CN103649152B - 可生物再吸收微粒 - Google Patents

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Abstract

聚氨酯微粒衍生自包含聚(环氧烷)部分、己内酯部分和氨基甲酸乙酯部分的结构单元。所述微粒可以包括活性剂并且具有0.1至100微米的粒度。注射用微粒具有15至80微米的粒度；作为气溶胶使用为1至3微米；并且用于眼内使用为0.02至2微米。分散性在1至3的范围内。

Description

可生物再吸收微粒
发明领域
本发明涉及衍生自包含己内酯、多元醇和二异氰酸酯的结构单元的可生物再吸收聚合物微粒，其制备以及它们用于递送药物活性剂的用途。
发明背景
聚己内酯(PCL)是最常见且充分研究的可生物再吸收聚合物。PCL均聚物的重复分子结构由五个非极性亚甲基基团和单个相对极性的酯基团组成。这种高分子量聚酯传统上通过环状单体，即ε-己内酯的开环聚合制备。使用催化剂来启动所述聚合并且可以使用引发剂如醇来控制反应速率和调节平均分子量。PCL是一种半结晶(～40-50％)、坚韧、延展性和疏水性聚合物，具有优异的机械特性，具有60℃的低熔点和-60℃的玻璃化转变温度。
聚(乙二醇)(PEG)是生物相容性和高水溶性(亲水性)的聚合物。聚(乙二醇)是含有重复单元-CH2CH2O-的聚(环氧乙烷)。PEG是高度结晶(～90-95％)的聚合物，具有60℃的低熔点和-55至-70℃的玻璃化转变温度。这些双官能化合物含有羟基端基，其可以与二异氰酸酯进一步反应并链延长或用作用于开环聚合的引发剂。PEG是结合到交联聚氨酯水凝胶(EP公开EP 0016652和EP 0016654)和线性聚氨酯水凝胶(PCT公开WO 2004029125)中的熟知结构单元。
两亲性嵌段共聚物，例如，PEG-PCL共聚物，最近在医学和生物学领域作为胶束载体，聚合物囊泡和聚合物基质受到关注。三嵌段共聚合物PCL-PEG-PCL在共混物中具有独特的相行为以及在选择性溶剂中形成聚合物胶束状核-壳纳米结构的能力，在所述溶剂中只有一个嵌段是可溶的(J.Polym.Sci.Part A Polym.Chem.,1997，35，709-714；Adv.DrugDelivery Rev.,2001,53,95-108)。
然而，上述聚合物也存在大量实际缺点。降解速率和机制似乎取决于许多因素，如聚合物的化学结构和周围环境条件，如降解介质。在脂族聚酯的降解过程中已经确证了两个阶段。最初，降解通过酯键的无规水解断链进行，导致分子量下降；在第二阶段中，除了断链之外，还观察到可测量的重量损失。另一观察结果是，聚己内酯比例如聚交酯降解显著更慢。聚己内酯的长降解时间(～24个月)对于医疗应用通常是缺点。
专利公开WO 2005/068533公开了可生物降解的聚氨酯聚合物，其由己内酯和聚乙二醇的预聚物与二异氰酸酯反应形成。所述聚合物可以用作药物递送媒介物，例如，作为微球。然而，该公开没有具体公开聚合物，其中第一预聚物包括高分子量的PEG并且第二预聚物包括低分子量的PEG。
我们之前的专利公开WO 2008/047100描述了用于持续递送活性剂的可生物再吸收己内酯-聚氨酯聚合物，其衍生自基于己内酯、聚(环氧烷)和二异氰酸酯结构单元。本发明的一个目的是以适于施用至患者的微粒形式提供这种通用类型的聚合物。
发明概述
本发明提供了聚合物微粒，所述聚合物是衍生自包含聚(环氧烷)(poly(alkyleneoxide))部分、己内酯(caprolactone)部分和氨基甲酸乙酯(urethane)部分的结构单元的聚氨酯；其中所述微粒具有0.01至100微米的粒度。
所述微粒一般包括药学活性剂，尤其是意图用于持续释放。
本发明还涉及所述微粒的制备以及它们用于向患者递送活性剂的用途。
所述粒度将根据施用的靶标和模式变化。例如，意图用于同注射进行施用的微粒通常可以具有在10至100微米，尤其是15至80微米，特别是20至60微米并且有利地25至50微米范围内的粒度。意图用于作为气溶胶进行施用的微粒可以具有的粒度在1至3微米表观空气动力学直径的范围内。意图用于眼内施用到眼中的微粒可以具有0.02至2微米，尤其是0.05至1微米并且特别是0.1至0.5微米的粒度。优选分散性跨度，其是粒度变化程度的一个量度，在范围1-3，优选1.1-2.5，且特别是1.2-2.0内。
所述粒度也可决定活性剂的释放分布，包括活性剂的递送速率和施用的总时间。活性剂的释放可以是由于所述活性剂从所述微粒的结构内发生扩散所致。释放也可以是由于所述聚合物降解所致，例如，通过己内酯部分中的酯键水解而降低聚合物分子量，导致所述活性剂逸出。释放也可以是由于聚合物通过物理磨蚀的质量损失，导致活性剂释放。这种磨蚀机制可以尤其与高分子量的活性剂的释放相关。在任何给定的情况下，所述释放机制将是所有这些的复杂相互作用，使得对于所选释放分布的合适粒度的预测很困难。
最后，所述聚合物将被生物再吸收，并从患者身体消除。
