CN108472416A - 用于医学应用的分段的富含对二氧杂环己酮的聚(对二氧杂环己酮-共-ε-己内酯)共聚物和由其制成的装置 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了新型的半结晶的富含对二氧杂环己酮的对二氧杂环己酮和ε‑己内酯的ABA三嵌段共聚物，其中“B”嵌段是对二氧杂环己酮和ε‑己内酯的无规共聚物，以及用于长期医疗应用的可吸收装置。新型聚合物组合物可用于可长期吸收的外科缝合线以及其它医疗装置。

Description

用于医学应用的分段的富含对二氧杂环己酮的聚(对二氧杂 环己酮-共-ε-己内酯)共聚物和由其制成的装置
技术领域
本发明涉及用于可长期吸收的医学应用，具体地为外科缝合线和疝网的对二氧杂环己酮和ε-己内酯的新型半结晶富含对二氧杂环己酮的嵌段共聚物。
背景技术
合成可吸收聚酯为本领域所熟知。公开的专利文献尤其描述了由乙交酯、L(-)-丙交酯、D(+)-丙交酯、内消旋-丙交酯、ε-己内酯、对二氧杂环己酮和三亚甲基碳酸酯制成的可吸收聚合物和共聚物。术语“可吸收的”是指通用术语，其还可包括可生物吸收的、可再吸收的、可生物再吸收的、可降解的或可生物降解的。
可吸收聚合物的一个非常重要的应用为其作为外科缝合线的用途。可吸收的缝合线一般为两种基本形式：复丝编织物和单丝纤维。对于充当单丝的聚合物，它必须一般拥有低于室温的玻璃化转变温度Tg。低Tg帮助确保低杨氏模量，其继而引起柔软且柔韧的细丝。高Tg材料将导致线状纤维，其将导致相对难以处理的缝合线；在本领域中，此类缝合线将被称为或描述为具有差的“手”。如果聚合物具有高Tg，并且将其制成缝合线，则其必然必须是基于复丝纱的构造；这个的良好示例为编织物构造。已知单丝缝合线可具有相对于复丝缝合线的优点。单丝结构的优点包括较低表面积，在插入到组织中期间具有更少的组织阻力，具有可能更少的组织反应。其它优点包括无进入细丝之间的空隙中的芯吸，细菌可移动到所述空隙中并定居存在传染性流体可沿复丝构造的长度容易地移动穿过空隙的一些想法；这当然不能在单丝中发生。单丝纤维一般更易于制造，因为不存在通常与复丝纱相关联的编织步骤。
可吸收的单丝缝合线已由聚(对二氧杂环己酮)及其它低Tg聚合物制成。任何可吸收的医疗装置的非常重要的方面是其机械性能在体内被保持的时间长度。例如，在一些外科应用中，重要的是将强度保持相当大的时间长度，以允许身体愈合所必要的时间，同时执行其所需的功能。缓慢愈合情况包括例如糖尿病患者或具有较差血液供应的身体区域。可吸收的长期缝合线已由常规聚合物制成，主要由丙交酯制成。例子包括由高丙交酯和丙交酯/乙交酯共聚物制成的编织缝合线。在本领域中，本领域中技术人员将会知道明确存在单丝和复丝可吸收缝合线，并且存在可短期和长期吸收缝合线。目前不存在的是可被制成缝合线的可吸收聚合物，该缝合线足够柔软以制成单丝，并且在植入后维持其性质以长期起作用。然后仍存在提供此类聚合物的问题，并且不仅存在对此类聚合物的需要，还存在对由此类聚合物制成的缝合线的需要。应当理解，这些聚合物还可用于构造织物诸如外科网片。
除了在长期缝合线和网中的机会之外，还存在此类聚合物在装置中的机会，该装置必须由可变形树脂制成，理想的是通过已知和常规方法包括如注塑进行制造。
ε-己内酯和对二氧杂环己酮的结晶嵌段共聚物公开于US 5,047,048(Bezwada等人)中。该专利中涵盖的共聚物范围为约5重量％至约40重量％的ε-己内酯，并且吸收特征类似于聚(对二氧杂环己酮)。此外，此参考描述了在A-B和A-B-A型两者的无规或嵌段的分段构型中制成的对二氧杂环己酮和ε-己内酯的共聚物。A-B-A型的分段共聚物包含由100％的ε-己内酯制成的中间节段“B”，而末端嵌段“A”仅由聚合的对二氧杂环己酮制成。由这些共聚物制成的单丝表现出与对二氧杂环己酮均聚物类似的机械和水解性质，杨氏弹性模量仅略低于对二氧杂环己酮均聚物(100％聚合的对二氧杂环己酮)。期望由这些富含对二氧杂环己酮的ε-己内酯/对二氧杂环己酮共聚物制成的纤维将在植入后保持其类似于对二氧杂环己酮均聚物的机械性质。然后仍然强烈需要表现出比`048专利的共聚物所表现出显著更低的弹性模量(即更好的可塑性)的材料，以允许制造可用作缝合线或网片部件的软单丝纤维。此外，需要一种单丝，其可保持机械性质，诸如断裂强度保持(BSR)，长于`048专利的共聚物所表现出的断裂强度保持(BSR)。
US 2013/0005829 A1(Jamiolkowski等人)公开了用于长期可吸收医疗应用的A-B-A型的分段的富含ε-己内酯的聚(ε-己内酯-共-对二氧杂环己酮)共聚物。这些共聚物的主要缺点是它们的低熔点温度(55℃至60℃)，其可使它们在存在较高温度的不同加工和储存条件(例如EO灭菌、运输期间暴露于热温度等)期间使该共聚物在热和物理上不稳定。此外，由这些共聚物制成的单丝的初始强度相对较低，并且它们的BSR性质比实际需要长得多。虽然这些聚合物是有用的，但仍需要表现出高热稳定性、高初始强度和有利的BSR性质的单丝缝合线。
US 5,314,989(Kennedy等人)，名称为“Absorbable Composition(可吸收的组合物)”，描述了用在可吸收的制品诸如单丝外科缝合线的制造中的嵌段共聚物。该共聚物通过以下方法制备：使一种或多种形成硬质相的单体和1,4-二氧六环-2-酮共聚，并且然后使一种或多种形成硬质相的单体与含对二氧杂环己酮的共聚物聚合。本发明的材料需要硬质相，其不在本发明的范围内。
类似地，US 5,522,841(Roby等人)，名称为“Absorbable Block Copolymers andSurgical Articles Fabricated Therefrom(可吸收嵌段共聚物和由其制造的外科制品)”，描述了由嵌段共聚物形成的可吸收的外科制品，所述嵌段共聚物具有由形成硬质相的单体制成的嵌段中的一种和由形成软质相的单体的无规共聚物制成的嵌段中的另一种。形成硬质相的单体据称包括乙交酯和丙交酯，而形成软质相的单体包括1,4-二噁烷-2-酮和1,3-二噁烷-2-酮以及己内酯。
US 5,705,181(Cooper等人)，名称为“Method of Making Absorbable PolymerBlends of Polylactides,Polycaprolactone and Polydioxanone(制备聚丙交酯、聚己内酯和聚二氧杂环己酮的可吸收聚合物共混物的方法)”，描述了聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(ε-己内酯)和聚(对二氧杂环己酮)的均聚物和共聚物的可吸收二级和三级共混物。这些材料是共混物而不是共聚物。
