ES2292936T3 - Copolimeros de dl-lactida-e-caprolactona. - Google Patents
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Abstract
Material polimérico que comprende un copolímero de poli (DL-lactida-epsilon-caprolactona) obtenido mediante la copolimerización de DL-lactida y epsilon-caprolactona, el cual copolímero tiene un contenido en lactida de 51-75% en moles, preferiblemente de 55-70% en moles, y en el que la fracción del enantiómero D o del enantiómero L de la lactida es desde 65-95% en moles.
Description
Copolímeros de
DL-lactida-\varepsilon-caprolactona.
La presente invención se refiere a copolímeros
de
DL-lactida-\varepsilon-caprolactona
específicos y a la aplicación de es-tos polímeros
en la fabricación de aplicaciones médicas biodegradables, tales como
las guías de nervios artificiales.
El copolímero de
poli(L-lactida-\varepsilon-caprolactona)
y su uso como material para aplicaciones médicas se ha estudiado
ampliamente en el pasado. Griijpma y colaboradores describieron el
uso de un copolímero semi-cristalino de
L-lactida y
\varepsilon-caprolactona (50/50) para la conexión
de defectos nerviosos periféricos (Polymer Bulletin 25 (1991) 327).
Den Dunnen y colaboradores (J. Mat. Sci.: Mat. in Med. 4 (1993)
521-525), Aldini y colaboradores (Biomaterials 17
(1996) 959-962) y Rodríguez y colaboradores
(Biomaterials 20 (19-99) 1489-1500)
informaron que el copolímero de
poli(L-lactida-\varepsilon-caprolactona)
era altamente biocompatible y que el uso de guías de nervios de
copolímero de poli
(L-lactida-\varepsilon-caprolactona)
daba lugar a una buena recuperación nerviosa funcional. Sin
embargo, se concluía que la baja velocidad de degradación del
polímero (después de dos años estaba todavía presente una cantidad
significativa de fragmentos de material biológico) hacía que este
material no fuera adecuado para su aplicación en guías de nervios
biodegradables para fines clínicos (Den Dunnen y colaboradores
(Microsurgery, 14 (1993) 508-515)). La presencia
durante períodos de tiempo prolongados de fragmentos de material
biológico de lenta degradación podría afectar negativamente a la
función nerviosa.
Con el fin de incrementar la velocidad de
degradación y disminuir el riesgo de la formación de fragmentos de
material biológico de larga duración, Den Dunnen y colaboradores
decidieron usar
poli(DL-lactida-\varepsilon-caprolactona)
como el material de elección (J. Biomed. Mater. Res. 29 (1995)
757-766 y Microsurgery 17 (1997)
348-357). En estas publicaciones, se describen
guías de nervios, que están basadas en un copolímero que tiene una
relación de
DL-lactida-\varepsilon-caprolactona
del 50:50. Aunque se obtuvo una mejora significativa en lo que se
refiere a la velocidad de degradación (Den Dunnen y colaboradores
informaron que el material era reabsorbido completamente después de
12 meses (J. Biomed. Mater. Sci. 36 (1997)
337-346)), se informaba que el material adolecía de
algunos inconvenientes, tales como su hinchamiento durante la
degradación, lo que podía perturbar la regeneración nerviosa, en
combinación con una disminución relativamente rápida de su
resistencia mecánica (J. Biomed. Mater. Res. 51 (2000)
575-585).
Es un objeto de la presente invención
proporcionar un material de poli
(DL-lactida-\varepsilon-caprolactona)
que muestre un comportamiento mejorado para su uso con fines
médicos biodegradables para lo cual son requisitos previos tanto su
flexibilidad como su resistencia mecánica. Se encontró que este
objetivo se puede conseguir mediante proporcionar un copolímero de
poli
(DL-lactida-\varepsilon-caprolactona)
que tenga un contenido específico de lactida. Por lo tanto, en un
primer aspecto, la presente invención se refiere a un material
polimérico que comprende
poli(DL-lactida-\varepsilon-caprolactona)
obtenido mediante la copolimerización de DL-lactida
y \varepsilon-caprolactona, que tiene un contenido
en lactida de 51-75% en moles, preferiblemente del
55-70% en moles, y lo más preferiblemente de
62-69% en moles, y en el que la fracción del
enantiómero D ó del enantiómero L de la lactida es desde
65-95% en moles.
Los materiales de la invención muestran
excelentes propiedades mecánicas que incluyen el comportamiento del
esfuerzo-deformación, el módulo y la resistencia a
la tracción, y un excelente comportamiento en lo que se refiere al
hinchamiento, cuando se compara con los copolímeros de poli
(DL-lactida-\varepsilon-caprolactona)
de la técnica anterior. Además, los materiales de la invención son
completamente amorfos. Estas propiedades hacen que los materiales
de la invención sean muy adecuados para su uso como dispositivos
degradables para fines médicos en los que tanto la flexibilidad
como la resistencia mecánica son características importantes, tales
como las guías de nervios, entramados porosos, implantes, piel
artificial, vasos sanguíneos artificiales, películas y láminas para
prevenir la adhesión (a los tejido) durante y después de las
operaciones quirúrgicas, pero también para su aplicación en
sistemas de suministro de fármacos de larga duración implantables o
inyectables.