因此，所述活性剂的释放分布也会受由于所述聚合物降解，通常是水解作用导致的所述聚合物分子量的降低影响。例如，优选的聚合物具有的通过在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中温育而测得的降解如下：
在50℃下1个月，mw.降低60至90％，尤其是70至85％；和
在37℃下6个月，mw.降低30至80％，尤其是40至70％
活性剂的释放也受所述聚合物的溶胀度(或溶胀率)影响。高溶胀度会导致更快的活性剂释放速度。在PBS中在37℃下，优选的溶胀性为0.5至1000％，1-500％，5-250％，10-100％并且特别是20-70％。对于特定用途，所述溶胀性可以在以下范围内选择：10-30％，30-60％，60-100％，100-150％和150-225％内进行选择。有利于快速聚合物分解和由此出现的快速药物释放的高溶胀对于肺部递送可能是尤其需要的。
释放速率由所述活性剂和所选的剂量方案决定。释放活性剂的总时间将取决于治疗应用，并且可以为约数小时、数天、数周、数月或甚至是数年。优选的释放时间标称地为2小时，24小时，10天，30天，60天，90天和120天。所有的活性剂都可以从所述微粒释放，或更可能的是绝大部分将被释放，例如初始药物加载的60wt％，70wt％，80wt％，90wt％或95wt％。除了特殊应用之外，通常避免活性剂的初始爆发递送。一般地，药物在有效治疗期间内的基本上恒定的释放是优选的。
根据本发明优选的实施方案，所述聚合物通过使以下各项一起反应可获得：
(a)包含己内酯和聚(环氧烷)部分的共聚单元的预聚物；
(b)包含己内酯和C2-C6二醇的共聚单元的聚己内酯二醇；和
(c)二异氰酸酯。
备选地说明，本发明提供一种包含衍生自键合在一起的所述组分(a)、(b)和(c)的部分的聚合物。
优选地，所述预聚物(组分(a))的聚(环氧烷)部分，选自聚(C2-C3环氧烷)或其混合物。最优选的是聚(C2环氧烷)，例如，衍生自聚(C2环氧烷)二醇，即聚(环氧乙烷)二醇，例如，聚(乙二醇)。通常且理想的是，所述聚(环氧烷)部分应是水溶性的以有助于含水环境中主题聚合物的降解。
聚(乙二醇)，其是聚环氧乙烷的实例，可以通过如下制备：将环氧乙烷加入到乙二醇中以制得具有结构HO(CH2CH2O)nH的双官能聚乙二醇，其中n为1至800的整数，这取决于分子量。聚环氧乙烷含有重复单元(CH2CH2O)，并且方便地通过将环氧乙烷逐步加入到含反应性氢原子的化合物中而制备。
本发明中使用的聚(乙二醇)通常是线性多元醇，具有的平均分子量为约200g/mol至约35,000g/mol，尤其是约300g/mol至约10,000g/mol，特别是约400g/mol至约8000g/mol，例如，约400，600，2000，4000或8000g/mol。
因此，优选地，组分(a)包含己内酯和相对低至中等范围分子量的聚(乙二醇)的共聚合物。
组分(a)可以例如通过将所述己内酯和所述包含聚(环氧烷)部分的多元醇聚合在一起制备，以提供用作在所述主题聚合物的制备中的预聚物的线性二羟基封端的己内酯-聚(环氧烷)共聚合物。
例如，ε-己内酯可以，在开环反应中，与聚(乙二醇)进行反应以提供用作在所述主题聚合物的制备中的预聚物的线性二羟基封端的己内酯-聚(乙二醇)共聚合物。
这样的预聚物典型地具有ABA结构，例如，(CAP)n-PEG-(CAP)n，即具有侧接PEG单元的连续己内酯单元的嵌段的结构，例如，-CAP-CAP-CAP-PEG-CAP-CAP-CAP-，并且在聚己内酯节段的每个嵌段中的己内酯的连续单元的平均数量(即，n的值)一般为约3至50，优选约4至35，并且典型地为约5至31，例如，选自5、9.5和31个单元。
典型地，在组分(a)的制备中，所述聚合在催化剂的辅助下进行。在所述聚合中可用的典型催化剂是辛酸亚锡、异丙醇铝和/或正丁醇钛。
本领域技术人员将理解，在所述预聚物(组分(a))的制备中，聚(环氧烷)部分，如上文中提及的其优选是聚(乙二醇)(即，PEG)，可以被视为引发剂。所用的精确反应条件将易于由本领域技术人员确定。如果在产品中需要不同的特性，如弹性、降解和释放速率，则可以在此开环聚合中使用其它共聚单体、共聚物和催化剂，并且这样的其它成分的选择对本领域技术人员而言是明显的。
一般地，在所述预聚物的制备中，己内酯与引发剂(例如，所述聚乙二醇)的摩尔比通常在5:1直至100:1，例如10:1至50:1，尤其是20:1至30:1的范围内。
所述聚己内酯二醇(组分(b))的C2-C6二醇组分，可以是相比于包含在所述预聚物二醇组分(a)中的聚(环氧烷)部分具有相对较低分子量的任何有机二醇。
例如，所述C2-C6二醇，可以选自具有以下结构的二醇：HO-(CH2)m-OH，其中m是选自2至6的整数，例如1,2-乙二醇，1,4-丁二醇，1,5-戊二醇或1,6-己二醇。
备选地，所述C2-C6二醇可以选自这样的二醇，其是选自聚(环氧烷)二醇的低分子量聚合物或低聚物。