本领域中存在对新型、可长期吸收的缝合线的需要，该缝合线具有良好的处理特性和强度保持。本领域中存在对用于制造此类缝合线及其它可吸收医疗装置的新型可吸收聚合物组合物的另外需要。
发明内容
本发明公开了用于可长期吸收的医学应用的对二氧杂环己酮和ε-己内酯的新型半结晶的富含对二氧杂环己酮的嵌段共聚物。本发明的新型分段半结晶合成可吸收共聚物由选自对二氧杂环己酮和ε-己内酯的内酯单体组成，其中对二氧杂环己酮为主要组分。可吸收共聚物具有结构A-B-A，其具有末端链段A和中间链段B，其中末端链段A为聚合的对二氧杂环己酮嵌段，并且中间链段B为包含聚合的对二氧杂环己酮-共-ε-己内酯嵌段的共聚物。中间链段B是完全无定形的，并且包含约60摩尔％至约90摩尔％的聚合的ε-己内酯，和约10摩尔％至约40摩尔％的聚合的对二氧杂环己酮。并且，可吸收共聚物中聚合的对二氧杂环己酮的总量介于约80摩尔％至约95摩尔％之间。
我们出乎意料地发现由A-B-A型的分段的富含对二氧杂环己酮的聚(对二氧杂环己酮-共-ε-己内酯)共聚物制成的单丝，其中“B”嵌段是对二氧杂环己酮与ε-己内酯的共聚物(代替100％聚合的ε-己内酯)，表现出优异的柔软性和柔韧性(非常低的杨氏弹性模量)，在大多数情况下，其断裂强度保持性质(BSR)比对二氧杂环己酮均聚物或聚(对二氧杂环己酮-ε-己内酯)共聚物更长，其中“B”嵌段由100％聚合的ε-己内酯组成。
本发明的另一个方面是具有末端链段A和中间链段B的结构A-B-A的可吸收共聚物，其中末端链段A是聚合的对二氧杂环己酮嵌段，并且中间链段B是由ε-己内酯和较少量的选自L(-)-丙交酯、D(+)-丙交酯、内消旋丙交酯和三亚甲基的内酯单体制成的共聚物。中间链段B为完全无定形的，并且包含约60摩尔％至约95摩尔％的聚合的ε-己内酯，和约5摩尔％至约40摩尔％的聚合的内酯单体。并且，可吸收共聚物中聚合的对二氧杂环己酮的总量介于约80摩尔％至约95摩尔％之间。
本发明的另一个方面为由上述共聚物制成的可长期吸收的缝合线。
本发明的另一个方面为由上述缝合线制成的可吸收的医疗装置。
本发明的另一个方面为由所述新型共聚物制造医疗装置的方法。
本发明的另一个方面为执行外科手术的方法，其中将由本发明的新型共聚物制成的医疗装置植入患者组织中。
通过下面的描述和附图，本发明的这些方面和其他方面以及优点将变得更加显而易见。
附图说明
图1为实施例1B的非本发明的单丝的第二热测量的DSC扫描。
图2为实施例3B的本发明的单丝的第二热测量的DSC扫描。
具体实施方式
本发明涉及对二氧杂环己酮和ε-己内酯的共聚物。更具体地讲，这类共聚物富含对二氧杂环己酮并且被制成具有并非无规的嵌段序列分布。在对二氧杂环己酮/ε-己内酯共聚物中的大部分材料基于对二氧杂环己酮，熔点将足够高(高于100℃)以便允许容易的加工和高热稳定性，这在长期缝合线应用中是有用的。该组合物必须富含对二氧杂环己酮，例如，其具有的聚合的对二氧杂环己酮含量为80％或更大，以允许快速结晶速率。
在用于制造外科缝合线的纤维中的尺寸稳定性是非常重要的，以防止在使用前的无菌包装中以及在手术植入后的患者中的收缩。在低玻璃化转变(Tg)材料中的尺寸稳定性可通过所形成制品的结晶来实现。关于共聚物的结晶现象，许多因素起重要作用。这些因素包括总体化学组成和序列分布。
尽管总体结晶度水平(和材料的Tg)在尺寸稳定性中起作用，但重要的是认识到结晶速率对于加工是关键的。如果加工低Tg材料，并且它的结晶速率极慢，则它非常难以维持尺寸容差，因为容易发生收缩和翘曲。快速结晶因此为优点。为了提高具有给定总体化学组成的共聚物的结晶速率，嵌段结构(特别是A-B-A型)将优选超过无规序列分布。然而，已知用两种内酯单体对二氧杂环己酮和ε-己内酯实现这点是非常困难的。
聚(对二氧杂环己酮)具有低上限温度，因此在升高的温度下，它趋于在平衡时以高单体分数存在。当在升高的温度下以完全聚合的材料起始时，它“解聚”，从而得到聚合物和再生单体的组合。聚(对二氧杂环己酮)的再生平衡单体水平可为相当高的，在110℃至160℃的反应温度下接近30％至50％。
另一方面，在低于约160℃的温度下，聚合ε-己内酯是非常困难的。然后存在关于如何实现这两种共聚单体的聚合，以生产具有足够高分子量的嵌段结构的问题，以便得到具有良好机械性能的产物。
本发明的新型共聚物通过首先在介于约170℃与约240℃之间的温度下使所有ε-己内酯单体和少量对二氧杂环己酮单体聚合来制备。介于约185℃与约195℃之间的温度是尤其有利的。尽管单官能醇例如十二烷醇可用于引发，但已发现二醇例如二甘醇运行良好。还可使用单官能和二官能或多官能常规引发剂的组合。反应时间可随催化剂水平而变化。合适的催化剂包括常规催化剂如辛酸亚锡。催化剂可以范围为约10,000/1至约300,000/1的单体/催化剂水平使用，其中优选的水平为约25,000/1至约100,000/1。在聚合反应的该第一阶段结束后，将温度充分降低，优选所有ε-己内酯单体完全聚合，而一些量的对二氧杂环己酮单体由于热力学平衡仍将保持未反应。一旦温度降低例如至150℃，就可将对二氧杂环己酮单体的主要部分加入反应器；这可方便地通过预熔融该对二氧杂环己酮单体并将其以熔融形式加入而完成。一旦加入对二氧杂环己酮单体，则温度达到约110℃，以完成共聚合。
作为另外一种选择，一旦加入对二氧杂环己酮单体的主要部分，则可将温度升至约110℃，保持在该温度下一段时间(例如，约3小时至4小时)，然后聚合物排放到合适的容器中，以在延长的时间段进行后续的低温聚合(例如80℃)，以完成共聚合。更高的单体至聚合物转化利用该替代低温精修途径可为可能的。
对于本领域中技术人员明确的是多种替代聚合途径是可能的，并且仍产生主题发明的共聚物。然后可考虑一种工艺，其中在添加对二氧杂环己酮单体的主要部分之前，在使ε-己内酯和对二氧杂环己酮共聚合的初始阶段后的反应温度立即下降至110℃。再次，本领域中技术人员可提供多种替代聚合方案。
由于结晶困难，具有大于约20摩尔％的掺入的ε-己内酯水平的富含聚合的对二氧杂环己酮的聚(ε-己内酯-共-对二氧杂环己酮)共聚物不适于本发明的共聚物。包含具有介于80％至95％之间的摩尔水平的聚合的对二氧杂环己酮和介于5％至20％之间的聚合ε-己内酯摩尔水平的聚(ε-己内酯-共-对二氧杂环己酮)共聚物可用于本发明的实践中。这类共聚物，即富含对二氧杂环己酮的聚(ε-己内酯-共-对二氧杂环己酮)类优选地包含约10摩尔％至约20摩尔％的聚合的ε-己内酯。
主题发明的共聚物在性质上是半结晶的，具有范围通常为约25％至约50％，更通常为约30％至约45％的结晶度水平。共聚物将具有足够高的分子量，以允许由此形成的医疗装置有效地具有执行其预期功能所需的机械性能。例如，对于熔喷非织造结构，分子量可低一点，并且对于挤出的纤维，分子量可高一点。通常，例如，主题发明的共聚物的分子量将是这样的，以便表现出如在六氟异丙醇(HFIP或六氟-2-丙醇)中在25℃下和在0.1g/dL的浓度下测量的介于约0.5dL/g至约2.5dL/g之间的特性粘度。由本发明的新型共聚物制成的外科缝合线优选为具有小于约160,000psi的杨氏模量的单丝。在一个实施方案中，共聚物具有低于约0℃的玻璃化转变温度。本发明的新型共聚物将优选具有介于约6个月和约24个月之间的吸收时间。
