JP4391750B2 - 複数の官能基を有するセグメントに結合した生物分解性のコポリマー - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
（関連出願との相互参照）
本出願は２００１年５月７日に登録された米国特許仮出願６０／２８８,８０６の権益を請求し、それのすべては引用に包含される。
（技術分野）
本発明は、複数の官能基、およびいくつかまたは各々の官能基が反応してできた生成物に結合しており、アミノオキシル含有基を含む部分を固着するか、または他の薬物分子残基もしくは他の生物活性物残基を含む部分を固着する、生体適合性で生物分解性のポリマーまたはコポリマーの提供を指向している。
（発明の背景）
脂肪族ポリエステルは、生物分解性および生体適合性のゆえに、商業的に成功した適用例のある、一群の生体適合材料である。このポリマーは縫合材料、移植材料および薬物担体として広範に使われてきたが、人体の修復に積極的に関与する、なんら固有の生物学的機能を有してはいない。
一酸化窒素は生化学および生物学において最もよく研究された化合物のひとつになっており、一酸化窒素とその生物学的機能は多くのレビューの主題である。しかし人体への一酸化窒素の過剰な導入には、微小血管の漏れ、組織損傷、敗血性ショック、Ｂ細胞の破壊および変異原性リスクの可能性といった副作用があろう。それゆえ、一酸化窒素の濃度と放出を制御することが重要である。
Leeらの米国特許５,５１６,８８１は、一酸化窒素の濃度と放出を制御するための取り組みとして、一酸化窒素類似の安定遊離基を、アミノオキシル含有基のかたちで脂肪族ポリエステル含有のポリマーまたはコポリマーの鎖末端につくることを指向している。しかし得られる生成物は利用可能なアミノオキシル含有基の濃度の点で制約されている。
（発明の要約）
固着したアミノオキシル基、固着した薬物残基または固着した生物活性物残基を利用可能な濃度で自由に変更し得る、生体適合性で生物分解性のポリマーまたはコポリマーが、共有結合的またはイオン結合的にアミノオキシル含有部分、他の薬物分子残基または他の生物活性物残基を含有する複数の部分の形成よって提供されることをここに発明した。
本発明のひとつの実施態様（第１実施態様と称する）は、加水分解性のエステルまたは窒素−リン結合を含有するポリマーまたはコポリマーのセグメントを含んでおり、一端で封止され他端でそこに付着した複数の官能基をもつポリマーまたはコポリマーのセグメントに結合し、そのいくつかまたは各々の官能基が反応して、アミノオキシル含有基を含む部分に固着するか、または他の薬物分子残基もしくは他の生物活性物残基を含む部分に固着する、生体適合性で生物分解性のコポリマーを指向している。
本発明の別の実施態様（第２実施態様と称する）は、一端で封止され他端に遊離水酸基をもつ、生体適合性で生物分解性のポリマーまたはコポリマーを指向している。遊離水酸基は反応して、そこに不飽和部分を固着し、さらに反応して複数の官能基をもつ末端セグメントを与える。いくつかまたは各々の官能基は反応してアミノオキシル含有基を含む部分を固着するか、または他の薬物分子残基もしくは他の生物活性物残基を含む部分を固着する。
本発明のさらに別の実施態様（第３実施態様と称する）では、一端で封止され他端で、複数の官能基をもつ単数または複数のセグメント、およびスピンラベルおよび／または他の薬物分子および／または他の生物活性物を、スピンラベル、他の薬物分子および他の生物活性物に対するポリマーまたはコポリマーの重量比、例えば１：９９ないし９９：１で含んでおり、持続または遅延のような放出制御機能を有するスピンラベル、他の薬物分子および／または他の生物活性物を送達するためのポリマー薬物のマトリックスを形成する、生体適合性で生物分解性のポリマーまたはコポリマーの混合物を提供する。
本発明のさらに別の実施態様（第４実施態様と称する）では、第１実施態様のコポリマーまたは第３実施態様の混合物であるポリマー薬物のマトリックスを含む、生物医学的適用のための薬物放出システムを提供する。
本発明のさらに別の実施態様（第５実施態様と称する）では、ステントに第４実施態様の薬物放出システムでコーティングし、そのステント上に薬物の溶出性コーティングを提供する。
「生体適合性」なる術語は、ここでは好ましくない後遺症がなく、人体と相互に作用する物質を意味して用いる。
「生物分解性」なる術語は、ここではヒトの体、組織、細胞および生物（例えば細菌）の正常な機能にとって無害な生成物にまで分解が可能であることを意味して用いる。
「アミノオキシル」なる術語は、ここでは化学構造＞Ｎ−Ｏ−を指して用いる。「アミノオキシル含有基」なる述語は、化学構造＞Ｎ−Ｏ−を含む基を指して用いる。
「他の薬物分子残基を含む部分」なる術語は、生体適合性で生物分解性のコポリマーの一部となる、固着物上に分離した部分の無い薬物分子部分を含む部分を指して用いる。「他の」なる語は、その薬物がアミノオキシル構造含有基を含んでいないことを意味する。「薬物」なる術語は、ここで疾病の診断、治療、緩和、処置または予防で使用する物質の意味で用いる。