优选地，这样的聚(环氧烷)二醇选自聚(C2-C3环氧烷)二醇或其混合物。最优选的是低分子量聚(C2环氧烷)二醇，即，低分子量的聚(环氧乙烷)二醇，例如，低分子量聚(乙二醇)。
典型地，所述低分子量聚(乙二醇)具有以下结构：HO-(CH2CH2O)n-H，其中n是选自2或3的数，即，优选低分子量聚乙二醇。备选地优选的二醇是乙二醇本身(即，其中n为1)。
最优选的二醇是二乙二醇，即，乙二醇二聚物，其具有结构HO-CH2CH2-O-CH2CH2-OH。
通常且理想的是，所述C2-C6二醇应是水溶性的以有助于所述主题聚合物在含水环境中的降解。
所述聚己内酯二醇(组分(b))的己内酯部分优选衍生自ε-己内酯。因此，所述聚己内酯二醇优选在使用低分子量二醇作为引发剂(其自身被结合到所述聚己内酯二醇中)的开环反应中衍生自ε-己内酯。例如，这样的聚己内酯二醇，可以通过使ε-己内酯和二乙二醇在开环反应中发生反应以提供线性二羟基封端的聚(共-己内酯-二乙二醇)而制备。在所述聚己内酯二醇的制备中可以使用催化剂。合适的催化剂包括辛酸亚锡、异丙醇铝和/或正丁醇钛。
己内酯与低分子量二醇引发剂的比率可以根据本领域技术人员容易获得的原则进行选择。典型地，当低分子量聚(乙二醇)用作所述低分子量二醇时，己内酯:乙二醇的比率大约为约4:约2，并且作为一个实例，所述共聚合物可以具有以下结构：OH-CAP-CAP-EG-EG-CAP-CAP-OH，其中CAP表示在适当方向上的打开的己内酯环，即，单元-(CH2)5C(O)O-或-O(O)C(CH2)5-，而EG表示乙二醇单元。应该理解，所述共聚合物分子中的CAP单元的顺序和位置可以变化。
所述二异氰酸酯组分(c)优选是1,4-丁烷二异氰酸酯，1,6-六亚甲基二异氰酸酯，或L-赖氨酸二异氰酸酯等。
这样的二异氰酸酯尤其适用于其中要避免有毒降解产物的应用，例如在生物医学应用中。
1,4-丁烷二异氰酸酯是优选的。
已知的生物医学和可生物降解聚氨酯通常含有芳族、脂环族或脂族二异氰酸酯，其在降解时会产生有毒物质或碎片。通常被接受的是，在聚氨酯的降解中，任何未反应的二异氰酸酯结构单元水解为它们对应的胺。已知这些二胺大多数是有毒的，致癌的和/或致诱变的。在国际公开WO9964491中，使用无毒的1,4-丁烷二异氰酸酯(BDI)已经显示在具有均匀嵌段长度的生物医学聚氨酯的制备中。本发明的申请人认为，使用1,4-丁烷二异氰酸酯具有许多优点，因为在降解时，其生成1,4-丁二胺，也称为腐胺，其存在于哺乳动物细胞中。(J.Polym.Bull.，1997，38，211-218)。
因此，本发明的至少一个实施方案的一个额外的优点是在聚氨酯的制备中使用生物相容性起始材料，其产生无毒的、生物相容性聚合物和降解产物。
然而，在其中降解产物毒性并不重要的应用中，可以使用通常用于形成聚氨酯的任何二异氰酸酯，(包括上面列出的那些)并且包括诸如二环己基甲烷-4,4-二异氰酸酯和二苯基甲烷-4,4-二异氰酸酯的二异氰酸酯。
本发明的可生物再吸收聚合物可以在动物的生理环境中降解并且降解产物通过肾脏消除或被完全生物吸收。根据一种定义，可生物降解的聚合物需要酶或微生物用于水解或氧化性降解。但一般地，在活体内随时间损失其质量的聚合物被称为可吸收的、可再吸收的、可生物再吸收的或可生物降解的聚合物。此术语适用于本发明，与聚合物降解模式无关，换句话说适用于酶促和非酶促降解和/或侵蚀。
本发明的聚合物在水、含水缓冲溶液、生理流体、土壤、堆肥、海水和淡水等中在延长的时间期间内会发生降解。聚合物的组成和温度可能会导致不同的降解速率，这可以由本领域技术人员容易地确定。有时，在发生显著质量损失(例如，小于5wt％，小于2wt％或小于1wt％)之前，所述活性剂大部分已被递送。在其它情况下，特别是蛋白质递送，质量损失可能会显著有助于活性剂的递送。
一般地，在使用中，所述聚合物可以经受10℃至95℃，优选25℃至45℃，典型地30℃至38℃，例如37℃的温度。
用于所述聚合物完全降解花费的时间，即失去其全部质量的时间，可以宽范围地变化，例如，典型地为约1天至250周，优选1周至150周，优选2周至100周，例如2周至60周，如4周或52周。
对于所需的最终应用，所述降解时间可以被调整(tailor)。
如上所述，用于制备本发明的可生物再吸收聚合物的聚合过程典型地涉及开环聚合和加聚反应以获得高分子量的聚(嵌段-己内酯-共-PEG)氨基甲酸乙酯。因此，本发明还延展到用于制备聚合物的方法。
所述聚合物可以通过以下步骤制备：
(1)提供：
(a)包含己内酯和聚(环氧烷)部分的共聚单元的预聚物；
(b)包含己内酯和C2-C6二醇的共聚单元的聚己内酯二醇；和
(c)二异氰酸酯；以及
(2)使组分(a)、(b)和(c)一起反应。
在该主题聚合物的制备中，所述预聚物组分(a)可以与组分(b)和(c)反应而提供最终的聚合物。优选地，所述预聚物，例如通过掺混(例如，通过共混)与组分(b)首先组合，接着与组分(c)二异氰酸酯反应。
本领域技术人员将理解，其它操作模式可以用于制备所述聚合物。
所述组分(a)预聚物通常通过将己内酯和聚(环氧烷)二醇一起聚合制备。优选在此聚合反应期间使用催化剂。所述反应优选在惰性气氛，如在干燥氮气气氛下进行。
