KR20020032555A - 흡수성 폴리옥사에스테르를 사용하여 접착을 방지하는 방법 - Google Patents

흡수성 폴리옥사에스테르를 사용하여 접착을 방지하는 방법 Download PDF

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KR20020032555A
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베즈와다라오에스.
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에디컨인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 동물의 조직 사이에 멸균 폴리옥사에스테르 접착 방지 장벽을 위치시켜 접착이 형성되는 것을 방지함으로써 조직 사이의 접착 형성을 방지하는 방법에 관한 것이다.

Description

흡수성 폴리옥사에스테르를 사용하여 접착을 방지하는 방법{Method of preventing adhesions with absorbable polyoxaesters}
카로터스(Carothers)가 일찍이 1920년대 및 1930년대에 연구해온 이래, 방향족 폴리에스테르, 특히 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)는 가장 상업적으로 중요한 폴리에스테르가 되었다. 이들 중합체의 유용성은 중합체 쇄의 p-페닐렌 그룹의 강화 작용과 밀접하게 연관된다. 중합체 쇄의 골격내에 p-페닐렌 그룹의 존재는 특히 섬유, 필름 및 일부 성형품에 대한 고융점 및 양호한 기계적 특성을 유도한다. 사실상, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)는 1ℓ 및 2ℓ들이 청량음료 용기와 같은 많은 통상의 소비 제품 용으로 선택되는 중합체가 되었다.
몇몇 관련된 폴리에스테르 수지가 미국 특허 제4,440,922호, 제4,552,948호 및 제4,963,641호에 기술되어 있으며 이들 특허는 테레프탈산을 페닐렌 그룹를 함유한 다른 관련 디카복실산으로 치환시킴으로써 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)의 특성을 개선하고자 하는데 있다. 이들 중합체는 일반적으로 방향족 폴리에스테르의 기체 투과성을 감소시키도록 고안되고 있다.
또한, 방사선 안전성 생체흡수성 물질과 같은 전문적 용도용으로 다른 방향족 폴리에스테르가 개발되어 왔다. 미국 특허 제4,510,295호, 제4,546,152호 및 제4,689,424호에는 봉합선 등을 제조하는데 사용할 수 있는 방사선 멸균성 방향족 폴리에스테르가 기술되어 있다. 이들 중합체는 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)와 같이, 중합체의 골격에 페닐렌 그룹를 갖고 있다.
그러나, 지방족 폴리에스테르에 관해 보고된 연구는 훨씬 적다. 카로터스의 폴리에스테르에 대한 초기 연구 이후 지방족 폴리에스테르는 이 물질이 저융점과 고용해성을 갖는 것으로 여겨졌기 때문에 일반적으로 무시되었다. 집중적으로 연구된 유일한 지방족 폴리에스테르는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(p-디옥사논) 및 폴리카프롤락톤과 같은 폴리락톤이다. 이들 지방족 폴리락톤은 생체흡수성 외과용 봉합선 및 외과용 도구(예: 스테이플)에 주로 사용되어 왔다. 폴리락톤은 많은 제품에서 유용한 것으로 입증되어 왔으나, 의료 분야에서의 모든 요건을 충족하지는 못한다. 예를 들면, 폴리락톤의 필름은 수증기를 쉽게 투과하지 못하므로, 수증기를 투과시킬 필요가 있는 붕대로 사용하기에는 이상적으로 적합하지 않다.
최근에 비-락톤 지방족 폴리에스테르가 새로이 관심을 끌어 왔다. 미국 특허 제5,349,028호에는 디올을 디카복실산과 반응시켜 프리폴리머 쇄를 형성한 다음 이들을 함께 커플링시키는 것을 기초로 하여 매우 간단한 지방족 폴리에스테르를 형성하는 방법이 기술되어 있다. 이러한 폴리에스테르는 이를 매립지에서와 같은 곳에 묻었을 때 생분해될 수 있기 때문에 섬유 및 성형품에 사용하도록 장려되고 있다. 그러나, 이 물질은 외과용 도구로 사용하기에 적합하지 않은 것으로 기술되어 있다.
선행 기술분야의 중합체의 결점을 해소하기 위해 본 발명자들은 새로운 부류의 중합체의 발명한 바 있으며, 이는 미국 특허 제5,464,929호, 제5,595,751호, 제5,597,579호, 제5,607,687호, 제5,618,552호, 제5,620,698호, 제5,645,850호, 제5,648,088호, 제5,698,213호 및 제5,700,583호에 기술되어 있다(이들 미국 특허 모두는 본원에 참고로 인용된다). 이 새로운 부류의 중합체는 가수분해성이고 의료 용도를 포함하여 여러 용도에 적합한다. 이들 중합체의 가능한 용도를 좀더 확장시키기 위하여, 본 발명자들은 폴리옥사아미드(폴리옥사에스테르아미드를 포함) 및 이의 블렌드와 개질된 가수분해 프로파일을 갖는 다른 중합체와의 공중합체를본원에서 기술하고 청구하고자 한다. 당해 중합체는 의료 도구로서 뿐만 아니라 생분해성 중합체를 필요로 하는 산업 및 소비 용품에 사용될 수 있다.
발명의 요약
본 발명자들은 다음 화학식 Ia의 제1 2가 반복 단위와 다음 화학식 II, III, XI 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 반복 단위를 갖는 폴리옥사에스테르 공중합체의 중합체, 공중합체 또는 이들의 블렌드로 제조된 멸균 접착 방지 장벽을 접착을 방지하고자 하는 동물의 조직 사이에 위치시킴을 포함하여, 동물의 조직 사이의 접착 형성을 방지하는 방법을 발견하였다.
[-O-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R'1)(R'2)C-(O)-]
[-O-R4-]A
[-O-R5-C(O)-]B
([-O-R5-C(O)-]P-O-)LG
위의 화학식 Ia, II, III 및 XI에서,
R1, R'1, R2및 R'2는 독립적으로 수소이거나 탄소수 1 내지 8의 알킬 그룹이고,
R3은 탄소수 2 내지 12의 알킬렌 단위이거나 화학식 IV의 옥시알킬렌 그룹이고,
R4는 탄소수 2 내지 8의 알킬렌 단위이고,
A는 1 내지 2,000의 정수이고,
R5는 -C(R6)(R7)-, -(CH2)3-O-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CR8H-CH2-, -(CH2)5-, -(CH2)F-O-C(O)- 및 -(CH2)F-C(O)-CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R6및 R7은 독립적으로 수소이거나 탄소수 1 내지 8의 알킬이고,
R8은 수소 또는 메틸이고,
F는 2 내지 6의 정수이고,
B는 화학식 III의 수평균 분자량이 약 200,000 미만, 바람직하게는 약 100,000 미만, 가장 바람직하게는 40,000 미만으로 되도록 하는 1 내지 n의 정수이고,
P는 화학식 XI의 수평균 분자량이 약 1,000,000 미만, 바람직하게는 약 200,000 미만, 가장 바람직하게는 40,000 미만으로 되도록 하는 1 내지 m의 정수이고,
G는 이미 하이드록실 그룹 1개 내지 약 200개를 갖는 알콜의 하이드록실 그룹으로부터 수소원자 1개 내지 L개를 뺀 나머지이며,
L은 약 1 내지 약 200의 정수이다.
-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E-
위의 화학식 IV에서,
C는 2 내지 약 5의 정수이고,
D는 약 0 내지 약 2,000의 정수이고,
E는 약 2 내지 약 5의 정수이며, 단 D가 0인 경우, E는 2 내지 12의 정수이다.
본 발명의 다른 양태에서는, 상기한 조직 사이의 접착 형성을 방지하는 방법은 다음 화학식 Ib의 제3 반복 단위를 추가로 함유하는 폴리옥사에스테르 공중합체의 중합체, 공중합체 또는 이의 블렌드로부터 제조된 장벽을 사용할 수 있다:
[-O-C(O)-R30-C(O)-]
위의 화학식 Ib에서,
R30은 알킬렌, 아릴렌, 아릴알킬렌, 치환된 알킬렌, 치환된 아릴렌 또는 치환된 알킬아릴렌이며, 단 R30은 -[C(R1)(R2)]1-2-O-(R3)-O-[C(R'1)(R'2)]1-2-일 수 없다.
본원은 모두 에디컨 인코포레이티드에 양도된, 1995년 3월 6일에 출원된 미국 특허원 제08/399,308호(현재 미국 특허 제5,464,929호)의 부분 연속 출원인, 1995년 11월 6일에 출원된 미국 특허원 제08/554,614호(현재 포기됨)의 부분 연속 출원인, 1996년 3월 5일에 출원된 미국 특허원 제08/611,119호(현재 미국 특허 제5,607,687호)의 부분 연속 출원인, 1996년 11월 6일에 출원된 미국 특허원 제08/744,289호(현재 미국 특허 제5,698,213호)의 부분 연속 출원인, 미국 특허원 제08/964,733호(현재 미국 특허 제5,859,150호)의 부분 연속 출원인, 1998년 4월 20일에 출원된 미국 특허원 제09/062,881호의 부분 연속 출원이다.