「他の生物活性物」なる術語は、タンパク質、サイトカイン、アンチセンス・オリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド、遺伝子、炭水化物およびホルモンを含むが、アミノオキシル含有基および「他の薬物分子」を含む化合物を除外する。「残基」なる術語は、生体適合性で生物分解性のポリマーまたはコポリマーの一部となる、固着物上に分離した生物活性物部分の無い物質を意味して用いる。
（詳細な説明）
本発明の第１実施態様に戻って説明する。該実施態様は、加水分解性のエステルまたは窒素−リン結合を含有するポリマーまたはポリマーのセグメントを含んでおり、一端で封止され、他端でそこに付着した複数の官能基を持つポリマーまたはポリマーのセグメントに結合し、そのいくつかまたは各々の官能基は反応してアミノオキシル含有基を含む部分に固着するか、または他の薬物分子残基もしくは他の生物活性物残基を含む部分固着する、生体適合性で生物分解性のコポリマーを指向している。
第１実施態様の生体適合性で生物分解性のコポリマーの重量平均分子量は例えば約７５０から約５００,０００の範囲で変わり得る。
第１実施態様を提供する中間体は、一端で封止され他端に遊離水酸基をもつ生体適合性で生物分解性のポリマーまたはコポリマーである。その遊離水酸基は反応して不飽和基を組み込んで（例えば末端の）二重結合官能性のポリマーまたはコポリマーを生成し、ついで該ポリマーまたはコポリマーは反応して複数の官能基を含むポリマーと結合をつくり、二重結合官能性のポリマーまたはコポリマーの存在下に、不飽和官能基を含む化合物の重合によって生体適合性で生物分解性のポリマーまたはコポリマーを生成する。一端で封止するのは、不飽和官能基を含む化合物との反応中に、中間体が交差結合して不溶物になるのを防ぐためであって、該交差結合は、いくつかまたは各々の官能基と、アミノオキシル含有基を含む部分を生成するスピンラベルとの反応工程、または他の薬物分子残基を含む部分を生成する薬物もしくは薬物誘導体との反応工程、または他の生物活性物残基を含む部分を生成する他の生物活性物あるいはその誘導体との反応工程（該工程は溶液中で行う）を困難にするであろう。
前記中間体は、一端を封止するが他端は封止しない十分量の封止剤の存在下に、両端に水酸基を含むポリマーまたはコポリマーを形成することによってつくり得る。
封止剤の存在下に生成する、中間体を得るためのポリマーまたはコポリマーは、ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、またはポリ（３−ヒドロキシブチラート）およびそれらのコポリマーを例とする、ポリラクトンおよびそのコポリマーのような直鎖の脂肪族ポリエステルを含んでいる。
ポリマー／コポリマーからアミノオキシル基または薬物もしくは他の生物活性物をより良く浸透するゆえ、すなわちより良く放出するゆえ、またより良い可塑性を持つゆえ、ポリ（ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）はポリラクチドのホモポリマーよりも好ましい。コポリマーの生物分解速度はホモポリマーの分解速度よりも速く、カプロラクトンに対するラクチドの比によって制御し得るゆえ、ポリ（ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）はポリカプロラクトンのホモポリマーよりも好ましい。
前記中間体を得るために一端で封止されている他のポリマーまたはコポリマーは、Leeらの米国特許５,５１６,８８１に挙げられたものを含み、その全開示は出典明示により本明細書の一部とする。これらは加水分解性の窒素−リン結合を含有するポリ〔ビス（カルボキシラートフェノキシ）フォスファジン〕を含んでいる。米国特許５,５１６,８８１に挙げられている出発物質のポリマーまたはコポリマーが末端カルボキシル基を含む際、これらは例えばジオールまたは酸無水物との反応によって末端水酸基に変換することができる。
中間体となる他のポリマーは、ポリ（ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）とポリエステル−アミド（ＰＥＡと記す）／ポリ（エステル ウレタン）（ＰＥＵＲと記す）との組み合わせを含む米国特許出願０９／６５１,３３８に記載のように、ＰＥＡおよびＰＵＥＲを含んでいる。
封止剤は、好ましくは高沸点（例えば１６０℃を上まわる沸点）で水酸基が一個のアルコールである。好ましい水酸基一個の封止剤はベンジルアルコールであり、出発のポリマーが好ましく合成される条件（例えば高真空の条件）で簡単に蒸発しないゆえに、またベンジルエステル末端基として組み込まれたことが、例えばＮＭＲによって容易に検出できるゆえに好ましい。水酸基一個の封止剤の例は、その他シクロヘキサノール、シクロペンタノール、シクロペンタンメタノール、シクロヘプタノールおよび３−シクロペンチル−１−プロパノールが挙げられる。
前記中間体の重量平均分子量は、例えば５００ないし３０,０００、例えば１,０００ないし２０,０００、例えば２,６００ないし６,０００の範囲で変わり得る。
