ES2537307T3 - Copolímero de bloque biocompatible, degradable - Google Patents
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Abstract
Copolímero de bloque biocompatible con al menos dos unidades de bloque químicamente diferentes, obtenible por policondensación lineal de un primer diol con un componente seleccionado del grupo de un segundo diol, de un α,ω-dihidroxi-poliéster o de un α,ω-dihidroxi-poliéter en presencia de diisocianato, halogenuro de ácido dióico o fosgeno, pudiendo ser iguales o distintos el primer y segundo diol y se pueden obtener por transesterificación de α,ω- dihidroxi-[oligo(3-(R)-hidroxibutirato)-etilen-oligo-(3-(R)-hidroxibutirato) con diglicolida ó ε-caprolactona, pudiendo obtenerse el ω,ω-dihidroxi-poliéster por transesterificación de ácido poli-(R)-(3)-hidroxibutírico o sus copolímeros con ácido 3-hidroxivaleriánico con etilenglicol, y el α,ω-dihidroxi-poliéter se selecciona del grupo de (α;,ω-dihidroxi-poli(oxitetra-metileno), (α,ω-dihidroxipoli( oxietileno) y copolímeros de etilenglicol y propilenglicol.
Description
Copolímero de bloque biocompatible, degradable
La invención se refiere a un copolímero de bloque biocompatible, que contiene el producto de policondensación de un diol y otro componente seleccionado del grupo del mismo diol, de un α,ω-dihidroxi-poliéster o de un α,ω-dihidroxipoliéter. Además, la invención se refiere a un implante médico, el cual contiene el copolímero de bloque, a la utilización del copolímero de bloque para la preparación de un implante médico, así como un diol, y al procedimiento para la preparación de los mismos. Siempre que se utilice la expresión medicina se entiende tanto medicina humana como también medicina veterinaria.
El número de polímeros biocompatibles empleados en la práctica para implantes médicos es sorprendentemente pequeño. Especialmente, no hay prácticamente polímeros biocompatibles elásticos algunos. Esto se ha de atribuir, además del problema de la tolerancia, por un lado a las elevadas exigencias técnicas referentes a resistencia mecánica, posibilidad de esterilización, degradabilidad biológica y, por otro lado, al gran número de diferentes prescripciones administrativas en cada uno de los países. Precisamente la degradabilidad biológica de un polímero de esta clase impone inmensas exigencias, puesto que la deseada tasa de degradabilidad depende fuertemente de la utilización.
A partir del documento EP 0 696 605 se conoce un copolímero de bloque biocompatible que puede ser utilizado como implante médico. Este copolímero de bloque presenta un componente cristalino y uno amorfo. Sin embargo, la degradabilidad de estos copolímeros de bloque no es lo suficientemente rápida para todas las aplicaciones.
El objeto de la presente invención es la creación de un nuevo polímero con degradabilidad más rápida y propiedades biológicas esencialmente no modificadas.
Este problema se soluciona por el copolímero de bloque según la reivindicación 1. Formas de ejecución preferidas de la invención se describen en las reivindicaciones 2-18 y en la descripción.
Se comprobó que el copolímero de bloque biocompatible y el diol presentan una biocompatibilidad manifiestamente buena. Además, por la incorporación de las unidades glicolida o diglicolida se puede controlar la tasa de degradabilidad biológica e hidrolítica del copolímero de bloque biocompatible conforme a la invención y del diol. Puesto que el diol está constituido por α-y/o β-hidroxialcanoatos, durante la degradación de éstos se forman metabolitos toxicológicamente inocuos. Intermediariamente, predominantemente procedentes de la parte cristalina del polímero se forman partículas sólidas, que son relativamente pequeñas y que se eliminan del cuerpo mediante fagocitosis. Por la introducción de las unidades diglicolida o glicolida se reduce también el tamaño de las partículas insolubles en agua en el segmento cristalizable, por lo cual se facilita y acelera la fagocitosis de las partículas.
Por la incorporación del diol en los copolímeros de bloque conformes a la invención es posible influir sobre la tasa de degradación de los componentes cristalinos. Además, es posible controlar las degradabilidad de estos copolímeros de bloque a través del componente cristalino solo, del componente amorfo solo o de los dos componentes juntos.
El copolímero de bloque conforme a la invención se puede obtener por policondensación lineal de un primer diol con otro componente seleccionado del grupo de un segundo diol, de un α,ω-dihidroxipoliéster o de un α,ωdihidroxipoliéter en presencia de diisocianato, halogenuro de un ácido dióico o fosgeno. Por la unión de estos componentes se obtienen con diisocianato, poliuretanos, con halogenuro de ácido dióico, poliésteres y con fosgeno, policarbonatos.
El primer y segundo diol (1) pueden ser iguales o distintos y se pueden obtener por transesterificación de α,ωdihidroxi-[oligo(3-(R)-hidroxibutirato)-etilenoligo-(3-(R)-hidroxibutirato (2), el cual se denominará en lo sucesivo como PHB-diol, con diglicolida ó ε-caprolactona (3), llevándose a cabo la transesterificación preferentemente en presencia de un catalizador. En el siguiente esquema de reacción m representa 1 a 50, n representa 1 a 50, x+y representa 1 a
50.