合适的催化剂包括辛酸亚锡、异丙醇铝和/或正丁醇钛。
通过使用不同摩尔比的组分(a)(预聚物)，组分(b)(例如，聚(共己内酯-二乙二醇)和二异氰酸酯(例如，BDI)，最终聚合物产物的相结构、降解速率和机械性能可以进行调整。技术人员可以适当地选择各组分的比率以及反应时间、温度和适合提供最终所需的聚合物产物性能的其它条件。
一般地，组分(a)与组分(b)与组分(c)的摩尔比在0.02-2.0:1.0:1.02-3.0，尤其是0.15-1.5:1.0:1.2-2.5，尤其是0.2-1.0:1.0:1.25-2.0的范围内。优选的范围是0.25-1.0:1.0:1.25-2.0。
如上文所述，在主题可生物再吸收聚合物的制备中，本发明通常采用两步聚合法，其包括一个开环聚合和链增长反应。这种直接的两步工艺提供了大量通用可能性，以调整聚合物组分(a)和(b)、以及最终聚合物的结构和性能，由此使所述聚合物能够用于各种各样的目的。众多的单体和低分子量的聚合物可以在所述合成的步骤期间，在组分(a)或(b)的制备期间或在最终聚合物的制备期间引入。因此，通过改变摩尔组成，使用上述材料，在最终聚合物中可以获得各种各样的聚合物性质。本发明提供一种对于在己内酯/PEG-基共聚物情况下遇到的典型缺点的方案，这些典型缺点包括有限的结构-性质变化、缓慢的降解和溶解速率。
一般地，任何常规聚合反应器都可以用于本发明中所提呈的聚氨酯的制备，例如，间歇式反应器，连续搅拌罐式反应器(CSTR)，挤出机，反应注塑成型(RIM)，管状反应器，管式反应器和/或熔熔混合机。这些可生物降解的聚合物的进一步加工可以通过使用适用于热塑性聚合物的常规加工方法，例如注塑成型，挤出，压挤(pultrusion)，吹塑成型，真空成型，溶剂浇铸以及其它成型和浇铸技术，以及分散、泡沫和薄膜形成技术进行。
只有少数单体和聚合物看起来满足对于调整的、无毒的可生物再吸收聚合物所需的要求。共聚合可以用于增加降解速率，并且己内酯共聚物的降解速率可以通过改变共聚单体的结构、摩尔组成和聚合物分子量来改变。降解介质也会影响降解行为。
本发明的聚合物微粒可用于被用作药物递送装置。由各嵌段非常亲水和疏水性质组合的高结晶嵌段和橡胶嵌段组成的聚合物的相行为使它们作为药物递送系统是理想的，因为对于不同的加载药物每个单个组分或相的渗透性根据聚合物中加载的特定药物的性质而可以有很大不同。此外，本发明的灵活工艺允许对所述聚合物的性质进行选择以适合所需的药物，并调整所述药物如何负载和随后如何从聚合物释放。这提供对所选药物产生所需释放分布的机会。
本发明的可生物再吸收聚合物微粒可以应用于广泛的用途，并且这样的用途都包括在本发明的范围内。所述聚合物微粒可以用作用于药物递送系统的基质。潜在地任何药物都可以加载到本发明的可生物再吸收聚合物微粒中。所述微粒可以用作单独的分离粒子或以所述微粒融合成固体基质的形式使用。
因此，本发明还提供受控释放组合物，其包含含有活性剂的可生物再吸收聚合物微粒。所述活性剂可以是用于人或动物使用的药学活性剂。所述受控释放组合物的一个特定特征在于，在没有任何丙交酯或乙交酯含量的情况下可以实现快速的药物释放。
本发明的聚合物微粒可以使用本领域技术人员易于获得的任何技术制备。尤其是，通过使用双乳液技术沉淀微粒已经成功地制备了微粒。在水包油包水(W/O/W)的乳剂技术中，所述活性剂溶解于水中产生一种溶液，并将此溶液在含有溶解的聚合物的有机溶剂(“油”)中乳化而产生油包水乳液。随后将此乳液均化到水中而形成最终的水包油包水乳液。然后，例如，通过蒸发而将溶剂除去，从而沉淀所述微粒。
在所述水包油包固体(S/O/W)的技术中，固体形式的活性剂被乳化到所述油(而不是W/O/W技术中的活性剂溶液)中。所述固体活性剂可以单独使用。在蛋白质和肽的情况下，所述活性剂可以通过自身或用共结晶材料(如氨基酸)进行重结晶而形成单晶或共晶。所述固体活性剂可以以蛋白质涂覆的微晶形式使用。所述晶体的粒度可以在1-50微米，特别是2-25微米的范围内。
所述微粒可以在有或没有添加的表面活性剂例如吐温下制备。使用表面活性剂往往有利于更大微粒尺寸。
尤其关注的药学活性剂包括：
蛋白质类，如干扰素α、β和γ，胰岛素，人生长激素，亮丙瑞林(leuprolide)；肽类，如催产素拮抗剂；酶类和酶抑制剂类；苯二氮类(例如，咪达唑仑(midazolam))；抗偏头痛药类(如色氨酸(triptophans)，麦角胺(ergotamine)及其衍生物)；抗感染药类(例如，氮杂茂类(azoles)，和用于细菌性阴道病或念珠菌的治疗剂)；和眼科药类(例如，拉坦前列素(latanoprost))。
