，所述吸收性共聚物在经受介于120℃至140℃之间的热处理至少六小时之后，表现出通过差示扫描量热法(DSC)使用具有10℃/分钟的恒定加热速率的第一热扫描所测量的至少212℃的熔点。
38.根据权利要求23所述的吸收性共聚物，所述吸收性共聚物在经受介于120℃至140℃之间的热处理至少六小时之后，表现出通过差示扫描量热法(DSC)使用具有10℃/分钟的恒定加热速率的第二热扫描所测量的至少210℃的熔点。
39.根据权利要求23所述的吸收性共聚物，所述吸收性共聚物在经受介于120℃至140℃之间的热处理至少六小时之后，表现出通过差示扫描量热法(DSC)使用具有10℃/分钟的恒定加热速率的第一热扫描所测量的至少212℃的熔点，同时还表现出通过DSC使用具有10℃/分钟的恒定加热速率的第二热扫描所测量的至少210℃的熔点。
40.一种制备包含末端链段A和中间链段B的结构A-B-A的吸收性共聚物的方法，其中所述末端链段A基本由聚合乙交酯组成，并且所述中间链段B包含聚合乙交酯和聚合丙交酯，所述方法包括以下步骤：
A)在第一阶段聚合中在反应容器中，在作为引发剂的二甘醇的存在下以及在催化剂的存在下，通过聚合30摩尔％至80摩尔％的聚合丙交酯与20摩尔％至70摩尔％的聚合乙交酯，形成将产生中间链段B的前体的完全无定形的预聚物反应产物，其中所述第一阶段聚合的总反应时间足以将丙交酯单体聚合到至少98摩尔％；
B)在所述反应容器中将为固体或熔融形式的另外的乙交酯单体添加到前一步骤的所述反应产物中，添加时使用足以使得所述预聚物和所添加的乙交酯单体完全混合以形成反应物料的搅拌速度；
C)调节反应器批料温度以将所述反应物料维持在熔融状态；以及
D)降低所述搅拌速度并继续所述反应直至实现足够的转化率，其中聚合乙交酯的总量为所述吸收性共聚物的88摩尔％至92摩尔％，并且聚合丙交酯的量为所述吸收性共聚物的8摩尔％至12摩尔％。
41.一种制备包含末端链段A和中间链段B的结构A-B-A的吸收性共聚物的方法，其中所述末端链段A基本由聚合乙交酯组成，并且所述中间链段B包含聚合乙交酯和丙交酯，所述方法包括以下步骤：
A)在介于175℃至195℃之间的温度下，在浓度介于500∶1至1,500∶1之间(单体摩尔数：引发剂摩尔数)的作为引发剂的二甘醇的存在下，并且在总量为50,000∶1至300,000∶1(单体摩尔数：催化剂摩尔数)的催化剂的存在下，通过聚合30摩尔％至80摩尔％的聚合丙交酯和20摩尔％至70摩尔％的聚合乙交酯介于120分钟和180分钟之间的第一阶段的总反应时间，形成将产生中间链段B的前体的完全无定形的预聚物反应产物；
B)在反应容器中将为固体或熔融形式的另外的乙交酯单体添加到前一步骤的所述反应产物中，添加时使用足以使得所述预聚物和所添加的乙交酯单体在30分钟至90分钟内完全混合的第一搅拌速度；
C)将反应器批料温度升至最高205℃至210℃，以及
D)将所述搅拌降低至比所述第一搅拌速度低40％至70％的第二搅拌速度，直至实现通过实时FT-NIR远程光谱法所测量的足够的转化率，在上述步骤B的乙交酯添加之后的总时间为150分钟至240分钟，
其中聚合乙交酯的总量为所述吸收性共聚物的88摩尔％至92摩尔％，并且聚合丙交酯的量为所述吸收性共聚物的8摩尔％至12摩尔％。
42.根据权利要求40所述的方法，其中所述催化剂为辛酸亚锡。
43.根据权利要求40所述的方法，其中所述催化剂水平介于100,000∶1至250,000∶1之间(单体摩尔数：催化剂摩尔数)。
44.根据权利要求40所述的方法，其中所述催化剂水平为150,000∶1至200,000∶1(单体摩尔数：催化剂摩尔数)。
45.根据权利要求40所述的方法，其中所述催化剂分至少两个阶段添加：总催化剂的一部分在第一聚合阶段开始时添加，并且剩余的催化剂量在所述乙交酯单体与所述预聚物充分混合之后添加。
46.根据权利要求40所述的方法，其中所述催化剂分两个阶段添加：总催化剂的30％至60％在第一聚合阶段开始时添加，并且剩余的催化剂量在所述另外的乙交酯单体添加物与所述第一阶段的所述预聚物充分混合之后添加。
47.根据权利要求40所述的方法，其中所述催化剂分两个阶段添加：总催化剂的30％至60％在第一聚合阶段开始时添加，并且剩余的催化剂量在所述另外的乙交酯单体添加之后30分钟至60分钟添加。
48.根据权利要求1所述的吸收性医疗装置，其中所述吸收性医疗装置通过熔融加工来制造。
49.根据权利要求1所述的吸收性医疗装置，其中所述吸收性医疗装置通过挤出或注模来制造。
50.一种将根据权利要求23所述的共聚物挤出成复丝纱的方法，所述方法包括以下步骤：
A)将一定量的根据权利要求23所述的干燥共聚物转移到保持在惰性气体下的挤出机的挤出机料斗中；
B)将所述挤出机的挤出机进料区设定成足够高的温度以在进料期间有效地软化所述共聚物；
C)将挤出机转变温度、计量温度、泵温度和块温度设定在便于熔体流动同时有效地最小化酯交换或降解的最佳温度下；
D)将挤出机模头的模头温度设定成足够高以有效地允许平滑挤出，但仍足够低以有效地限制降解；
E)设定最佳取向温度以允许有效取向；
F)设定最佳拉伸/退火温度以允许足够有效的分子取向和预退火；以及
G)将复丝纱拉伸至优选的拉伸比以获得最佳性质。
51.一种将根据权利要求23所述的共聚物挤出成复丝纱的方法，所述方法包括以下步骤：
A)将一定量的根据权利要求23所述的干燥共聚物转移到保持在惰性气体下的挤出机的挤出机料斗中，其中所述共聚物具有介于1.30dL/g至1.60dL/g之间的特性粘度IV；
B)将挤出机进料区温度设定在165℃至205℃之间；
C)将挤出机转变温度、计量温度、泵温度和块温度设定在185℃至255℃的范围内；
D)将挤出机模头的模头温度设定在205℃至265℃的范围内；
E)将取向温度设定在75℃至95℃之间；
F)将拉伸/退火温度设定成介于95℃至135℃之间；以及
G)将纤维纱拉伸至4.0至6.0的拉伸比。
CN201980043874.6A 2018-06-28 2019-06-19 用于具有增强的植入后强度保持性的高强度缝合线的易吸收共聚物组合物 Active CN112469550B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16/021322 2018-06-28
US16/021,322 US11058792B2 (en) 2018-06-28 2018-06-28 Readily absorbable copolymer compositions for high strength sutures having enhanced strength retention post-implantation
PCT/IB2019/055179 WO2020003064A2 (en) 2018-06-28 2019-06-19 Readily absorbable copolymer compositions for high strength sutures having enhanced strength retention post-implantation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112469550A CN112469550A (zh) 2021-03-09
CN112469550B true CN112469550B (zh) 2023-01-31