본 발명은 생체흡수성 중합체, 공중합체 및 이들의 블렌드를 사용하여 접착을 방지하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 지방족 폴리옥사에스테르는 (1) 지방족 폴리옥시카복실산과 (2) 디올(또는 폴리디올), 락톤(또는 락톤 올리고머), 커플링제 또는 이들의 혼합물 중의 하나 이상과의 반응 생성물이고, 임의로 디카복실산을 함유할 수 있다. 본원에 대해서 지방족은 탄소원자의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 배열(즉, 알칸, 올레핀, 사이클로알칸, 사이클로올레핀 및 알킨)을 갖는 유기 화합물을 의미한다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 지방족 폴리-옥시카복실산은 다음 화학식 V의 α,ω-디카복시 폴리옥시 화합물이다.
HO-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R'1)(R'2)-C(O)-OH
위의 화학식 V에서,
R1, R'1, R2및 R'2는 독립적으로 수소 및 탄소수 1 내지 8의 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3은 탄소수 2 내지 12의 알킬렌 또는 화학식 IV의 옥시알킬렌 그룹이다.
화학식 IV
-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E-
위의 화학식 IV에서,
C는 약 2 내지 약 5의 정수이고,
D는 약 0 내지 약 2,000의 정수, 바람직하게는 0 내지 12의 정수이며,
E는 약 2 내지 약 5의 정수이다.
당해 폴리옥시 지방족 α-ω 디카복실산은 디올 또는 폴리디올을 α-할로카복실산(예: 브로모아세트산 또는 클로로아세트산)과 적합한 조건하에 반응시켜 형성할 수 있다. 트리에틸렌 글리콜 또는 테트라에틸렌 글리콜과 같은 적합한 폴리디올의 말단의 산화 또한 이들 산의 합성 경로이다.
본 발명에 사용하기에 적합한 디올 또는 폴리디올은 다음 화학식 VI의 탄소수 8 이하의 디올 또는 디올 반복 단위이다:
H[-(O-R4-)A]OH
위의 화학식 VI에서,
R4는 메틸렌 단위를 2 내지 8개 갖는 알킬렌 단위이고,
A는 1 내지 약 2,000, 바람직하게는 1 내지 약 1,000의 정수이다.
적합한 디올의 예로는 1,2-에탄디올(에틸렌 글리콜), 1,2-프로판디올(프로필렌 글리콜), 1,3-프로판디올, 1,4-부탄디올, 1,5-펜탄디올, 1,3-사이클로펜탄디올, 1,6-헥산디올, 1,4-사이클로헥산디올, 1,8-옥탄디올 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 디올이 포함된다. 바람직한 폴리디올의 예로는 폴리에틸렌 글리콜(H[-O-CH2-CH2-]AOH) 및 폴리프로필렌 글리콜(H[-O-CH2-CH(CH3)-]AOH)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 폴리디올을 포함한다.
다음 화학식 Va의 적합한 비-디옥시카복실산은 일반적으로 본 발명에 사용하기 위한 다작용성일 수 있다.
HOOC-R30-COOH
위의 화학식 Va에서,
R30은 알킬렌, 아릴렌, 아릴알킬렌, 치환된 알킬렌, 치환된 아릴렌 또는 치환된 알킬아릴렌이며, 단 R30은 -[C(R1)(R2)]1-2-O-(R3)-O-[C(R'1)(R'2)]1-2-일 수 없으며, 이들 비-디옥시카복실산은 헤테로원자 또는 그룹에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 비-디옥시카복실산은 일반적으로 폴리카복실산이고, 더욱 바람직하게는 디카복실산이다. 그러나, 모노카복실산이 형성되는 공중합체에 대한 말단 캡으로서 사용될 수 있다. 두 개 초과의 카복실산 그룹을 갖는 카복실산이 사용되는 경우, 생성된 공중합체는 두 개 초과의 카복실산 그룹을 갖는 카복실산의 농도에 따라 별 형상 또는 가교결합된 매트릭스를 형성할 수 있다. 대표적인 불포화 지방족 디카복실산으로는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 말레산, 푸마르산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이 포함된다. 대표적인 포화 지방족 디카복실산으로는 이들로 한정되는 것은 아니지만, 옥살산, 말론산(프로판디오산), 석신산(부탄디오산), 글루타르산(펜탄디오산), 아디프산(헥사디오산), 피멜산(헵탄디오산), 옥탄디오산, 노난디오산, 데칸디오산, 운데칸디오산, 도데칸디오산, 헨데칸디오산, 테트라데칸디오산, 펜타데칸디오산, 헥사데칸디오산, 헵타데칸디오산, 옥타데칸디오산, 노나데탄디오산, 에이코산디오산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이 포함된다.
대표적인 방향족 디카복실산으로는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 프탈산, 이소프탈산, 테레프탈산, 페닐렌디글리콜산, 카복시메톡시벤조산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
비-디옥시카복실산 대 지방족 옥시디카복실산의 비율은 약 1:99 내지 약 99:1의 범위이어야 한다. 가수분해의 비율은 부분적으로 비-옥사디산계 잔기 대 옥사디산계 잔기의 비율을 변경시킴으로써 조절할 수 있다. 비-옥사디산계 잔기의 농도가 증가함에 따라, 가수분해 비율은 감소한다. 반응물의 친수성/소수성 특성을 고려하는 외에도, 사용하는 알콜, 아민 및 아미노 알콜 그룹의 입체 특성을 통해 조절할 수 있다. 따라서, 2차 알콜을 기본으로 한 에스테르의 가수분해 속도는 1차 알콜 그룹을 기본으로 한 에스테르의 가수분해 속도보다 느리다. 방향족 잔기의 상대 농도는 가수분해 속도에 영향을 미친다. 추가로, 방향족 잔기의 존재는 γ 방사선에 의한 멸균 동안에 발생할 수 있는 특성의 손실을 방지하는데 도움을 줄 수 있다. 이러한 그룹의 농도가 높을수록 코발트 멸균성 제품은 더욱 더 우수해진다.
지방족 디옥시카복실산을 상기된 디올과 반응시켜 생성된 중합체는 일반적으로 다음 화학식 VIIa의 중합체를 제공해야 한다.
[-O-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-(O-R4)A-]N
위의 화학식 VIIa에서,
R1, R2, R3, R4및 A는 위에서 정의한 바와 같고,
N은 약 1 내지 약 10,000의 정수, 바람직하게는 약 10 내지 약 1,000의 정수, 가장 바람직하게는 약 50 내지 약 200의 정수이다.
비-디옥시디카복실산 및 지방족 디옥시카복실산을 상기된 디올과 반응시켜 제조된 공중합체는 일반적으로 다음 화학식 VIIb로 나타내는 공중합체를 제공한다.
[O-C(O)-R30-C(O)-(O-R'4)A'-]N'[-O-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R'1)(R'2)-C(O)-(O-R4)A-]N
위의 화학식 VIIb에서,
R1, R2, R'1, R'2, R3, R4및 A는 위에서 정의한 바와 같고,
R'4및 A'은 각각 R4및 A의 정의와 동일하지만 독립적으로 이로부터 변하며,
N 및 N'는 약 1 내지 약 10,000의 정수, 바람직하게는 약 10 내지 약 1,000의 정수, 가장 바람직하게는 약 50 내지 약 200의 정수이다.
본 발명에서 사용될 수 있는 적합한 락톤 단량체는 일반적으로 화학식 VIII로 나타낸다.
이들 락톤 단량체는 중합되어 다음 화학식 IX 또는 X의 공중합체를 제공할 수 있다.
H[-O-R5-C(O)-]BOH
(H[-O-R5-C(O)]P-O-)LG
위의 화학식 IX 및 X에서,
R5은 -C(R6)(R7)-, -(CH2)3-O-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CR8H-CH2-, -(CH2)5-, -(CH2)F-O-C(O)- 및 -(CH2)F-C(O)-CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R6및 R7은 독립적으로 수소이거나 탄소수 1 내지 8의 알킬이고,
R8은 수소 또는 메틸이고,
F는 약 2 내지 6의 정수이고,
B는 화학식 IX의 수평균 분자량이 약 200,000 미만, 바람직하게는 100,000 미만, 가장 바람직하게는 40,000미만이 되도록 하는 1 내지 n의 정수이고,
P는 화학식 X의 수평균 분자량이 약 1,000,000 미만, 바람직하게는 약 200,000 미만, 가장 바람직하게는 40,000 미만이 되도록 하는 1 내지 m의 정수이고,
G는 이미 하이드록실 그룹을 1개 내지 약 200개 함유하는 알콜의 하이드록실그룹으로부터 수소원자 1개 내지 L개를 뺀 나머지이며,
L은 약 1 내지 약 200의 정수이다.
하나의 양태에서, G는 디하이드록실 알콜에서 두 하이드록실 그룹을 모두 뺀 나머지이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, G는 펜던트 하이드록실 그룹을 함유하는 중합체(다당류 포함)일 수 있다. 적합한 락톤 유도된 반복 단위는 글리콜라이드, d-락타이드, l-락타이드, 메소-락타이드, ε-카프롤락톤, p-디옥사논, 트리메틸렌 카보네이트, 1,4-디옥세판-2-온, 1,5-디옥세판-2-온 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 락톤 단량체를 포함한 단량체로부터 생성될 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다.
상기된 화학식 VI의 디올(또는 폴리디올)과 화학식 V의 지방족 폴리옥시카복실산을 반응시켜 형성된 중합체는 또한 상기된 화학식 IX의 락톤 중합체와 축합 공중합으로 공중합시켜 일반적으로 화학식 XIIa 또는 XIIIa의 중합체를 형성할 수 있다.