Dilaurato de dibutilestaño
Catalizadores preferidos son los catalizadores de transesterificación especialmente en base de estaño, por ejemplo dilaurato de dibutilestaño. El diol tiene preferentemente un peso molecular de 500 a 10.000 Dalton. El diol (1) presenta preferentemente un contenido total de glicolida ó ε-caprolactona de hasta 40% en mol, de modo particularmente preferido de hasta 30% en mol. Un diol preferido conforme a la invención es α,ω-dihidroxi-[oligo(3-Rhidroxibutirato)-en lugar de glicolida)-etilen-oligo-(3R)-hidroxibutirato-en lugar de glicolida).
Un α,ω-dihidroxipoliéster se puede obtener por ejemplo por transesterificación de ácido poli-[(R)-(3)-hidroxibutírico], respectivamente de sus copolímeros, con ácido 3-hidroxivalérico con etilenglicol.
Como ulteriores α,ω-hidroxipoliésteres son adecuados los oligómeros de los ácidos α-, β-, γ-y ω-hidroxicarboxílicos y sus cooligómeros, los cuales se obtienen por polimerización con apertura del anillo de ésteres o lactonas cíclicas. Ésteres cíclicos preferidos de esta clase son (L,L)-dilactida, (D,D)-dilactida, (D,L)-dilactida, diglicolida o las lactonas preferidas tales como β-(R)-butirolactona, β-(S)-butirolactona, β-rac-butirolactona y ε-caprolactona, o sus mezclas. La apertura del anillo tiene lugar con dioles alifáticos tales como etilenglicol o con dioles de cadena más larga. Por la cantidad de estos dioles añadida estequiométricamente se determina el peso molecular del macrodiol obtenido.
La polimerización con apertura del anillo de los ésteres o lactonas cíclicas tiene lugar preferentemente en la masa en presencia de un catalizador, por ejemplo SnO(Bu)2 a 100ºC hasta 160ºC. Los macrodioles obtenidos presentan pesos moleculares de aproximadamente 300-10.000 Dalton. Los macrodioles obtenidos a partir de mezclas de ésteres o lactonas cíclicas presentan en función de la cantidad de catalizador una microestructura que, en la distribución de los componentes monómeros entre la forma de bloque, es estadística o alternante. La estadística de distribución tiene influencia sobre las propiedades físicas. Ejemplos de estos ésteres obtenidos por polimerización con apertura de anillo de ésteres y lactonas cíclicas en presencia de un catalizador, los cuales se pueden utilizar para la preparación de los copolímeros de bloque, son α,ω-dihidroxi-[poli(L-lactida)-etilen-poli(L-lactida; α,ωdihidroxi-[oligo(3-(R)-hidroxibutirato-ran-3-(S)-hidroxibutirato)-etilenoligo(3-(R)-hidroxibutirato-ran-3-(S)hidroxibutirato)]; α,ω-dihidroxi-[oligo(glicolida-ran-ε-caprolactona)-etilen-oligo(glicolida-ran-ε-caprolactona)]; α,ωdihidroxi-[oligo(L)-lactida-ran-ε-caprolactona)-etilen-oligo(L)-lactida-ran-ε-caprolactona)]; α,ω-dihidroxi-[oligo(L)lactida-ran-glicolida)-etilen-oligo(L)-lactida-ran-glicolida)]; α,ω-dihidroxi-[oligo(3-(R)-hidroxibutirato-ran-3-(S)hidroxibutirato-ran-glicolida)-etilen-oligo(3-(R)-hidroxibutirato-ran-3(S)-hidroxibutirato-ran-glicolida)]; α,ω-dihidroxi[oligo-3-(R)-hidroxibutirato-ran-3-(S)-hidroxibutirato-ran-L-lactida-etilen-oligo(3-(R)-hidroxibutirato-ran-(S)hidroxibutirato-ran-L-lactida)] y α,ω-hidroxi-[oligo(3-(R)-hidroxibutirato-ran-3-(S)-hidroxibutirato-ran-εcaprolactona)etilen-oligo(3-(R)-hidroxibutirato-ran-(S)-hidroxibutirato-ran-ε-caprolactona)].
La polimerización con apertura del anillo para la preparación de estos macrodioles se puede efectuar también sin catalizador. Como diisocianatos para la preparación de la variante poliuretánica de los copolímeros de bloque son especialmente adecuados hexametilendiisocianato, 2,2,4-trimetilhexametilendiisocianato, ciclohexil-1,4-diisocianato, ciclohexil-1,2-diisocianato, isoforondiisocianato, metilendiciclohexildiisocianato y éster metílico de L-lisindiisocianato.
Para la preparación de la variante de poliéster de los copolímeros de bloque son especialmente indicados los halogenuros de ácidos dióicos, de ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azeláico, ácido trimetiladípico, ácido sebácico, ácido dodecanodióico, ácido tetradecanodióico y ácido hexadecanodióico.