La lactida (éster cíclico de dos moléculas de
ácido láctico) está presente en el copolímero como dos unidades de
ácido láctico.
Los materiales de la presente invención combinan
su flexibilidad con su resistencia mecánica hasta varias semanas o
meses después de su implantación. La flexibilidad por ejemplo, es un
requisito previo importante para su manejo y conformación, mientras
que la resistencia mecánica es importante desde un punto de vista
de la protección. Las estructuras, por ejemplo, deben proporcionar
suficiente so-porte mecánico para permitir la
regeneración del tejido y su maduración.
De acuerdo con la presente invención el
contenido en lactida en el copolímero es de al menos un 51% en
moles. Aunque los copolímeros con contenidos en lactida por debajo
del 51% son altamente flexibles, estos materiales tienen un módulo
y una temperatura de transición vítrea (Tg) que es demasiado baja
para proporcionar al dispositivo compuesto de los mismos suficiente
resistencia mecánica. Además, el grado de hinchamiento de estos
materiales es demasiado elevado para la mayor parte de las
aplicaciones biomédicas, excepto posiblemente para las láminas o
los vendajes de heridas. Para los implantes tubulares o los
entramados porosos por ejemplo, un bajo módulo y un hinchamiento
amplio daría lugar a una compresión más fácil y no deseada, a su
deformación o colapso total y puede dar lugar consecuentemente a
una protección insuficiente del tejido formado recientemente dentro
del tubo.
\newpage
Los copolímeros con un contenido en lactida
superior al 75% exhiben generalmente una flexibilidad insuficiente
para su utilización en las aplicaciones médicas previstas. En
particular, las guías de nervios compuestas de polímeros con
contenidos en lactida superiores al 75% no se pueden suturar
fácilmente a los muñones de los nervios usando una sutura
8-0, 9-0 ó 10-0,
debido a su rigidez demasiado elevada.
Por lo tanto, los copolímeros de la presente
invención tienen un contenido en lactida de 51 a 75% en moles,
preferiblemente del 55-70% en moles, y lo más
preferiblemente del 62-69% en moles. Por ejemplo,
las guías de nervios de 65:35 (85/15 L/D)
lactida-\varepsilon-caprolactona)
que se usan en la reconstrucción nerviosa periférica tienen mejores
propiedades mecánicas (módulo y resistencia a la tracción) que las
guías de nervios producidas usando los mismos monómeros, pero en
una relación de monómero del 50/50 (por ejemplo una resistencia a
la tracción inicial de 40-50 MPa frente a 2,5
MPa).
Los copolímeros conocidos (con un contenido bajo
en lactida) se encontró que tenían una temperatura de transición
vítrea relativamente baja (-12ºC frente a 14ºC de los polímeros de
acuerdo con la presente invención). Esta baja temperatura de
transición vítrea afecta a las propiedades mecánicas (compresión más
fácil) y a las propiedades de hinchamiento. Además, las condiciones
de la polimerización afectan a las propiedades del polímero, como
se mostrará más adelante.
Las guías de nervios con los contenidos en
lactida preferidos indicados retendrán mejores propiedades mecánicas
durante el crecimiento del nervio. El grado de hinchamiento de
estas guías de nervios puede ser muy bajo, lo que previene el
riesgo de compresión del tejido nervioso formado recientemente.
Además, la flexibilidad de estos polímeros es favorable con
respecto a su interacción con y la respuesta del tejido
circundante.
Las propiedades mecánicas y el comportamiento
frente a la degradación, en particular el hinchamiento, del
copolímero de la presente invención se pueden ajustar adicionalmente
mediante la elección de la relación del enantiómero L con respecto
al enantiómero D de la lactida en el copolímero (relación L/D). Los
copolímeros preferidos, que tienen excelentes propiedades mecánicas
(particularmente su comportamiento con respecto al hinchamiento),
son aquellos que tienen una relación L/D de la lactida (mol/mol) de
65/35 a 95/5, preferiblemente de 70/30, y lo más preferiblemente de
aproximadamente 85/15. El comportamiento frente al hinchamiento de
estos copolímeros preferidos les hace particularmente adecuados para
su uso como guías de nervios. Los copolímeros que tienen una
relación L/D de más de 95/5 pueden dar lugar a un aumento de la
formación de material cristalino.
Inversamente, un copolímero que tiene una
relación del enantiómero D al enantiómero L de la lactida (relación
D/L) en los intervalos preferidos mencionados anteriormente se
pueden usar con una ventaja similar. Por razones prácticas, sin
embargo, se prefiere preparar los polímeros que tienen las
relaciones L/D indicadas más bien que las relaciones D/L, puesto
que el enantiómero L es menos caro.