[(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-(O-R4)A-O)S(C(O)-R5-O)B]W
[(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-(O-R4)A-O)S([-O-R5-C(O)]P-O-)LG]W
위의 화학식 XIIa 및 XIIIa에서,
S는 약 1 내지 약 10,000의 정수, 바람직하게는 약 1 내지 약 1,000의 정수이고,
W는 약 1 내지 약 1,000의 정수이다.
이들 중합체는 랜덤 공중합체 또는 블록 공중합체의 형태로 제조할 수 있다.
상기된 화학식 VI의 디올(또는 폴리디올), 화학식 V의 비-옥시디카복실산 및 지방족 폴리옥시카복실산을 반응시켜 형성된 공중합체 또한 상기된 화학식 IX의 락톤 중합체와의 축합 중합으로 공중합시켜 일반적으로 화학식 XIIb 또는 XIIIb의 중합체를 형성할 수 있다:
[(-C(O)-R30-C(O)-(O-R'4)'A-O)'S(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R'1)(R'2)-C(O)-(O-R4)A-O)S(C(O)-R5-O)B]W
[(-C(O)-R30-C(O)-(O-R'4)'A-O)'S(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R'1)(R'2)-C(O)-(O-R4)A-O)S([-O-R5-C(O)]F-O-)LG]W
위의 화학식 XIIb 및 XIIIb에서,
S 및 S'은 약 1 내지 약 10,000의 정수, 바람직하게는 약 1 내지 약 1,000의 정수이고,
W는 약 1 내지 약 1,000의 정수이다.
이들 공중합체는 랜덤 공중합체 또는 블록 공중합체의 형태로 제조할 수 있다.
상기된 디올, 비-옥시디카복실산, 지방족 폴리옥시카복실산 및 락톤 단량체에 다관능가(즉, 삼관능가 또는 사관능가) 폴리올, 옥시카복실산 및 다염기성 카복실산(또는 이의 산 무수물)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 커플링제를 첨가할 수 있다. 커플링제를 첨가하면 장쇄의 분지화가 생성되며 이는 용융상태에서 폴리에스테르 프리폴리머에 바람직한 특성을 부여할 뿐만 아니라 최종 중합체에 목적하는 특성을 제공할 수 있다. 적합한 다가 커플링제의 예로는 트리메틸올 프로판, 글리세린, 펜타에리트리톨, 말산, 시트르산, 타르타르산, 트리메스산, 프로판 트리카복실산, 사이클로펜탄 테트라카복실산 무수물 및 이들의 혼합물이 포함될 수 있다.
겔화가 발생하기 전에 첨가해야 할 커플링제의 양은 사용된 커플링제의 유형 및 폴리옥사에스테르의 중합 조건 또는 커플링제가 첨가되는 프리폴리머의 분자량의 함수이다. 일반적으로, 존재하거나 합성으로부터 예상되는 폴리옥사에스테르 중합체 및/또는 공중합체의 몰을 기준으로 하여 약 0.1 내지 약 10mol%의 삼관능가 또는 사관능가 커플링제가 첨가될 수 있다.
폴리옥사에스테르 중합체 및 공중합체의 중합은 바람직하게는 승온에서 유기금속 촉매의 존재하에 용융 중축합 조건하에서 실시한다. 유기금속 촉매는 바람직하게는 주석계 촉매(예: 제1주석 옥토에이트)이다. 촉매는 바람직하게는 촉매에 대한 디올, 비-옥시카복실산, 지방족 폴리옥시카복실산 및 임의로 락톤 단량체의 몰 비가 약 15,000 내지 80,000/ℓ의 범위인 혼합물로 존재한다. 반응은 바람직하게는 감압하에 약 120℃ 미만의 온도에서 실시한다. 중합 온도가 높으면 중합체 및 공중합체의 분자량이 더욱 증가하여 다수의 용도에 바람직할 수 있다. 선택된정확한 반응 조건은 목적하는 중합체 및 공중합체의 특성, 반응 혼합물의 점도 및 중합체의 유리 전이 온도 및 연화점을 포함한 다수의 인자에 좌우된다. 바람직한 온도, 시간 및 압력의 반응 조건은 상기 및 기타 인자를 평가함으로써 쉽게 결정할 수 있다.
일반적으로, 반응 혼합물은 약 220℃에서 유지한다. 중합 반응은 중합체 및 공중합체에 대해 목적하는 분자량 및 전환율이 달성될 때까지 이 온도에서 진행시키며, 일반적으로 약 15분 내지 24시간이 걸린다. 일반적으로 반응 온도를 상승시키면 특정 분자량을 수득하는데 필요한 반응 시간이 감소된다.
또 다른 양태에서, 폴리옥사에스테르의 중합체 및 공중합체는 용융 중축합 조건하에 중합된 폴리옥사에스테르 프리폴리머를 형성한 다음 하나 이상의 락톤 단량체 또는 락톤 프리폴리머를 첨가함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 혼합물을 프리폴리머와 락톤 단량체가 공중합하는데 필요한 온도 및 시간 조건으로 처리한다.
프리폴리머의 분자량 및 이의 조성은 프리폴리머가 공중합체에 부여할 목적하는 특성에 따라 변화시킬 수 있다. 그러나, 공중합체를 제조하기 위한 폴리옥사에스테르 프리폴리머는 25℃에서 0.1g/㎗의 헥사플루오로이소프로판올 용액 중에서 측정하여 약 0.2 내지 2.0㎗/g의 고유점도를 제공하는 분자량을 갖는다. 당해 기술분야의 숙련가는 본원에 기술된 폴리옥사에스테르 프리폴리머가 하나 이상의 디올 또는 디옥시카복실산의 혼합물로부터 제조될 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 폴리옥사에스테르의 유리한 특성 중의 하나는 에스테르 결합이 가수분해적으로 불안정하며, 이에 따라 공중합체가 습한 체조직에노출되는 경우, 작은 단편으로 쉽게 파괴되기 때문에 생체흡수성이다. 옥시카복실산 대 비-옥시카복실산의 비를 조절함으로써 생성된 공중합체의 가수분해 속도를 목적하는 최종 제품 및 최종 용도에 맞출 수 있다.
본원에 기술된 상기 지방족 폴리옥사에스테르 및 미국 특허 제5,464,929호, 제5,595,751호, 제5,597,579호, 제5,607,687호, 제5,618,552호, 제5,620,698호, 제5,645,850호, 제5,648,088호, 제5,698,213호 및 제5,700,583호에 기술된 것이 다른 단독중합체, 공중합체 및 그래프트 공중합체와 블렌딩하여 블렌딩에 의해 형성된 물질에 새로운 특성을 부여할 수 있다. 지방족 폴리옥사에스테르와 블렌딩될 수 있는 다른 중합체로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 락톤형 중합체의 단독중합체, 락톤형 중합체와 화학식 VIII의 반복 단위와의 공중합체, 지방족 폴리우레탄, 폴리에테르 폴리우레탄, 폴리에스테르 폴리우레탄 폴리에틸렌 공중합체(예: 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 및 에틸렌 에틸 아크릴레이트 공중합체), 폴리아미드, 폴리비닐 알콜, 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리프로필렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리테트라메틸렌 옥사이드, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 폴리(하이드록시에틸 아크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트), 흡수성 폴리옥살레이트, 흡수성 다중무수물이 포함된다. 공중합체(즉, 둘 이상의 반복 단위를 갖는 것)는 랜덤, 블록 및 세그먼트 공중합체를 포함한다. 적합한 락톤 유도된 반복 단위는 이들로 한정되는 것은 아니지만 중합체일 수 있다. 적합한 락톤 유도된 반복 단위는 이들로 한정되는 것은 글리콜라이드, d-락타이드, l-락타이드, 메소-락타이드, ε-카프롤락톤, p-디옥사논, 트리메틸렌 카보네이트, 1,4-디옥세판-2-온, 1,5-디옥세판-2-온 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 락톤 단량체를 포함한 단량체로부터 생성될 수 있다. 블렌드는 지방족 폴리옥사에스테르를 약 1중량% 내지 약 99중량% 함유할 수 있다.
일부 용도의 경우, 안정화제, 산화방지제, 방사선조절제(radiopacifiers), 충전제 등과 같은 추가의 성분을 첨가하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 중합체, 공중합체 및 블렌드는 많은 방법에 의해 용융 가공되어 여러 가지의 유용한 제품을 제조할 수 있다. 이들 중합체, 공중합체 및 블렌드는 사출성형 또는 압축성형하여 이식용 의료 및 외과용 도구, 특히 상처봉합 도구를 제조할 수 있다. 바람직한 상처봉합 도구는 외과용 클립, 스테이플 및 봉합선이다.
또 다른 방법으로, 중합체, 공중합체 및 블렌드를 압출하여 섬유를 제조할 수 있다. 이에 따라 생성된 필라멘트는 봉합선 또는 봉합사로 가공하고, 외과용 바늘에 연결한 다음 포장하여 공지 기술로 멸균시킬 수 있다. 본 발명의 중합체 및 공중합체는 멀티필라멘트 사로 방사하고 제직 또는 편직하여 스폰지 또는 거즈를 형성하거나 (부직 시트를 제조할 수 있다) 구조물이 고도의 장력을 갖고 적합성 및/또는 연성이 목적하는 수준에 있는 것이 바람직할 수 있는 사람 또는 동물의 체내에 보철 도구로서 다른 성형된 압축 구조물과 병용할 수 있다. 유용한 양태는 동맥, 정맥 또는 장 회복, 신경 연결, 건 연결을 위한 분지된 튜브를 포함한 튜브, 찰과상, 특히 심한 찰과상 또는 피부 및 피하 조직이 상해되었거나 수술로 제거된 부위를 고정 및 유지하기 위한 시트를 포함한다.