活性剂的详细列举包括H2受体拮抗剂，抗毒蕈碱(antimuscarinics)，前列腺素(prostaglandin)，质子泵抑制剂，氨基水杨酸盐，皮质类固醇，螯合剂，强心苷(cardiacglycoside)，磷酸二酯酶抑制剂，噻嗪化物(thiazide)，利尿药，碳酸酐酶抑制剂，抗高血压药，抗癌药，抗抑郁药，钙通道阻滞剂，镇痛药，阿片类拮抗剂，抗血小板药，抗凝剂，纤溶剂，他汀类药物，肾上腺素受体激动剂，β阻断剂，抗组胺药，呼吸兴奋剂，化痰药(micolytic)，祛痰药(expectorant)，苯二氮，巴比妥盐(barbiturate)，抗焦虑药(anxiolytic)，抗精神病药(antipsychotic)，三环类抗抑郁药，5HT1激动剂，鸦片制剂，5HT1激动剂，止吐药(antiemetic)，抗癫痫药(antiepileptic)，多巴胺能药(dopaminergic)，抗生素，抗真菌剂，驱肠虫药(anthelmintic)，抗病毒药，抗原虫药(antiprotozoal)，抗糖尿病药，胰岛素，甲状腺毒素(thyrotoxin)，雌性激素，雄性激素，抗雌激素(antioestrogen)，下丘脑药(hypothalamic)，垂体激素，垂体后叶激素拮抗剂，抗利尿激素拮抗剂，二膦酸盐(bisphosphonate)，多巴胺受体刺激剂，雄性激素，非甾体类抗炎药，免疫抑制局部麻醉剂，镇静剂，抗银屑病药(antipsioriatic)，银盐，局部用抗菌剂，疫苗。
详细描述
本发明的实施方案将通过仅为举例的方式进行描述。
附图
图1显示了如通过动态光散射测定的在实施例11中制备的微粒的粒度分布，和
图2显示了在实施例17中制备的微粒的SEM图像。
聚氨酯的合成是两步聚合反应。第一步是使用PEG和辛酸亚锡作为催化剂的己内酯的开环，生成PCL-PEG-PCL嵌段共聚物，称为预聚物。然后所述预聚合物用聚己内酯-二醇和丁烷二异氰酸酯进行链增长，从而形成最终的可生物降解聚氨酯。聚己内酯-二醇是己内酯和二乙二醇的反应产物。所述最终聚合物可称为分段聚氨酯，因为据信它们经过微相分离成硬嵌段和软嵌段。非常笼统而言，所述软嵌段由所述预聚合物构成而所述硬嵌段由所述聚己内酯-二醇和氨基甲酸乙酯部分(衍生自二异氰酸酯)构成。
我们将生物活性分子结合到由可生物降解的聚氨酯制成的微球中，以制备允许生物活性化合物从所述可生物降解的聚合物基质中受控释放的载体。此实验工作的目的是采用乳化溶剂挥发技术，以固体或水性溶液形式使用牛血清白蛋白(BSA)作为代表性蛋白质分子来合成微粒。在此工艺期间，生物活性分子可以俘获在聚合物微球中，然后其可以被收集。在水包油包水(W/O/W)乳液中，含水形式的生物活性分子用溶解在有机溶剂中的聚合物均化以形成油包水乳液。随后将这种W/O乳液转移到第二个水相中，并再次均化而形成最终的W/O/W型乳液。
生物活性分子也可以直接添加到固体形式的聚合物相中，形成最终的水包油包固体(S/O/W)乳液。所述固体形式的生物活性剂用溶解在有机溶剂中的聚合物均化以形成油包固体乳液。随后将这种S/O乳液转移到水相中并均化而形成最终的S/O/W乳液。我们测试了使用含水或固体形式的BSA形成的含BSA微粒(作为重结晶的单晶或共晶)的粒度及分布。这些实验在有和没有表面活性剂(吐温80，PEG6000，PVP和PVA)存在下进行。PVP是聚乙烯基吡咯烷酮；PVA是聚醋酸乙烯酯。
实施例1：制备具有不同结构和嵌段长度的线性可生物再吸收的预聚物用于后续聚氨酯合成
改变PEG嵌段(400，2000和8000g/mol)和己内酯嵌段(500-3500g/mol)的长度。目标预聚物分子量选择为7000-11000g/mol。预聚物批量大小为约500-600g。所述预聚物通过如下改变其组成制备(见表1)：批料A)预聚物A由以下制成：32.01g PEG 400(16.0mol-％)，561.58g己内酯(98.4mol-％)和0.608g辛酸亚锡(II)(0.03mol-％)，目标的理论分子量7418g/mol。批料B)预聚物B由以下制成：149.81g PEG2000(2.0mol-％)，418.84g己内酯(97.9mol-％)和0.45g辛酸亚锡(Ⅱ)(0.03mol-％)，目标的理论分子量7592g/mol。批料C)预聚物C由以下制成：461.93g PEG8000(10.0mol-％)，59.30g己内酯(90.0mol-％)和0.07g辛酸亚锡(II)(0.03mol-％)，目标的理论分子量9027g/mol。批料D)预聚物D由以下制成：394.86g PEG2000(2.0mol-％)，1103.95g己内酯(97.97mol-％)和1.20g辛酸亚锡(II)(0.03mol-％)，目标的理论分子量7592g/mol。
表1.用于本发明的合成的预聚物
通过三角光散射组合尺寸排阻色谱(SEC)系统测量各种预聚物的分子量(Mn和Mw)以及分子量分布，见表2。
表2.使用耦接光散射的SEC来表征预聚物
实施例2：线性可生物再吸收水凝胶预聚物和聚合物(预聚物A和聚合物1)的制备
向搅拌罐式反应器中以以下顺序进料：32.01g(16.0mol-％)的干燥PEG400(MW400g/mol)，561.58g己内酯(98.4mol-％)和0.608g(0.03mol-％)辛酸亚锡(II)。干燥氮气连续吹入反应器中。使用油浴和60rpm的搅拌速度将该反应器预热至155℃。PEG400在加入反应器之前在旋转蒸发器中进行干燥并熔化。然后，加入ε-己内酯并最后加入催化剂辛酸亚锡(II)。对于PEG-PCL预聚物，预聚合时间为5小时。该预聚物的理论分子量为7418g/mol。