En particular las características
esfuerzo/deformación se mejoran considerablemente en los intervalos
preferidos mencionados anteriormente, como se ilustra en la Figura
1, que muestra, como un ejemplo, las propiedades mecánicas de las
guías de nervios preparadas de acuerdo con la presente invención a
temperaturas de síntesis de 110ºC, 120ºC y 130ºC, respectivamente.
Para su comparación, se muestra el comportamiento
esfuerzo/deformación de una guía de nervios de un copolímero con
una relación de monómero de 50/50 (curva G), que ilustra las
propiedades mecánicas inferiores en comparación con aquellas con un
contenido en lactida más elevado.
Además, la relación L/D tiene un pronunciado
efecto sobre el comportamiento con respecto al hinchamiento, lo que
se ilustra en la Figura 4. Esta gráfica muestra claramente que el
hinchamiento se reduce en las guías de nervios de un copolímero con
una relación L/D en el intervalo preferido, con respecto a aquellas
de un copolímero con una relación L/D igual a la unidad, mientras
que tienen la misma relación de lactida/caprolactona.
El material polimérico de acuerdo con la
presente invención se puede producir mediante una reacción de
polimerización convencional, como se ilustrará en la presente
invención más adelante. Una de las condiciones de la síntesis es la
temperatura de polimerización. Se encontró que los polímeros
producidos a 110ºC muestran unas propiedades mecánicas iniciales
algo mejores que los copolímeros con una composición similar
producidos a 120ºC.
Una temperatura de polimerización por debajo de
110ºC dará lugar a una conversión más baja y a un tiempo de
polimerización considerablemente más prolongado para obtener
conversiones elevadas. También, la mezcla homogénea de los
monómeros es más difícil a temperaturas más bajas (la lactida funde
a aproximadamente 125ºC).
Aunque una conversión elevada proporcionará
generalmente un copolímero de una pureza más elevada, la pureza
requerida se puede obtener también fácilmente mediante extracción de
los monómeros sin reaccionar usando disolventes orgánicos.
La composición del copolímero preparado se puede
determinar mediante el uso de ^{1}H RMN a 300 MHz de disoluciones
del copolímero en cloroformo que contiene deuterio. Es de advertir
que las cantidades de partida relativas de los monómeros de lactida
y de \varepsilon-caprolactona usadas para
sintetizar los copolímeros pueden diferir significativamente de la
cantidad que se incorpora realmente en el copolímero, como
consecuencia de una conversión incompleta. La cantidad real de
monómeros en los copolímeros de la presente invención (por ejemplo
expresada como contenido en lactida en el polímero, más bien que la
cantidad relativa de los materiales de partida) se puede evaluar
siempre mediante ^{1}H RMN a 300 MHz de disoluciones del
copolímero en cloroformo que contiene deuterio.
La viscosidad intrínseca se puede usar como un
parámetro que refleja el peso molecular, como se explicará con más
detalle más adelante.
Los intervalos de temperatura preferidos para la
reacción de copolimerización son desde 100ºC-130ºC,
y más preferiblemente desde 110ºC-120ºC. Una
temperatura de polimerización más elevada, da lugar generalmente a
una conversión más elevada pero a un peso molecular más bajo y a
secuencias más cortas de los monómeros en el polímero.
La distribución de los monómeros en el
copolímero puede tener un gran efecto sobre sus propiedades. Puesto
que la lactida y la \varepsilon-caprolactona
tienen diferentes reactividades, el copolímero tendrá una
estructura más o menos de bloques. La longitud de las unidades de
copolímero que consisten en un tipo de monómero (longitud de
secuencia media, L_{Lac} y L_{Cap}) se determina mediante las
condiciones de polimerización y la composición del monómero:
temperatura de polimerización más elevada, tiempo de polimerización
más prolongado y concentración de catalizador más elevada dan lugar
a longitudes de secuencia medias más pequeñas (tiene lugar más
transesterificación). Un contenido más elevado de uno de ambos
monómeros en el polímero dará lugar a una longitud de secuencia
media de este monómero más elevada.
También la relación L/D de la lactida afecta a
las longitudes de secuencia medias y por lo tanto a otras
propiedades del polímero (véase los resultados que se presentan en
la Tabla 2).
La longitud de secuencia media de la lactida es
generalmente más elevada en los copolímeros con una relación L/D
diferente de la unidad, tal como L/D = 85/15 (véase por ejemplo, los
Ejemplos C y D más adelante) que en los copolímeros similares con
una relación L/D igual o próxima a la unidad, tal como L/D = 50/50
(véase por ejemplo, Los Ejemplos E y F más adelante), cuando se
preparan bajo las mismas condiciones de polimerización. Puesto que
la reactividad de la L-lactida y la
D-lactida es la misma, la longitud de secuencia
media debe estar determinada por la velocidad de la
transesterificación, la cual es más baja en los copolímeros con L/D
= 85/15 que en los copolímeros con L/D = 50/50, bajo las mismas
condiciones.