추가로, 중합체, 공중합체 및 블렌드는 필름, 펠트, 발포체 및 겔의 형태로 가공할 수 있으며, 이들은 멸균처리하는 경우, 피부 덮개 또는 접착 방지 도구로서 유용하다. 본 발명의 공중합체 및 블렌드용의 또 다른 가공 기술로는 용매 주조가 포함되는데 이는 특히 약제 전달 매트릭스가 필요한 용품의 경우 그러하다.
보다 자세하게는, 본 발명의 필라멘트, 필름 및 성형품의 외과 및 의료 용도로는 이들로 반드시 한정되는 것은 아니지만 다음을 포함하는 편직물, 직포, 부직포 및 성형품을 포함한다:
a. 화상 드레싱
b. 탈장 패치
c. 약탕 드레싱
d. 붕대 대체물
e. 간지혈용 거즈, 직물, 시트, 펠트 또는 스폰지
f. 거즈 밴드
g. 동맥 이식편 또는 대체물
h. 표피용 밴드
i. 봉합 매듭 클립
j. 정형 핀, 클램프, 나사 및 플레이트
k. 클립(예: 대정맥용)
l. 스테이플
m. 후크, 버튼 및 스냅
n. 골대체물(예: 하악골 인공보철)
o. 자궁내 도구(예: 살정자 도구)
p. 드레이닝 또는 테스팅 튜브 또는 모세관
q. 수술 도구
r. 혈관 이식편 또는 지지체
s. 척추 디스크
t. 신장 및 심폐 기관용 체외 튜빙
u. 인공 피부
v. 카테터(이들로 한정되는 것은 아니지만 본원에서 참조로 인용된 미국 특허 제4,883,699호에 기술된 카테터를 포함함),
w. 조직 공학 용품용 스카폴딩
x. 접착 방지 도구(펠트, 필름, 발포체 및 액체).
또 다른 양태에서, 폴리옥사에스테르 중합체, 공중합체(프리폴리머 및 적합한 가교결합된 공중합체를 포함) 및 블렌드는 외과 용품의 표면을 피복하여 피복면의 윤활성을 보강하기 위해(또는 아래에 기술된 바와 같은 약제 전달 목적을 위해) 사용한다. 중합체 및 공중합체는 통상적인 기술을 사용하여 피복제로 적용할 수 있다. 예를 들면, 중합체 및/또는 공중합체는 휘발성 유기 용매(예: 아세톤, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 톨루엔)의 희석 용액에 용해시키고 이어서 이 용액에 용품을 침지시켜 표면을 피복할 수 있다. 일단 표면을 피복하면, 용액으로부터 외과 용품을 제거하고 용매 및 모든 잔류 반응물이 제거될 때까지 승온에서 건조시킬 수있다.
피복용으로 사용하는 경우, 중합체, 공중합체 및 블렌드는 0.1g/㎗의 헥사플루오로이소프로판올(HFIP) 용액 중에서 측정하여 약 0.05 내지 약 2.0㎗/g, 바람직하게는 약 0.10 내지 약 0.80㎗/g의 고유점도를 나타내어야 한다. 고유점도가 약 0.05㎗/g 미만인 경우(가교결합된 공중합체에 대한 초기 IV, 공중합체 블렌드는 여러 외과 및 의료 용품의 표면용 필름 또는 피막을 제조하는데 필요한 보전성을 지닐 수 없다. 다른 한편으로, 고유점도가 약 2.0㎗/g을 초과하는 공중합체 혼합물(가교결합성 중합체 또는 공중합체에 대한 초기 IV)을 사용할 수 있지만, 이렇게 하는 것은 상당히 어려울 수 있다.
많은 외과 용품(이들로 한정하는 것은 아니지만 내시경 기구 포함)을 본 발명의 중합체, 공중합체 및 블렌드로 피복하여 제품의 표면 특성을 향상시키는 것을 고려할 수 있지만, 바람직한 외과 용품은 외과 봉합사 및 바늘이다. 가장 바람직한 외과 용품은 봉합사이이고 이 봉합사는 가장 바람직하게는 바늘에 부착되어 있는 것이다. 바람직하게는, 봉합사는 합성 흡수성 봉합사이다. 이들 봉합사는 예를 들면 글리콜라이드, 락타이드, ε-카프롤락톤, 1,4-디옥사논 및 트리메틸렌 카보네이트와 같은 락톤 단량체의 단독중합체 및 공중합체로부터 유도된다. 바람직한 봉합사는 폴리글리콜라이드 또는 폴리(글리콜라이드-코-락타이드)로 구성된 편직 멀티필라멘트 봉합사이다.
편직 봉합사의 표면에 도포되는 피복물의 양은 경험적으로 쉽게 결정될 수 있으며 선택된 특정 중합체, 공중합체 또는 블렌드 및 봉합사에 의해 좌우된다.이상적으로는, 봉합사의 표면에 도포되는 피복물의 양은 피복된 봉합사의 약 0.5 내지 약 30중량%이고, 더욱 바람직하게는 약 1.0 내지 약 20중량%, 가장 바람직하게는 1 내지 약 5중량%이다. 봉합사 위의 피복물 양이 약 30중량%를 초과하는 경우, 봉합사를 조직내로 관통시키는 경우 피막이 벗겨질 위험이 증대될 수 있다.
본 발명의 중합체, 공중합체 및 블렌드로 피복된 봉합사는 더욱 더 매끄러운 감촉이 있고 이에 따라 의사가 그 봉합사로 수술 부위를 보다 용이하게 봉합할 수 있기 때문에 바람직하다. 또한, 본 발명의 봉합사는 보다 유연하고 이에 따라 의사가 사용중에 조작이 보다 용이하다. 이들 이점은 본 발명의 중합체, 공중합체 및 블렌드로 피복된 표면을 갖지 않는 봉합사와 비교하여 나타난다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 제품은 외과용 바늘인 경우 이 제품의 표면에 도포되는 피복물의 양은 바늘상에 두께가 바람직하게는 약 2 내지 약 20μ, 더욱 바람직하게는 약 4 내지 약 8μ인 층을 형성하는 양이다. 바늘상의 피복물의 양이 피복 층 두께가 약 20μ 초과이거나 약 2μ 미만이 되도록 하는 양인 경우, 바늘로 조직을 관통하고자 하는데 있어서 목적하는 성능을 달성할 수 없다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 중합체, 공중합체 및 블렌드는 약제 전달 매트릭스에서 약제학적 담체로서 사용할 수 있다. 이 매트릭스를 형성하기 위하여 중합체, 공중합체 및 블렌드를 치료제와 혼합하여 매트릭스를 형성할 수 있다. 본 발명의 폴리옥사에스테르와 병용하여 사용할 수 있는 치료제의 종류는 무수히 많다. 일반적으로, 본 발명의 약제학적 조성물을 통해 투여할 수 있는 치료제로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 항생물질 및 항바이러스제와 같은 항감염제; 진통제 및 진통제 배합물; 식욕감퇴제; 항기생충제; 항관절염제; 항천식제; 항경련제; 항우울제; 항이뇨제; 항설사제; 항히스타민제; 소염제; 항편투통제; 항멀미제; 항종양제; 항파킨슨병 약제; 항소양제; 항정신병제; 해열제; 진경제; 항콜린성제; 교감신경흥분제; 크산틴 유도체; 칼슘 채널 차단제 및 베타-차단제(예: 핀돌롤 및 부정맥치료제)를 포함한 심장혈관제; 항고혈압제; 이뇨제; 일반 관상, 말초 및 뇌를 포함한 혈관확장제; 중추신경계 자극제; 충혈완화제를 포함한 기침 및 감기 제제; 에스트라디올 및 기타 스테로이드(코르티코스테로이드 포함)와 같은 호르몬; 최면제; 면역억제제; 근육이완제; 부교감신경 자극차단제; 교감신경차단제; 진정제; 신경안정제; 및 천연 유도된 또는 유전공학적으로 제조된 단백질, 다당류, 당단백질 또는 지단백질이 포함된다.
약제 전달 매트릭스는 경구, 비경구, 임플랜트로서의 피하, 질내 또는 좌제와 같은 어떠한 적합한 투여형으로도 투여될 수 있다. 공중합체 및 블렌드를 함유하는 매트릭스 제제는 하나 이상의 치료제를 폴리옥사에스테르와 혼합하여 배합할 수 있다. 치료제는 액체, 미분 고체 또는 기타 어떠한 적합한 물리적 형태로서도 존재할 수 있다. 전형적으로, 그러나 임의로 매트릭스는 하나 이상의 첨가제, 예를 들면 비독성 보조 물질(예: 희석제, 담체, 부형제, 안정화제 등)을 포함한다. 다른 적합한 보조제로 폴리옥사에스테르 및 약제학적 활성물질 또는 화합물과 배합할 수 있으나 물이 사용되는 경우에는 투여 직전에 첨가하는 것이 유리하다.
치료제의 양은 사용된 특정 약제 및 치료될 의학적 증세에 의해 결정된다. 전형적으로, 약제의 양은 매트릭스 중량의 약 0.001 내지 약 70%이고, 더욱 전형적으로는 약 0.001 내지 약 50%, 가장 전형적으로는 약 0.001 내지 약 20%이다.