第１実施態様を提供する前記中間体中の遊離水酸基は、上述の如く有利に反応して不飽和基を組み込んで二重結合官能性のポリマーまたはコポリマーを与え、ついで該ポリマーまたはコポリマーは反応して複数の官能基を含むポリマーと結合をつくる。すなわちその場合、他端（封止されていない末端）での結合の形成は、二重結合官能性のポリマーまたはコポリマーを生成する不飽和基の組み込みを含んでおり、また、二重結合官能性のポリマーまたはコポリマーの存在下に、不飽和基を含む官能基をもつモノマーの重合によるか、または複数の前記官能基をもつ不飽和基含有化合物と二重結合官能性のポリマーまたはコポリマーの不飽和基との反応によって、付着した複数の官能基をもつ結合セグメントを生成することを含んでいる。いくつかまたは各々の官能基は反応してアミノオキシル含有基を含む部分、または他の薬物分子残基もしくは他の生物活性物残基を含む部分に結合をつくる。
第１実施態様のための官能基は、例えばカルボキシル基、アミノ基または水酸基である。
官能基がカルボキシル基の場合について説明する。この場合には、いくつかまたは各々のカルボキシル基が反応して、アミド、エステルまたはオキシカルボニル結合を介するか、またはイオン結合によるカルボキシラート・イオンを介して、アミノオキシル含有基を含む部分、他の薬物分子残基を含む部分または生化学的活性物残基を含む部分を固着する。生体適合性で生物分解性のコポリマーの重量平均分子量は、例えば１,０００または２,０００ないし２００,０００、例えば２,５００ないし１６,５００の範囲で変わり得る。
複数の官能基がカルボキシル基である場合には、生体適合性で生物分解性のポリマーは、加水分解性エステル結合または窒素−リン結合を含んでいて、一端で封止され他端に遊離水酸基をもつ出発物質のポリマーまたはコポリマーから、その遊離水酸基の水素を不飽和基含有の末端部分に結合したカルボニル基への変換によって生成し、また末端部分、すなわち二重結合官能性のポリマーまたはコポリマーの不飽和基と不飽和基含有の化合物またはそのポリマーとの反応により、複数のカルボキシル基含有の末端セグメントを生成し、また、いくつかまたは各々のカルボキシル基の修飾により、カルボキシル基の水酸基に代わって、アミノオキシル含有基を含む部分または他の薬物分子残基もしくは他の生物活性物残基を含む部分を生成する。
付着のカルボキシル官能基と整合性がとれた二重結合官能性のポリマーまたはコポリマーは、出発物質のポリマーまたはコポリマーと、例えば無水マレイン酸との反応、または塩化メタアクリロイル、塩化アクリロイルのようなメタアクリロイルもしくはアクリロイル化合物との反応、またはアリルイソシアナートとの反応により生成する。
複数のカルボキシル基含有の末端セグメントを与える、二重結合官能性のポリマーまたはコポリマーの末端部分にある不飽和基の反応は、二重結合を末端にもつポリマーまたはコポリマーの存在下に、アクリル酸またはメタアクリル酸のようなカルボキシル酸含有の二重結合を重合する遊離ラジカルによって行うことができる。
各々のカルボキシル官能基は、適切なスピンラベルと反応して、カルボキシル基の水酸基が２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−１−オキシの４位に結合したイミノ基と置き換わるか、または２,２,５,５−テトラメチルピペリジン−１−オキシの３位に結合したイミノ基と置き換わるか、または２,２,５,５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オキシ―３―カルボニルのカルボニルに結合したオキシ基と置き換わって、アミノオキシル含有基を含む部分を生成する。適切なスピンラベルは米国特許５,５１６,８８１に挙げられている。
いくつかまたは各々のカルボキシル官能基は、薬物または他の生物活性物が前述のカルボキシル基と反応可能な基、例えばカルボニル、カルボキシラート、カルボキシル酸または修飾されてこのような基を含む基に結合したアミン基またはオキシ基と反応して、カルボキシル基の水酸基部分に代って、他の薬物分子残基または他の生物活性物残基を含む部分を生成する。
つぎにカルボキシル官能基を含むコポリマーが、一端で封止され他端でカルボキシル官能基含有のポリアクリル酸および／または他のポリ酸を含むセグメントに結合しているポリ（ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）である場合について説明する。そのポリ（ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）は、反応してカルボキシル官能基の水酸基に代わって、アミノオキシル含有基を含む部分、または他の薬物分子残基もしくは他の生物活性物残基を含む部分を固着する。
好ましい場合、ポリマーまたはコポリマーのセグメントは、例えばベンジルアルコールを用いて一端で封止され、他端でいくつかまたは各々の修飾されたカルボキシル基を含むポリアクリル酸含有のセグメントに結合しているポリ（ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）であって、カルボキシル基の水酸基に代わって、アミノオキシル含有基を含む部分、または他の薬物分子残基もしくは他の生物活性物残基を含む部分を生成する。この場合、生体適合性で生物分解性のコポリマーの重量平均分子量は、例えば１,０００ないし１５０,０００、例えば３,２００ないし１３,０００の範囲で変わり得る。
一端で封止され他端が水酸基で終わるポリ（ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）中間体の重量平均分子量は、例えば１,０００ないし２０,０００、例えば２,６００ないし６,０００の範囲で変わり得る。