Un copolímero de bloque particularmente preferido es poli[poli[α,ω-dihidroxi-[oligo(3-(R)-hidroxibutirato)-en lugar de glicolida)-etilen-oligo-(3-(R)-hidroxibutirato-en lugar de glicolida)]alt-2,2,4-trimetilhexametilen-1,6-diisocianato]-copoli[dihidroxi[oligo-glicolida-ran-ε-caprolactona)-etilen-(oligo-glicolida-ran-ε-caprolactona)]alt-2,2,4trimetilhexametilen-1,6-diisocianato] de la fórmula
en la cual a = 1 a 50, b = 1 a 10, p = 1 a 10, q = 1 a 50, r = 1 a 10, s = 1 a 50, t = 1 a 10, u = 1 a 50 y z = 1 a 50.
Particularmente preferidos son copolímeros de bloque y dioles que son degradables en cinco a seis días en el cuerpo humano o animal. Otros copolímeros de bloque y dioles preferidos son aquellos cuya degradación tiene lugar a lo largo de meses o años. La velocidad de degradación depende en primer lugar del número de unidades diglicolida o glicolida. En el caso del almacenamiento en una solución tampón neutra a 37ºC el peso molecular disminuye con el tiempo en función del contenido de glicolida.
A pesar del elevado contenido de diglicolida o glicolida, respectivamente del contenido de caprolactona, el copolímero de bloque conforme a la invención forma en el polímero sólido dominios cristalinos segregados en fases, los cuales determinan de forma decisiva las propiedades mecánicas del copolímero de bloque conforme a la invención, tales como por ejemplo la buena resistencia, la fragilidad, así como el alargamiento de rotura y la tensión de rotura incrementados.
Las propiedades físicas de estos copolímeros de bloque se controlan decisivamente por la relación de masa de las partes cristalinas y amorfas del polímero. En este caso se prefiere una proporción cristalina de 5 a 50%. Por el diol, la cantidad de componentes cristalinos que influye decisivamente sobre las propiedades mecánicas es de libre elección, puesto que la tasa de degradación puede ser controlada también por el diol.
Los copolímeros de bloque y dioles conformes a la invención son manifiestamente bien solubles en disolventes orgánicos tales como dioxano, disolventes clorados, DMSO, etc. y tienen la particular ventaja de que sus propiedades físicas, químicas y biológicas pueden ser ajustadas dentro de un amplio espectro por el número de unidades diglicolida, respectivamente de las unidades ε-caprolactona. Así, los copolímeros de bloque y dioles conformes a la invención se pueden ajustar a las respectivas utilizaciones específicas.
Los copolímeros de bloque se pueden modificar por copolimerización con otros compuestos de bajo peso molecular. Estos compuestos copolimerizados presentan uno o varios grupos funcionales. En el caso de estos grupos funcionales se puede tratar de grupos reactivos protegidos o no protegidos, o de grupos que confieren a los dioles determinadas propiedades de utilización. Por ejemplo, estos compuestos de bajo peso molecular pueden facilitar la utilización de los copolímeros de bloque como agentes de contraste para rayos X o en otros procedimientos diagnósticos como CT y MRI, como agentes para incrementar el contraste. Si en el caso de los grupos funcionales se trata de grupos reactivos, éstos posibilitan un enlace covalente de principios activos al copolímero de bloque conforme a la invención. En el caso de estos principios activos se trata, por ejemplo, de
agentes diagnósticos tales como agentes de contraste, principios activos farmacéuticos, péptidos, proteínas, etc. Comonómeros de bajo peso molecular particularmente adecuados son los ésteres monoglicerílicos del ácido diatrizoico; ácido 10,11-dihidroxiundecanóico; 10,11-dihidroxiundecanoato de fenacetilo; ácido 2,2-bis-(hidroximetil)propiónico; fenacil-bis-(hidroximetil)-propionato. El experto en la materia sabe cómo se pueden ligar covalentemente
5 estos principios activos al diol.
Otra importante propiedad del diol conforme a la invención o de los copolímeros de bloque son su capacidad de elaboración termoplástica. En general, son elaborables a temperaturas entre 80ºC a 200ºC, preferentemente entre 100ºC y 150ºC. La elaboración puede tener lugar de forma correspondiente según procedimientos conocidos por extrusión y soplado o por fundición inyectada. También se pueden producir láminas por prensado. Esta
10 elaborabilidad termoplástica aporta la ventaja a los implantes médicos de la capacidad de adaptación de forma y tamaño del implante. Además, el material de sutura quirúrgica preparado a partir de ellos se puede soldar de forma correspondiente, lo que posibilita renunciar al complicado anudamiento. Aparte del sector médico, cabe pensar en aplicaciones como fibras para la producción de tejidos, tapices, alfombras, filtros y tejidos para la construcción. Estas fibras se pueden hilar tanto en estado fundido como en solución.