비경구 혼입되는 공중합체 블렌드의 양 및 유형은 목적하는 방출 프로파일 및 약제의 사용량에 따라 변화한다. 생성물은 상이한 분자량을 갖는 공중합체의 블렌드를 함유하여 주어진 제제에 목적하는 방출 프로파일 또는 조도를 제공할 수 있다.
공중합체 및 블렌드는 혈액 등을 포함한 체액과 접촉시 서서히 분해됨과 동시에(주로 가수분해를 통해) 지속적이거나 연장된 기간동안(등장성 염수 용액으로부터의 방출에 비하여) 분산된 약제를 방출한다. 이것은 유효량(즉, 0.0001㎎/kg/시간 내지 10㎎/kg/시간)의 약제의 지속된 전달(즉, 1 내지 2,000시간, 바람직하게는 2 내지 800시간)을 제공할 수 있다. 이러한 용량형은 치료받는 대상자, 질병의 중증도, 처방 의사의 판단 등에 따라 필요에 따라 투여할 수 있다.
약제 및 공중합체 또는 블렌드의 각각의 제형은 적합한 시험관내 및 생체내 모델로 시험하여 목적하는 약제 방출 프로파일을 달성할 수 있다. 예를 들면, 약제는 중합체, 공중합체 또는 블렌드와 배합하여 동물에 경구 투여될 수 있다. 이어서, 약제 방출 프로파일은, 예를 들면 혈액 샘플을 특정한 시간대에서 채취하고 이를 약제 농도에 대해 검정하는 것과 같은 적합한 수단에 의해 모니터링할 수 있다. 이러한 절차 또는 유사한 절차의 수행 후 당해 기술분야의 숙련가는 여러 제제로 배합할 수 있을 것이다.
본 발명의 중합체, 공중합체 및 블렌드는 기계적 특성에 영향을 미치기 위해 쇄를 연장하거나 가교결합시킬 수 있다. 가교결합은 화학적이거나 물리적일 수 있다. 화학적으로 가교결합된 공중합체 쇄는 공유결합에 의해 연결되며 이러한 공유결합은 삼관능가(또는 그 이상) 성분, 즉 공중합체에 함유된 반응 그룹의 사용에 의해 또는 가교결합 증강제 및/또는 조사(예: 감마선 조사)에 의해 형성할 수 있다. 다른 한편으로 물리적 가교결합은 공중합체 쇄를 결정화, 반 데르 발스 상호작용과 같은 비공유 결합, 수소 결합 또는 소수성 상호작용에 의해 이루어진다. 특히 가교결합은 본 발명의 수 팽창성을 조절하는데 사용할 수 있다.
중합성 영역은 바람직하게는 유리 라디칼 발생에 의한 광개시에 의해 중합하며, 가장 바람직하게는 가시광선 또는 장파장의 자외선 조사에 의해 중합한다. 바람직한 중합성 영역은 아크릴레이트, 디아크릴레이트, 올리고아크릴레이트, 메타크릴레이트, 디메타크릴레이트, 올리고메타크릴레이트 또는 다른 생물학적으로 허용되는 광중합성 그룹이다.
광개시 외에 다른 개시 화학반응을 사용할 수 있다. 이러한 예로는 중합성 영역으로서 사용된 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 함유 마크로머를 이용한 물과 아민 개시 반응이 포함된다.
유용한 광개시제는 세포독성의 발생 없이 단시간의 프레임 내(기껏해야 수 분내, 가장 바람직하게는 몇 초내) 마크로머의 유리 라디칼 발생 중합에 의해 개시하는데 사용될 수 있는 것이다. 장파장 자외선(LWUV) 또는 가시광선 개시를 위해 선택한 개시제로서 바람직한 염료는 에틸 에오신, 2,2-디메톡시-2-페닐 아세토페논, 기타 아세토페논 유도체 및 캄포퀴논이다. 중합 및/또는 가교결합은 마크로머사이에서 2,2-디메톡시-2-페닐 아세토페논, 기타 아세토페논 유도체 및 캄포퀴논과같은 광 활성화된 유리 라디칼 중합 개시제에 의해 개시될 수 있다. 다른 경우에는, 중합 및/또는 가교결합은 마크로머 사이에서 예를 들면, 2,2-디메톡시-2-페닐아세토페논 또는 에틸 에오신(10-4내지 10-2M)과 트리에탄올 아민(0.001 내지 0.1 M)의 배합물과 같은 광활성화된 유리 라디칼 중합 개시제에 의해 개시된다.
광개시제의 선택은 대체로 광중합성 영역에 좌우된다. 본 발명자들이 과학적 이론에 한정하려는 것은 아니지만, 마크로머가 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 경우, 염료에 의한 광 흡수는 염료가 삼중항 상태를 취하도록 하고, 이어서 삼중항 상태는 아민과 반응하여 중합을 개시하는 유리 라디칼을 형성한다. 이러한 물질과 함께 사용하기에 바람직한 염료로는 에오신 염료 및 개시제(예: 2,2-디메틸-2-페닐아세토페논, 2-메톡시-2-페닐아세토페논 및 캄포퀴논)가 포함된다. 이러한 개시제를 사용하여 LWUV 광 또는 약 514㎚의 레이저 광에 의해 동일반응계 내에서 공중합체를 중합할 수 있다.
쇄 연장 또는 중합 (및 일부 경우에 있어서 가교결합)의 개시는 약 200-700㎚ 파장의 광, 더욱 바람직하게는 320㎚ 이상, 가장 바람직하게는 약 514㎚ 또는 365㎚의 장파장의 자외선 범위 또는 가시광선 범위로 조사하여 달성한다.
중합을 개시하기 위해 사용할 수 있는 몇가지 광산화성 및 광환원성 염료가 존재한다. 여기에는 아크리딘 염료(예: 아크리블라린), 티아진 염료(예: 티오닌), 크산틴 염료(예: 로스 벤갈) 및 페나진 염료(예: 메틸렌 블루)가 포함된다. 이들은 아민(예: 트리에탄올아민), 황 화합물(예: RSO2R1), 헤테로사이클(예:이미다졸), 에놀레이트, 유기금속물 및 기타 N-페닐 글라이신과 같은 화합물과 같은 조촉매와 함께 사용된다. 다른 개시제로는 캄포퀴논 및 아세토페논 유도체가 포함된다.
열 쇄연장 중합 (및 임의로 가교결합) 개시제 시스템이 또한 사용될 수 있다. 열 개시제는 중합이 목적하는 온도에서 개시되도록 선택할 수 있다. 현재 성형 가공 동안과 같이 중합을 개시하는 고온을 사용할 필요가 있을 수 있다. 다수의 의학 용도의 경우 생리학적 온도에서 유리 라디칼 중합을 개시하는 시스템을 사용할 필요가 있을 수 있다. 개시제 시스템으로는 예를 들면 테트라메틸 에틸렌디아민의 존재 또는 부재하의 과황산칼륨, 트리에탄올아민의 존재 또는 부재하의 벤조일퍼옥사이드 및 이황산나트륨의 존재하의 과황산암모늄이 포함된다.
중합체, 공중합체(가교결합될 수 있음) 및 블렌드(이하, 공중합체)는 상기된 바와 동일한 많은 용도에 사용할 수 있다. 또한, 공중합체는 외과적 접착의 방지를 위해, 조직 접착제, 조직 피막(밀봉제) 및 조직 공학에 사용할 수 있다.
바람직한 적용은 환자의 수술 후 접착을 감소시키는 방법이다. 이 방법은 환자의 손상된 조직 표면을 상기된 마크로머 용액과 감광성 유리 라디칼 중합 개시제의 수용액으로 피복하는 것을 포함한다. 피복된 조직 표면을 마크로머를 중합하기에 충분한 광선에 노출시킨다. 감광성 유리 라디칼 중합 개시제는 단일 화합물(예: 2,2-디메톡시-2-페닐 아세토페논) 또는 염료와 조촉매의 배합물(예: 에틸 에오신과 트리에탄올 아민)일 수 있다.
추가로, 중합체 및 공중합체(바람직하게는 가교결합됨)는 또한 다량의 물이존재하는 친수성 중합체의 삼차원 망인 하이드로겔을 형성하는데 사용할 수 있다. 일반적으로, 하이드로겔에 존재하는 물의 양은 건조 중합체의 총 중량의 20% 이상이다. 이들 하이드로겔의 가장 특징적인 특성은 물의 존재하에서 팽창하고, 일단 팽창되면 물의 부재하에 수축한다는 점이다. 팽창의 정도(평형 수 함량)는 중합체 쇄의 특성(주로 친수성) 및 가교결합 밀도에 의해 결정된다.
하이드로겔 팽창의 키네틱은 건조된 하이드로겔의 외층을 통한 물의 확산에 의해 제한된다. 따라서, 하이드로겔이 수중에서 상당한 정도로 팽창하는 동안 평형 팽창에 도달하는데 걸리는 시간은 하이드로겔의 크기 및 형상에 따라 중요하다. 하이드로겔이 평형에 도달하는데 걸리는 시간을 감소시키기 위해 하이드로겔 발포체를 사용할 수 있다. 하이드로겔 발포체는 기포의 존재하에서 중합체를 가교결합시킴으로써 제조할 수 있다. 거시적인 기포로 제조된 하이드로겔 발포체는 스폰지와 유사한 독립 기포 구조를 가지며, 단 기공 크기가 일반적으로 배로 더 크다.