特に好ましい場合、一端で封止され他端が水酸基で終わるポリ（ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）の水酸基と無水マレイン酸との反応で結合ができ、二重結合を末端にもつポリ（ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）の存在下に、二重結合官能性のポリ（ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）およびアクリル酸を重合する遊離ラジカルを与える。生成したコポリマーは、Ａブロックがラクチドとε−カプロラクトンとのランダムコポリマーであって、Ｂブロックがポリアクリル酸であるブロック・コポリマーである。生成したコポリマーは、バックボーンとしてポリ（アクリル酸）、およびグラフト・セグメントとして封止されたポリ（ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）をもつグラフト・コポリマーであると見られる。
特に好ましい生体適合性で生物分解性のコポリマーは、以下に述べるように４工程でつくり得る。
第１工程で、一端がベンジルアルコールで封止され他端に１個の遊離水酸基をもつ、中間体であるポリ（ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）をつくる。ここではこの生成物をＰＢＬＣ−ＯＨと表わし、「Ｐ」はコポリマーを意味し、「Ｂ」は封止剤のベンジルアルコールを意味し、「Ｌ」は出発物質のラクチドを意味し、「Ｃ」は出発物質のε−カプロラクトンを意味し、また「−ＯＨ」は遊離水酸基を意味する。本第１工程はM. LangらのBiomat. Sci. Polymer Edn. 10, No. 4, 501-512 (1999) に記載されている。本工程の反応は、ベンジルアルコール（微量）および開環を触媒するオクタン酸第１錫の存在下、ラクチドおよびε−カプロラクトン（モル比２.５：１）の融解開環共重合であり、シラン加工した重合管中で４８時間１３０℃にて実施する。オクタン酸第１錫の代わりに使用しうる開環触媒は、例えばアルミニウム・トリイソプロポキシド、〔（ｎ−Ｃ４Ｈ９Ｏ）２ＡｌＯ〕２Ｚｎ、ジブチルチンジメトキシド、Ｌ−乳酸亜鉛、チオール酸アルミニウムおよびトリエチルアルミニウムを含む。
第１工程の生成物の末端水酸基に不飽和基が組み込まれている第２工程で、ＰＢＬＣ−ＯＨを二重結合性官能性のポリ（ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）の合成前駆物質として使い、そのＰＢＬＣ−ＯＨの水酸官能基と無水マレイン酸との反応によって二重結合性官能性のポリ（ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）をつくる。この生成物はマレイン酸で末端が封止されたポリ（ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）コポリマーということができ、ここでＰＢＬＣ−Ｍａと表わすが、その「ＰＢＬＣ」は上述のとおりであり、また「Ｍａ」は末端封止のマレイン酸を意味する。無水マレインに対するＰＢＬＣ−ＯＨのモル比は５：１であり、反応は２４時間１３０℃、融解状態で窒素雰囲気下で行う。
第２工程の生成物ポリマーとアクリル酸との共重合反応を構成する第３工程で、ＰＢＬＣ−Ｍａおよびアクリル酸を遊離ラジカル重合反応の条件に付してポリアクリル酸セグメントに結合させ、アクリル酸／ラクチド／ε−カプロラクトンをつくる。この生成物はＰＢＬＣＡと表わし、ここで「Ａ」はポリアクリル酸セグメントを意味する。反応は２,２'−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）または他の開始剤を用いて開始させ、ジオキサン溶媒中で５時間６０℃に加熱して行う。反応生成物はバックボーンにポリアクリル酸をもつグラフト・コポリマーおよびグラフト・セグメントとしてＰＢＬＣをもつグラフト・コポリマーであると見られる。
第４工程では、４−アミノ−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−１−オキシ（ＴＥＭＰＡＭＩＮＥ）とＰＢＬＣＡとの反応によって、アミノオキシル基含有部分をＰＢＬＣＡのカルボン酸位置に組み込み、４−アミノ由来のイミノをカルボン酸の水酸基に置き換える。この反応は、Ｎ,Ｎ'−カルボニル・ジイミダゾールの存在下に、５０℃でジオキサン溶媒中、またはＰＢＬＣＡには他の適当な非プロトン性もしくはテトラヒドロフラン、ジメチルスルフォキシドまたはクロロホルムのような他の溶媒中で行い、アミノオキシル基が組み込まれた生体適合性で生物分解性のコポリマーを得る。この生成物はＴＡＭ−ＰＢＬＣＡと表わし、ここで「ＴＡＭ」は反応剤のＴＥＭＰＡＭＩＮＥを意味し、「ＰＢＬＣＡ」は反応剤のＰＢＬＣＡを意味する。
第３工程の生成物もまた、スピンラベルまたは他の薬物分子もしくは他の生物活性物と混合することにより、薬物送達マトリックスとして使うことができる。
特に好ましい生体適合性で生物分解性のポリマーをつくる４つの工程の反応式を以下に示す。