15 Los implantes también se pueden presentar en forma de tubo. Por un tubo se entienden también mangas. Los tubos pueden presentar secciones transversales circulares, elípticas o poligonales, pudiendo estar también dispuestos en el interior de un tubo varios canales. En el caso de los implantes conformes a la invención se puede efectuar una regeneración de la pared funcional de un vaso, o de un nervio. Por el recubrimiento con células vasculares funcionales se puede evitar una oclusión trombótica en aplicaciones de largo tiempo, es decir el polímero
20 biocompatible puede ser sustituido, con el tiempo, por nuevas células del propio cuerpo. Para determinadas utilizaciones, el material para implantes puede presentar una estructura porosa. También puede presentar forma de cápsula para la recepción de principios activos farmacéuticos o agentes de diagnóstico, también en forma de partículas.
A continuación se exponen algunas utilizaciones en el sector médico de los dioles y de los copolímeros de bloque 25 conformes a la invención. Obviamente, son posibles otras utilizaciones.
- -
- estructuras tubulares (reemplazamiento de vasos, reemplazamiento de vías respiratorias, reemplazamiento de otras estructuras biológicas tubulares) en forma sólida, de espiral, flexibles, expandibles, auto-expandibles, trenzadas o tricotadas, las cuales de forma correspondiente a la demanda biológica y funcional pueden ser adecuadamente estructuradas o recubiertas física y farmacológicamente por el lado interno, respectivamente
30 externo. Las sustancias farmacológicas se fijan al diol o al copolímero de bloque bien sea por absorción o por enlace químico covalente. Los materiales para implantes son igualmente adecuados para la producción de “stents” (rígidos, expandibles, autoexpandibles) para vasos u otras estructuras biológicas tubulares (esófago, vías biliares, vías urinarias).
- -
- Estructuras en forma de láminas (cubrimiento de heridas, oxigenadores de membrana, bases para el 35 reemplazamiento corneal, etc.) se pueden preparar igualmente con los dioles o copolímeros de bloque conformes a la invención.
- -
- Estructuras filiformes como material de sutura quirúrgica y para la elaboración a estructuras tejidas, trenzadas o tricotadas.
- -
- Estructuras en forma de clip o de de pinza para dispositivos de pinzamiento o pinzas para ligar pequeños vasos 40 sanguíneos y aprovechamiento de las propiedades termoplásticas para la oclusión.
- -
- Estructuras de sólidas a gelatinosas o porosas como matriz para la preparación in vitro de tejidos biológicos simples o compuestos (ingeniería tisular in vivo), aplicación en el tratamiento tópico de heridas.
- -
- Marcadores de posición preacondicionados para el reemplazamiento de piel, tejido adiposo, tendones, cartílagos y huesos, nervios, etc.).
45 -Estructuras poliméricas, las cuales en virtud de las propiedades físicas, respectivamente biológicas de carga y estructuras físicas (espumas, geles, micro-y nano-esferas) y de la estructura de superficie, posibilitan la entrega de sustancias terapéuticas (hormonas, medicamentos) o cosméticas (liposomas, proteínas, vitaminas) a través de estructuras anatómicas internas o a través de la piel.
- -
- Agentes a partir del material conforme a la invención para la obliteración de varicoceles, varices de las piernas 50 (varices esofágicas o de fuentes de sangrado gastrointestinales (endoscópica o transvascularmente).
- -
- Cuerpos moldeados, que en forma adecuada y cargados con sustancias bioactivas posibilitan la anticoncepción reversible o irreversible por bloqueo (oviducto, conducto espermático).
- -
- Huesecillos auditivos artificiales (osículos) y válvulas cardíacas artificiales, aortas y vasos cardiovasculares.
El diol o copolímero de bloque conforme a la invención se puede utilizar, además, como base para el cultivo de células corneales sobre láminas para trasplantes, como sustituto de la córnea. Además, otras posibilidades de utilización en forma respectivamente física o biológica se encuentran en las tecnologías médicas dentales, en micro
o nano-tecnologías.
Los dioles conformes a la invención, en cultivos celulares in vitro con macrófagos y fibroblastos, son extremadamente biocompatibles, debido a la observación de la adhesión celular, del crecimiento celular, de la vitalidad celular y la activación celular, así como de la producción de proteínas extracelulares y citoquinas.
A continuación, la invención se ilustra adicionalmente con ayuda de ejemplos.
Ejemplo 1
Preparación de α, ω-dihidroxi [oligo(3-(R)
- -
- hidroxibutirato)-etilen-oligo(3-(R)
- -
- hidroxibutirato)] por transesterificación de poli[(R)-3-hidroxibutirato] con etilenglicol.
1055 g de poli[(R)-3-hidroxibutirato] / biopol (ICI) se disuelven bajo N2 en 3 L de diglima a 140ºC. Después se añaden 246 g de etilenglicol y 5,21 g de dilaurato de dibutilestaño (cat.). Al cabo de una hora se añade de nuevo 1,5 g (125ºC) de catalizador y después de otras 2,5 horas nuevamente 1,2 g de catalizador. La degradación se observa continuamente por mediciones GPC en intervalos de 1 h se añaden adicionalmente 0,6 g de catalizador hasta alcanzar el peso molecular deseado del producto de degradación. Controles del peso molecular por GPC. La degradación se detiene por precipitación del polímero en 10 L de agua.