하이드로겔은 상처 드레싱 물질과 같은 폴리옥사에스테르에 대해 기술된 동일한 용도중 다수로 사용할 수 있는데 그 이유는 가교결합된 하이드로겔이 내구성이고, 비항원성이며, 수증기 및 대사물질에 투과성인 한편 상처를 고정적으로 덮어줌으로써 세균 감염을 예방해 주기 때문이다. 또한, 하이드로겔은 일반적인 피복물 및 의료용 특수 피복물에 사용할 수 있다. 하이드로겔 피복물은 부드럽고 매끄러운 표면을 제공할 수 있고 의료 기구의 표면에 세균 전이증식을 방지할 수 있다. 예를 들면, 하이드로겔은 뇨 카테터 표면에 피복물로서 사용하여 카테터의 생혼화성을 향상시킬 수 있다. 또한, 하이드로겔은 생혼화성 탄성체(예: 본원에서 참조로 인용된 미국 특허 제5,468,253호에 기술된 탄성체)와의 블렌드 성분으로서 카테터에서와 같이 하이드로겔의 기계적 팽창이 유용한 여러 용도에 사용할 수 있다. 추가로, 하이드로겔은 효소 기질의 약제 전달 또는 고정 또는 세포 캡슐화에 사용할 수 있다. 하이드로겔의 기타 용도는 문헌에 기술되어 있으며 이 가운데 다수는 특정 문헌[참조: chapter one ofHydrogels and Biodegradable Polymers for Bioapplications, published by the American Chemical Society](본원에서 참조로 인용됨)에 논의되어 있다.
가교결합 구조를 형성하기 위한 가교결합은 다양한 방법으로 실시할 수 있다. 예를 들면, 중합체는 예를 들면 다가 단량체 또는 올리고머를 이용함으로써 합성하면서 가교결합될 수 있다. 그러나, 다른 시점에서의 가교결합이 또한 유리하다. 예를 들면, 가교결합은 기구를 사출 성형하기 전에 공중합체에 열 개시제를 가함으로써 기구의 제조 동안에 실시할 수 있다. 추가로 광개시제와 중합성 영역의 가교결합은 광조형법 동안에 실시하여 기구를 형성할 수 있다. 유럽 특허원 제93305586.5호에는 (광중합성 물질로) 광조형법을 실시하는 방법이 기술되어 있다. 전술된 바와 같이 접착 방지 및 상처 봉합과 같은 여러 상처 치료를 위해 광개시를 생체내에서 사용하여 본 발명의 공중합체를 가교결합시킬 수 있다. 또한, 피복물을 기구에 적용하고 그 자체에서 가교결합시켜 기구의 표면과 합체하는 필름을 형성할 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에서는, 본 발명의 폴리옥사에스테르 및 중합체 블렌드를 세포의 지지물로서 조직 공학에 사용할 수 있다. 미국 특허 제5,306,311호에기술된 인공보철 관절연골, 제WO 94/25079호에 기술된 다공성 생분해성 스카폴딩 및 제WO 93/08850호에 기술된 예비혈관화 임플란트와 같은 적절한 조직 스카폴딩 구조가 당해 기술분야에 공지되어 있다. EPO 제422 209 B1호, 제WO 88/03785호, 제WO 90/12604호 및 제WO 95/33821호에 기술된 방법과 같이 조직 스카폴딩에서 세포를 파종하고/거나 배양하는 방법 또한 당해 기술분야에 공지되어 있다(상기 특허의 내용은 본원에 참고로 인용된다).
하기 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이고 청구된 발명의 범위를 어떤 식으로든 한정하려는 것이 아니다. 본 발명의 범위 및 의도에 속하는 다수의 추가의 양태는 당해 기술분야의 숙련가에게 쉽게 자명할 것이다.
실시예 1
3,6-디옥사옥탄디오산 디메틸에스테르의 제조
트리에틸렌 글리콜을 산화시켜 이산인 3,6-디옥사옥탄디오산을 합성하였다. 산화는 온도계, 추가의 깔대기, 기체 흡입관 및 자기 회전바가 구비된 500㎖ 3구환저 플라스크에서 실시하였다. 반응 플라스크를 자기 교반기 위의 오일욕에 내려 놓았다. 반응 플라스크에 60% 질산 용액 157.3㎖를 첨가하고, 트리에틸렌 글리콜 37.0g을 첨가 깔대기에 첨가하였다. 플라스크의 내용물을 78-80℃로 가열하였다. 글리콜 0.5g 및 진한 질산 1㎖가 함유된 시험관을 갈색 연기가 보이기 시작할 때까지 수욕에서 가온하였다. 이어서, 내용물을 반응 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 수분동안 교반한 다음 글리콜을 조심스럽게 첨가하였다. 첨가 속도는 극히 조심스럽게 모니터링하여 반응을 통제하였다. 첨가 속도는 발열 반응 혼합물이 78-82℃의 온도로 유지되도록 하기에 충분히 느린 속도로 하였다. 첨가가 종료된 후(80분), 반응 혼합물의 온도를 추가의 1시간 동안 78 내지 80℃로 유지하였다. 이 온도를 범위를 계속 유지하면서 과량의 질산과 물을 감압하에서 증류시켰다(수분 흡입). 시럽 잔자를 냉각시켰고 일부 고체가 나타났다. 반응 생성물은 디카복실산으로 예상되는 IR 및 NMR 스펙트럼을 나타냈고 조 생성물을 예를 들어 에스테르화에 사용하였다.
조 3,6-디옥사옥탄디오산의 에스테르화는 다음과 같이 달성하였다. 조 이산 36g을 함유한 반응 플라스크에 메탄올 110㎖를 첨가하였다. 이를 실온에서 3일 동안 교반시킨 후 중탄산나트륨 15g을 첨가하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하여 고체를 제거하였다. 액체에 중탄산나트륨 10g을 추가로 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 다시 여과하고 액을 분별 증류하였다.
에스테르화 생성물의 NMR 분석 결과 디메틸 트리글리콜레이트(78.4mol%) 및 모노메틸트리글리콜레이트(21.6mol%)의 혼합물로 나타났다. 이산의 현저한 축합은관찰되지 않았다.
실시예 2
3,6-디옥사옥탄디오산의 메틸 에스테르 및 에틸렌 글리콜로부터의 폴리옥사에스테르의 제조
중축합 반응에 적합한 화염 건조되고 기계적으로 교반된 50㎖ 유리 반응기에 실시예 1로부터의 3,6-디옥사옥탄디오산의 메틸 에스테르 20.62g(약 0.1mol), 증류된 에틸렌 글리콜 18.62g(0.3mol) 및 톨루엔 중의 0.33M 주석 옥토에이트 용액 0.0606㎖를 충전시켰다. 반응기를 퍼징시키고 질소로 벤팅한 후 온도를 26시간에 걸쳐 180℃로 서서히 상승시켰다. 그런 다음 180℃의 온도를 추가로 20시간 동안 유지하고, 1기압 질소하에 이러한 가열 기간 동안 형성된 메탄올을 회수하였다. 반응 플라스크를 실온으로 냉각시킨 다음, 약 32시간에 걸쳐 160℃로 감압하에서 서서히 가열하고, 이 기간 동안에 추가의 증류물을 회수하였다. 160℃의 온도를 4시간 동안 유지한 후 형성된 중합체 샘플(수 그램)을 취했다. 샘플은 25℃에서0.1g/㎗의 농도로 헥사플루오로이소프로판올(HFIP) 중에서 측정하여 0.28㎗/g의 고유점도(I.V.)를 갖는 것으로 밝혀졌다. 약 16시간에 걸쳐 160℃에서 180℃로 온도를 상승시키면서 감압하에 중합을 계속하고, 180℃의 온도를 추가로 8시간 동안 유지하며, 이 시간에 취한 중합체 샘플은 0.34㎗/g의 I.V.를 갖는 것으로 밝혀졌다. 반응을 180℃에서 추가로 8시간 동안 감압하에 계속 진행하였다. 생성된 중합체는 25℃ 및 0.1㎗/g의 농도에서 HFIP로 측정한 결과 0.40㎗/g의 고유점도를 갖는다.
실시예 3
3,6,9-트리옥사운데칸디오산 및 에틸렌 글리콜을 사용한 폴리옥사에스테르의 제조
중축합 반응에 적합한 화염 건조되고 기계적 교반된 250㎖ 유리 반응기에 3,6,9-트리옥사운데칸디오산 44.44g(약 0.2mol), 증류된 에틸렌 글리콜 62.07g(1.0mol) 및 디부틸주석 옥사이드 9.96㎎을 충전시켰다. 반응기를 퍼징시키고 질소로 벤팅한 후 반응 플라스크의 내용물의 온도를 1기압의 질소하에 180℃로 32시간에 걸쳐 서서히 상승시키고, 이 기간동안 형성된 물을 회수하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응물을 감압(0.015-1.0 mm)하에 가열하고 온도를 180℃로 약 40시간에 걸쳐 서서히 상승시키고, 이 기간 동안에 추가의 증류물을 회수하였다. 180℃에서 추가로 16시간 동안 유지하면서 감압하에서 중합을 계속 진행하였다. 생성된 중합체는 25℃ 및 0.1㎗/g의 농도에서 HFIP로 측정하여 0.63㎗/g의 고유점도를 갖는다.