在一个实施方案中，由本发明的共聚物制成的医疗装置可含有常规活性成分，例如抗微生物剂、抗生素、治疗剂、止血剂、不透射线的材料、组织生长因子、以及它们的组合。在一个实施方案中，抗微生物剂为三氯生、PHMB、银和银衍生物或任何其它生物活性剂。
本发明的共聚物可通过多种常规手段熔融挤出。单丝纤维形成可通过熔体挤出随后为连同或不连同退火的挤出物拉丝而完成。复丝纤维形成通过常规方法是可能的。制造单丝和复丝编织缝合线的方法公开于名称为“Segmented Copolymers of epsilon-Caprolactone and Glycolide(ε-己内酯和乙交酯的分段共聚物)”的美国专利号5,133,739，和名称为“Braided Suture with Improved Knot Strength andProcess to ProduceSame(具有改善的打结强度的编织缝合线以及生产该编织缝合线的方法)”的美国专利号6,712,838中，所述专利全文以引用的方式并入本文。
本发明的共聚物可用于使用常规方法制造除了缝合线之外的常规医疗装置。例如，注塑可在允许共聚物在模具中结晶后完成；作为另外一种选择，生物相容性成核剂可加入共聚物中，以减少循环时间。除网之外，医疗装置可包括以下常规装置网、组织修复织物、缝合锚、支架、整形外科植入物、钉、大头钉、紧固件、缝合夹等。
由本发明的共聚物制成的缝合线可以以常规方式用于常规外科手术中，例如以接近组织或使组织附连到医疗装置。通常，在以常规事项准备患者的手术后(该常规事项包括用抗微生物溶液擦拭外部皮肤，并将患者麻醉)，外科医生将作出所需切口，并且在执行所需手术后，进行至使用由本发明的新型共聚物制成的本发明的可长期吸收缝合线(具体地为单丝缝合线)接近组织。除了组织接近之外，缝合线可用于将植入的医疗装置以常规方式附连到组织。在接近切口并完成手术后，然后将患者移动到恢复区域。在患者中的本发明的可长期吸收缝合线在体内保持其强度所需时间，以允许有效愈合和恢复。
聚(对二氧杂环己酮)为低Tg(-11℃)半结晶聚酯树脂，发现作为缝合线材料和作为注塑的植入式医疗装置的广泛实用性。本领域中普通技术人员应当理解，实现所得织物中的尺寸稳定性所需的结晶度水平将取决于(共)聚合物的玻璃化转变温度。即，为了避免纤维收缩以及其它尺寸不稳定性结果，重要的是提供一些结晶度水平以抵消该现象。给定玻璃化转变温度与给定分子取向的特定材料所需的结晶度水平可由本领域中普通技术人员以实验方法确定。实现单丝中的尺寸稳定性所需的结晶度水平可为拥有低于0℃的玻璃化转变温度的聚合材料中约25％的最小值。
除结晶度水平之外，结晶速率在单丝挤出工艺中是非常重要的。如果材料结晶太慢，尤其是如果它拥有低于室温的玻璃化转变温度，则所得的纤维产物可具有频繁的断裂、低强度和低分子取向。缓慢结晶的(共)聚合物将非常难以加工成具有所需物理性能的单丝。
具有表现出比聚(对二氧杂环己酮)更大的可逆伸展性(即弹性)和显著更低的模量的材料将是有利的。某些富含对二氧杂环己酮的共聚物尤其可用于本申请。具体而言，以顺序加成型聚合反应制备81/19摩尔/摩尔聚(对二氧杂环己酮-共-ε-己内酯)共聚物[81/19PDO/Cap]，第一阶段装料为66摩尔％的ε-己内酯和34摩尔％的对二氧杂环己酮，随后是加入主要的对二氧杂环己酮的第二阶段。总初始装料为85/15摩尔/摩尔对二氧杂环己酮/ε-己内酯。该共聚的细节参见实施例4。
具有大于约20摩尔％的掺入ε-己内酯水平的富含聚合的对二氧杂环己酮的聚(对二氧杂环己酮-共-ε-己内酯)共聚物不适于本申请，因为难以由具有良好机械性能的此类共聚物制备单丝。推测这可能是由于富含对二氧杂环己酮的(对二氧杂环己酮-共-ε-己内酯)共聚物具有大于约20摩尔％的掺入的ε-己内酯，这表现出太低的弹性模量和低总体结晶度引起损失分子取向，该损失导致较低强度的纤维。参见用于该高ε-己内酯共聚物的合成和加工细节的实施例6。
如本文所论述的，用于本发明的合适的合成可吸收聚合物包括分段为富含对二氧杂环己酮的A-B-A型共聚物的对二氧杂环己酮/ε-己内酯嵌段共聚物，其中“B”链段是ε-己内酯和微量的对二氧杂环己酮的共聚物。此“B”共聚物链段将通常包含10摩尔％和40摩尔％之间的聚合的对二氧杂环己酮以有效地扰乱ε-己内酯序列分布，使“B”嵌段完全无定形。在这类之内，富含聚合的对二氧杂环己酮的共聚物将在最终的共聚物中典型地具有约80摩尔％至约95摩尔％的总的聚合的对二氧杂环己酮。
另选地，该“B”链段可以表示ε-己内酯和代替对二氧杂环己酮或除对二氧杂环己酮之外的微量其他内酯单体的共聚物。优选地，对于长期的医疗应用，这些内酯单体可取自L(-)-丙交酯、D(+)-丙交酯、内消旋-丙交酯和三亚甲基碳酸酯的组。此种“B”共聚物链段将通常包含5摩尔％和40摩尔％之间的聚合的内酯单体(除ε-己内酯以外)以有效地扰乱ε-己内酯的序列分布，使“B”嵌段完全无定形。
如果，例如，对二氧杂环己酮/ε-己内酯分段的富含对二氧杂环己酮的A-B-A型共聚物包含由100摩尔％的ε-己内酯组成的中间嵌段“B”，所得的“B”嵌段将是结晶的。这将增大弹性的杨氏模量，从而使由该共聚物制成的单丝更硬并且较不柔韧。此种类的聚合物，即富含对二氧杂环己酮的聚(对二氧杂环己酮-共-ε-己内酯)族(其中两个链段“A”和“B”是结晶的)是现有技术(‘048)中先前描述的以及我们的非发明实施例1和非发明实施例2中描述的。
如果需要，由本发明的共聚物制成的医疗装置可包含医学上可用的物质。医学上可用的物质可以以多种常规方式结合到医疗装置中或医疗装置上，包括混配、涂布、喷涂、浸渍、溅射等。另外，由本发明的共聚物制成单丝缝合线可以以多种长度递送至外科医生。优选地，是将常规外科针安装到缝合线的一端或两端(即，单臂或双臂)，但缝合线可以是不带臂的，未安装有外科针。
如果需要，本发明的医疗装置可包含其它常规的医学上可用的组分和试剂。将存在其它组分、添加剂或试剂，以向本发明的单丝缝合线和其它医疗装置提供另外的所需特性，所述特性包括但不限于抗微生物特性、可控药物洗脱、治疗方面、射线浑浊化以及增强的骨整合性。
本发明的共聚物的外科缝合线还可包括其它常规添加剂，其包括染料、射线浑浊剂、生长因子等。染料应当通常可接受用于与可吸收聚合物的临床应用；这种染料包括但不限于D&C紫罗兰2号和D&C蓝色6号以及它们的类似组合。另外可用的染料包括可与可吸收聚合物一起使用的常规染料，包括D&C绿色6号和D&C蓝色6号。
可用于本发明的共聚物和医疗装置中的治疗剂的种类是大量的。一般来讲，可经由本发明的组合物施用的治疗剂包括但不限于抗感染药，诸如抗生素和抗病毒剂。
此类其它组分将以足够的量存在，以有效地提供所需的效应或特性。通常，其它助剂的量将为约0.1重量％至约20重量％，更通常地为约1重量％至约10重量％，并且优选地为约2重量％至约5重量％。
可与本发明的缝合线一起使用的抗微生物剂的示例包括聚氯苯氧基苯酚，诸如5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基)苯酚(也被称为三氯生(Triclosan))。射线浑浊化试剂的示例包括硫酸钡，而骨整合试剂的示例包括磷酸三钙。
可与本发明的医疗装置一起使用的治疗剂的种类是多种多样的。一般来讲，可经由本发明的药物组合物施用的治疗剂包括但不限于抗感染药，例如抗生素和抗病毒剂；镇痛药和镇痛药复方制剂；减食欲药；抗蠕虫药；抗关节炎药；抗哮喘药；粘连预防剂；抗痉挛剂；抗抑郁药；抗利尿剂；止泻药；抗组胺剂；抗炎剂；抗偏头痛药；避孕药；止恶心药；抗肿瘤药；抗帕金森病药；止痒药；安定药；退热剂、解痉药；抗胆碱能剂；拟交感神经药；黄嘌呤衍生物；心血管制剂，包括钙通道阻滞剂和β阻滞剂诸如吲哚洛尔和抗心律失常药；抗高血压药；利尿剂；血管扩张剂，包括一般冠状动脉、周围和大脑的；中枢神经系统兴奋剂；咳嗽和感冒制剂，包括减充血剂；激素诸如雌二醇及其他类固醇包括皮质类固醇；催眠药；免疫抑制剂：肌肉松弛剂；副交感神经阻断药；精神兴奋剂；镇静剂；抗心绞痛药；天然源的或遗传工程的蛋白质、多糖、糖蛋白、或脂蛋白；寡核苷酸、抗体、抗原、胆碱能药、化学治疗剂、止血药、血块溶解剂、放射性试剂和细胞抑制剂。治疗有效剂量可通过体内或体外方法来确定。对于每种特定添加剂，可进行单独测定以确定需要的最佳剂量。获得所需结果的有效剂量水平的决定在本领域技术人员的范围内。根据待处理的治疗情况，添加剂的释放速率也可在本领域技术人员的范围内改变以决定有利的特征图。
可结合到本发明的医疗装置的合适的玻璃或陶瓷包括但不限于：磷酸盐，诸如羟基磷灰石、取代的磷灰石、磷酸四钙、α磷酸三钙和β磷酸三钙、磷酸八钙、钙磷石、三斜磷钙石、偏磷酸盐、焦磷酸盐、磷酸盐玻璃、钙和镁的碳酸盐、硫酸盐和氧化物以及它们的组合。
现代外科缝合线通常在5号(用于矫形术的重编织型缝合线)至11/0号(例如，用于眼科的细小单丝缝合线)的范围内。给定U.S.P.尺寸的线的实际直径根据缝合线材料类型而有所不同。合成的可吸收缝合线类型中的缝合线的直径列于美国药典(USP)以及欧洲药典中。USP标准为更常用的。本发明的新型缝合线可被制成多种尺寸，包括常规缝合线尺寸。本发明的单丝缝合线的缝合线尺寸将在10-0至5的范围内。当用于构造其它医疗装置诸如网片等时，本发明的单丝纤维通常将具有在约1密耳至约8密耳范围内的直径。当复丝缝合线由本发明的纤维构造时，将具有足够有效提供所需性能的旦尼尔/长丝(dpf)，通常约0.5至约5的dpf。
本发明的新型单丝缝合线可被包装在常规缝合线包装中，包括带轨道的聚合物盘、纸质折叠夹等，带有聚合物和/或铝外包裹物，该包裹物是气密地密封并且对湿气和微生物是不可渗透的。缝合线将优选地使用常规的医疗装置灭菌工艺诸如环氧乙烷、辐射、高压灭菌等在它们的包装中进行消毒，本领域的技术人员将会理解，所选的最佳灭菌过程不会不利地影响可吸收聚合缝合线的特性。
由新型可吸收共聚物制备的本发明的新型可吸收缝合线优选地可用作单丝外科缝合线。然而，长丝可用在其它常规医疗装置中，包括但不限于纤维装置诸如基于复丝的缝合线和外科织物，包括网片、织造物、非织造物、针织物、纤维束、绳索、组织工程基底等。可使用常规方法制备外科网片，包括针织、编织、气流成网法等。
由本发明的新型分段共聚物制成的医疗装置可用于使用常规的外科技术的常规外科手术中。例如，由安装到常规外科缝合线的本发明的新型共聚物制成的单丝外科缝合线可用于缝合伤口、修复血管和器官、闭合切口、将医疗装置附接到组织等。在通过使伤口或切口周围的组织边缘接近来修复伤口或闭合切口的情况下，针和缝合线一次或多次穿过伤口或切口周围的组织，并且通过张紧缝合线将伤口的侧部放在一起并以常规方式将其固定就位，诸如用结。
如果需要，本发明的共聚物的单丝缝合线可被加工成具有倒钩。此类倒钩可以以常规方式被放置或并入，包括切割、模塑、预成形、成形、附接等。在美国专利8,216,497“Tissue Holding Devices and Methods for Making the Same(组织保持装置和用于制作该装置的方法)”中公开了倒钩成形工艺的示例，该专利以引用方式并入本文。制备带倒钩缝合线的另选工艺是切割工艺。倒钩切割工艺的一个示例在美国专利7,913,365“Methodof Forming Barbs on a Suture and Apparatus for Performing Same(在缝合线上形成倒钩的方法和执行该装置的方法)”中公开，该专利以引用方式并入本文。
以下实施例旨在说明本发明的原理和实施，而非限制本发明。在本公开内容的帮助下，本发明的范围和精神内的许多其他实施方案对本领域技术人员来说将显而易见。
在本公开中，使用干燥N2作为吹扫气体在TA仪器差示扫描量热仪(TAInstruments Differential Scanning Calorimeter)(型号2910MDSC)上产生量热结果。进行非等温和等温结晶研究。在非等温条件下，在140℃下熔融共聚物三分钟后，以可控速率冷却共聚物；或者，在熔融之后，将共聚物在其玻璃化转变温度以下骤冷，然后在10℃/min的受控加热速率下加热。
通过常规宽角X射线衍射(WAXD)分析获得了一些辅助证据。在西门子Hi-StarTM单元上使用在的波长下的CuKα辐射进行等温生长的膜的WAXD测量。该仪器在40kV和40mA下操作，其中准直器大小为使用西门子(Siemens)开发的DIFFRAC PLUSTM软件进行X射线图像的卷积和结晶度含量的计算。
实施例1B-退火、实施例2B-退火，实施例3B-退火，实施例4B退火的体外BSR测量和作为对照的PDS II在生理学相关的体外条件下进行：保持在37℃温度的7.27pH缓冲溶液。该数据用于进行BSR评估，单位为磅和百分比。在指定时间点，使用Instron材料测试机，测试样品的拉伸强度。测试参数为1英寸标距和1英寸/分钟夹头速度。
实施例1A(非本发明的)
合成分段的富含对二氧杂环己酮的聚(对二氧杂环己酮共-ε-己内酯)A-B-A三嵌 段共聚物(按摩尔计79/21)，其中“B”链段仅由聚合的ε-己内酯构成
使用配备有搅拌的10加仑不锈钢油夹套反应器，加入4,086克ε-己内酯连同28.14克二甘醇、20.66mL 0.33M的辛酸亚锡的甲苯溶液，以及12.4克D&C紫罗兰2号染料。在初始装料后，进行在向上方向使用以6RPM旋转速度搅拌的吹扫循环。抽空反应器使压力小于550毫托，然后引入氮气。将循环再重复一次，以确保干燥的气氛。在最终氮吹扫结束时，将压力调节至略微超过一个大气压。通过将油控制器设定在195℃下以180℃/小时的速率加热器皿。反应从油温达到195℃的时间持续2小时。
在下一个阶段中，将油控制器设定点首先降低到150℃，并且从熔融槽加入20,689克熔融的对二氧杂环己酮单体，伴随10RPM的搅拌速度。然后将反应器温度降低至110℃，使反应的剩余部分以7.5RPM下的搅拌器速度持续180分钟。在反应结束时，将搅拌器速度减小至5RPM，并且将聚合物从器皿排放到合适的容器中。将容器置于设定为80℃的氮烘箱中过夜，以使共聚物结晶。在该步骤期间，在烘箱中维持恒定氮流，以减少可能的水分诱导的降解。
然后从容器中取出结晶聚合物，并且置于设定为大约-20℃的冷冻机内最少24小时。然后从冷冻机中取出聚合物并置于配有分级筛的坎伯兰(Cumberland)制粒机中，以使聚合物颗粒尺寸减小至3/16英寸。然后将颗粒筛分以除去任何“细料”并称重。研磨和筛分的聚合物的净重为18.1kg，接下来将其置于3立方英尺帕特森-凯利(Patterson–Kelley)转筒式干燥机中，以去除任何残余单体。将干燥机关闭，并且将压力减小至小于200毫托。一旦压力低于200毫托，干燥机旋转以5-10RPM的旋转速度启动，不含加热10小时。在10小时后，油温以120℃/小时的加热速率设定为80℃。油温在大约80℃下维持32小时的时间。在加热周期结束时，允许分批冷却3小时的时间，同时维持旋转和真空。通过用氮气对容器加压、开启排放阀、并允许聚合物颗粒降落至用于长期储存的等待容器，从而将聚合物从烘干机排出。
长期储存器皿为气密的并装备有允许抽空的阀，使得树脂在真空下储存。干燥树脂表现出在六氟异丙醇中在25℃下和在0.10g/dL的浓度下测量的1.43dL/g的固有粘度。凝胶渗透色谱法分析显示重均分子量为约55,900道尔顿。核磁共振分析证实树脂包含78.9摩尔％的聚(对二氧杂环己酮)和20.9摩尔％的聚(ε-己内酯)，具有小于1.0％的残余单体含量。将干燥的聚合物在真空下储存直至准备使用或评估。
实施例1B(非本发明的)
单丝挤出实施例1A的分段的富含对二氧杂环己酮的聚(对二氧杂环己酮-共-ε-己 内酯)三嵌段共聚物(按摩尔计79/21)
使用单螺杆戴维斯标准(Davis-Standard)一英寸挤出机将实施例1A的共聚物挤出，该挤出机具有配备有单个槽口进料喉部的24:1圆筒长度。模具具有40密耳的直径和5/1的L/D；模具温度为125℃。在经过1/4英寸的气隙后，将挤出物在20℃水浴中淬火。
纤维线以20fpm的线速度导向第一组未加热的导丝辊。纤维线然后导向以125fpm操作的第二组未加热的导丝辊。然后将纤维线引导穿过在80℃下的6英尺热空气烘箱至第三组未加热的导丝辊；该组辊以180fpm操作。然后将线引导穿过在80℃下的第二6英尺热空气烘箱至第四组未加热的导丝辊。该最后一组辊以153fpm操作，其为比先前组的导丝辊更低的速度，从而允许纤维轻微松开(15.0％)。总体拉伸比为7.65。
此类生产的单丝未示出有希望的结果。在挤出工艺期间，纤维将随机变得更硬并且更不透明。也经常观察到染料开裂。经历了相当多的线断裂，尤其是在较高的烘箱温度下。将纤维在85℃下在直架上退火六小时(0％架松弛)。
实施例2A(非本发明的)
合成分段的富含对二氧杂环己酮的聚(对二氧杂环己酮共-ε-己内酯)A-B-A三嵌 段共聚物(按摩尔计83/17)，其中“B”链段仅由聚合的ε-己内酯构成
使用配备有搅拌的10加仑不锈钢油夹套反应器，加入4,123克ε-己内酯连同63.9克二甘醇和16.58mL 0.33M辛酸亚锡的甲苯溶液。第一阶段中的反应条件密切匹配实施例1A中的那些。
在第二共聚阶段中，将油控制器设定点降低到150℃，并且从熔融槽加入20,877克熔融的对二氧杂环己酮单体，伴随在10RPM的搅拌旋转。然后将油控制器设定为110℃，使反应的其余部分再持续240分钟。对于该共聚物，在80℃下在氮气吹扫的烘箱中的后固化阶段进行4天，以驱动对二氧杂环己酮单体的转化直到完成。根据实施例1A，实施研磨和筛分步骤。研磨和筛分的聚合物的净重为19.18kg，然后将其置于3立方英尺帕特森-凯利(Patterson–Kelley)转筒式干燥机中，用于根据实施例1A中所述的条件去除单体。
干燥树脂表现出在六氟异丙醇中在25℃下和在0.10g/dL的浓度下测量的1.20dL/g的固有粘度。凝胶渗透色谱法分析显示重均分子量为约43,100道尔顿。核磁共振分析证实树脂含有83.0摩尔％的聚(对二氧杂环己酮)和16.6摩尔％的聚(ε-己内酯)，具有小于1.0％的残余单体含量。
实施例2B(非本发明的)
单丝挤出示例2A的分段的富含对二氧杂环己酮的聚(对二氧杂环己酮-共-ε-己内 酯)三嵌段共聚物(按摩尔计83/17)
使用单螺杆詹金斯(Jenkins)一英寸挤出机将实施例2A的共聚物挤出，该挤出机具有配备有单个槽口进料喉部的18:1圆筒长度。模具具有40密耳的直径和5/1的L/D；模具温度为115℃。在经过1/4英寸的气隙后，将挤出物在22℃水浴中淬火。
纤维线以12fpm的线速度导向第一组未加热的导丝辊。纤维线然后导向以47fpm操作的第二组未加热的导丝辊。然后将纤维线引导穿过在85℃下的6英尺热空气烘箱至第三组未加热的导丝辊；该组辊以84fpm操作。然后将线引导穿过在95℃下的第二6英尺热空气烘箱至第四组未加热的导丝辊。该最后一组辊以74fpm操作，其为比先前组的导丝辊更低的速度，从而允许纤维轻微松开(11.9％)。总体拉伸比为6.17。
该单丝也未示出令人满意的结果。在挤出工艺中，纤维断裂多次，并示出具有较高拉伸比的增加的刚度。也将纤维在85℃下在直架上退火六小时(0％架松弛)。
实施例3A(本发明的)
合成分段的富含对二氧杂环己酮的聚(对二氧杂环己酮-共-ε-己内酯)A-B-A三嵌 段共聚物(按摩尔计85/15)，其中“B”链段由66摩尔％的聚合的ε-己内酯和34摩尔％的聚合 的对二氧杂环己酮构成
使用配备有搅拌的10加仑不锈钢油夹套反应器，加入3,318克ε-己内酯和1,482克对二氧杂环己酮连同34.27克二甘醇、25.17mL 0.33M辛酸亚锡的甲苯溶液以及15.0克D&C紫罗兰2号染料。在初始装料后，进行在向上方向使用以6RPM旋转速度搅拌的吹扫循环。抽空反应器使压力小于550毫托，然后引入氮气。将循环再重复一次，以确保干燥的气氛。在最终氮吹扫结束时，将压力调节至略微超过一个大气压。通过将油控制器设定在195℃下以180℃/小时的速率加热器皿。反应从油温达到195℃的时间持续2小时。
在下一个阶段中，将油控制器设定点首先降低到150℃，并且从熔融槽加入25,200克熔融的对二氧杂环己酮单体，伴随10RPM的搅拌速度。将反应器温度降低至110℃，使反应的剩余部分以7.5RPM的搅拌速度在正向上持续180分钟。在反应结束时，将搅拌器速度减小至5RPM，并且将聚合物从器皿排放到合适的容器中。将容器置于设定为80℃的氮烘箱中过夜以使共聚物结晶。在该步骤期间，在烘箱中维持恒定氮流，以减少可能的水分诱导的降解。
然后从容器中取出结晶聚合物，并且置于设定为大约-20℃的冷冻机内最少24小时。然后从冷冻机中取出聚合物并置于配有分级筛的坎伯兰(Cumberland)制粒机中，以使聚合物颗粒尺寸减小至3/16英寸。然后将颗粒筛分以除去任何“细料”并称重。研磨和筛分的聚合物的净重为19.93kg，接下来将其置于3立方英尺帕特森-凯利(Patterson–Kelley)转筒式干燥机中，以去除任何残余单体。将干燥机关闭，并且将压力减小至小于200毫托。一旦压力低于200毫托，干燥机旋转以5-10RPM的旋转速度启动，不含加热10小时。在10小时后，油温以120℃/小时的加热速率设定为80℃。油温在大约80℃下维持32小时的时间。在加热周期结束时，允许分批冷却3小时的时间，同时维持旋转和真空。通过用氮气对容器加压、开启排放阀、并允许聚合物颗粒降落至用于长期储存的等待容器，从而将聚合物从烘干机排出。
长期储存器皿为气密的并装备有允许抽空的阀，使得树脂在真空下储存。干燥树脂表现出在六氟异丙醇中在25℃下和在0.10g/dL的浓度下测量的1.86dL/g的固有粘度。凝胶渗透色谱法分析显示重均分子量为约87,500道尔顿。核磁共振分析证实树脂含有84.8摩尔％的聚(对二氧杂环己酮)和14.7摩尔％的聚(ε-己内酯)，具有小于1.0％的残余单体含量。将干燥的聚合物在真空下储存直至准备使用或评估。
实施例3B(本发明的)
单丝挤出分段的富含对二氧杂环己酮的聚(对二氧杂环己酮-共-ε-己内酯)三嵌 段共聚物(按摩尔计85/15，其中“B”链段组成Cap/PDO按摩尔计66/34)
使用单螺杆詹金斯(Jenkins)一英寸挤出机将实施例3A的共聚物挤出，该挤出机具有配备有单个槽口进料喉部的18:1圆筒长度。模具具有60密耳的直径和5/1的L/D；模具温度为135℃。在经过3/4英寸的气隙后，将挤出物在20℃水浴中淬火。
离开水浴后，使纤维经受两种不同的条件。在第一条件下，与先前的实施例中一样未使用空气淬火柜，并且对于第二条件，未拉伸的纤维通过在85℉下加热的具有一个通路(包裹物)的空气淬火柜。据观察，当经受这两种条件时，最终纤维物理性能几乎没有差异。纤维线以20fpm的线速度导向第一组未加热的导丝辊。纤维线然后导向以110fpm操作的第二组未加热的导丝辊。然后将纤维线引导穿过在85℃下的6英尺热空气烘箱至第三组未加热的导丝辊；该组辊以140fpm操作。然后将线引导穿过在95℃下的第二6英尺热空气烘箱至第四组未加热的导丝辊。该最后一组辊以126fpm操作，其为比先前组的导丝辊更低的速度，从而允许纤维轻微松开(10％)。对于在没有空气淬火柜的情况下制成的纤维而言，总拉伸比为6.30，并且对于使用空气淬火柜的工艺而言为5.85。
这种单丝挤出对实施例3A的树脂平滑进行，仅偶尔发生断裂。在测试之前，也将纤维在85℃下在直架上退火六小时(0％架松弛)。
实施例4A(本发明的)
合成分段的富含对二氧杂环己酮的聚(对二氧杂环己酮-共-ε-己内酯)A-B-A三嵌 段共聚物(按摩尔计81/19)，其中“B”链段由66摩尔％的聚合的ε-己内酯和34摩尔％的聚合 的对二氧杂环己酮构成
使用配备有搅拌的10加仑不锈钢油夹套反应器，加入4,947克ε-己内酯和2,211克对二氧杂环己酮连同38.33克二甘醇、25.2mL 0.33M辛酸亚锡的甲苯溶液以及15.0克D&C紫罗兰2号染料。在初始装料后，进行在向上方向使用以6RPM旋转速度搅拌的吹扫循环。抽空反应器使压力小于550毫托，然后引入氮气。将循环再重复一次，以确保干燥的气氛。在最终氮吹扫结束时，将压力调节至略微超过一个大气压。通过将油控制器设定在195℃下以180℃/小时的速率加热器皿。反应从油温达到195℃的时间持续3小时。
在下一个阶段中，将油控制器设定点首先降低到150℃，并且从熔融槽加入22,842克熔融的对二氧杂环己酮单体，伴随10RPM的搅拌速度。将反应器温度降低至110℃，使反应的剩余部分以7.5RPM的搅拌速度在正向上持续180分钟。在反应结束时，将搅拌器速度减小至5RPM，并且将聚合物从器皿排放到合适的容器中。将容器置于设定为80℃的氮烘箱中，并且在固态下将所制备的树脂(20.05kg)的大部分固化持续另外的85小时。在该步骤期间，在烘箱中维持恒定氮流，以减少可能的水分诱导的降解。
然后从容器中取出聚合物，并且置于设定为大约-20℃的冷冻机内最少24小时。然后从冷冻机中取出聚合物并置于配有分级筛的坎伯兰(Cumberland)制粒机中，以使聚合物颗粒尺寸减小至3/16英寸。然后将颗粒筛分以除去任何“细料”并称重。研磨和筛分的聚合物的净重为19.36kg，接下来将其置于3立方英尺帕特森-凯利(Patterson–Kelley)转筒式干燥机中，以去除任何残余单体。干燥程序与前述实施例中的程序相同。
将树脂在真空下储存。干燥树脂表现出在六氟异丙醇中在25℃下和在0.10g/dL的浓度下测量的1.20dL/g的固有粘度。凝胶渗透色谱法分析显示重均分子量为约40,000道尔顿。核磁共振分析证实树脂含有81.1摩尔％的聚(对二氧杂环己酮)和18摩尔％的聚(ε-己内酯)，具有小于1.0％的残余单体含量。将干燥的聚合物在真空下储存直至准备使用或评估。
实施例4B(本发明的)
单丝挤出分段的富含对二氧杂环己酮的聚(对二氧杂环己酮-共-ε-己内酯)三嵌 段共聚物(按摩尔计81/19，其中“B”链段组成Cap/PDO按摩尔计66/34)
使用单螺杆戴维斯标准(Davis-Standard)一英寸挤出机将实施例4A的共聚物挤出，该挤出机具有配备有单个槽口进料喉部的24:1的圆筒长度。模具具有60密耳的直径和5/1的L/D；模具温度为110℃。在经过1/4英寸的气隙后，将挤出物在20℃水浴中淬火。
离开水浴后，纤维进入以三个包裹物保持在室温(77℉)下的空气淬火柜。纤维线以20fpm的线速度导向第一组未加热的导丝辊。接着，纤维线穿过在90℃下的4英尺热空气烘箱，其位于第一组导丝辊和第二组导丝辊之间。纤维线然后导向以132fpm操作的80℃下的第二组未加热的导丝辊。然后将纤维线引导穿过在85℃下的6英尺热空气烘箱至第三组未加热的导丝辊；该组辊以140fpm操作。然后将线引导穿过在85℃下的第二6英尺热空气烘箱至第四组未加热的导丝辊。该最后一组辊以127fpm操作，其为比先前组的导丝辊更低的速度，从而允许纤维轻微松开(9.3％)。总体拉伸比为6.35。
对于实施例4A的树脂的这种单丝挤出非常平滑，没有使用不同加工条件的断裂。在测试之前，也将纤维在85℃下在直架上退火六小时(0％架松弛)。
实施例5(本发明的)
合成分段的富含对二氧杂环己酮的聚(对二氧杂环己酮-共-ε-己内酯)A-B-A三嵌 段共聚物(按摩尔计93/7)，其中“B”链段由66摩尔％的聚合的ε-己内酯和34摩尔％的聚合 的对二氧杂环己酮构成
使用常规的配备有搅拌的10加仑不锈钢油夹套反应器，加入1,669克ε-己内酯和746克对二氧杂环己酮连同38.8克二甘醇、25.3mL 0.33M辛酸亚锡的甲苯溶液，以及15.0克D&C紫罗兰2号染料。在初始装料后，进行在向上方向使用以6RPM旋转速度搅拌的吹扫循环。抽空反应器使压力小于550毫托，然后引入氮气。将循环再重复一次，以确保干燥的气氛。在最终氮吹扫结束时，将压力调节至略微超过一个大气压。通过将油控制器设定在195℃下以180℃/小时的速率加热器皿。反应从油温达到195℃的时间持续2.5小时。
在下一个阶段中，将油控制器设定点首先降低到150℃，并且从熔融槽加入27,586克熔融的对二氧杂环己酮单体，伴随10RPM的搅拌速度。然后将反应器温度降低至110℃，使反应的剩余部分以7.5RPM下的搅拌器速度在正向上持续240分钟。在反应结束时，将搅拌器速度减小至5RPM，并且将聚合物从器皿排放到合适的容器中。将容器置于设定为80℃的氮气烘箱中，并且将树脂(28.57kg)在固态下固化持续另外的124小时。在该步骤期间，在烘箱中维持恒定氮流，以减少可能的水分诱导的降解。
然后从容器中取出聚合物，并且置于设定为大约-20℃的冷冻机内最少24小时。然后使聚合物经受与前实例中的那些相同的研磨、筛分和干燥程序。
将树脂在真空下储存。干燥树脂表现出在六氟异丙醇中在25℃下和在0.10g/dL的浓度下测量的1.21dL/g的固有粘度。凝胶渗透色谱法分析显示重均分子量为约51,000道尔顿。核磁共振分析证实树脂含有92.7摩尔％的聚(对二氧杂环己酮)和6.0摩尔％的聚(ε-己内酯)，具有1.4％的残余单体含量。将干燥的聚合物在真空下储存直至准备使用或评估。
实施例6A(非本发明的，过高水平的聚合的ε-己内酯)
合成分段的富含对二氧杂环己酮的聚(对二氧杂环己酮-共-ε-己内酯)A-B-A三嵌 段共聚物(按摩尔计74/26)，其中“B”链段由66摩尔％的聚合的ε-己内酯和34摩尔％的聚合 的对二氧杂环己酮构成
合成该聚合物以与前述实施例类似的方式进行，除了更高水平的ε-己内酯用于制备最终的共聚物。另外，然后使聚合物经受与前述实施例中的那些相同的研磨、筛分和干燥程序。
将树脂在真空下储存。干燥树脂表现出在六氟异丙醇中在25℃下和在0.10g/dL的浓度下测量的0.93dL/g的固有粘度。凝胶渗透色谱法分析显示重均分子量为约31,000道尔顿。核磁共振分析证实树脂含有73.5摩尔％的聚(对二氧杂环己酮)和26.4摩尔％的聚(ε-己内酯)，具有0.1％的残余单体含量。将干燥的聚合物在真空下储存直至准备使用或评估。
实施例6B(非本发明的)
单丝挤出分段的富含对二氧杂环己酮的聚(对二氧杂环己酮-共-ε-己内酯)三嵌 段共聚物(按摩尔计74/26，其中“B”链段组成Cap/PDO按摩尔计66/34)
使用单螺杆戴维斯标准(Davis-Standard)一英寸挤出机将实施例6A的共聚物挤出，该挤出机具有配备有单个槽口进料喉部的24:1圆筒长度。模具具有60密耳的直径和5/1的L/D；模具温度为110℃。在经过1/4英寸的气隙后，将挤出物在20℃水浴中淬火。
离开水浴后，纤维进入空气淬火柜，其以四至八个包裹物保持在85℉下。纤维线以20fpm的线速度导向第一组未加热的导丝辊。接着，纤维线通过在70℃下的4英尺热空气烘箱，该烘箱定位在第一组导丝辊和第二组导丝辊之间。纤维线然后导向以118fpm操作的第二组未加热的导丝辊。然后将纤维线引导穿过在90℃下的6英尺热空气烘箱至第三组未加热的导丝辊；该组辊以135fpm操作。然后将线引导穿过在90℃下的第二6英尺热空气烘箱至第四组未加热的导丝辊。该最后一组辊以131fpm操作，其为比先前组的导丝辊更低的速度，从而允许纤维轻微松开(3.0％)。总体拉伸比为6.55。
对于实施例4A的树脂，这种单丝挤出平滑进行，但较低的结晶度水平产生非常柔软且弱的纤维。在测试之前，也将纤维在85℃下在直架上退火六小时(0％架松弛)。
实施例7
本发明和非本发明的单丝的量热性质
由本发明和非本发明的组合物制成的单丝的量热特性通过差示扫描量热法(DSC)测定。在TA仪器差示扫描量热仪(TA Instruments Differential Scanning Calorimeter)(型号2910MDSC)上使用干燥的N2作为吹扫气体生成量热结果。在该研究中，进行第一次热扫描和第二次热扫描。对于第一次热测量，首先在其玻璃化转变温度下淬火共聚物(5mg至10mg)，然后在10℃/min的受控加热速率下加热。从第一次热测量中，可以了解纤维的“现状”热性质，包括热过程。对于第二次热测量，在140℃下熔融共聚物三分钟后，将共聚物在其玻璃化转变温度以下淬火，并且然后在10℃/min的受控加热速率下加热。从第二次热测量中，可以了解纤维或其树脂的固有性质，无关于热过程。数据的概述在表1中给出。
表1：
由本发明和非本发明的组合物制成的未退火和退火的单丝的DSC数据
令人惊讶的是，发现由非本发明的实施例1和实施例2制成的单丝具有未退火和退火单丝的位于约50℃(以及它们的起始树脂的扫描中(此处未示出的数据))的较低熔融峰。这是“B”嵌段的聚合的ε-己内酯链段的明显特征，其与“A”嵌段的聚合的对二氧杂环己酮链段并列结晶。作为例证，图1中示出了非本发明的退火实施例1B的第二扫描的DSC迹线。相比之下，图2所示的本发明的退火实施例3B的第二扫描的DSC迹线未示出聚合的ε-己内酯链段的任何结晶迹象。在所有本发明和非本发明的实施例上进行的广角X射线衍射的额外支持数据证明，ε-己内酯链段的结晶总是存在于非本发明的实施例1和实施例2中，但在本发明的实施例3和实施例4中不存在。
考虑到与富含对二氧杂环己酮的“A”嵌段相比该嵌段的短的长度，非本发明的实施例1和实施例2中的“B”嵌段可结晶的事实是令人惊讶且出人意料的。最重要的是，结晶“B”嵌段的实际缺点在于所得纤维的增加的刚度和更高的杨氏弹性模量，如将在以下实施例8中所示。
实施例8：
本发明和非本发明的单丝的物理性质
如实施例3和实施例4中所论述的，用于本发明纤维的单丝挤出平滑进行，其中纤维看起来非常光滑，柔韧但强。使用英斯特朗(Instron)试验机在本发明的未退火和退火的单丝(实施例3和实施例4)以及由非本发明的组合物(实施例1、实施例2和实施例6)制成的未退火和退火的单丝上测定拉伸性质。计量长度为5英寸；20个点/秒的取样速率与12英寸/分钟的夹头速度。全标度负荷范围为100磅。选择的拉伸性能(平均值)在表2中列出。结拉伸测量由在细线中间制备的单个结进行。
表2：
由本发明和非本发明的组合物制成的未退火和退火的2-0单丝的拉伸性质
由图2中的数据可得出重要的几点。来自实施例6B的非本发明的单丝示出非常低的拉伸性质，这是由于结构中有大量聚合的ε-己内酯。为经退火样品6B-2发现的总结晶度水平仅为由WAXD测定的27％。
表2中包括非本发明的和本发明的、未退火和退火的纤维的其余样品显出相当的纤维强度；介于约10磅至约11磅之间的直拉伸，大约6.5磅的结强度和介于30％和36％之间的伸长率值。然而，物理性质的主要差异在于纤维的弹性、柔软性或柔韧性，如由杨氏模量值(表2中的最后一列)所测定的。无论结构中存在的聚合的ε-己内酯的总量如何，由本发明的共聚物制成的单丝显示出比由其中“B”嵌段仅由聚合的ε-己内酯构成的共聚物制成的对应的非本发明的单丝显著更低的杨氏模量值。
为了另外描述本发明的共聚物和单丝的关键性质，下表3中给出了本发明的单丝、非本发明的单丝的宽范围的物理性质数据，以及来自最接近现有技术的对应数据(Bezwada‘048)和来自作为对照的对二氧杂环己酮均聚物的数据。
表3：
退火的PDO/CAP三嵌段(ABA)单丝和作为对照的PDS缝合线的机械性质
*从包装直接获取的商业2-0PDS缝合线上的实验室中获得的附加数据
在表3中，给出了各种富含对二氧杂环己酮的聚(对二氧杂环己酮-ε-己内酯)三嵌段共聚物组合物的物理性质，包括分子量，结晶度百分比，拉伸和水解(BSR)数据。查看类似的总体化学组成(例如80/20PDO/Cap，第3、5和6列)，本发明的退火单丝表现出显著较低的杨氏弹性模量——89kpsi(与194kpsi和298kpsi相比)，两者均通过其中“B”嵌段由100％的ε-己内酯构成的方法获得。由于“B”嵌段是完全无定形的，本发明的退火单丝还包含较低的结晶度水平和较低的玻璃化转变温度。应当指出的是，Bezwada等人('048)不知道他们的共聚物包含结晶的中心嵌段“B”。他们使用了灵敏度低得多的仪器来表征热性质(光学显微镜对DSC或WAXD)，其不能检测ε-己内酯链段的二次熔融转变。
水解的体外BSR性质(表3的最后两行)似乎是共聚物的总ε-己内酯水平、分子量和结晶度百分比的强函数。表3中所列的单丝具有约15重量％或更小的聚合的ε-己内酯，并且还具有较高Mw或IV，较高的总结晶度水平趋于显示更长的体外断裂强度保留值。具有34/66PDO/Cap中心嵌段“B”(表3中的第四列)的本发明的85/15PDO/Cap单丝表现出最长的BSR特征图，甚至比对二氧杂环己酮均聚物更长。
简要总结，本发明的新型可吸收共聚物和由此类共聚物制成的新型医疗装置具有众多优点。优点包括如下：纤维的非凡柔软性和柔韧性；延伸断裂强度保持特征；可被制成单丝；低组织反应；更易于牵拉穿过组织；更少的组织阻力；据信具有更好的模制性能；尺寸稳定性；以及期望的相对于聚(对二氧杂环己酮)均聚物的改善的光稳定性。共聚物易于制成具有优异性能的可长期吸收缝合线，单丝和编织构造两者。
虽然本发明已相对于其详细实施方案得到了显示和描述，但本领域的技术人员将理解，在不脱离受权利要求书保护的本发明的实质和范围的前提下，可以对本发明进行形式上和细节上的各种更改。

Claims (20)

1.一种结构A-B-A的可吸收共聚物，所述结构A-B-A包含末端链段A和中间链段B，其中末端链段A包含聚合的对二氧杂环己酮嵌段并且所述中间链段B是包含聚合的对二氧杂环己酮-共-ε-己内酯嵌段的共聚物，并且其中所述中间链段B是完全无定形的，并且包含约60摩尔%至约90摩尔%的聚合的ε-己内酯和约10摩尔%至约40摩尔%的聚合的对二氧杂环己酮，并且其中所述可吸收共聚物中的聚合的对二氧杂环己酮的总量为约80摩尔%至约95摩尔%。
2.根据权利要求1所述的可吸收共聚物，具有大于1.0dl/g的固有粘度IV和大于30,000道尔顿的重均分子量Mw。
3.根据权利要求1所述的可吸收共聚物，具有如通过广角X射线衍射WAXD测量的大于30%的结晶度水平。
4.根据权利要求1所述的可吸收共聚物，包含小于20摩尔%的ε-己内酯。
5.一种可吸收医疗装置，包括：结构A-B-A的可吸收共聚物，所述结构A-B-A包含末端链段A和中间链段B，其中末端链段A包含聚合的对二氧杂环己酮嵌段并且所述中间链段B是包含聚合的对二氧杂环己酮-共-ε-己内酯嵌段的共聚物，并且其中所述中间链段B是完全无定形的，并且包含约60摩尔%至约90摩尔%的聚合的ε-己内酯和约10摩尔%至约40摩尔%的聚合的对二氧杂环己酮，并且其中所述可吸收共聚物中的聚合的对二氧杂环己酮的总量为约80摩尔%至约95摩尔%。
6.根据权利要求5所述的可吸收医疗装置，其中所述装置选自单丝、单丝缝合线、复丝缝合线、外科网片、外科织物、膜、带倒钩缝合线和注塑制品。
7.根据权利要求6所述的可吸收医疗装置，其中所述医疗装置包括可吸收单丝缝合线。
8.根据权利要求7所述的可吸收单丝缝合线，具有小于约200Kpsi的杨氏模量。
9.根据权利要求7所述的可吸收单丝缝合线，具有小于约160Kpsi的杨氏模量。
10.根据权利要求7所述的可吸收单丝缝合线，具有在21天高于50%的BSR。
11.根据权利要求7所述的可吸收单丝缝合线，具有高于50Kpsi的直拉伸强度。
12.根据权利要求7所述的可吸收单丝缝合线，另外包括至少一个倒钩。
13.根据权利要求5所述的医疗装置，另外包含抗微生物剂。
14.根据权利要求5所述的医疗装置，另外包含治疗剂。
15.根据权利要求5所述的医疗装置，另外包含染料。
16.根据权利要求5所述的医疗装置，另外包含医学上可用的物质。
17.一种结构A-B-A的可吸收共聚物，所述结构A-B-A包含末端链段A和中间链段B，其中末端链段A包含聚合的对二氧杂环己酮嵌段并且所述中间链段B是包含ε-己内酯和微量的内酯单体的共聚物，所述内酯单体选自L(-)-丙交酯、D(+)-丙交酯、内消旋丙交酯和三亚甲基碳酸酯，并且其中所述中间链段B是完全无定形的，并且包含约60摩尔%至约95摩尔%的聚合的ε-己内酯和约5摩尔%至约40摩尔%的聚合的内酯单体，并且其中所述可吸收共聚物中的聚合的对二氧杂环己酮的总量为约80摩尔%至约95摩尔%。
18.根据权利要求17所述的可吸收聚合物，其中所述“B”链段包含介于5摩尔%和15摩尔%之间的聚合的L(-)-丙交酯。
19.根据权利要求17所述的可吸收聚合物，其中所述内酯单体包含三亚甲基碳酸酯。
20.根据权利要求5所述的医疗装置，其中所述装置由选自挤出、熔融加工和注塑的方法制造。
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