El oligómero degradado se separa por filtración y se suspende un total de 5 veces en aproximadamente 6 a 7 L de agua y al cabo de 20 h se vuelve a filtrar. Después de la última etapa de lavado, el oligómero granulado se seca por aspiración durante una hora y después se seca en 2 grandes cápsulas de cristalización, primero en la estufa de secado a 50ºC a vacío. Después en alto vacío (10-2 bar) durante 30 horas en la estufa de secado a 60ºC.
La solubilidad del oligómero secado en disolventes clorados depende de forma muy acusada de la cristalinidad del producto obtenido. Los oligómeros pueden seguir cristalizando durante el almacenamiento. Los oligómeros altamente cristalinos se disuelven en caliente en cloroformo y la solución caliente se filtra exenta de presión a través de cartuchos Soxhlet. A continuación, los oligómeros separados por filtración son precipitados en metanol frío. Los oligómeros cristalinos inferiores se disuelven en cloruro de metileno caliente o se extraen en caliente en un extractor Knofler-Boehm con cloruro de metileno, de manera que resulte una solución concentrada. El oligómero se aísla de nuevo por precipitación y filtración a partir de metanol frío.
El rendimiento del producto depende fuertemente de los antecedentes térmicos del producto y es aproximadamente 30-50%.
Purificación del catalizador de estaño
a) Purificación en bruto: el oligómero sólido se extrae con metanol en un aparato Soxhlet. Aproximadamente 10% de los oligómeros menores se extraen conjuntamente. Intervalo de pureza referente al estaño alrededor de 500 ppm.
b) el filtrado diluido en cloruro de metileno se purifica cromatográficamente por una columna de gel de sílice de 60 µ. Pureza alcanzable aproximadamente 30 ppm. de estaño.
Altura de columna aproximadamente 15 cm, diámetro 3 cm. El filtrado se concentra hasta que empiezan a precipitar oligómeros a 35ºC. Después la solución (4-5 L) se vierte en 10 L de éter de petróleo 30/50, de manera que precipita el oligómero.
El precipitado se filtra y se seca.
Ejemplo 2
Síntesis de α,ω-dihidroxi[oligo-3-(R)-hidroxibutirato)-en lugar de glicolida)-etilen-oligo-3-(R)-hidroxibutirato-en lugar de glicolida)]
La transesterificación de α,ω-dihidroxi[oligo-3-(R)-hidroxibutirato)-etilen-oligo-3-(R)-hidroxibutirato)] con diglicolida se llevó a cabo en un reactor de 350 ml de doble pared, calentado con aceite, el cual estaba equipado con un sensor de temperatura, capilares para el nitrógeno como gas protector y un refrigerante de reflujo sobre un embudo de goteo con igualador de presión. El embudo de goteo se llenó con filtro molecular A4. Como disolvente servía diglima o mezcla isómera de xileno. El diol α,ω-dihidroxi[oligo-3-(R)-hidroxibutirato)-etilen-oligo-3-(R)-hidroxibutirato)] se disolvió en este disolvente conforme a la Tabla 1 y se calentó a ebullición. La cantidad deseada de la diglicolida se disolvió en diglima seca y mediante una bomba dosificadora se añadió lentamente al contenido del reactor en la cantidad deseada por unidad de tiempo. El catalizador dilaureato de dibutilestaño se añadió al reactor al comienzo
de la adición de glicolida. La cantidad de catalizador añadida se situó entre 0 – 10% en peso referido a la diglicolida. La duración total de la reacción se incrementó en algunos ensayos en comparación con el tiempo de adición de la glicolida, para conseguir la incorporación de la glicolida de forma más cuantitativa. La temperatura de reacción era 140ºC, en el caso de E7 130ºC y en E8 120ºC. Después de la reacción, el polímero se hizo precipitar en 5 veces la
5 cantidad de n-hexano, se separó por filtración y se secó.
Purificación de dihidroxi[oligo-3-(R)-hidroxibutirato)-en lugar de glicolida)-etilen-oligo-3-(R)-hidroxibutirato-en lugar de glicolida)]: si en la transesterificación, la relación de unidades de 3-(R)-hidroxibutirato incorporadas / unidades de glicolato disminuye por debajo de un valor de aproximadamente 3, entonces hacia el final de la transesterificación aparece en la mezcla de reacción un ligero enturbamiento, el cual se puede atribuir a la formación de oligoglicolidas
10 insolubles. El polímero se puede limpiar de estas partes, del catalizador DBTL y de diglicolida de la siguiente manera:
25 g de polímero bruto se extraen bajo refrigeración, a 18ºC durante 6 h con metanol en un Soxhlet con camisa refrigerante, y después se secan en vacío. A continuación, en el mismo Soxhlet refrigerado se extrae el polímero con cloruro de metileno seco y se precipita con 5 veces la cantidad de metanol seco, y se seca en vacío. Rendimiento
15 del polímero bruto 86%.