실시예 4
폴리글리콜 이산 및 에틸렌 글리콜을 사용한 폴리옥사에스테르의 제조
중축합 반응에 적합한 화염 건조되고 기계적 교반된 500㎖ 유리 반응기에 폴리글리콜 이산(분자량 약 619) 123.8g(0.2mol), 증류된 에틸렌 글리콜 62.07g(1.0mol) 및 디부틸주석 옥사이드 9.96㎎을 충전시켰다. 반응기를 퍼징시키고 질소로 벤팅한 후 반응 플라스크의 내용물의 온도를 32시간에 걸쳐 1기압의 질소하에 200℃로 서서히 상승시키고, 이 기간 동안 형성된 물을 회수하였다. 반응 플라스크를 감압(0.015-1.0mm)하에 실온에서 140℃로 약 24시간에 걸쳐 서서히 가열하였다. 이 기간 동안에 추가의 증류물을 회수하였다. 이 단계에서 약 10g의 중합체 샘플을 취하며, 샘플은 25℃에서 0.1g/㎗의 농도의 HFIP 중에서 0.14㎗/g의고유점도(I.V.)를 갖는 것으로 밝혀졌다. 약 8시간에 걸쳐 140℃에서 180℃로 가열하면서 감압하에 중합을 계속한 다음, 180℃의 온도에서 추가로 8시간 동안 유지한다. 중합체 샘플을 다시 취하면 0.17㎗/g의 I.V.를 갖는 것으로 밝혀졌다. 이어서, 반응 온도를 190℃로 상승시키고, 감압하에 추가로 8시간 동안 유지하였다. 생성된 중합체는 25℃ 및 0.1㎗/g의 농도의 HFIP 중에서 측정한 결과 0.70㎗/g의 고유점도를 갖는다.
실시예 5
5/5/5 중량의 폴리옥사에스테르/카프롤락톤/트리메틸렌 카보네이트의 공중합체
화염 건조된 50㎖ 환저 1구 플라스크에 0.14㎗/g의 I.V.를 갖는 실시예 4의 폴리옥사에스테르 5g, ε-카프롤락톤 5.0g(0.0438mol), 트리메틸렌 카보네이트 5.0g 및 톨루엔중의 주석 옥토에이트의 0.33mol 용액 0.0094㎖를 충전시켰다.
플라스크에 자기 교반바를 구비하였다. 질소로 벤팅하기 전에 반응기를 질소로 3회 퍼징시켰다. 반응 혼합물을 160℃로 가열하고 이 온도에서 약 6시간 동안 유지하였다. 공중합체를 진공(0.1mm Hg)하에 80℃에서 약 16시간 동안 건조시켜 어떠한 미반응 단량체라도 제거하였다. 공중합체는 25℃ 및 0.1g/㎗의 농도에서 HFIP로 측정한 결과 0.34㎗/g의 고유점도를 갖는다. 공중합체는 실온에서 점액이다. NMR 분석 결과 폴리옥사에스테르/PCL/PTMC의 몰 비는 47.83/23.73/28.45인 것으로 밝혀졌다.
실시예 6
6/8.1/0.9 중량의 폴리옥사에스테르/카프롤락톤/글리콜라이드의 공중합체
화염 건조된 25㎖ 환저 1구 플라스크에 0.17㎗/g의 I.V.를 갖는 실시예 4의 폴리옥사에스테르 6g, ε-카프롤락톤 8.1g(0.0731mol), 글리콜라이드 0.9g(0.008mol) 및 톨루엔 중의 주석 옥토에이트의 0.33mol 용액 0.0080㎖를 충전시켰다. 플라스크에 자석 교반 바를 구비하였다. 질소로 벤팅하기 전에 반응기를 질소로 3회 퍼징시켰다. 반응 혼합물을 160℃로 가열하고 이 온도에서 약 18시간 동안 유지하였다. 공중합체는 25℃ 및 0.1g/㎗의 농도의 HFIP 중에서 측정한 결과 0.26㎗/g의 고유점도를 갖는다. 공중합체는 실온에서 고체이다. NMR 분석 결과 폴리옥사에스테르/PCL/PGA/카프롤락톤의 몰 비는 56.54/37.73/3.79/1.94인 것으로 밝혀졌다.
실시예 7
시험관내 가수분해
실시예 3의 폴리옥사에스테르를 50℃ 및 환류 온도에서 시험관내 가수분해에 대해 시험하였다. 포스페이트 완충액(포스페이트 중의 0.2M, pH 7.27) 100㎖에 넣은 폴리옥사에스테르 샘플 100㎎은 50℃에서 약 7일 동안 완전히 가수분해된 반면 환류 온도에서는 약 16시간안에 완전히 가수분해되었다.
실시예 8
시험관내 가수분해
실시예 2의 폴리옥사에스테르를 50℃ 및 환류 온도에서 시험관내 가수분해에 대해 시험하였다. 100㎖ 완충액 속에 위치시킨 폴리옥사에스테르 샘플(pH 7.27) 100㎎은 50℃에서 약 25일 동안 완전히 가수분해된 반면, 환류 온도에서는 약 16시간안에 완전히 가수분해되었다.
실시예 9
폴리에틸렌 글리콜과의 폴리글리콜 이산을 기본으로 한 폴리옥사에스테르의 제조
중축합 반응에 적합한 화염-건조된 250㎖ 2구 플라스크에 폴리글리콜 이산(m.w. 619g/m, 0.02444mol) 15.13g, 폴리에틸렌 글리콜(m.w. 600g/m, 알드리히, 0.025mol) 15.0g, 에틸렌 글리콜(m.w. 62.07g/m, 0.0512mol) 3.19g을 충전시키고 고진공하에 실온에서 밤새 건조시켰다. 다음날 디부틸 주석 옥사이드(m.w. 248.92) 2.5㎎을 첨가하였다. 이어서, 1기압 질소하에 반응물을 16시간에 걸쳐 서서히 200℃로 가열하면서 증류물을 회수하였다. 반응 플라스크를 실온으로 냉각시키고 압력을 감소시켰다. 진공하에 서서히 180-200℃로 가열하고 목적하는 분자량이 수득될 때까지 이 온도를 유지하였다. 생성된 공중합체는 0.63㎗/g의 I.V.를 갖는다.
실시예 10
폴리에틸렌 글리콜과의 폴리글리콜 이산을 기본으로 한 폴리옥사에스테르 하이드로겔의 제조
중축합 반응에 적합한 화염-건조된 250㎖ 2구 플라스크에 폴리글리콜 이산(m.w. 619, 0.125mol) 77.34g, 폴리에틸렌 글리콜(m.w. 600, 알드리히, 0.106mol) 63.60g, 에틸렌 글리콜(m.w. 62.07, 0.250mol) 15.52g을 충전시키고 고진공하에 실온에서 밤새 건조시켰다. 다음날 디부틸 주석 옥사이드(m.w. 248.92) 12.5㎎을 충전시켰다. 이어서, 1기압 질소하에 반응물을 16시간에 걸쳐 서서히 190-200℃로 가열하면서 증류물을 회수하였다. 반응 플라스크를 실온으로 냉각시키고 압력을 감소시켰다. 진공하에 서서히 170℃로 가열하고 이 온도를 약 22시간 동안 유지하였다. 생성된 점성 중합체를 필름이 형성될 때까지 진공 오븐에서 탈휘발화 트레이로 옮겼다. 생성된 필름은 색상이 밝은 갈색이었다. 이는 물에서 팽창하였고 약 2주 정도에서 사라지는 것으로 밝혀졌다.
실시예 11
폴리에틸렌 글리콜과의 아디프산 및 폴리글리콜 이산을 기본으로 한 폴리옥사에스테르 공중합체의 제조
다음은 폴리옥사에스테르의 공중합체를 제조할 수 있는 방법의 예이다. 중축합 반응에 적합한 화염-건조된 250㎖ 2구 플라스크에 폴리글리콜 이산(m.w. 619g/m; 0.02444mol) 15.13g, 아디프산(m.w. 146.14g/m, 0.00611mol) 0.893g, 폴리에틸렌 글리콜(m.w. 600g/m; 알드리히, 0.025mol) 15.0g, 에틸렌 글리콜(m.w. 62.07g/m, 0.0512mol) 3.18g을 충전시키고 고진공하에 실온에서 밤새 건조시켰다.다음날 적절한 수준의 적합한 촉매(즉, 디부틸 주석 옥사이드 2.5㎎)를 첨가하였다. 이어서, 1기압 질소하에 반응물을 16시간에 걸쳐 서서히 200℃로 가열하면서 증류물을 회수하였다. 반응 플라스크를 실온으로 냉각시키고 압력을 감소시켰다. 진공하에 서서히 승온(즉, 180-200℃ 또는 이상)으로 가열하고 이 온도를 목적하는 분자량이 수득될 때까지 유지하였다. 생성된 공중합체의 에스테르 잔기는 자연 상태에서 약 20% 아디페이트이다. 에틸렌 글리콜이 몰 기준으로 충전시 풍부하지만, 생성된 공중합체에서는 상대적인 휘발성 차이로 인해 디올계 잔기가 폴리에틸렌 글리콜계 잔기보다 훨씬 더 풍부하다.

Claims (31)

  1. 화학식 Ia의 제1 2가 반복 단위와 화학식 II, III, XI 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 반복 단위를 갖는 폴리옥사에스테르로부터 형성된 멸균 접착 방지 장벽을 접착을 방지하고자 하는 동물의 조직 사이에 위치시킴을 포함하여, 동물의 조직 사이의 접착 형성을 방지하는 방법.