Figure 0004391750
およびｎは例えば３０ないし７０のように１０ないし１００、ｍは例えば３ないし１０、好ましくは３ないし７、ｘは例えば１ないし１０、好ましくは１または２、およびｙは例えば５ないし５０、好ましくは１０ないし２０の各範囲で変わり得る。反応式中、（１）はベンジルアルコールを表わし、（２）はラクチドを表わし、（３）はε−カプロラクトンを表わし、（４）はベンジルアルコールで末端が封止された、ラクチドとε−カプロラクトンとの不揃いコポリマーであるＰＢＬＣ−ＯＨを表わし、（５）は無水マレイン酸を表わし、（６）はＰＢＬＣ−Ｍａを表わし、（７）はアクリル酸を表わし、（８）はＰＢＬＣＡを表わし、（９）はＴＥＭＰＡＭＩＮを表わし、また（１０）はＴＡＭ−ＰＢＬＣＡを表わす。
（４）はε−カプロラクトン末端基を示すが、中間体ＰＢＬＣ−ＯＨは末端基としてラクチド・ユニットをもつこともできる。そして後述の実施例においては、ＰＢＬＣ−ＯＨコポリマーの９５％がオキシプロピオニル末端基（すなわちラクチド・ユニット）を有していた。末端基としてラクチド・ユニットをもつＰＢＬＣ−ＯＨを示す構造は
Figure 0004391750
さらに実施例の無水マレイン酸との反応において、いくつかのマレイン酸モノエステル酸は、マレイン酸モノエステルからフマル酸モノエステルに転位した（すなわちＰＢＬＣ−Ｍａの二重結合の１３％）。
つぎにコポリマーのセグメントに付着した官能基がアミン基または水酸基である場合について説明する。無水マレイン酸の代わりに使用する反応剤は、不飽和を与えるにふさわしく、かつ重合の際、複数の官能基を与えるアクリル酸の代わりに用いる、不飽和基含有モノマーの官能基と整合した反応剤である。この場合、生体適合性で生物分解性のコポリマーの重量平均分子量は、例えば１,０００または２,０００ないし２００,０００、例えば２,５００ないし１６,５００の範囲で変わり得る。
コポリマーがアミノオキシル含有基を含む第１実施態様の有用性は、米国特許５,５１６,８８１に記載のように、抗腫瘍処置または血管の再建を含んでいる。第１実施態様の有用性は、第４および第５実施態様の有用性を包含する、薬物放出制御機能も含んでいる。
つぎに、一端で封止され他端に遊離水酸基をもつ生物分解性のポリマーまたはコポリマーを指向する、本発明の第２実施態様について説明する。本実施態様のポリマーまたはコポリマーは第１実施態様を提供する中間体として有用である。ポリマーまたはコポリマーおよびその製法は、第１実施態様およびその製法に関連して上に説明してあり、また第１実施態様を提供する中間体として上に引用してある。第２実施態様のポリマーまたはコポリマーの重量平均分子量は、例えば５００ないし３０,０００、例えば１,０００ないし２０,０００、例えば２,６００ないし６,０００の範囲で変わり得る。
つぎに本発明の第３実施態様について説明する。本実施態様は、一端で封止され、他端に、複数の官能基をもつ単数または複数のセグメント、およびスピンラベルおよび／または他の薬物分子および／または他の生物活性物を含んでおり、持続または遅延のような放出制御機能をもち、スピンラベル、他の薬物分子および／または他の生物活性物を送達するためのポリマー薬物のマトリックスを形成する、生体適合性で生物分解性のポリマーまたはコポリマーの混合物を指向している。単数または複数のセグメントと複数の官能基との結合は、好ましくはポリマーまたはコポリマーに組み込むことによって生成し、また第１実施態様との関連で説明したように、二重結合官能性のポリマーまたはコポリマーの存在下に不飽和基モノマーの重合によって、複数の官能基を結合したセグメントを生成する。好ましくは、第３実施態様の生体適合性で生物分解性のポリマーまたはコポリマーは、加水分解性のエステルまたは窒素−リン結合を含み一端で封止され他端に遊離水酸基をもつ出発物質のポリマーまたはコポリマーから生成し、第１実施態様との関連で説明したように、遊離水酸基の水素を不飽和基含有の末端モノマーに結合したカルボニルに変換し、その末端部分の不飽和基と不飽和でカルボニル基を含む化合物またはそのポリマーとの反応によって、複数のカルボニル基を含む末端セグメントを生成する。一端で封止され他端に複数の官能基をもつ単数または複数のセグメントを含む、特に好ましいポリマーまたはコポリマーは、第１実施態様との関連で述べた４工程のうち初めの３工程で生成するＰＢＬＣＡである。第３実施態様の混合物の有用性は第４および第５実施態様の有用性を含む薬物放出制御機能を含む。
