ES2836953T3 - Micropartículas bioabsorbibles - Google Patents

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ES2836953T3 ES12728095T ES12728095T ES2836953T3 ES 2836953 T3 ES2836953 T3 ES 2836953T3 ES 12728095 T ES12728095 T ES 12728095T ES 12728095 T ES12728095 T ES 12728095T ES 2836953 T3 ES2836953 T3 ES 2836953T3
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Abstract

Micropartículas poliméricas, siendo el polímero un poliuretano derivado de unidades estructurales que comprenden restos de poli(óxido de alquileno), restos de caprolactona y restos de uretano; en las que las micropartículas tienen un tamaño de partícula de 0,01 a 100 micrómetros determinado por dispersión dinámica de la luz, en la que, las micropartículas tienen un rango de dispersividad en el intervalo de 1-3, definido y determinado como se indica en la memoria descriptiva.

Description

DESCRIPCIÓN
Micropartículas bioabsorbibles
Campo de la invención.
La presente invención, se refiere a micropartículas poliméricas bioabsorbibles, derivadas de unidades estructurales que comprenden: caprolactona, polioles y diisocianatos; su fabricación y su uso para suministrar agentes farmacéuticamente activos.
Antecedentes de la invención
La policaprolactona (PCL), se encuentra entre los polímeros bioabsorbibles más comunes y mejor estudiados. La estructura molecular repetida del homopolímero de PCL, consiste en cinco grupos metileno no polares y un solo grupo éster relativamente polar. Este poliéster de alto peso molecular, se produce convencionalmente por polimerización por apertura del anillo del monómero cíclico, es decir, £-caprolactona. Se usa un catalizador para iniciar la polimerización, y puede usarse un iniciador, tal como: un alcohol, para controlar la velocidad de reacción y ajustar el peso molecular promedio. La PCL, es un polímero semicristalino (-40-50 %), fuerte, dúctil e hidrófobo, con excelentes características mecánicas que tiene un punto de fusión bajo de 60 °C y una temperatura de transición vítrea de -60 °C.
El poli(etilenglicol) (PEG), es un polímero biocompatible y altamente soluble en agua (hidrófilo). Los poli(etilenglicoles), son poli(óxidos de etileno), que contienen la unidad repetida -CH2CH2O-. El PEG, es un polímero altamente cristalino (-90-95 %), que tiene un punto de fusión bajo de 60 °C y una temperatura de transición vítrea de -55 a -70 °C. Estos compuestos difuncionales contienen grupos terminales hidroxilo, que pueden reaccionar adicionalmente y extender la cadena con diisocianatos, o usado como iniciadores para polimerizaciones con apertura del anillo. Los PEG, son unidades estructurales bien conocidas, incorporadas en hidrogeles de poliuretano reticulados (Solicitudes PEEP0016652 y EP0016654) e hidrogeles de poliuretano lineales (Solicitud PCT WO2004029125). La solicitud PCT WO2006/010278, describe materiales biodegradables en base a poliuretanos segmentados.
Los copolímeros de bloques anfifílicos, por ejemplo, los copolímeros de PEG-PCL, han atraído recientemente la atención en el campo de la medicina y la biología como portadores micelares, vesículas poliméricas y matrices poliméricas. El copolímero tribloque PCL-PEG-PCL, tiene un comportamiento de fase único en mezclas y la capacidad de formar nanoestructuras poliméricas de tipo micela de núcleo-capa en un solvente selectivo; en el que, solo un bloque es soluble (J. Polym. Sci. Part A Polym. Chem., 1997, 35, 709-714.; Adv. Drug Delivery Rev., 2001, 53, 95­ 108).
Sin embargo, los polímeros mencionados anteriormente sufren de numerosas desventajas prácticas. La velocidad y el mecanismo de degradación, parecen depender de varios factores, tales como: la estructura química del polímero y las condiciones ambientales circundantes, tal como: los medios de degradación. Se han identificado dos etapas, en el procedimiento de degradación de poliésteres alifáticos. Inicialmente, la degradación procede por la escisión aleatoria de la cadena hidrolítica de los enlaces éster; lo que conduce a una disminución del peso molecular; en la segunda etapa se observa una pérdida de peso mensurable además de la escisión en la cadena. Otra observación, es que, la policaprolactona se degrada mucho más lentamente que, por ejemplo, la polilactida. El largo tiempo de degradación de la policaprolactona (~24 meses), es usualmente una desventaja para las aplicaciones médicas.