Family

ID=68985930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980043874.6A Active CN112469550B (zh) 2018-06-28 2019-06-19 用于具有增强的植入后强度保持性的高强度缝合线的易吸收共聚物组合物

Country Status (9)

Country Link
US (2) US11058792B2 (zh)
EP (1) EP3814098A4 (zh)
JP (1) JP7354161B2 (zh)
KR (1) KR20210024626A (zh)
CN (1) CN112469550B (zh)
AU (1) AU2019293360A1 (zh)
BR (1) BR112020025759B1 (zh)
MX (1) MX2020013797A (zh)
WO (1) WO2020003064A2 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11136696B2 (en) 2018-11-08 2021-10-05 Ethicon, Inc. Extrusion process for manufacturing of absorbable suture fibers

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4243775A (en) * 1978-11-13 1981-01-06 American Cyanamid Company Synthetic polyester surgical articles
US5007923A (en) * 1990-01-31 1991-04-16 Ethicon, Inc. Crystalline copolyesters of amorphous (lactide/glycolide) and p-dioxanone
US6007565A (en) * 1997-09-05 1999-12-28 United States Surgical Absorbable block copolymers and surgical articles fabricated therefrom
CN104640903A (zh) * 2012-03-12 2015-05-20 伊西康公司 链段式半结晶聚(丙交酯-共-ε-己内酯)可吸收共聚物