Un tiempo de reacción adecuado se codetermina
mediante las otras condiciones de la polimerización, en particular
mediante la temperatura de polimerización y la cantidad de
catalizador usada. Generalmente, el tiempo de polimerización está
en el intervalo desde 3-40 días y preferiblemente
entre 5-13 días. También, un tiempo de
polimerización más prolongado da lugar a una conversión más elevada
pero a un peso molecular más bajo y a secuencias de monómeros más
pequeñas en el polímero. Con una concentración de catalizador de M/l
= 9000-12000 el tiempo y la temperatura de
polimerización preferidos varían desde un mínimo de 3 días a 130ºC a
un máximo de 40 días a 100ºC. Con concentraciones de catalizador
más bajas, el tiempo de polimerización debe ser más prolongado a la
misma
temperatura.
temperatura.
Como se mencionó anteriormente, como un ejemplo,
las guías de nervios de 65:35 L/D (85/15 de
L/D)lactida-\varepsilon-caprolactona
que se usan para la reconstrucción nerviosa periférica tienen
mejores propiedades mecánicas que la guías de nervios con una
relación de monómero de 50:50. Tanto la composición del polímero
como el método de preparación del copolímero determinan las
propiedades mecánicas de las guías de nervios: un contenido en
lactida bajo (50%) y un tiempo de polimerización muy prolongado de
22 días a 130ºC dará lugar a una transesterificación completa de
los monómeros, lo que proporciona longitudes de secuencia medias de
los monómeros más pequeñas. En un copolímero 50:50 al azar ideal la
longitud de secuencia media de lactida y de caprolactona, L_{Lac}
y L_{Cap}, será de 4 y 2, respectivamente (H. R. Kricheldorf e I.
Kreiser, J. Macromol. Sci. Chem., A24 (11), 1345, (1987)). La
distribución del monómero en el copolímero de la técnica anterior es
completamente al azar. Por lo tanto, la pequeña longitud de
secuencia media de la lactida dará lugar a propiedades mecánicas
más malas (por ejemplo el módulo, la resistencia a la tracción o la
tenacidad) del copolímero 50:50 en comparación con las de los
copolímeros con un contenido en lactida más elevado (y así con una
longitud de secuencia media de la lactida más elevada). En última
instancia, después de un tiempo de polimerización prolongado y/o de
una temperatura de polimerización elevada, la distribución del
monómero será completamente al azar en todos los casos (todas las
relaciones L/D). Sin embargo, de dos copolímeros con una longitud de
secuencia media de la lactida similar, el que tiene una relación
L/D diferente de la unidad (por ejemplo 85/15) muestra mejores
propiedades mecánicas que el que tiene una relación L/D igual a la
unidad. Esto pone de manifiesto que no sólo el tamaño de las
longitudes de secuencia media del monómero, sino también el
contenido en L-lactida de la secuencia de lactida
determina las propiedades mecánicas. Estos resultados se confirman
mediante los datos que se muestran en la Tabla 2.
Otra importante propiedad de los copolímeros de
la presente invención es el peso molecular y en particular la
distribución del peso molecular. El peso (la distribución) molecular
se puede determinar por ejemplo mediante el uso de la cromatografía
de permeabilización a través de gel (GPC). Más convenientemente, sin
embargo, el peso molecular se determina usando un ensayo
normalizado de la viscosidad intrínseca (ISO
1268-1). El valor de la viscosidad intrínseca
([\eta]) así obtenido (expresado en dl/g) se puede convertir en el
peso molecular medio ponderado (M_{w}) mediante el uso de la
expresión bien conocida de Mark-Houwink [\eta] =
KM_{w}^{a}, en la que K y a son parámetros específicos del
polímero. Para los copolímeros de
lactida-\varepsilon-caprolactona
que tienen un contenido en lactida de 45-55% las
constantes de Mark-Houwink se determinaron
experimentalmente mediante el uso de la GPC: K = 3,303 x 10^{-3}
y a = 0,548. De manera similar, el peso molecular medio numérico
(M_{n}) se puede correlacionar con la viscosidad intrínseca:
[\eta] = 1,019 x 10^{-3}.M_{n}^{0,659}, en la que los
parámetros se determinaron también usando la GPC. Estos valores se
pueden aplicar también a los copolímeros de la invención con un
contenido en lactida más elevado.
Los materiales poliméricos preferidos de la
presente invención son aquellos que tienen un peso molecular que
corresponde a una viscosidad intrínseca, según se determina como se
describió anteriormente, de más de 4 dl/g, preferiblemente de más
de 5 dl/g, y más preferiblemente de más de 5,5 dl/g. La distribución
del peso molecular o su polidispersidad (M_{w}/M_{n}), según se
determina mediante el uso de GPC, es preferiblemente inferior a
1,8, y más preferiblemente inferior a 1,5.