对于聚合物制备，将6.60g低分子量的聚(ε-己内酯)二醇(MW530g/mol)(PCLDI)和90.2g上面提到的预聚物在加入到反应器中之前在旋转蒸发器中进行干燥和熔化。干燥氮气连续吹入反应器中。使用油浴和75rpm的搅拌速度将反应器预热至110℃。以1:1:2 PEG-PCL预聚物:PCLDI:BDI的摩尔比，将2.21mL 1,4-丁烷二异氰酸酯(BDI)进料至反应器中。聚合时间为6分钟。将聚合物刮入到铝盘中，并在干燥器中储存以供进一步测试。(聚合物1)
DSC分析显示，玻璃化转变温度(Tg)和熔点(Tm)分别为-57.1℃和52.2℃。
实施例3：具有不同结构的线性可生物再吸收聚合物的制备
预聚物B(实施例1中的表1)和聚己内酯二醇(MW-530g/mol)在90℃真空下混合、干燥并熔化达至少1h，然后将它们进料至预热(110℃)的反应器中。反应混合物在氮气下混合(75rpm)。将1,4-丁烷二异氰酸酯进料至反应器中。预聚物、聚(ε-己内酯)二醇和BDI之间的摩尔比为1:1:2。反应时间为13分钟。
DSC分析显示，存在在-53.7℃和1.6℃的两个玻璃化转变温度(Tg)并且熔点(Tm)为51.3℃。
实施例4：具有不同结构的线性可生物再吸收聚合物的制备
除了预聚物是实施例1的表1中的预聚物C之外，按照实施例3进行链增长聚合。反应时间为15分钟。
DSC分析显示，玻璃化转变温度(Tg)和熔点(Tm)分别为-59.1℃和53℃。
实施例5：具有不同结构的线性可生物再吸收聚合物的制备
除了预聚物是实施例1的表1中的预聚物C并且预聚合物、聚(ε-己内酯)二醇和BDI之间的摩尔比为0.25:1.75:2之外，按照实施例3进行链增长聚合。反应时间为12分钟。
DSC分析显示，玻璃化转变温度(Tg)为-38.6℃并且存在在51.1和95.9℃的两个熔融吸热点(Tm)。
实施例6：具有不同结构的线性可生物再吸收聚合物的制备
除了预聚物是实施例1的表1中的预聚物C并且预聚合物、聚(ε-己内酯)二醇和BDI之间的摩尔比为0.05:1.95:2之外，按照实施例3进行链增长聚合。反应时间为20分钟。
实施例7：具有不同结构的线性可生物再吸收聚合物的制备
除了预聚物是实施例2的表1中的预聚物D之外，按照实施例3进行链增长聚合。反应时间为20分钟。
DSC分析显示，存在在-62.5和10.6℃的两个玻璃化转变温度(Tg)并且熔点(Tm)为52.3℃。
表3.用于本发明的合成的可生物再吸收聚合物
实施例8：对所选数量的可生物再吸收聚合物进行分子量测定，其如表4中所示。聚合物的分子量将决定其机械性能，并对其降解性能具有影响；因此，测定分子量值的重要性很明显。
这些类型的聚合物在最好的情况下预期具有100,000(Mn)的分子量。对于具有合理的机械性能或将化合物视为聚合物的Mn的最小值为30,000。在本发明中，Mn的分子量值超出了我们的预期并且在大多数情况下获得大约80,000的值。
表4.所选的可生物再吸收聚合物的分子量分析
实施例9：通过使用热压机加工热塑性聚合物—膜制备
来自表3的可生物再吸收聚合物1、2、3、4和6在真空下干燥过夜，然后使用热压机对其进行加工。上下板温度设定为160℃。将两个特氟龙薄板置于模具和所述热板之间。熔化时间是2min，随后在压力(～170bar)下保持30秒。使用准确量的聚合物来填充模具。在冷却至室温后，将样品机械冲压出，并保存在冷冻箱中以供进一步分析。
实施例10：在37℃和50℃在磷酸盐缓冲盐水溶液中的聚合物降解和溶胀研究
为了证明所合成的聚合物的可生物再吸收性及其释放生物活性剂的潜力，选择了多种聚合物来进行生物降解和溶胀研究。
用于降解研究和溶胀的聚合物样品由可生物降解的聚合物通过热压膜并使将试样从其冲压出而制备。有两种不同类型的降解研究：一种是在37℃在磷酸盐缓冲盐水溶液pH 7.4中达12个月，以及一种是在适用的情况下在50℃在磷酸盐缓冲盐水溶液pH 7.4中达12月的加速研究。在开始时，每周取样而在一个月后，每月一次或更少频次取样。
对于聚合物1的降解和溶胀结果可以在表5看到。
表5.在37℃和50℃下在PBS缓冲液中温育的聚合物1的溶胀和侵蚀
对于聚合物2的降解和溶胀结果可以在表6中看到。
表6.在37℃和50℃下在PBS缓冲液中温育的聚合物2的溶胀和侵蚀
对于聚合物3的降解和溶胀结果可以在表7中看到。这种聚合物在PBS中的溶解快速，并因此溶胀测量仅在该研究的前5分钟是可能的。
表7.在37℃和50℃下在PBS缓冲液中温育的聚合物3的溶胀和侵蚀
对于聚合物4的降解和溶胀结果可以在表8中看到。这种聚合物在PBS中的溶解快速，并因此溶胀和侵蚀测量仅在该研究的欠六小时是可能的。
表8.在37℃和50℃下在PBS缓冲液中温育的聚合物4的溶胀和侵蚀
对于聚合物6的降解和溶胀结果可以在表9中看到。