つぎに本発明の第４実施態様について説明する。本実施態様は第１実施態様のコポリマーおよび／または第３実施態様の混合物を含む生物医学的適用のための薬物放出システムを指向する。薬物放出システムは、第１実施態様のポリマーまたはコポリマーに組み込まれた、または第３実施態様の混合物に由来した、アミノオキシル基、または他の薬物もしくは他の生物活性物を放出する。第４実施態様の薬物放出システムは、担体および／または適当な他の化合物または成分との任意の組み合わせで、第１実施態様のポリマーまたは第３実施態様の混合物を含む。第１実施態様の、ポリマーまたはコポリマーのセグメントの量、結合している分子（例えば無水マレイン酸）の数および官能基（例えばカルボン酸基）の数は、直接に切断可能な共有結合でもって調整され、またアミノオキシル基および他の薬物または他の生物活性物を固着するスペーサー分子を介して、長さおよび構造の変化に連動させて放出制御機能を与える。さらに第３実施態様の生体適合性で生物分解性のポリマーまたはポリマー成分は、一端で封止され他端に遊離水酸基をもつポリマーまたはコポリマー中間体の量、結合している分子（例えば無水マレイン酸）の数、官能基（例えばカルボン酸基）の数、およびスピンラベル、他の薬物または他の生物活性物に対するポリマーまたはコポリマーの比を変えることによって調整され、放出制御機能を与える。制御放出機能は放出を持続、または遅延することのできる機能である。例えば、種々の抗炎症薬（例えばシロリムス）、抗増殖性薬（例えばパクリタキセル）、生物製剤、およびタンパク質；サイトカイン；アンチセンス・オリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド；遺伝子；炭水化物；ホルモンなどの生物活性物は、薬物または他の生物活性物をポリマーのバックボーンに接合するスペーサー分子を介して、異なる分子の長さおよび構造を用いた種々の接合技術により、イオン結合またはＴＡＭ−ＰＢＬＣＡのような直接の共有結合による、ＰＢＬＣ−ＯＨ、ＰＢＬＣ−Ｍａ、およびＰＢＬＣＡのようなポリマー物質と併せて適用できるし、あるいはスピンラベルまたは他の薬物もしくは他の生物活性物をポリマーの成分と混合することによって、ポリマー薬物のマトリックスをつくることができるし、あるいは薬物およびポリマー物質の層を層状に構築できるし、あるいは種々のヒドロゲル／薬物混合物を用いてコーティングを行い、制御した薬物の持続放出性の局所薬物送達システムをステント基盤上に、または全身投与のミクロスフェアー・ベースの薬物送達システムを提供するミクロスフェアー（ナノ粒子）上につくることができる。
つぎに本発明の第５実施態様について説明する。本実施態様は、アミノオキシル含有基または毒性、炎症もしくは再閉塞を改善もしくは予防する他の薬物もしくは他の生物活性物を含有する第４実施態様の薬物放出または送達システムでコートされたようなステント、またはそのシステムでつくられたステントに関し、ステント上に薬物溶出性コーティングを提供する。ステントへのコーティングは、治療的に有効な量にて薬物送達システムでステントをコーティングすることにより容易に実施できる。浸漬コーティング、スプレイ・コーティング、バキュウム・コーティング、スピン・コーティングなどのようなさまざまなコーティング技術により、薬理学的に適切なまたは治療的に有効な量で持続した期間、薬物または他の生物活性物の送達を可能にする適当な厚さで、ステント基盤上に薬物送達システムをコーティングする。ＴＡＭ−ＰＢＬＣＡでのコーティングは、例えば分解の原因となる外的ストレスが無く（例えば高湿度でない）、窒素のような不活性ガスの雰囲気下に融解コーティングによるか、またはジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルフォキシドもしくはクロロホルムのような非プロトン性あるいは他の溶媒を使った溶液コーティングにより行う。薬物送達システムは、ステント上を覆った、またステントと共に広がったメッシュ状またはチューブ状の配置で形成することもでき、動脈壁の広い範囲をカバーする。薬物送達システムは、バルーンを介して広がった形のステント、および紫外線の使用で固定形にクロスリンクした形のステントで配置することもできる。
他の薬物分子残基または他の生物活性物残基を固着するには、バイオ分解可能なポリマーの官能基と反応する官能基をもつ薬物または生物活性物を、スピンラベルに変えて反応させる。
ここで述べる重量平均分子量は単分散ポリスチレン標準と対比して、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定する。
ここで用いる「いくつかまたは各々」なる表現において、「いくつか」はひとつを超え且つすべてを下回り、また「各々」はすべてを示す。
本発明は以下の実施例にて詳細に説明する。
ラクチド（７.５モル）、ε−カプロラクトン（３モル）、ベンジルアルコール（１モル）およびオクタン酸第１錫（重量で０.５％）をパイレックス(登録商標)の重合チューブに入れた。ついで重合チューブの頭部スペースにアルゴンを満たし、数回頭部スペースに真空操作を行ってすぐ重合チューブを真空封印した。封印したチューブを油浴中１３０℃で４８時間加熱してラクチドとε−カプロラクトンとの融解開環重合を行い、一端で封止され他端に遊離水酸基をもつポリ（ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）、すなわちＰＢＬＣ−ＯＨを得た。封印したチューブを油浴から出して室温まで冷却し、すぐに生成物をクロロホルムに溶かして重合チューブから取り出した。できた溶液を過剰の石油エーテルに注ぎポリマーを沈殿させた。沈殿物を蒸留水で４回洗浄し、重量が一定になるまで減圧下に無水リン酸にて室温で乾燥した。
別の実施では、反応剤が以下のような量であることを除き、上記と同様に行った：ラクチド（１７.５モル）、ε−カプロラクトン（７モル）、ベンジルアルコール（１モル）。オクタン酸第１錫の量は重量で０.５％を用いた。