Las propiedades del material polimérico, en
particular el peso (la distribución) molecular se pueden controlar
mediante la variación de la cantidad de catalizador usada en la
reacción de polimerización. Particularmente se obtienen buenos
resultados mediante el empleo del catalizador en una cantidad tal
que la relación molar de los monómeros de lactida y de
\varepsilon-caprolactona al catalizador (M/l) sea
desde 1000-100000, y preferiblemente desde
9000-12000. Relaciones M/l más bajas (lo que se
corresponde con una concentración elevada del catalizador) dan
lugar generalmente a una polimerización más rápida y a una
conversión más elevada, lo que da lugar a un peso molecular más
bajo y secuencias de los monómeros en el polímero más cortas. Las
relaciones M/l más elevadas proporcionan generalmente un peso
molecular más elevado y secuencias más largas de los monómeros en
el polímero. Los catalizadores adecuados para este fin se conocen
por las personas especializadas en la técnica. Son particularmente
adecuados los catalizadores de Sn(oct)_{2}.
Por supuesto, puesto que los parámetros
mencionados anteriormente (que incluyen el tiempo de polimerización,
la temperatura de polimerización, la relación inicial de monómeros
y la concentración del catalizador) están correlacionados, los
valores óptimos de cada uno de estos parámetros diferirán según el
caso. Estos valores óptimos se pueden determinar, sin embargo,
fácilmente en la realización de la invención, y opcionalmente
mediante la realización de algunos experimentos de rutina.
Los copolímeros de la presente invención se
pueden usar en una variedad de aplicaciones, y en particular para
proporcionar los dispositivos degradables mencionados anteriormente
para fines médicos, y en particular para proporcionar guías de
nervios. Los polímeros de la presente invención se pueden
transformar por ejemplo en películas, láminas, tubos, barras,
tapones, microesferas o mallas, bien sólidas o porosas. Los poros
pueden variar desde pequeños y no interconectados a grandes e
interconectados. Las películas (membranas) microporosas se pueden
fabricar también de este material (por ejemplo con tamaños de poros
tan pequeños como de 5 \mum).
Ejemplos de otros productos que se pueden
fabricar a partir de los materiales de esta invención son, drenajes
biomédicos; tubos biomédicos para fines de colocación de mallas
intracoronarias; láminas biomédicas para su aplicación
intracorpórea tal como una lámina antiadhesiva; láminas biomédicas
para uso tópico tal como una cubierta temporal para el cuidado de
las heridas o para prevenir la formación de escaras; espumas para
el cuidado de las heridas; fundas protectoras para agujas y tubos
que se introducen dentro del cuerpo; (micro)-esferas
para el suministro de fármacos; (micro)-esferas,
partículas y tapones para fines de embolización;
(micro)-esferas para fines quirúrgicos cosméticos,
tales como el aumento dérmico, el tratamiento de las arrugas y de
las deficiencias en el contorno de la piel; prótesis vasculares;
entramados para la reestructuración de los tejidos, tales como piel
artificial, o tapones de entramados para la reparación del
menisco.
Como se ilustrará en los ejemplos más adelante,
los materiales de la presente invención tienen excelentes
propiedades, que incluyen la resistencia mecánica (resistencia a la
tracción, módulo, deformación a rotura, y resistencia a la sutura),
propiedades térmicas (temperatura de transición vítrea,
cristalización), e hinchamiento (absorción de agua, e incremento de
volumen). Importante para su aplicación como una guía nerviosa es la
retención de su resistencia mecánica y de su capacidad de
compresión durante el tiempo hasta que el nuevo nervio haya
madurado y la retención de sus dimensiones (algo de hinchamiento
puede ser deseable para obtener un producto permeable, sin embargo,
demasiado hinchamiento da lugar a la obstrucción del lumen lo que
afectará negativamente a la regeneración de la fibra nerviosa).
La Figura 1 muestra la relación
esfuerzo-deformación de los copolímeros de
DL-lactida y
\varepsilon-caprolactona con diferente
composición de monómero y preparados a diferentes temperaturas de
polimerización (usando la notación
[lactida/\varepsilon-caprolactona]([L-lactida]/[D-lactida])
@ temperatura de polimerización/ºC]):
- (C)
- 65/35(85/15 L/D) @ 110ºC;
- (D)
- 65/35(85/15 L/D) @ 120ºC;
- (E)
- 65/35(50/50 L/D) @ 110ºC;
- (F)
- 65/35(50/50 L/D) @ 120ºC;
- (B)
- 56/44(50/50 L/D) @ 130ºC;
- (G)
- 50/50(85/15 L/D) @ 130ºC
La gráfica insertada muestra las curvas
esfuerzo-deformación hasta 200% de deformación.
La Figura 2 muestra la resistencia a la tracción
(esfuerzo a rotura) de muestras de ensayo de copolímero de
poli(DL-lactida-\varepsilon-caprolactona)
como una función del tiempo (\Delta (triángulos abiertos): F;
\ding{171} (diamantes cerrados): D; y o (círculos abiertos): C
medidas in vitro usando los copolímeros de la composición
indicada (notación como en la Figura 1), L = 30 mm, diámetro
exterior = 2,2 mm, espesor de pared = 0,30 - 0,40 mm) y barras
(\ding{115} (triángulos cerrados): G, medidas in vitro,
barras implantadas subcutáneamente de 3 x 3 x 15 mm).