Tabla 1 Condiciones de reacción
- Referencia de la muestra
- PHB-diol glicolida [g] Cantidad añadida [g/h] Cantidad añadida [%/h] Tiempo de adición [h] Duración de la reacción [h] Diglima [ml]
- E1
- 20,04 2,08 0,12 5,8 17,8 23,5 170
- E2
- 20,04 2,08 0,17 8,2 12,0 12,0 170
- E3
- 19,73 4,2 0,35 8,3 11,0 18,0 170
- E4
- 20,07 6,66 0,36 5,4 18,5 18,5 170
- E5
- 20,04 6,64 0,3 4,5 22,0 22,0 170
- E6
- 100,02 33,75 1,02 3,0 33,0 44,0 340
- E7
- 150,36 50,25 1,26 2,5 40,0 62,0 400
- E8
- 20,8 5,4 0,34 6,8 16,0 33,5 200
Tabla 2 : Incorporación de las unidades glicolato en los PHB-dioles
- Referencia de la muestra
- Relación molar de las unidades de monómeros añadidas HB/G Relación molar de los grupos HB/G encontrados en el polímero después de NMR Proporción de la glicolida transesterificada en % Proporción de la glicolida transesterificada en bloques de 3 y más unidades en %
- E1
- 6 : 1 34 : 1 18 16
- E2
- 6 : 1 31 : 1 19 16
- E3
- 3 : 1 9 : 1 33 33
- E4
- 2 : 1 3 : 1 67 44
- E5
- 2 : 1 4,7 : 1 43 47
- E6
- 2 : 1 4,7 : 1 43 33
- E7
- 2 : 1 4,7 : 1 27 70
- E8,5
- 2,5 : 1 4 : 1 63 33
Tabla 3: Transcurso del experimento 2 en el tiempo
- Referencia de la muestra
- Tiempo de la toma de muestra después del inicio de la reacción Cantidad de glicolida añadida en total [%]* Relación máxima de 3-(R)-hidroxibutirato/ glicolato en el polímero Relación encontrada de 3-(R)-hidroxibutirato/ glicolato en el polímero Glicolato transformado [%] Proporción de glicolida transeterificada en bloque de 3 ó más unidades
- E 8.1
- 6.0 40 6,2 : 1 22 : 1 20 20
- E 8.2
- 8.5 50 4,9 : 1 10 : 1 49 23
- E 8.3
- 14.5 88 2,8 : 1 5,7 : 1 50 33
- E 8.4
- 16.0 100 2,5 : 1 4 : 1 63 47
- E 8.5
- 33.5 2,5 : 1 4 : 1 63 33
10 5
Ejemplo 3
Preparación de poli[poli[α,ω-dihidroxi[oligo-3-(R)-hidroxibutirato)-en lugar de glicolida)-etilen-oligo-(3-(R)hidroxibutirato-en lugar de glicolida)]-alt-2,2,4-trimetilhexametilen-1,6-diisocianato]-co-poli[α,ω-dihidroxi[oligoglicolida-ran-ε-caprolactona)-etilen-(oligo-glicolida-ran-ε-caprolactona)]-alt-2,2,4-trimetilhexametilen-1,6-diisocianato].
La polimerización se llevó a cabo en un reactor de 1000 ml de doble pared, calentado con aceite, el cual estaba equipado con un sensor de temperatura, capilares para el nitrógeno como gas protector y un refrigerante de reflujo sobre un embudo de goteo con igualador de presión. El embudo de goteo se llenó con filtro molecular A4. El reactor se cargó con 400 ml de 1,2-dicloroetano y 31,3 g de dihidroxi[oligo-3-(R)-hidroxibutirato-en lugar de glicolida)-etilenoligo-(3-(R)-hidroxibutirato-en lugar de glicolida)], Mn = 2440, producto de E7, y se calentó hasta que el disolvente había ascendido en el refrigerante y volvía a fluir a través del filtro molecular. Se volvió a refluir hasta que el disolvente se hubo secado por debajo de 20 ppm. Después se añadieron 46,25 g de dihidroxi[oligo-glicolida-ran-εcaprolactona)-etilen-(oligo-glicolida-ran-ε-caprolactona)] Mn = 1320, (3-(R)-hidroxibutirato/glicolato = 1:1) y 10,01 g de 2,2,4-y 1,4,4-trimetilhexametilendiisocianato, mezcla isómera. Como catalizador se añadieron 100 µl de dilaurato de dibutilestaño. La polimerización se llevó a cabo a 85ºC durante 5 días. Durante el tiempo de esta reacción, la reacción se observaba por GPC y espectroscopía de infrarrojos. Después del tercer día de reacción se añadieron aún en varias etapas 5 % en peso más del diol amorfo hasta que el peso molecular permanecía inalterado y en el IR la banda de isocianato había desaparecido por completo. La polimerización se detuvo por precipitación del polímero en cinco veces la cantidad de metanol frío. El polímero se separó por filtración y se secó en vacío.