表9.在37℃和50℃下在PBS缓冲液中温育的聚合物6的溶胀和侵蚀
实施例11:使用在二氯甲烷(DCM)中的5％聚合物溶液在作为表面活性剂下制备微粒
将0.5g聚合物6溶解在10g DCM中，形成油相(O)。将0.1g牛血清白蛋白(BSA)溶解在0.5g蒸馏水(dH2O)中，形成内部水相(W1)。将1.5g溶解在48.5g dH2O中以形成外部水相(W2)。使用高剪切混合机将W1和O以4000rpm均化5.5min以形成油包水(W1/O)乳液。将5g所得的W1/O乳液转移至所述外部水相(W2)中并以7000rpm均化而形成最终的水包油包水(W1/O/W2)乳液。使用磁力搅拌器，将该乳液以650rpm搅拌24h，以从油相中除去溶剂。
实施例12:使用在DCM中的5％聚合物溶液在无表面活性剂下制备微粒除了外部水相仅由50g dH2O构成之外，按照实施例11制备制剂。
实施例13:使用固体蛋白质制剂、在DCM中的5％聚合物溶液在 作为表面活性剂下制备微粒
除了以与水相相反的固体制剂(作为与缬氨酸的共晶)使用BSA之外，按照实施例11制备制剂。将0.1g的这种固体BSA制剂直接加入到所述油相中并均化，形成油包固体(s/o)乳液。
实施例14:使用固体蛋白质制剂、在DCM中的5％聚合物溶液在无表面活性剂下制备微粒
除了以与水相相反的固体制剂(作为与缬氨酸的共晶)使用BSA之外，按照实施例11制备制剂。将0.1g的这种固体BSA制剂直接加入到所述油相中并均化，形成油包固体(s/o)乳液。外部水相仅仅由50g的dH2O构成。
实施例15:使用在DCM中的2.5％聚合物溶液在作为表面活性剂下制备微粒
除了将0.25g的聚合物溶解在10g DCM中以形成2.5％聚合物溶液之外，按照实施例11制备制剂。
实施例16:使用在DCM中的5％聚合物溶液在作为表面活性剂下制备微粒
除了降低向W2中加入所述(W1/O)乳液的速率之外，按照实施例11制备制剂。
实施例17:使用在乙酸乙酯(EA)中的1％聚合物溶液在作为表面活性剂下制备微粒
除了将0.1g聚合物溶解在10g EA中之外，按照实施例11制备制剂。
实施例18:使用在EA中的2.5％聚合物溶液在作为表面活性剂下制备微粒
除了将0.25g聚合物溶解在10g EA中之外，按照实施例11制备制剂。
实施例19:使用在EA中的5％聚合物溶液在作为表面活性剂下制备微粒
除了将0.5g聚合物溶解在10g EA中之外，按照实施例11制备制剂。
实施例20:使用在EA中的1％聚合物溶液在PEG 6000作为表面活性剂下制备微粒
除了将0.1g聚合物加入到10g EA中并且外部水相由1.5g在48.5gdH2O中的PEG6000构成之外，按照实施例11制备制剂。
实施例21:使用在EA中的1％聚合物溶液在PVP作为表面活性剂下制备微粒
除了将0.1g聚合物加入到10g EA中并且外部水相由1.5g在48.5gdH2O中的PVP构成之外，按照实施例11制备制剂。
实施例22:使用在EA中的1％聚合物溶液在PVA作为表面活性剂下制备微粒
除了将0.1g聚合物加入到10g EA中并且外部水相由1.5g在48.5gdH2O中的PVA构成之外，按照实施例11制备制剂。
实施例23：微粒的粒度测定
动态光散射法是一种可以用于测定所形成的微粒的粒度分布的方法。在动态光散射粒度测定中，体积中值直径D(v，0.5)是其中50％的粒度分布在上而50％在下的直径。D(v，0.9)是其中90％的体积分布低于该值的值。D(v，0.1)是其中10％的体积分布低于该值的值。跨度是基于以下方程中所示的10％、50％和90％分位数的分布宽度：
在去除溶剂和离心后收集各种微粒制剂，并直接加入到在马尔文衍射法激光粒度仪(Malvern Mastersizer)中的dH2O(充当分散介质)中，以2000rpm搅拌并确定尺寸。图1显示了由在实施例11中制备的微粒获得的典型尺寸分布曲线。
表10总结了在实施例11、实施例12、实施例13、实施例14、实施例15、实施例16、实施例18、实施例19、实施例20、实施例21、实施例22中制备的微粒的平均粒度(D(v,0.5)和粒度分布(跨度)。
表10.在实施例11至实施例22中制备的各种微粒制剂的D(v,0.5)和跨度
实施例24：微粒的图像分析
扫描电子显微镜(SEM)是一种通常用于研究颗粒形态学的技术。使用PolaronSC515SEM涂覆系统，将实施例17中制备的微粒在成像之前用金涂覆。然后，将它们在JEOL6400扫描电子显微镜上观察。图像使用Scandium软件捕获。图2显示形成在尺寸上为平均粒度小于10微米的总体球形粒子。

Claims (30)