La Figura 3 muestra el módulo elástico (E) de
muestras de ensayo de copolímero de
poli(DL-lactida-\varepsilon-caprolactona),
según se calcula a partir de las curvas de
esfuerzo-deformación a baja elongación, como una
función del tiempo (para la leyenda de los símbolos véase la Figura
2).
La Figura 4 muestra el hinchamiento de los
copolímeros de poli
(DL-lactida-\varepsilon-caprolactona)
según se calcula a partir del incremento de volumen de las muestras
de guías de nervios (para la leyenda de los símbolos véase la
Figura 2).
Se usa la siguiente notación para indicar la
composición de los copolímeros y su método de preparación [relación
molar
lactida/\varepsilon-caprolactona]([L-lactida]/[D-lactida])
[temperatura de polimerización/ºC]).
Se usaron los métodos de análisis siguientes en
todos los ejemplos, a menos que se indique de otro modo.
La velocidad intrínseca se midió en cloroformo a
25ºC usando un viscosímetro Ubbelohde (de acuerdo con la norma ISO
1628-1).
El valor de la viscosidad intrínseca ([\eta])
así obtenido (expresado en dl/g) se convirtió en el peso molecular
medio ponderado (M_{w}) mediante el uso de la expresión de
Mark-Houwink [\eta] = KM_{w}^{a}, en la que K
y a son parámetros específicos del polímero. Los valores de K y a
que se calcularon para los copolímeros con 45-55%
de lactida se han usado también para los copolímeros con contenidos
en lactida más elevados. De una manera similar, se calcula el peso
molecular medio numérico, M_{n}.
La conversión del monómero, la distribución del
monómero (longitud de la secuencia media, L_{lac} y L_{Cap}) y
la composición del copolímero se determinaron usando ^{1}H RMN a
300 MHz en disoluciones de cloroformo que contiene deuterio.
Tanto las propiedades iniciales como las
propiedades durante el estudio de degradación se midieron sobre
tubos preparados de acuerdo con el método dado en el Ejemplo VII en
la presente invención más adelante. Las muestras se secaron a peso
constante bajo vacío a 40ºC antes de la medida, a menos que se
establezca de otro modo.
Los estudios de degradación in vitro se
efectuaron de acuerdo con las normas ISO/FDIS 15814.
Las viscosidades intrínsecas y la composición de
copolímero de los tubos se determinaron por los métodos descritos
anteriormente.
Las propiedades térmicas se determinaron usando
un aparato Perkin-Elmer DSC-7, con
muestras de 5-10 mg que se calentaron a una
velocidad de 10ºC por minuto, se enfriaron a una velocidad de 40ºC
por minuto y se calentaron de nuevo a una velocidad de 10ºC por
minuto.
El comportamiento al esfuerzo deformación se
determinó sobre un aparato de ensayo de la tracción Instron 4301.
Los tubos se midieron a la temperatura ambiente a una velocidad del
cabezal trasversal de 10 mm/minuto. La resistencia máxima a la
tracción, el esfuerzo a deformación del 250%, el alargamiento a la
rotura y el módulo inicial se determinaron a partir de estas
medidas. Los tubos que se sometieron a la degradación se midieron
"húmedos". El agua libre se separó mediante un secado cuidadoso
con aire comprimido y mediante secado con un paño de tisú. Las
dimensiones de la sección transversal de los tubos se midieron con
un microscopio (Zeiss, tipo STEMI DV4) con una ampliación de
32.
El hinchamiento de las muestras se calculó a
partir de los cambios dimensionales de los tubos, determinándose
las dimensiones mediante el mismo método que se usó para los ensayos
mecánicos.
La purificación y/o el secado de los monómeros y
del material de vidrio se realizan de acuerdo con los métodos
previamente publicados y es suficiente para obtener un polímero con
las propiedades deseadas.
Ejemplo
I
Se introdujeron DL-lactida y
L-lactida (relación 70/30) (Purac, Holanda) en un
recipiente bajo atmósfera de nitrógeno y los monómeros se secaron
bajo vacío a 45ºC durante al menos 8 horas. La
\varepsilon-caprolactona (Acros, Bélgica) se seca
sobre CaH_{2} y se destila bajo presión reducida en una atmósfera
de nitrógeno. La lactida y la
\varepsilon-caprolactona se añadieron bajo un
flujo de nitrógeno en una ampolla de vidrio en una relación de
monómero de 50:50. El catalizador se añadió en una cantidad de 1 x
10^{-4} moles de catalizador por mol de monómero (M/I = 1 x
10^{-4}). La ampolla se enfrió en nitrógeno líquido y se selló
bajo vacío (10^{-6} - 10^{-7} milibares). La ampolla se calentó
a la temperatura ambiente y a continuación a 110ºC. Los contenidos
se agitaron hasta que la mezcla llegó a ser homogénea. La
polimerización tuvo lugar a 110ºC durante 14 días.
La conversión del monómero era del 85%. El
contenido en lactida en el polímero era del 67%. La viscosidad
intrínseca era de 5,2 dl/g. El peso molecular, M_{w}, (medido
mediante GPC) es de 700000. La polidispersidad, D, es de 1,47.