    화학식 Ia
    [-O-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R'1)(R'2)-C(O)-]
    화학식 II
    [-O-R4-]A
    화학식 III
    [-O-R5-C(O)-]B
    화학식 XI
    ([-O-R5-C(O)]P-O-)LG
    위의 화학식 Ia, II, III 및 XI에서,
    R1, R'1, R2및 R'2는 독립적으로 수소이거나 탄소수 1 내지 8의 알킬 그룹이고,
    R3은 탄소수 2 내지 12의 알킬렌 단위이거나 화학식 IV의 옥시알킬렌 그룹이고,
    R4는 탄소수 2 내지 8의 알킬렌 단위이고,
    A는 1 내지 2,000의 정수이고,
    R5는 -C(R6)(R7)-, -(CH2)3-O-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CR8H-CH2-, -(CH2)5-, -(CH2)F-O-C(O)- 및 -(CH2)F-C(O)-CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R6및 R7은 독립적으로 수소이거나 탄소수 1 내지 8의 알킬이고,
    R8은 수소 또는 메틸이고,
    F는 2 내지 6의 정수이고,
    B는 화학식 III의 수평균 분자량이 약 200,000 미만으로 되도록 하는 1 내지 n의 정수이고,
    P는 화학식 XI의 수평균 분자량이 약 1,000,000 미만으로 되도록 하는 1 내지 m의 정수이고,
    G는 이미 하이드록실 그룹을 1개 내지 약 200개 갖는 알콜의 하이드록실 그룹으로부터 수소원자 1개 내지 L개를 뺀 나머지이며,
    L은 약 1 내지 약 200의 정수이다.
    화학식 IV
    -[(CH2)C-O-]D-(CH2)E-
    위의 화학식 IV에서,
    C는 2 내지 약 5의 정수이고,
    D는 약 0 내지 약 2,000의 정수이고,
    E는 약 2 내지 약 5의 정수이며, 단 D가 0인 경우, E는 2 내지 12의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 Ib의 제3 2가 반복 단위가 추가로 존재하는 방법.
    화학식 Ib
    [-O-C(O)-R30-C(O)-]
    위의 화학식 Ib에서,
    R30은 알킬렌, 아릴렌, 아릴알킬렌, 치환된 알킬렌, 치환된 아릴렌 또는 치환된 알킬아릴렌이며, 단 R30은 -[C(R1)(R2)]1-2-O-(R3)-O-[C(R'1)(R'2)]1-2-일 수 없다.
  3. 제1항에 있어서, 폴리옥사에스테르에 함유된 화학식 III의 수평균 분자량이 100,000 미만인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 지방족 폴리옥사에스테르가 반복 단위 [-O-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)C-(O)-] 및 [(O-R4)A-]를 갖는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 지방족 폴리옥사에스테르가 반복 단위 [-O-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-], [-O-R4-]A및 [O-R5-C(O)-]B를 갖는 방법.
  6. 제5항에 있어서, R3이 옥시알킬렌 그룹인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 제1 반복 단위가 3,6-디옥사옥탄디오산, 3,6,9-트리옥사운데칸디오산 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 디카복실산으로부터 유도되는 방법.
  8. 제5항에 있어서, 제2 반복 단위가 1,2-에탄디올, 1,2-프로판디올, 1,3-프로판디올 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 디올로부터 유도되는 방법.
  9. 제5항에 있어서, 제2 반복 단위 중의 하나 이상이 에틸렌 글리콜로부터 유도되는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 제2 반복 단위 중의 하나 이상이 글리콜라이드, 락타이드, ε-카프롤락톤 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 락톤으로부터 유도되는 방법.
  11. 제7항에 있어서, 폴리옥사에스테르가 두 개의 제2 반복 단위를 가지며, 당해 제2 반복 단위 중의 하나가 1,2-에탄디올, 1,2-프로판디올, 1,3-프로판디올 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 디올이고, 다른 하나가 글리콜라이드, 락타이드, ε-카프롤락톤 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 락톤인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 지방족 폴리옥사에스테르가 반복 단위 [-O-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-], [-O-R4-]A및 ([-O-R5-C(O)]P-O-)LG를 갖는 방법.
  13. 제2항에 있어서, 폴리옥사에스테르가 반복 단위 [-O-C(O)-R30-C(O)-], [-O-R'4]A', [-O-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R'1)(R'2)-C(O)-], [-O-R4-]A및 [O-R5-C(O)-](여기서, R4및 R'4는 독립적으로 탄소수 2 내지 8의 알킬렌 그룹으로부터 선택되고, A 및 A'는 독립적으로 1 내지 약 2,000의 정수이다)를 갖는 방법.
  14. 제2항에 있어서, 폴리옥사에스테르 공중합체가 반복 단위 [-O-C(O)-R30-C(O)-], [-O-R'4]A, [-O-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R'1)(R'2)-C(O)-], [-O-R4]A- 및 ([-O-R5-C(O)]P-O-)LG(여기서, R4및 R'4는 독립적으로 탄소수 2 내지 8의 알킬렌 그룹으로부터 선택되고, A 및 A'은 독립적으로 1 내지 약 2,000의 정수이다)를 갖는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 폴리옥사에스테르 공중합체가 하나 이상의 중합성 영역에 연결되는 방법.
  16. 제1항에 있어서, 폴리옥사에스테르 공중합체가 가교결합되어 있는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 폴리옥사에스테르 공중합체가 커플링제의 첨가에 의해 가교결합되어 있는 방법.
  18. 제16항에 있어서, 가교결합된 폴리옥사에스테르 공중합체가 물과 접촉하여 하이드로겔을 형성하는 방법.
  19. 제2항에 있어서, 장벽이 막인 방법.
  20. 제2항에 있어서, 장벽이 발포체인 방법.
  21. 제2항에 있어서, 장벽이 펠트인 방법.
  22. 제2항에 있어서, 장벽이 겔인 방법.
  23. 제2항에 있어서, 장벽이 액체인 방법.
  24. 제1항에 있어서, 폴리옥사에스테르가 락톤형 중합체의 단독중합체, 락톤형 중합체와 화학식 III 및 XI의 반복 단위와의 공중합체, 지방족 폴리우레탄, 폴리에테르 폴리우레탄, 폴리에스테르 폴리우레탄, 폴리에틸렌 공중합체, 폴리아미드, 폴리비닐 알콜, 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리프로필렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리테트라메틸렌 옥사이드, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 폴리(하이드록시에틸 아크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트), 흡수성 폴리옥살레이트, 흡수성 다중무수물 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 중합체와 블렌딩되는 방법.
  25. 화학식 [-O-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-]의 제1 반복 단위와 화학식 [-O-R4-]A및 [O-R5-C(O)-]B의 제2 반복 단위(여기서, R1, R'1, R2및 R'2는 독립적으로 수소이거나 탄소수 1 내지 8의 알킬 그룹이고, R3은 탄소수 2 내지 12의 알킬렌 단위이거나 화학식 IV의 옥시알킬렌 그룹이고, R4는 탄소수 2 내지 8의 알킬렌 단위이고, A는 1 내지 2,000의 정수이고, R5는 -C(R6)(R7)-, -(CH2)3-O-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CR8H-CH2-, -(CH2)5-, -(CH2)F-O-C(O)- 및 -(CH2)F-C(O)-CH2-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R6및 R7은 독립적으로 수소이거나 탄소수 1 내지 8의 알킬이고, R8은 수소 또는 메틸이고, F는 2 내지 6의 정수이며, B는 화학식 III의 수평균 분자량이 약 200,000 미만이 되도록 하는 1 내지 n의 정수이다)를 갖는 지방족 폴리옥사에스테르.
    화학식 IV
    -[(CH2)C-O-]D-(CH2)E-
    위의 화학식 IV에서,
    C는 2 내지 약 5의 정수이고,
    D는 약 0 내지 약 2,000의 정수이고,
    E는 약 2 내지 약 5의 정수이며, 단 D가 0인 경우, E는 2 내지 12의 정수이다.
  26. 제25항에 있어서, R3이 옥시알킬렌 그룹인 지방족 폴리옥사에스테르.
  27. 제26항에 있어서, 제1 반복 단위가 3,6-디옥사옥탄디오산, 3,6,9-트리옥사운데칸디오산 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 디카복실산으로부터 유도되는 지방족 폴리옥사에스테르.
  28. 제25항에 있어서, 제2 반복 단위가 1,2-에탄디올, 1,2-프로판디올, 1,3-프로판디올 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 디올로부터 유도되는 지방족 폴리옥사에스테르.
  29. 제25항에 있어서, 제2 반복 단위가 에틸렌 글리콜로부터 유도되는 지방족 폴리옥사에스테르.
  30. 제25항에 있어서, 제2 반복 단위가 글리콜라이드, 락타이드, ε-카프롤락톤 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 락톤으로부터 유도되는 지방족 폴리옥사에스테르.
  31. 제27항에 있어서, 두 개의 제2 반복 단위를 가지며, 제2 반복 단위 중의 하나가 1,2-에탄디올, 1,2-프로판디올, 1,3-프로판디올 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 디올이고, 다른 하나가 글리콜라이드, 락타이드, ε-카프롤락톤 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 락톤인 지방족 폴리옥사에스테르.
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Patent event date: 20020216

Patent event code: PA01051R01D

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