２つの実施の結果を下の表１に示す。ここでＭｎは数量平均分子量、Ｍｗは重量平均分子量、またＭｐはピーク分子量（すなわち、表１のＰＢＬＣ−ＯＨ標品の、ＧＰＣカーブのピークにおけるＰＢＬＣ−ＯＨの重量平均分子量）である。
Figure 0004391750
実施２で得たＰＢＬＣ−ＯＨ中の−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ末端基に対する−ＣＨ２ＯＨのモル比は１／１９.６２であった。実施２で得たα−オキシプロピオニル・ユニット（Ｌユニット）に対するε−オキシカプロイル・ユニット（Ｃユニット）の組成比は１／４.５３であったが、使用したモル比は１／５であった。これはε−カプロラクトン・モノマーの重合率がラクチド・モノマーのそれよりも高かったこと示している。実施２で得た生成物では、ＰＢＬＣ−ＯＨコポリマーの９５％がα−オキシプロピオニル末端基をもっていた。９５％でα−オキシプロピオニル末端基の量が得られたのは、表１の実施２での使用モル比によること、および適用した重合条件でε−カプロラクトン・モノマーの重合率がラクチド・モノマーのそれよりも高かったことのふたつに起因している。もしも使用モル比が代わって、Ｃユニットが３５モルおよびＬユニットが７モルであったなら、ラクチド末端基を含むＰＢＬＣ−ＯＨ分子の百分率は増加するが、前述の相対的な重合率のゆえに増加のレベルは限定されるであろう。

実施２で得たＰＢＬＣ−ＯＨ（０.０１モル）および無水マレイン酸（０.０５モル）（モル比１：５）を三つ口フラスコに入れ、窒素雰囲気下１３０℃で２４時間加熱した。次いで過剰の無水マレイン酸を減圧下１３０℃にて留去し、つぎに反応混合物をクロロホルムに溶解した。クロロホルム溶液を水で３回抽出して残る無水マレイン酸を除去し、無水硫酸マグネシウムにて一夜乾燥した。水で抽出したクロロホルム溶液に過剰の石油エーテルを加えて精製ＰＢＬＣ−Ｍａを沈殿させ、これを減圧下室温にて乾燥した。ＰＢＬＣ−ＯＨポリマーの末端水酸基の５４％が無水マレイン酸と反応し、二重結合官能基に変換した（転位反応により無水マレイン酸モノエステルが８７％およびフマル酸モノエステルが１３％）。
ＰＢＬＣ−Ｍａ（１.９８ｇ）、アクリル酸（３.０ｇ）およびＡＩＢＮ（０.０３３５ｇ）（アクリル酸の重量で１.１％）を三つ口フラスコ中、室温にて窒素雰囲気下２０ｍｌのジオキサンに溶解した。できた溶液を６０℃に５時間加熱した。溶媒の殆どを１２０℃で除去した後、反応混合物に冷水を加えて沈殿させ、副生成物のアクリル酸ホモポリマーを分離した。沈殿物のＰＢＬＣＡをろ取し、冷水で３回洗浄し、無水リン酸にて減圧下室温で乾燥した。
ＰＢＬＣＡ（１.１３９２ｇ）を２０ｍｌのジオキサンに５０℃で溶解し、ついでＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（０.２８５１ｇ）を加えた。１５分後、５ｍｌのジオキサンに溶解した４−アミノ−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−１−オキシ（ＴＥＭＰＡＭＩＮＥ）を５０℃で反応混合物に徐々に加えた。反応混合物を５０℃にて数時間激しく攪拌した。できた溶液を石油エーテル中に徐々に滴下し、ＴＡＭ−ＰＢＬＣＡを沈殿させた。水１００ｍｌ中で３時間室温にて攪拌して過剰のＴＥＭＰＡＭＩＮＥ、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールおよび（反応中に生成した）イミダゾールを除去し、ろ取して水で４回洗浄したのち無水リン酸にて減圧下室温で乾燥した。ＴＡＭ−ＰＢＬＣＡに含まれているＴＥＭＰＡＭＩＮＥは重量で８.３２％であった。
各段階で得られたＰＢＬＣ−ＯＨ（実施２由来）、ＰＢＬＣ−Ｍａ、ＰＢＬＣＡおよびＴＡＭ−ＰＢＬＣＡの分子量の測定結果を下の表２に示す。
Figure 0004391750
ＴＡＭ−ＰＢＬＣＡはアミノオキシル含有基を含む部分をもつ成分の有用性を有し、米国特許５,５１６,８８１に記載されている。
薬物放出システムは、ＰＢＬＣＡとＴＥＭＰＡＭＩＮＥを（ＴＥＭＰＡＭＩＮＥの１部に対しＰＢＬＣＡを１０部）混合して、またはＰＢＬＣＡとパクリタキセルを（パクリタキセルの１部に対しＰＢＬＣＡを５０部）混合してつくる。前者は、アミノオキシル含有基を含む部分をもつ成分について、米国特許５,５１６,８８１に記載された有用性をもっている。後者は抗腫瘍の有用性をもっている。
ＴＡＭ−ＰＢＬＣＡのジオキサン溶液（２０ｍｌのジオキサン中１ｇのＴＡＭ−ＰＢＬＣＡ）または他の適当な溶媒の溶液にステントを浸漬たのち、溶媒を蒸発させることによってステントをコートする。血管形成術後に置かれる、ＴＡＭ−ＰＢＬＣＡでコートされたステントは、通常のステントに比べて炎症が軽減されることに関係する。
（バリエーション）
上記の多くのバリエーションは、この技術分野に精通した者には明らかであろう。よって本発明は特許請求の範囲にて定義する。

Claims (14)