Se introdujo DL-lactida (Purac,
Holanda) en un recipiente bajo atmósfera de nitrógeno y el monómero
se secó bajo vacío a 45ºC durante al menos 8 horas. La
\varepsilon-caprolactona (Acros, Bélgica) se secó
sobre CaH_{2} y se destiló bajo presión reducida en una atmósfera
de nitrógeno. La lactida y la
\varepsilon-caprolactona se añadieron bajo un
flujo de nitrógeno en una ampolla de vidrio en una relación de
monómero de 50:50. El catalizador se añadió en una cantidad de 1,2
x 10^{-4} moles de catalizador por mol de monómero. La ampolla se
enfrió en nitrógeno líquido y se selló bajo vacío (10^{-6} -
10^{-7} milibares). La ampolla se calentó a la temperatura
ambiente y a continuación a 130ºC. Los contenidos se agitaron hasta
que la mezcla llegó a ser homogénea. La polimerización tuvo lugar a
130ºC durante 66 horas (3 días).
La conversión de monómero era del 88%. El
contenido en lactida en el polímero era del 56%. La viscosidad
intrínseca era de 4,2 dl/g. La precipitación del polímero en etanol
(a partir de una disolución en cloroformo) produjo un polímero con
una viscosidad intrínseca de 5,5 dl/g.
El peso molecular, M_{w}, (medido mediante
GPC) es de 750000. La polidispersidad, D, era de 1,56.
Ejemplo
III
Se introdujeron DL-lactida y
L-lactida (relación 70/30) (Purac, Holanda) en un
recipiente de reacción bajo atmósfera de nitrógeno y se secaron
bajo vacío a 45ºC durante al menos 8 horas. La
\varepsilon-caprolactona (Acros, Bélgica) se secó
sobre CaH_{2} y se destiló bajo presión reducida en una atmósfera
de nitrógeno.
Las ampollas de vidrio se recubrieron por dentro
con una lámina de teflón (fluortec) y se secaron en una estufa
durante una noche. Se añadió
\varepsilon-caprolactona a la lactida en un
recipiente en una relación de monómero de 62:38 mol/mol
(lactida/\varepsilon-caprolactona). El catalizador
se añadió en una cantidad de 1 x 10^{-4} moles de catalizador por
mol de monómero. Después de 20 minutos de homogeneización a 120ºC la
mezcla se vertió en las ampollas de vidrio bajo un flujo de
nitrógeno, después de lo cual las ampollas se cerraron con una
llave de paso. Las ampollas se colocaron a 110ºC durante 312 horas
(13 días). La viscosidad intrínseca era de 6,2 dl/g. La conversión
de monómero era del 95%. El contenido en lactida del polímero
(calculado mediante RMN) era del 65%.
Ejemplo
IV
Se siguió el método del Ejemplo III usando una
temperatura de reacción de 120ºC. La polimerización se realizó
durante 168 horas (7 días). La conversión de monómero era del 95%.
El contenido en lactida en el polímero era del 65%. La viscosidad
intrínseca era de 5,5 dl/g.
Ejemplo
V
Se siguió el método del Ejemplo III usando L/D
lactida en una relación de 50/50. La temperatura de reacción era de
110ºC. La polimerización se realizó durante 312 horas (13 días). La
conversión de monómero era del 95%. El contenido en lactida en el
polímero era del 65%. La viscosidad intrínseca era de 5,6 dl/g.
\newpage
Ejemplo
VI
Se siguió el método del Ejemplo III usando L/D
lactida en una relación de 50/50. La temperatura de reacción era de
120ºC: La polimerización se realizó durante 168 horas (7 días). La
conversión de monómero era > 96%. El contenido en lactida en el
polímero era del 64%. La viscosidad intrínseca era de 5 dl/g.
Los resultados de los copolímeros
A-F se resumen en la Tabla 1.
Ejemplo
VII
Se prepararon guías de nervios a partir de los
copolímeros A-F, preparadas según se describió
anteriormente. A este fin, para cada copolímero, una disolución de
polímero en cloroformo se revistió por inmersión sobre mandriles
con diversos diámetros. Después de la inmersión, el mandril se
colocó horizontalmente y el disolvente se permitió evaporar durante
5 minutos mientras que se tiene en rotación. Este procedimiento se
repitió hasta que se obtuvo el espesor de pared deseado. El mandril
con la capa de copolímero se colocó en primer lugar en etanol y
después en agua destilada. Los tubos se separaron del mandril y se
cortaron en las longitudes apropiadas. Ellos se colocaron en
etanol, seguido de su secado bajo vacío a 40ºC con el fin de separar
los restos de monómero y de peso molecular bajo y los disolventes
orgánicos. Las propiedades de las guías de nervios así obtenidas se
resumen en la Tabla 2.