Ejemplo 4
Degradación hidrolítica de poli[poli[α,ω-dihidroxi[oligo-3-(R)-hidroxibutirato)-en lugar de glicolida)-etilen-oligo-(3-(R)hidroxibutirato-en lugar de glicolida)]-alt-2,2,4-trimetilhexametilen-1,6-diisocianato]-co-poli[α,ω-dihidroxi[oligoglicolida-ran-ε-caprolactona)-etilen-(oligo-glicolida-ran-ε-caprolactona)]-alt-2,2,4-trimetilhexametilen-1,6-diisocianato] en comparación con el polímero de referencia poli[poli[α,ω-dihidroxi[oligo-3-(R)-hidroxibutirato)-etilen-oligo-(3-(R)hidroxibutirato]-alt-2,2,4-trimetilhexametilen-1,6-diisocianato]-copoli[α,ω-dihidroxi[oligo-glicolida-ran-ε-caprolactona)etilen-(oligo-glicolida-ran-ε-caprolactona)]-alt-2,2,4-trimetilhexametilen-1,6-diisocianato] glicolida/ε-caprolactona = 1,1 molar; PHB-diol/glicolida del experimento 1.
La influencia del PHB-diol modificado con glicolida sobre la tasa de degradación se determinó en referencia a un polímero análogo al PHB-diol no modificado. Los ensayos de degradación se llevaron a cabo en el polímero bruto pulveriforme y en muestras de polímeros que fueron elaboradas previamente en forma de películas y espumas de poros abiertos (tamaño de poro aproximadamente 50-300 µm).
Del polímero del ejemplo 2 y del polímero de referencia se tomaron respectivamente 3 muestras de espuma y 3 muestras de polvo, así como 20 muestras laminares. Las pesadas se situaban entre 0,1 y 1 g. Las muestras se almacenaron en recipientes de plástico cerrables, en 40 ml de agua destilada, a 37ºC, durante un espacio de tiempo de hasta 88 días. Para evitar el crecimiento de algas se añadieron a cada muestra 40 mg de azida de sodio. Para determinar la masa molar, en intervalos de un día hasta tres semanas se tomaron alternativamente de los tres matraces, respectivamente de espuma y polvo, una pequeña cantidad de material, se secaron en el armario de vacío a temperatura ambiente y la masa molar se determinó por medio de GPC. Para los ensayos de tracción se tomaron respectivamente 5 láminas que se secaron en el armario de vacío a temperatura ambiente. Las muestras laminares se caracterizaron por mediciones de tensión, alargamiento. Al comienzo de los ensayos de degradación se examinaron respectivamente 5 láminas, así como muestras de de espuma y polvo de los productos de partida.
En la Figura 1 se muestra la disminución de la masa molar de la espuma. En la Figura 2 se muestra la disminución de la masa molar del polvo.
En este caso, con una función exponencial con línea de tendencia se pudo determinar el siguiente valor de vida media:
- Referencia de la muestra
- Valor de vida media [d]
- Espuma polimérica
- 8,9
- Espuma de referencia
- 19,5
- polvo polimérico
- 8
- Polvo de referencia
- 18
Ejemplo 5
Síntesis de α,ω-dihidroxi[oligo-3-(R)-hidroxibutirato-co-ε-caprolactona)-etilen-oligo-(3-(R)-hidroxibutirato-co-εcaprolactona)].
En un reactor de vidrio de doble pared de 10 L se dispusieron previamente 5 L de xileno y a continuación se añadieron 4 kg de polvo del PHB biómero y se mezclaron. Al calentar el reactor a 140ºC el biómero comenzó a fundirse lentamente. Al biómero en vías de fusión se añadieron 98,93 g de etilenglicol y 390 g de ε-caprolactona y
100 ml de dilaurato de dibutilestaño. Para el control de la degradación se tomaron muestras a intervalos y se examinaron por medio de GPC. Cuando después de 22 h de reacción la masa molar del producto de degradación coincidía con una sustancia de referencia de 2660 Dalton, se detuvo la reacción y el producto se elaboró como en el Ejemplo 1. El análisis por NMR del producto puso de manifiesto que el producto contenía la cantidad teórica de εcaprolactona. Sobre la distribución de los comonómeros no se pudo deducir conclusión alguna.
Rendimiento: 85%
Claims (17)
- Reivindicaciones1. Copolímero de bloque biocompatible con al menos dos unidades de bloque químicamente diferentes, obtenible por policondensación lineal de un primer diol con un componente seleccionado del grupo de un segundo diol, de un α,ω-dihidroxi-poliéster o de un α,ω-dihidroxi-poliéter en presencia de diisocianato, halogenuro de ácido dióico5 o fosgeno,pudiendo ser iguales o distintos el primer y segundo diol y se pueden obtener por transesterificación de α,ωdihidroxi-[oligo(3-(R)-hidroxibutirato)-etilen-oligo-(3-(R)-hidroxibutirato) con diglicolida ó ε-caprolactona,pudiendo obtenerse el α,ω-dihidroxi-poliéster por transesterificación de ácido poli-(R)-(3)-hidroxibutírico o sus copolímeros con ácido 3-hidroxivaleriánico con etilenglicol, y10 el α,ω-dihidroxi-poliéter se selecciona del grupo de (α,ω-dihidroxi-poli(oxitetra-metileno), (α,ω-dihidroxipoli(oxietileno) y copolímeros de etilenglicol y propilenglicol.
- 2. Copolímero de bloque biocompatible según la reivindicación 1, en donde el copolímero de bloque es poli[poli[α,ω-dihidroxi-[oligo(3-(R)-hidroxibutirato)-en lugar de glicolida)-etilen-oligo-(3-(R)-hidroxibutirato-en lugar de glicolida)]alt-2,2,4-trimetilhexametilen-1,6-diisocianato]-co-poli[dihidroxi[oligo-glicolida-ran-ε-caprolactona)15 etilen-(oligo-glicolida-ran-ε-caprolactona)]alt-2,2,4-trimetilenhexaetilen-1,6-isocianato].
- 3. Copolímero de bloque biocompatible según la reivindicación 1, en donde el copolímero de bloque es poli[poli[α,ω-dihidroxi-[oligo(3-(R)-hidroxibutirato)-co-ε-caprolactona)-etilen-oligo-(3-(R)-hidroxibutirato-co-εcaprolactona)]alt-2,2,4-trimetilhexametilen-1,6-diisocianato]-co-poli[dihidroxi[oligo-glicolida-ran-ε-caprolactona)etilen-(oligo-glicolida-ran-ε-caprolactona)]alt-2,2,4-trimetilenhexaetilen-1,6-isocianato].20 4. Copolímero de bloque biocompatible según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque es biológicamente degradable.
- 5. Copolímero de bloque biocompatible según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque es degradable en el cuerpo humano y animal.
- 6. Copolímero de bloque biocompatible según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque es 25 elaborable termoplásticamente.
-
- 7.
- Copolímero de bloque biocompatible según una de las reivindicaciones precedentes, obtenible por cocondensación lineal con otros compuestos de bajo peso molecular con grupos funcionales adicionales.
-
- 8.
- Copolímero de bloque biocompatible según la reivindicación 7, caracterizado porque contiene principios activos o agentes de diagnóstico, ligados químicamente.
30 9. Cuerpo de moldeo que contiene un copolímero de bloque biocompatible según una de las reivindicaciones precedentes. -
- 10.
- Implante médico o veterinario que contiene un copolímero de bloque biocompatible según una de las reivindicaciones precedentes.
-
- 11.
- Implante según la reivindicación 10, caracterizado porque presenta una estructura porosa.
35 12. Implante según una de las reivindicaciones 10 ó 11 en forma de un tubo con uno o varios canales. -
- 13.
- Implante según una de las reivindicaciones 10 ó 12 en forma de una válvula cardíaca.
-
- 14.
- Adyuvante quirúrgico, para aplicar en o al cuerpo humano o animal, el cual contiene el copolímero de bloque biocompatible conforme a una de las reivindicaciones precedentes.
- 15. Diol biocompatible según la reivindicación 1, obtenible por transesterificación de α,ω-dihidroxi-[oligo(3-(R)40 hidroxibutirato)-etilen-oligo-(3-(R)-hidroxibutirato) con diglicolida.
-
- 16.
- Diol biocompatible según la reivindicación 1, obtenible por transesterificación de α,ω-dihidroxi-[oligo(3-(R)hidroxibutirato)-etilen-oligo-(3-(R)-hidroxibutirato) con ε-caprolactona.
-
- 17.
- Diol biocompatible según la reivindicación 15, en donde el diol es α,ω-dihidroxi-[oligo(3-R-hidroxibutirato)-en lugar de glicolida)-etilen-oligo-(3R)-hidroxibutirato)-en lugar de glicolida).
45 18. Diol biocompatible según la reivindicación 16, en donde el diol es α,ω-dihidroxi-[oligo(3-R-hidroxibutirato)-co-εcaprolactona)-etilen-oligo-(3R)-hidroxibutirato)-co-ε-caprolactona). -
- 19.
- Procedimiento para la preparación de un diol biocompatible según la reivindicación 15, caracterizado porque el α,ω-dihidroxi-[oligo(3-R-hidroxibutirato)-etilen-oligo-3-(R)-hidroxibutirato) se hace reaccionar con diglicolida.
-
- 20.
- Procedimiento para la preparación de un diol biocompatible según la reivindicación 16, caracterizado porque el α,ω-dihidroxi-[oligo(3-R-hidroxibutirato)-etilen-oligo-3-(R)-hidroxibutirato) se hace reaccionar con ε-caprolactona.
-
- 21.
- Procedimiento según una de las reivindicaciones 19 o 20, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador.
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