  1. 一端で不飽和基含有の化合物との反応を防ぐために封止され、そして、他端で複数のカルボキシ基を有する第２のポリマーまたはコポリマーのセグメントに結合している、第１のポリマーまたはコポリマーのセグメントを含む生体適合性で生物分解性のコポリマーであって、ここで、該第１のポリマーまたはコポリマーのセグメントが直鎖の脂肪族ポリエステルを含み、該第２のポリマーまたはコポリマーのセグメントが不飽和カルボン酸のポリマーまたはコポリマーであって、カルボキシ基のいくつかまたは各々が反応して、アミノオキシル含有基、またはシロリムスおよびパクリタキセルからなる群から選択される薬剤、またはタンパク質、サイトカイン、オリゴヌクレオチド、遺伝子、炭水化物およびホルモンからなる群から選択される生物活性物に結合した、生体適合性で生物分解性のコポリマー。
  2. いくつかまたは各々のカルボキシル基が反応して、アミド、エステルまたはオキシカルボニルの結合を介して、アミノオキシル含有基を含む部分に結合するか、または他の薬物分子残基もしくは他の生物活性物残基を含む部分に結合する、請求項１の生体適合性で生物分解性のコポリマー。
  3. 第１のポリマーまたはコポリマーのセグメントの他端で不飽和基を組み込み、そして、二重結合官能性のポリマーまたはコポリマーの存在下で、不飽和基含有のモノマーを重合することによって製造される、請求項２の生体適合性で生物分解性のコポリマー。
  4. 加水分解性のエステルまたは窒素−リン結合を含んでいて、一端で不飽和基含有の化合物との反応を防ぐために封止され他端に遊離水酸基をもっている出発物質のポリマーまたはコポリマーから生成し、遊離水酸基の水素を、末端部分に不飽和基を含むカルボニルに変換し、末端部分の不飽和基と不飽和カルボキシル基含有の化合物またはそのポリマーとの反応によって複数のカルボキシル基をもつ末端セグメントを与え、いくつかまたは各々のカルボキシル基の修飾によって、カルボキシル基の水酸基に代わって、アミノオキシル含有基を含む部分、または他の薬物分子残基を含む部分もしくは他の生物活性物残基を含む部分を与える、請求項２の生体適合性で生物分解性のコポリマー。
  5. いくつかまたは各々のカルボキシル基が反応して、アミド、エステルまたはオキシカルボニルの結合を介して、アミノオキシル含有基を含む部分、または他の薬物分子残基もしくは他の生物活性物残基を含む部分を固着する、請求項４の生体適合性で生物分解性のコポリマー。
  6. 薬物を制御放出する特性を有する生体適合性で生物分解性のポリマーを構成する、請求項５の生体適合性で生物分解性のコポリマー。
  7. 薬物を制御放出する特性を有する生体適合性で生物分解性のポリマーを構成する、請求項１の生体適合性で生物分解性のコポリマー。
  8. ポリマーまたはコポリマーのセグメントが、ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド、ポリ（３−ヒドロキシブチラート）およびそれらのコポリマーよりなるグループから選ばれ、ポリマーまたはコポリマーのセグメントは一端で不飽和基含有の化合物との反応を防ぐために封止され、他端で、修飾されたいくつかまたは各々のカルボキシル基含有のポリアクリル酸を含むセグメントに結合しており、カルボキシル基の水酸基に代わって、アミノオキシル含有基を含む部分、または他の薬物分子残基もしくは他の生物活性物残基を含む部分を与える、請求項２の生体適合性で生物分解性のコポリマー。
  9. 二重結合官能性のポリ（ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）を提供するために無水マレイン酸、塩化アクリロイルおよびアリルイソシアナートよりなるグループから選ばれた結合剤と、一端で不飽和基含有の化合物との反応を防ぐために封止され他端において水酸基で終わるポリ（ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）の水酸基を反応させること、そして、二重結合官能性のポリ（ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）の存在下に、アクリル酸を遊離ラジカル重合することにより結合を形成する、請求項８の生体適合性で生物分解性のコポリマー。
  10. 一端で不飽和基含有の化合物との反応を防ぐために封止され、他端で、カルボキシル官能基をもつポリアクリル酸および／またはポリメタクリル酸を含むセグメントに結合しており、反応してカルボキシル基の水酸基に代わってアミノオキシル含有基を含む部分、またはシロリムスおよびパクリタキセルからなる群から選択される薬剤、またはタンパク質、サイトカイン、オリゴヌクレオチド、遺伝子、炭水化物およびホルモンからなる群から選択される生物活性物に結合する、ポリ（ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）。
  11. 請求項１のコポリマー、およびスピンラベルおよび／またはシロリムス、パクリタキセルおよびオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の薬物を、スピンラベルおよび／または他の薬物とコポリマーの重量比が１：９９ないし９９：１で含む、組成物。
  12. 請求項１のコポリマーを含む、生物医学的適用のための薬物放出組成物。
  13. 請求項１１の組成物を含む、生物医学的適用のための薬物放出組成物。
  14. 請求項１２の薬物放出組成物を含む、薬物溶出システムを有するステント。
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