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3836297A (en) * 1970-11-05 1974-09-17 Armstrong Cork Co Marbleizing apparatus
US3839297A (en) 1971-11-22 1974-10-01 Ethicon Inc Use of stannous octoate catalyst in the manufacture of l(-)lactide-glycolide copolymer sutures
US5133739A (en) 1990-02-06 1992-07-28 Ethicon, Inc. Segmented copolymers of ε-caprolactone and glycolide
US5236444A (en) 1992-10-27 1993-08-17 United States Surgical Corporation Absorbable polymers and surgical articles made therefrom
DE19641335A1 (de) 1996-10-08 1998-04-09 Inst Textil & Faserforschung Triblockterpolymer, seine Verwendung für chirurgisches Nahtmaterial und Verfahren zur Herstellung
EP0908142B1 (en) 1997-10-10 2006-05-03 Ethicon, Inc. Braided suture with improved knot strength and process to produce same
US6183499B1 (en) * 1998-09-11 2001-02-06 Ethicon, Inc. Surgical filament construction
US6848152B2 (en) 2001-08-31 2005-02-01 Quill Medical, Inc. Method of forming barbs on a suture and apparatus for performing same
KR100453130B1 (ko) 2001-11-21 2004-10-15 한국과학기술연구원 구조적 배열이 일정한 생분해성 락타이드(글리콜라이드또는 락타이드/글리콜라이드)/ε-카프로락톤 멀티블록공중합체 및 이의 제조 방법
US6476180B1 (en) 2001-11-30 2002-11-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for producing an oriented shaped article
US6831149B2 (en) 2002-06-28 2004-12-14 Ethicon, Inc. Polymerization process using mono-and di-functional initiators to prepare fast crystallizing polylactone copolymers
US20040185250A1 (en) 2003-02-07 2004-09-23 John Amy T. Triclosan containing absorbable sutures with extended antimicrobial properties
EP1555278A1 (en) 2004-01-15 2005-07-20 Innocore Technologies B.V. Biodegradable multi-block co-polymers
US8501156B2 (en) 2006-02-07 2013-08-06 Lers Surgical, Llc Method for non-invasive detection and treatment of cerebral aneurysms
US7850894B2 (en) 2006-05-04 2010-12-14 Ethicon, Inc. Tissue holding devices and methods for making the same
EP1897500B1 (en) * 2006-09-06 2009-07-29 Tyco Healthcare Group, LP Barbed sutures
US8652506B2 (en) 2008-06-05 2014-02-18 Boston Scientific Scimed, Inc. Bio-degradable block co-polymers for controlled release
US9173978B2 (en) * 2010-09-22 2015-11-03 Ethicon, Inc. Bioabsorbable polymeric compositions, processing methods, and medical devices therefrom
US10675376B2 (en) * 2012-05-24 2020-06-09 Ethicon Llc Mechanically strong absorbable polymeric blend compositions of precisely controllable absorption rates, processing methods, and products therefrom
US10577442B2 (en) 2013-08-08 2020-03-03 Eovations, Llc Plastics-based manufactured article and processes for forming said article
WO2015080939A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Ethicon, Inc. Absorbable polymeric blend compositions with precisely controllable absorption rates, processing methods, and dimensionally stable medical devices therefrom
US9259514B2 (en) 2013-12-18 2016-02-16 Ethicon, Inc. Absorbable polymeric blend compositions based on copolymers prepared from mono- and di-functional polymerization initiators, processing methods, and medical devices therefrom

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4243775A (en) * 1978-11-13 1981-01-06 American Cyanamid Company Synthetic polyester surgical articles
US5007923A (en) * 1990-01-31 1991-04-16 Ethicon, Inc. Crystalline copolyesters of amorphous (lactide/glycolide) and p-dioxanone
US6007565A (en) * 1997-09-05 1999-12-28 United States Surgical Absorbable block copolymers and surgical articles fabricated therefrom
US6136018A (en) * 1997-09-05 2000-10-24 United States Surgical Corporation Absorbable block copolymers and surgical articles fabricated therefrom
CN104640903A (zh) * 2012-03-12 2015-05-20 伊西康公司 链段式半结晶聚(丙交酯-共-ε-己内酯)可吸收共聚物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020003064A3 (en) 2020-06-04
JP2021529597A (ja) 2021-11-04
AU2019293360A1 (en) 2020-12-17
US20210322624A1 (en) 2021-10-21
US11058792B2 (en) 2021-07-13
BR112020025759B1 (pt) 2024-03-05
CN112469550A (zh) 2021-03-09
WO2020003064A2 (en) 2020-01-02
BR112020025759A2 (pt) 2021-03-16
US11596709B2 (en) 2023-03-07
US20200000958A1 (en) 2020-01-02
JP7354161B2 (ja) 2023-10-02
EP3814098A2 (en) 2021-05-05
KR20210024626A (ko) 2021-03-05
EP3814098A4 (en) 2022-03-16
MX2020013797A (es) 2021-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0626404B1 (en) Absorbable block copolymers and surgical articles fabricated therefrom
DE60035726T2 (de) Gefässimplantat
JP6216933B2 (ja) 吸収速度を高精度で制御可能な、機械的強度のある生体吸収性テレケリックポリマー組成物、処理方法、及びそれから得られる製品
EP2825581B1 (en) Segmented, semicrystalline poly(lactide-co-epsilon-caprolactone) absorbable copolymers
JPH0696633B2 (ja) グリコリドとε―カプロラクトンの共重合体の製造方法
AU2014342970B2 (en) Absorbable poly (p-dioxanone-co-glycolide) monofilament fibers possessing mid-term strength retention post-implantation
CN112469550B (zh) 用于具有增强的植入后强度保持性的高强度缝合线的易吸收共聚物组合物
JP6896745B2 (ja) 医療用途のためのセグメント化されたｐ−ジオキサノンに富むポリ（ｐ−ジオキサノン−コ−ε−カプロラクトン）コポリマー、及びそれから作製されるデバイス

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant