ES2599035T3 - Copolímeros biodegradables de multibloque - Google Patents

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Abstract

Copolímero termoplástico biodegradable de multibloque, que comprende por lo menos dos segmentos que pueden ser hidrolizados, con diferente composición química, derivados de prepolímeros A y B, cuyos segmentos están unidos por un agente de extensión de cadena difuncional y/o trifuncional y son elegidos de los prepolímeros A y B, y copolímeros de tribloque ABA y BAB, en el que el copolímero de multibloque es amorfo in vivo y tiene una temperatura de transición al vidrio por debajo de la temperatura corporal in vivo, y en el que el prepolímero A y/o prepolímero B contienen enlaces éster y/o carbonato y/o anhídrido, opcionalmente en combinación con poliéteres.

Description

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Los copolímeros de multibloque con estructura (ab)r y (abc)r pueden ser hechos mediante extensión de cadena de una mezcla de los prepolímeros, que contienen los monómeros que forman segmentos R1 y R2 (y opcionalmente R3), en la relación deseada, con una cantidad equivalente de una molécula difuncional, preferiblemente una molécula alifática, más preferiblemente un diisocianato tal como 1,4-butanodiisocianato (BDI).
La reacción de polimerización puede ser llevada a cabo bien sea a granel o en solución. La reacción puede ser llevada a cabo a granel a una temperatura a la cual la mezcla de prepolímero está fundida y que es por lo menos 20 °C más alta que la temperatura de transición de fase del prepolímero. La polimerización tiene lugar a esta temperatura por un tiempo lo suficientemente largo para obtener una viscosidad intrínseca del copolímero de aproximadamente 1 dl/g. La postpolimerización en estado sólido a temperatura ambiente puede incrementar el peso molecular hasta una viscosidad intrínseca de hasta 4 dl/g. La polimerización en solución ofrece muchas ventajas y es por ello el método preferido. El(los) prepolímero(s) es (son) disuelto(s) en un solvente orgánico inerte y se añade el agente de extensión de cadena, puro o diluido con solvente. Una solución de los prepolímeros es más homogénea que una mezcla de prepolímeros a granel y puede ser hecha a una temperatura mucho más baja (por debajo del punto de fusión de los prepolímeros). Puede mezclarse el agente de extensión de cadena, muy rápidamente con la solución de prepolímero. La concentración de polímero y la temperatura de reacción pueden variar con objeto de controlar la reacción de polimerización (por ejemplo puede vigilarse fácilmente la viscosidad de una solución) y las propiedades del polímero tales como el peso molecular. El solvente tiene que tener un punto de ebullición suficientemente alto para que ocurra la reacción de polimerización, el cual es preferiblemente mayor de 60°C, más preferiblemente mayor de 70°C. El solvente tiene que ser capaz de disolver el polímero resultante en por lo menos 1% (peso/peso), preferiblemente más de 5% (peso/peso), más preferiblemente más de 10% (peso/peso). Los solventes adecuados son por ejemplo 1,4-dioxano, DMSO, NMP o DMF o solventes con propiedades similares de solubilidad, que son conocidos en la técnica. El solvente preferido es 1,4-dioxano. Puede precipitarse la solución de polímero en agua o no solventes orgánicos. En caso en que se haga un polímero (muy) hidrofílico (como es el caso con algunos de los polímeros de esta invención), es indeseable un paso de precipitación en agua. El polímero hinchará y puede ser difícil de aislar y secar completamente sin que tenga lugar alguna degradación.
Un gran avance en el uso de 1,4-dioxano como un solvente es su posibilidad de ser eliminado mediante liofilización. Además, las soluciones de polímero en dioxano pueden ser fácilmente formadas dentro de materiales sólidos tales como películas poliméricas, mediante evaporación del solvente a temperaturas más bien bajas.
El tiempo y temperaturas específicos de polimerización para algunas polimerizaciones a granel y en solución, son dados en los ejemplos posteriormente, pero pueden ser diferentes para otras combinaciones de prepolímero.
Estos métodos de polimerización son aplicables también a copolímeros segmentados con estructuras (aba)n y (bab)n. La reacción de extensión de cadena de prepolímeros no dará lugar a ninguna transesterificación debido a la baja temperatura de polimerización y corto tiempo de polimerización y una reacción preferida de grupos hidroxilo terminales con el grupo diisocianato. Esto prevendrá la transesterificación de modo que se obtiene la estructura segmentada y la distribución de monómero es la misma que en los prepolímeros que forman el copolímero.
Los copolímeros alternantes de multibloque (ab)n son formados preferiblemente por reacción (bloqueo terminal) de uno de los prepolímeros con por lo menos dos equivalentes de un agente difuncional de extensión de cadena, eliminación del exceso de agente de extensión de cadena y luego adición del otro prepolímero en relación de aproximadamente 1:1. La reacción de extensión de cadena para obtener el copolímero alternante de multibloque es llevada a cabo preferiblemente en solución, pero también es posible a granel. En el caso de copolímeros con estructura (abc)n, pueden bloquearse simultáneamente en el extremo dos prepolímeros, en la relación deseada y a continuación realizarse la extensión de cadena con una cantidad equivalente del tercer prepolímero, o viceversa: puede bloquearse el extremo de un prepolímero y luego realizarse la extensión de cadena con una cantidad equivalente de una mezcla de dos prepolímeros.
Las reacciones de acoplamiento con DCC son llevadas a cabo preferiblemente en solución. Se mezclan en solución dos (o tres) prepolímeros que tienen todos terminación en diol o diácido con un agente de extensión de cadena terminado en diácido o diol, respectivamente, después de lo cual se agrega DCC.
Los materiales obtenidos por extensión de cadena a granel pueden ser producidos también in situ en un extrusor.
Los prepolímeros de los cuales pueden prepararse los copolímeros de multibloque con estructuras (aba)n o (bab)n, son hechos generalmente por adición del(los) monómero(s) de los que se formará el bloque exterior hasta un prepolímero, con monómeros que forman el bloque interior. Estos métodos son conocidos en la técnica. Dado que los prepolímeros ABA y BAB están construidos de segmentos relativamente cortos, el prepolímero puede ser sometido a continuación a extensión de cadena con una molécula difuncional, mediante el método descrito anteriormente. Si el agente de extensión de cadena es una molécula alifática difuncional y los prepolímeros son
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lineales, se produce un copolímero lineal; si uno de los reactivos (sea el agente de extensión de cadena o por lo menos uno de los prepolímeros) o ambos, tienen más de dos grupos funcionales se obtienen estructuras entrecruzadas. Preferiblemente, el agente de extensión de cadena es un diisocianato alifático, más preferiblemente 1,4-butanodiisocianato.
Preferiblemente, la combinación de prepolímeros es elegida de modo que se obtiene un copoliéster o poliestercarbonato de multibloque con las propiedades físico químicas, mecánicas, térmicas y de degradación deseadas. Aunque la mayoría de los copolímeros de multibloque se caracterizan por una temperatura individual de transición al vidrio (excepto por un punto de fusión adicional de poliéter cristalino que puede estar presente en condiciones ambiente, secas) los polímeros pueden tener propiedades que son determinadas por los componentes individuales, debido a una cierta extensión de separación de fases. En algunos casos puede observarse más de una temperatura de transición al vidrio, como un resultado de esa separación de fases. Dado que las dos fases están químicamente unidas, las propiedades de los polímeros serán diferentes de, por ejemplo, mezclas de dos polímeros que contienen monómeros similares, a los prepolímeros unidos.
Prepolímeros preferidos:
Los segmentos R1 y R2 de la fórmula (1) que pueden ser hidrolizados, se forman por reacción de prepolímeros A y B con un agente de extensión de cadena.
Los prepolímeros (A) y (B) pueden ser preparados por ejemplo mediante polimerización con apertura de anillo. Un prepolímero puede ser un copolímero que puede ser hidrolizado, preparado mediante polimerización con apertura de anillo iniciada por un compuesto de diol o diácido, que tiene preferiblemente una distribución aleatoria de monómero. Preferiblemente el compuesto de diol es un diol alifático o un poliéter de bajo peso molecular. El poliéter puede ser PEG (polietilenglicol), copolímeros de PEG-PPG (polipropilen glicol) o PTMG (politetrametilen glicol) y combinaciones de ellos. El poliéter es preferiblemente PEG y puede ser parte del prepolímero, usándolo como un iniciador de diol o puede mezclarse con los prepolímeros, formando así un segmento R3 hidrofílico en formula (1).
Los prepolímeros A y B pueden ser un poliéster, poliéter éster, policarbonato, poliéster carbonato, polianhídrido o copolímeros de ellos, derivados de monómeros cíclicos tales como lactida (L, D o L/D), glicólido, ε-caprolactona, δ-valerolactona, trimetilen carbonato, tetrametilen carbonato, 1,5-dioxepan-2-ona, 1,4-dioxano-2-ona (paradioxanona) o anhídridos cíclicos (oxepane-2,7-diona), que pueden ser hidrolizados. Para obtener polímeros con una temperatura de transición al vidrio por debajo de aproximadamente 37°C en condiciones fisiológicas (corporales), algunos de los monómeros o combinaciones de monómeros mencionados anteriormente, son más preferidos que otros.
Además, los prepolímeros pueden basarse en (mezclas de) tipos de monómeros de condensación tales como hidroxiácidos (por ejemplo ácido láctico, ácido glicólico, ácido hidroxibutírico), diácidos (por ejemplo ácido glutárico, ácido adípico o ácido succínico, ácido sebácico) y dioles tales como etilen glicol, dietilen glicol, 1,4butanodiol o 1,6-hexanodiol, fragmentos que pueden ser hidrolizados que forman éster y/o anhídrido.
Los polímeros de las fórmulas (2) y (3) están compuestos por segmentos R1 y R2 con composiciones de monómero similares a las de la fórmula (1), excepto que R1 de la fórmula (2) y R2 de la fórmula (3) no pueden comprender un iniciador, puesto que los segmentos interiores (R2 de la fórmula (2) y R1 de la fórmula (3)) actúan como un iniciador para la polimerización de los segmentos exteriores.
Los prepolímeros que contienen grupos aromáticos generalmente no son adecuados para obtener copolímeros amorfos de multibloque de la presente invención, porque estos prepolímeros tendrán una temperatura de transición de fase que es demasiado alta (> 100 °C). Además, la temperatura de procesamiento es elevada, la solubilidad en solventes orgánicos comunes es en general demasiado baja y los prepolímeros que contienen grupos aromáticos pueden dar lugar a productos indeseados de degradación. Esto es verdad también para los agentes de extensión de cadena que se usan; generalmente no se prefiere usar agentes de extensión de cadena que contienen grupos aromáticos, más específicamente grupos aromáticos con grupos isocianato multifuncionales, porque la degradación de copolímeros de multibloque que contienen fragmentos aromáticos puede conducir a la formación de compuestos de los que se sospecha son carcinógenos, tales como diaminas aromáticas. Esto los hace menos adecuados para aplicación en dispositivos médicos biodegradables. Además, la temperatura de transición de copolímeros de multibloque que contienen grupos aromáticos, puede ser demasiado alta para las aplicaciones pretendidas. Por ello, se prefieren los agentes alifáticos de extensión de cadena.
Se entenderá que los prepolímeros A y B están compuestos de diferentes monómeros o contienen los mismos monómeros pero en diferente cantidad o que el prepolímero está compuesto por los mismos monómeros pero con un diferente iniciador, con objeto de obtener los copolímeros de multibloque de la presente invención, lo cual indica que los segmentos tienen que tener propiedades significativamente diferentes, tales como propiedades térmicas,
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Las propiedades térmicas fueron determinadas usando un TA Instruments-Q1000 MDSC, donde se calentaron 1-3 mg de muestras secas a una rata de 10 °C por minuto, se enfriaron a una rata de 10 °C por minuto, se mantuvo por 1 minuto a -90 °C y se calentó nuevamente a una rata de 10 °C por minuto. La temperatura de transición al vidrio, Tg, fue determinada de la curva DSC.
El comportamiento de ensayo de tracción fue determinado en un aparato de prueba de tensión Instron 4301. Se midieron películas delgadas (0.25 mm) a temperatura ambiente a una velocidad de cruceta de 10 mm/minuto. A partir de estas mediciones se determinaron la fuerza final de tensión, el ensayo de tracción a 250%, la elongación de ruptura y el módulo inicial.
Se prepararon películas mediante moldeamiento en solvente de una solución de copolímero en cloroformo en un disco Petri durante 24 horas a temperatura ambiente y a continuación secado al vacío a 40 °C hasta peso constante.
Se midió la distribución de tamaño de partícula (PSD) de microesferas con un Coulter Counter Multisizer usando un orificio de 560 µm. se añadieron aproximadamente de 10 ml de suspensión microesferas/agua a aproximadamente 40 ml de solución acuosa de NaCl en agua milli-Q (solución de electrólito débil 1% peso/peso).
Se analizaron microesferas liofilizadas mediante microscopía criogénica de barrido por electrones (cryo-SEM, Jeol, JSM 6301 F) a -120 °C. Antes del barrido, se sometieron las muestras a chisporroteo con una capa de 3 nm de paladio-oro.
Para las pruebas de hinchamiento y degradación in vitro (pérdida de masa), se cortaron muestras de prueba de aproximadamente 1 cm x 2 cm x 0.25 mm de películas de moldeamiento en solvente y se incubaron en solución de amortiguador de fosfato (PBS, pH 7.4) a 37 °C. Después de intervalos de tiempo preestablecidos, se retiraron las muestras de la solución, se eliminó el exceso de agua superficial con un pañuelo, y se determinó el peso de las muestras húmedas, con una balanza analítica. A continuación, se secaron las muestras a 40 °C bajo vacío hasta peso constante, donde después las muestras fueron pesadas nuevamente.
Para estudios de liberación in vitro, se prepararon muestras de prueba, sea microesferas cargadas con medicamento o láminas cargadas con medicamento, cortando piezas (algunos cm2, 50-60 mg de material) de las películas de moldeamiento en solvente, se incubaron a 37 °C en 3 ml de solución de PBS (pH 7.4) que contenía NaN3 (0.02% peso/peso). Se tomaron muestras después de 1 y 3 horas el primer día, después todos los días durante la primera semana y finalmente una vez por semana. En el caso de láminas, se retiraron cuidadosamente las muestras de prueba de la solución amortiguadora y se colocaron en amortiguador fresco, cada vez que se tomaba una muestra. En el caso de microesferas, las muestras de pruebas fueron sometidas a centrifugación (4000 rpm, 5 min) y se recolectó el sobrenadante. Se suspendieron entonces nuevamente las microesferas en el amortiguador de incubación, como se describió anteriormente. En soluciones de muestra que contenían acetato de leuprolide se analizó el contenido de medicamento usando RP-HPLC acoplado a un detector UV (columna RP-C18, 250 x 4.6 mm, partículas de 5 µm, λ 220 nm [acetato de leuprolide] = 10-200 µg/ml (en PBS), eluyentes: A) ácido fosfórico 0.04% (85%) en agua; B) ácido fosfórico 0.04% en acetonitrilo, gradiente A/B 95:5 a 50:50 en 20 min, rata de flujo 1 ml/min, volumen inyectado 20 µl). Las muestras que contenían dextrano FITC fueron analizadas mediante fluorimetría usando un lector de microplacas (exc. 493 nm, em 515 nm, [Dextrano FITC] = 0.25-10 µg/ml. Las muestras con progesterona fueron analizadas mediante espectrofotometría UV (248 nm). Se calculó indirectamente la carga de medicamento en las microesferas a partir de la cantidad de medicamento hallado en la solución PVA así como en las diferentes soluciones de lavado. Se realizó la determinación cuantitativa del medicamento que no estaba encapsulado, usando los métodos analíticos descritos anteriormente.
Ejemplos de síntesis de prepolímeros:
Ejemplo 1: prepolímero de poli(glicólido-ε-caprolactona) (Mn=2000): (GA50CL50)2000
Se introdujeron 70.90 gramos (0.611 mol) de glicólido (Purac, Países Bajos) en un matraz de tres cuellos bajo atmósfera de nitrógeno y se secó bajo vacío a una presión inferior a 0,01 mbar y a 45°C por al menos 8 horas. Se secó ε-caprolactona (Acros, Bélgica) sobre CaH2 y se destiló bajo presión reducida en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 68.57 gramos (0.600 mol) de ε-caprolactona bajo un flujo de nitrógeno. Se añadieron 6.55 gramos
(72.7 mmol) de 1,4-butanodiol (Acros, destilado de tamices en moleculares de 4 Å después de secar por 8 horas). Se añadieron 68.2 mg octoato estannoso (Sigma Corp) (M/I=7628:1). Se agitó la mezcla magnéticamente y reaccionó a 130 °C durante 168 horas, donde después se observó una conversión completa de monómero.
Se obtuvo un prepolímero amorfo terminado en hidroxilo con una relación glicólido-ε-caprolactona de 51:49 y con una Tg de -35 °C
Ejemplo 2: prepolímero de poli(glicólido-D,L-lactida) (Mn=2000): (GA50LA50)2000
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ambiente. Se añadieron unas gotas de i-propanol para extinguir los grupos isocianato que no habían reaccionado. Se precipitó la solución de polímero en un exceso de agua. Se recolectó el polímero, se lavó con agua, se congeló y a continuación se liofilizó. Finalmente, se secó al vacío el polímero hasta peso constante y luego se almacenó en un empaque sellado a 4°C.
Ejemplo 8: copolímeros de multibloque 50(GA50LA50)2000 -50(D,L-LA)4000 unidos a uretano
El polímero fue preparado de acuerdo con el método dado en el ejemplo 7. Se precalentaron a 130 °C el prepolímero (GA/LA) del ejemplo 2 y el prepolímero DLLA del ejemplo 3, hasta que se tornaron más líquidos. Se introdujeron los prepolímeros en el matraz de tres cuellos en una relación 50/50 % peso/peso y se diluyeron con 1,4-dioxano hasta una solución 70 % en peso. Después de la adición de 1,4-butanodiisocianato, se diluyó la mezcla de reacción con 1,4-dioxano hasta 35 % en peso en un periodo de 1 hora. La temperatura y el tiempo de reacción fueron 80°C y 24 horas, respectivamente. La viscosidad intrínseca del polímero fue 1,2 dl/g.
Ejemplo 9: copolímeros de multibloque 20(GA50CL50PEG600)1200-80(GA50LA50)2000 unidos a uretano
El polímero fue preparado de acuerdo con el método dado en el ejemplo 7. Se precalentó a 60 °C el prepolímero (GACLPEG600) del ejemplo 4 hasta que se tornó más líquido; se precalentó a 130 °C el prepolímero (GALA) del ejemplo 2. Se introdujeron los prepolímeros en el matraz de tres cuellos en una relación 20/80 % peso/peso y se diluyeron con 1,4-dioxano hasta una solución 70 % en peso. Después de la adición de 1,4-butanodiisocianato, se diluyó la mezcla de reacción hasta 40 % en peso en un periodo de 1 hora. La temperatura y el tiempo de reacción fueron 80°C y 22 horas, respectivamente. La viscosidad intrínseca del polímero fue 0,75 dl/g.
Ejemplos de preparación de microesferas y películas cargadas con medicamento:
Ejemplo 10: microesferas de 50(GA50L50)2000 -50(D,L LA)4000 cargadas con acetato de leuprolide
Se prepararon microesferas cargadas con acetato de leuprolide (LeuAc) usando un método de evaporación de solvente de emulsión doble agua-en–aceite-en-agua (w/o/w). Se añadieron 10 ml de una solución acuosa de 25 mg de LeuAc/ml a una solución de 1 g de copolímero 50(GA50CL50)2000 -50(D,L LA)4000 en 10 ml de diclorometano. Mediante vigorosa agitación de esta mezcla con un Ultra Turrax (19,000 rpm por 30 segundos), se obtuvo una emulsión agua-en aceite-estable. Se añadió gota a gota la emulsión agua-en-aceite estabilizada, a una rata de aproximadamente 5 ml/min, a 900 ml de una solución filtrada de polivinil alcohol 3% (PVA 4-88, Mw=22.000), mientras se agitaba esta última a una rata de 400 rpm. Después de que se añadió la emulsión agua en aceite, se aplicó vacío (800 mbar) por 4 horas conduciendo a la evaporación del diclorometano. Se mantuvo la temperatura de la solución de PVA entre 2-5 °C y se mantuvo constante la velocidad de agitación a 400 rpm. Se colocó entonces la mezcla dentro de un vaso de vidrio para permitir que decantaran las microesferas. Se eliminó el exceso de solución de las microesferas y se lavaron las microesferas dos veces con 800 ml de agua desmineralizada enfriada con hielo. Se recolectaron las microesferas, se liofilizaron y luego se almacenaron en el refrigerador. De acuerdo con este método, se obtuvieron microesferas sólidas con un tamaño promedio de partícula (d50) de 50-60 µm. La eficiencia de encapsulación fue 70% (medición indirecta, véanse métodos generales), indicando una carga de 17 % (peso/peso).
Ejemplo 11: microesferas de 25(GA50CL50)2000 -75(D,L LA)4000 cargadas con dextrano FITC
De acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 10, se añadió una solución acuosa de dextrano FITC-(270 mg en
5.5 ml de agua) a una solución de copolímero 25(GA50CL50)2000 -75(D,L LA)4000 (1 g en 17 ml de DCM) y se agitó vigorosamente usando un Ultra-Turrax (18,000 rpm, 30 seg). Se añadió lentamente la última emulsión agua-enaceite a una solución de PVA 5 % mientras se agitaba (400 rpm). Cuando se completó la adición, se aplicó vacío (800 mbar) y se continuó la agitación (400 rpm) por 4 horas para dar microesferas (d50 de 50-60 µm). Se realizó el aislamiento de las microesferas como se describe en el Ejemplo 7. Se obtuvo una eficiencia de encapsulación de 37% y una carga de 10 %.
Ejemplo 12: microesferas de 50(GA50CL50)2000 -50(D,L-LA)4000 cargadas con progesterona
Se prepararon microesferas cargadas de progesterona usando un método de evaporación de solvente de emulsión simple aceite-en-agua. Se añadió una cantidad de 250 mg de progesterona a una solución de 1 g de copolímero 50(GA50CL50)2000 -50(D,L-LA)4000 en 20 ml de diclorometano. La solución resultante fue añadida gota a gota a una rata de aproximadamente 5 ml/min a 900 ml de una solución filtrada de polivinil alcohol al 3% (PVA 4-88, Mw=22.000), mientras se agitaba a una rata de 400 rpm. Cuando estuvo completa la adición, se aplicó vacío (800 mbar) por 4 horas conduciendo a la evaporación del diclorometano y el endurecimiento de las microesferas. Se mantuvo la temperatura de la solución de PVA entre 2-5 °C y se mantuvo constante la velocidad de agitación a 400 rpm. El aislamiento de las microesferas fue ejecutado como se describió en el Ejemplo 7. Se obtuvo una eficiencia de encapsulación de 30% y una carga de 7 %.
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de multibloque, los medicamentos encapsulados en este tipo de copolímeros de multibloque pueden ser distribuidos homogéneamente sobre estas dos fases, y/o pueden ser liberados a diferentes ratas de estas diferentes fases, debido a diferencias en características de permeabilidad y degradación de los segmentos. Como una consecuencia, ambos perfiles de liberación bifásico y lineal pueden ser obtenidos fácilmente mediante modificación de la composición de monómeros de los segmentos.
Con máxima probabilidad, los terpolímeros unidos a uretano se comportan de manera muy diferente en aplicaciones de liberación de medicamento que los copolímeros segmentados de multibloque con secuencia controlada de monómeros.
Los polímeros con una morfología separada no fásica, tales como el terpolímero unido a uretano, realmente exhiben una fase con propiedades que representan el promedio de las de los diferentes compuestos de los que está constituidos, es decir por ejemplo sólo una temperatura de transición al vidrio en lugar de dos temperaturas de transición al vidrio como se observa para los copolímeros de fase separada de multibloque, o sólo una rata de degradación promedio para la fase completa en lugar de dos ratas de degradación separadas para las dos distintas fases. En consecuencia, estos polímeros no exhiben fases con diferente permeabilidad y ratas de liberación.
Resultados:
Efecto de la composición, contenido y longitud de prepolímero, en las propiedades de copolímeros de multibloque.
Se prepararon copoliésteres de multibloque unidos a uretano con estructura (ab)r consistente en dos segmentos con diferente composición de monómero. Por ejemplo, se prepararon un segmento de poli(glicólido-ε-caprolactona) con o sin PEG, en combinación con un segmento de poli(D,L-lactida) o poli(D,L-lactida-glicólido). La tabla 1 muestra la composición y las propiedades térmicas de los prepolímeros de los cuales se prepararon estos copolímeros de multibloque.
Tabla 1: propiedades térmicas de prepolímeros
Prepolímero
Tg 1er barrido (°C)
(LA)4000
35
(LA50GA50)2000
21
(GA50CL50)2000
-35
(GA50CL50PEG600)1200
-49
(GA50CL50PEG1000)2000
-49
(GA50LA26CL24)2060
-8
(GA27LA45CL28)2565
-6
La tabla 2 da una visión de conjunto de la composición, viscosidad intrínseca (IV) y propiedades térmicas de los diferentes terpolímeros unidos a uretano con distribución aleatoria de monómero, y copolímeros de multibloque unidos a uretano, compuestos de dos segmentos con diferente composición de monómero. Las entradas 1-6 representan copolímeros de multibloque sin PEG, mientras las entradas 9-12 representan copolímeros de multibloque con PEG en uno de los segmentos. Para comparación, se muestran terpolímeros unidos a uretano (entradas 7, 8) preparados mediante extensión de cadena de terpolímeros compuestos por glicólido, lactida y εcaprolactona con 1,4-butanodiisocianato (BDI). Los terpolímeros unidos a uretano así obtenidos tienen una distribución aleatoria de monómero con una composición similar de GA/CL/LA a la de los copolímeros segmentados de multibloque, compuestos de dos diferentes prepolímeros con una distribución controlada de monómero. El peso molecular de los “terpolímeros” aleatorios fue elegido de modo que los terpolímeros unidos a uretano tenían un contenido similar de BDI que los copolímeros segmentados de multibloque con los cuales se comparan.
Tabla 2: composición, viscosidad intrínseca y propiedades térmicas de copoliésteres de multibloque unidos a uretano y terpolímeros
Nr
Relación de prepolímero (peso/peso %) en polímero Contenido (peso/peso%) Relación de monómero (mol/mol/mol) IV Tg 1er barrido Tg 2° barrido
PEG
BDI GA LA CL (dl/g) (°C) (°C)
5
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30
0
100[LA4000] - 3 0 1 0 - 45,7 47,7
1
27(GA50CL50)2000-73(LA)4000 - 4 1 6 1 1,32 19,9 21,4
2
51(GA50CL50)2000-49(LA)4000 - 5 1 2 1 0,91 -11,9/29,4 -7/24
3
76(GA50CL50)2000-24(LA)4000 - 6 1 0,6 1 0,84 -13,3/31,3 -8,7
4
26(GA50CL50)200074(LA50GA50)2000 - 7 4 3 1 0,45 14,6 18,3
5
49(GA50CL50)200051(LA50GA50)2000 - 7 2 1 1 0,75 2,7 5,1
6
75(GA50CL50)200025(LA50GA50)2000 - 7 4 1 3 0,92 -8,2 -10,7
-
7
100(GA50LA26CL24)2060 - 7 50 26 24 0,62 6,1 11,7
8
100(GA27LA45CL28)2585 - 5 27 45 28 0,67 7,1 9,5
9
31(GACLPEG600)1200-69(LA)4000 14.8 6 1 10 1 1,31 11,7 6,8
10
51(GACLPEG600)1200-49(LA)4000 23.5 7 1 4 1 1,10 -21,4 -23,9
11
27(GACLPEG1000)200073(LA)4000 13.5 4 1 9 1 0,61 15,6 11,1
12
53(GACLPEG1000)200047(LA)4000 26.5 5 1 4 1 0,91 -24 -24
Propiedades térmicas
Los copolímeros de multibloque unidos a uretano compuestos de un segmento de poli(glicólido-ε-caprolactona) iniciado por un diol o PEG por un lado y un segmento de poli(D,L-lactida) o poli(D,L-lactida-glicólido) por el otro eran completamente amorfos (Tabla 2). No se presentó PEG cristalino en los prepolímeros (Tabla 1) y copolímeros con prepolímeros iniciados con PEG600 así como PEG1000.
En general, la temperatura de transición al vidrio de los copolímeros de multibloque unidos a uretano aumenta con un mayor contenido de lactida mientras Tg desciende con el aumento de contenido de ε-caprolactona. Cuando se usa como iniciador PEG, la temperatura de transición al vidrio es inferior a la de los copolímeros de multibloque compuestos únicamente por prepolímeros iniciados por butanodiol.
La mayoría de los copolímeros de multibloque unidos a uretano de Tabla 2 exhibe solo una temperatura de transición al vidrio en el primer barrido. Sin embargo, los copolímeros (GA50CL50)2000-(D,L-LA)4000 de multibloque con un contenido de poli(D,L-lactida) de 50% y 25% (entradas 2 y 3 en la Tabla 2) tienen dos diferentes transiciones al vidrio, una primera Tg alrededor de -12 °C y una segunda alrededor de 30 °C.
La última Tg es el resultado de la fase rica en poli(DL-lactida). Sin embargo, esta temperatura de transición al vidrio es inferior a la del copolímero de multibloque que se basa completamente en poli(DL-lactida) de cadena extendida: entrada 1 de la Tabla 2. Este copolímero tiene una Tg de 48 °C. La segunda Tg menor del copolímero de multibloque es causada por la mezcla parcial de fase de los dos segmentos de prepolímero. El copolímero con una relación 50/50 de los dos prepolímeros (entrada 2) muestra también dos transiciones de fase en el segundo barrido. Esto demuestra claramente que existe una cierta extensión de separación de fase de los segmentos presentes en los copolímeros amorfos que contienen segmentos de poli(D,L-lactida).
Los polímeros de la Tabla 2 con un segmento de poli(glicólido-DL-lactida) (entradas 4, 5 y 6) no muestran este comportamiento térmico. Esto puede explicarse por el hecho de que los monómeros están distribuidos de manera mucho más aleatoria en el copolímero: el glicólido está presente en ambos segmentos y estos segmentos pueden tornarse más compatibles uno con otro.
Cuando se comparan las propiedades térmicas de los copolímeros de multibloque con dos segmentos diferentes, con las de los terpolímeros unidos a uretano con una composición similar de monómeros pero distribuidos de modo aleatorio, las Tg’s observadas no son las mismas. Son Ejemplos las entradas 5 y 7 de la Tabla 2 que tienen una relación GA:LA:CL de 2:1:1 y entradas 2 y 8 con una relación de monómero de 1:2:1.
Mientras el copolímero de la entrada 2 tiene separación de fase (como se muestra por sus dos Tg’s), el terpolímero aleatorio de cadena extendida de la entrada 8 con la misma composición de monómero que el copolímero 2, tiene sólo una Tg. Esta es una ilustración de polímeros con una composición similar, que tienen diferentes propiedades térmicas, un efecto que puede ser creado por la presente tecnología de copolímero de multibloque.
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El copolímero de multibloque de la figura 1b con entrada número 5 que comprende dos segmentos diferentes de prepolímero (GA/CL y GA/LA) y que tiene sólo una Tg por debajo de temperatura ambiente, tiene un comportamiento de ensayo de tracción comparable al del terpolímero completamente aleatorio unido a uretano (entrada número 7). Obviamente, la diferencia en distribución de monómeros de los dos polímeros de la figura, 1b no es lo suficientemente grande para dar como resultado propiedades mecánicas diferentes. Las propiedades mecánicas de copolímeros segmentados dependen por ello de la diferencia de propiedades individuales de ambos segmentos y son una buena herramienta para predecir la separación de fases. Sin embargo, estos resultados no implican que una transición de fase térmicamente observable sea un prerrequisito para obtener tal diferencia en las propiedades mecánicas.
Tabla 3: Propiedades mecánicas de copolímeros de multibloque con distribución controlada de monómeros y de terpolímeros unidos a uretano.
Polímero
Relación GA/LA/CL Tg 1er barrido Tg 2° barrid o Módulo Carga máxima de tensión @ Tensión de fluencia @ Ruptur a de cuerda @ Ruptur a de tensión @
(-)
(°C) (°C) (MPa) (MPa) (MPa) (%) (MPa)
Copolímeros de multibloque con distribución controlada de monómeros
50(DLLA)4000-50(GA/CL)2000
1:2:1 -12/2 9 -7/24 4.6 1.8 0.7 1455 1.8
50(GA/LA)2000-50(GA/CL)2000
2:1:1 2,7 5,1 0.6 - 0.3 - -
Terpolímeros con distribución aleatoria de monómeros
100(GA/LA/CL) 2565
1:2:1 7.1 9,5 1.0 - 0.4 - -
100(GA/LA/CL) 2060
2:1:1 6.1 11,7 1.6 - 0.4 - -
Comportamiento de degradación in vitro de copolímeros de multibloque
Copolímeros de multibloque sin fragmentos PEG
La figura 2 muestra el comportamiento de degradación expresado mediante pérdida de masa de las muestras de prueba, de los copolímeros de multibloque. La figura muestra claramente cómo ambos segmentos contribuyen al comportamiento de pérdida total de masa de los copolímeros de multibloque.
Hasta 4 semanas 50(GA/CL)2000-50(LA)4000 y 50(GAlCL)2000-50(LA/GA)2000 exhiben similar comportamiento de degradación, caracterizado por una pérdida de masa de sólo 1-2 % peso/peso. Mientras la pérdida de masa de los MBCP con los segmentos rígidos (LA)4000 continuó con la misma tendencia hasta las 8 semanas, los MBCP con los segmentos duros (LA/GA)2000 más flexibles (con una Tg significativamente menor que el segmento (ILA)4000) mostraron una rápida pérdida de masa de 60% entre 5-8 semanas. Después de esta rápida pérdida de masa se observó un valor meseta de 40% de masa restante, hasta 14 semanas. Alrededor de 14 semanas continuó la pérdida de masa. Desde las 14 semanas en adelante, el perfil de pérdida de masa de los MBCP con el segmento (GA/LA)2000 fue comparable con el de los MBCP con el segmento (LA)4000.
Contrario a este comportamiento bifásico de pérdida de masa de 50(GA/CL)2000-50(LA/GA)2000, la pérdida de masa del copolímero 50(GA/CL)2000-50(LA)4000 de multibloque mostró un patrón suave y gradual. Puede concluirse de esto que las ratas de degradación de los segmentos LA y GA/CL son similares en orden de magnitud. La mayor rata de degradación de las unidades de glicólido, comparadas con lactida, es contrarrestada probablemente por la menor rata de degradación de unidades de caprolactona comparada con lactida.
Puesto que ambos copolímeros de multibloque tienen un segmento idéntico, es decir (GA/CL)2000, la diferencia en el comportamiento de pérdida de masa inducido por la degradación, es causada por la composición química diferente del segundo segmento. Por ello, la rápida pérdida de masa observada entre las semanas 5 y 8 para
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