\newpage
Las propiedades térmicas y mecánicas y la
distribución del monómero se determinaron usando las técnicas
descritas anteriormente. Los resultados se muestran en la Tabla
2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 1 muestra el efecto de la composición
de polímero sobre la relación de
esfuerzo-deformación inicial de las guías de
nervios de
poli(DL-lactida-\varepsilon-caprolactona)
con diferente composición de monómero (copolímeros C
(65/35-85/15 @ 110ºC), D
(65/35-85/15 @ 120ºC), E
(65/35-50/50 @ 110ºC), F
(65/35-50/50 @ 120ºC), B
56/44-50/50 @ 130ºC), y G
(50/50-85/15 @ 130ºC). Se deduce claramente de los
resultados de la Tabla 2 y de la Figura 1 que al disminuir el
contenido en lactida, se reducen las propiedades mecánicas. Sin
embargo, las propiedades iniciales de todos los tubos
A-F les hacen adecuados para ser aplicados para
guías de nervios u otros dispositivos médicos. Además, los
copolímeros con una relación L/D de 85/15 tienen mejores propiedades
mecánicas iniciales que sus análogos de relación 50/50, si se
preparan bajo las mismas condiciones. Ellos tienen también valores
más elevados de la Tg. Además, cuanto más baja sea la temperatura de
polimerización, mejores son las propiedades mecánicas. La
temperatura de polimerización tiene sólo un pequeño efecto sobre el
valor de Tg.
La Figura 2 muestra el esfuerzo a rotura
(resistencia a la tracción) de las guías de nervios de
poli(DL-lactida-\varepsilon-caprolactona)
con relación de copolímero de 65/35 como una función del tiempo de
degradación (experimento in vitro, disolución tampón de
fosfato de pH 7,5, 37ºC, 2 cargas, N = 3 por carga). Además, se
representan los resultados de los tubos de copolímero G (relación
de monómero del 50/50) para su comparación.
La Figura 3 muestra el cambio en el módulo
elástico de las guías de nervios descritas bajo la Figura 2 (C, D,
F y G) a lo largo del tiempo bajo las mismas condiciones.
De estas figuras se deduce que los copolímeros
de la invención muestran propiedades mecánicas mejoradas para su
aplicación en dispositivos médicos tales como guías de nervios
bio-reasorbibles artificiales, en comparación con
el material de la técnica anterior.
La Figura 4 muestra el hinchamiento de las guías
de nervios preparadas a partir de los copolímeros C, D, F y G a lo
largo del tiempo bajo las mismas condiciones. Claramente se muestra
que tanto el contenido en lactida como la relación L/D afectan
grandemente al hinchamiento de las guías de nervios.
Claims (12)
1. Material polimérico que comprende un
copolímero de poli
(DL-lactida-\varepsilon-caprolactona)
obtenido mediante la copolimerización de DL-lactida
y \varepsilon-caprolactona, el cual copolímero
tiene un contenido en lactida de 51-75% en moles,
preferiblemente de 55-70% en moles, y en el que la
fracción del enantiómero D o del enantiómero L de la lactida es
desde 65-95% en moles.
2. Material polimérico de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la fracción del enantiómero D o del
enantiómero L de la lactida es desde 70-90% en
moles, y preferiblemente de aproximadamente 85% en moles.
3. Material polimérico de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, que comprende un copolímero de
poli(DL-lactida-\varepsilon-caprolactona)
obtenido mediante la copolimerización de DL-lactida
y \varepsilon-caprolactona, el cual copolímero
tiene un contenido en lactida de 50-70% en
moles.
4. Material polimérico de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la fracción del enantiómero D o del
enantiómero L de la lactida es desde 65-95% en
moles, preferiblemente desde 70-90% en moles, y más
preferiblemente de aproximadamente 85% en moles.
5. Material polimérico de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, que tiene una polidispersidad
(M_{w}/M_{n}) de menos de 1,8, y preferiblemente de menos de
1,2.
6. Material polimérico de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, que tiene una viscosidad
intrínseca de más de 4 dl/g, preferiblemente de más de 5 dl/g, y lo
más preferiblemente de más de 5,5 dl/g.
7. Material polimérico de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, que se obtiene mediante la
realización de dicha polimerización a una temperatura de
100ºC-130ºC, y preferiblemente de
110-120ºC.
8. Material polimérico de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, que se obtiene mediante la
realización de dicha polimerización durante un período de
3-40 días, en el que la temperatura se elige
preferiblemente linealmente dependiendo del tiempo de polimerización
desde el intervalo: 130ºC (en 3 días) a 100ºC (en 40 días).
9. Material polimérico de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, que se obtiene mediante la
realización de dicha polimerización usando un catalizador,
preferiblemente un catalizador de Sn(oct)_{2}, en
una cantidad tal que la relación molar de los monómeros de lactida y
de \varepsilon-caprolactona a dicho catalizador
(M/I) sea desde 1000-100000, y preferiblemente desde
9000-12000.
10. Material polimérico de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el
copolímero tiene un contenido en lactida de 62-69%
en moles.
11. Artículo para aplicación médica, que
comprende un material polimérico de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes.
12. Guía nerviosa de acuerdo con la
reivindicación 10.
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