1.聚合物用于制备微粒的用途，所述聚合物是衍生自包含聚(环氧烷)部分、己内酯部分和氨基甲酸乙酯部分的结构单元的聚氨酯；所述微粒具有0.01至100微米的粒度和在1-3的范围内的分散性跨度，其中所述微粒的制备通过双乳液技术、水包油包水(W/O/W)乳剂技术或水包油包固体(S/O/W)技术使用在溶剂中的所述聚氨酯的5重量％起始溶液实现。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述微粒还包含活性剂。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述活性剂是蛋白质或肽。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述微粒用于注射，具有15至80微米的粒度。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述微粒作为气溶胶使用，具有在1至3微米范围内的表观空气动力学直径。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述微粒用于眼内使用，具有0.02至2微米的粒度。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的用途，其中所述微粒在动物的生理环境中降解。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的用途，其中用于所述聚合物完全降解花费的时间为1天至250周。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的用途，其中在磷酸盐缓冲盐水中在50℃1个月后，所述聚合物的平均分子量的降低为60至90％。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的用途，其中在磷酸盐缓冲盐水中在50℃1个月后，所述聚合物的平均分子量的降低为70至85％。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的用途，其中在磷酸盐缓冲盐水中在37℃6个月后，所述聚合物的平均分子量的降低为30至80％。
12.根据权利要求1至6中任一项所述的用途，其中在磷酸盐缓冲盐水中在37℃6个月后，所述聚合物的平均分子量的降低为40至70％。
13.根据权利要求1至6中任一项所述的用途，其中在37℃在磷酸盐缓冲盐水中的溶胀性为1-500％。
14.根据权利要求1至6中任一项所述的用途，其中在37℃在磷酸盐缓冲盐水中的溶胀性为10-100％。
15.根据权利要求2至3中任一项所述的用途，其中所述活性剂标称地经过30天、60天、90天或120天释放。
16.根据权利要求1至6中任一项所述的用途，其中所述微粒具有的分散性跨度在1.1-2.5的范围内。
17.根据权利要求1至6中任一项所述的用途，其中所述微粒具有的分散性跨度在1.2-2.0的范围内。
18.根据权利要求1至6中任一项所述的用途，其中所述微粒在人或动物患者的身体内被完全再吸收。
19.根据权利要求1至6中任一项所述的用途，其中所述聚合物通过使以下各项一起反应可获得：
(a)包含己内酯和聚(环氧烷)部分的共聚单元的预聚物；
(b)包含己内酯和C2-C6二醇的共聚单元的聚己内酯二醇；和
(c)二异氰酸酯。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述聚(环氧烷)部分选自聚(C2环氧烷)、聚(C3环氧烷)或其混合物。
21.根据权利要求19所述的用途，其中所述C2-C6二醇选自乙二醇或二乙二醇。
22.根据权利要求20所述的用途，其中所述C2-C6二醇选自乙二醇或二乙二醇。
23.根据权利要求1所述的用途，其中所述微粒用于将活性剂递送至患者。
24.根据权利要求19所述的用途，其中所述聚合物通过使以下各项一起反应可获得：
(a)包含己内酯和聚乙二醇部分的共聚单元的预聚物；
(b)包含己内酯和C2-C6二醇的共聚单元的聚己内酯二醇；和
(c)二异氰酸酯，其中所述二异氰酸酯是1,4-丁烷二异氰酸酯。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述聚乙二醇是PEG2000。
26.根据权利要求1所述的用途，其中所述溶剂是二氯甲烷。
27.聚合物微粒，所述聚合物是衍生自包含聚(环氧烷)部分、己内酯部分和氨基甲酸乙酯部分的结构单元的聚氨酯；其中所述微粒具有0.01至100微米的粒度和在1-3的范围内的分散性跨度，所述聚合物微粒可通过双乳液技术、水包油包水(W/O/W)乳剂技术或水包油包固体(S/O/W)技术使用在溶剂中的所述聚氨酯的5重量％起始溶液获得。
28.根据权利要求27所述的聚合物微粒，其中所述聚合物通过使以下各项一起反应可获得：
(a)包含己内酯和聚乙二醇部分的共聚单元的预聚物；
(b)包含己内酯和C2-C6二醇的共聚单元的聚己内酯二醇；和
(c)二异氰酸酯，其中所述二异氰酸酯是1,4-丁烷二异氰酸酯。
29.根据权利要求28所述的聚合物微粒，其中所述聚乙二醇是PEG2000。
30.根据权利要求27所述的聚合物微粒，其中所述溶剂是二氯甲烷。
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