La solicitud de patente WO2005/068533, divulga polímeros de poliuretano biodegradables, formados por prepolímeros de caprolactona y polietilenglicol, que reaccionan con un diisocianato. Los polímeros pueden usarse, como vehículo de suministro de fármacos, por ejemplo, como microesferas. Sin embargo, la presente solicitud, no divulga específicamente polímeros, donde el primer prepolímero incluye un PEG de alto peso molecular y el segundo prepolímero incluye un PEG de bajo peso molecular.
Nuestra solicitud de patente anterior W02008/047100, describe polímeros de caprolactona-poliuretano bioabsorbibles, derivados de unidades estructurales en base a caprolactona, poli(óxido de alquileno) y diisocianato; para el suministro sostenido de agentes activos. Es un objeto de la presente invención proporcionar polímeros de este tipo general, en forma de micropartículas adecuadas para la administración a pacientes.
Resumen de la invención
De acuerdo con los aspectos de la presente invención, se proporcionan micropartículas de polímero y usar un polímero en la fabricación de micropartículas de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas.
En particular, la presente invención proporciona micropartículas poliméricas, siendo el polímero un poliuretano derivado de unidades estructurales que comprenden: restos de poli(óxido de alquileno), restos de caprolactona y restos de uretano; en el que, las micropartículas tienen un tamaño de partícula de 0,01 a 100 micrómetros, según se determina por dispersión dinámica de la luz, en el que, las micropartículas tienen un rango de dispersividad en el intervalo de 1-3.
Las micropartículas, generalmente, incluyen un agente farmacéuticamente activo, particularmente destinado a la liberación sostenida.
La invención, también se refiere a la producción de micropartículas y micropartículas para su uso; en un procedimiento para suministrar un agente activo a un paciente.
El tamaño de partícula variará, en función del objetivo y el modo de administración. Por ejemplo, las micropartículas destinadas a la administración por inyección, pueden generalmente, tener un tamaño de partícula en el intervalo de 10 a 100 micrómetros, particularmente de 15 a 80 micrómetros, especialmente de 20 a 60 micrómetros y ventajosamente de 25 a 50 micrómetros. Las micropartículas destinadas a la administración como aerosol, pueden tener un tamaño de partícula en el intervalo de 1 a 3 micrómetros de diámetro aerodinámico aparente. Las micropartículas destinadas a la administración intraocular en el ojo, pueden tener un tamaño de partícula de 0,02 a 2 micrómetros, particularmente de 0,05 a 1 micrómetros y especialmente de 0,1 a 0,5 micrómetros. Preferentemente, el rango de dispersividad, que es una medida del grado de variación en los tamaños de partícula, se encuentra en el intervalo de 1,1-2,5 y especialmente de 1,2-2,0.
El tamaño de partícula, también puede determinar el perfil de liberación del agente activo, incluyendo la velocidad de suministro del agente activo y el tiempo total de administración. La liberación del agente activo, puede deberse a la difusión del activo dentro de la estructura de la micropartícula. La liberación, también puede deberse a la degradación del polímero, por ejemplo, por la reducción del peso molecular del polímero por hidrólisis del enlaces éster, en la fracción de caprolactona que conduce al escape del agente activo. La liberación, también puede deberse a la pérdida de masa del polímero por erosión física, lo que conduce a la liberación del agente activo. Este mecanismo de erosión, puede ser particularmente relevante para la liberación de agentes activos, de alto peso molecular. En cualquier situación dada, el mecanismo de liberación será una interacción compleja de todos estos, por lo que, la predicción del tamaño de partícula adecuado para un perfil de liberación elegido es difícil.
Finalmente, el polímero será bioabsorbido y eliminado del cuerpo del paciente.
Por lo cual, el perfil de liberación del agente activo, también puede verse afectado por la reducción del peso molecular del polímero, debido a la degradación del polímero, usualmente por hidrólisis. Por ejemplo, los polímeros preferente, tienen una degradación medida por incubación, en solución salina tamponada con fosfato (PBS) de la siguiente manera:
1 mes a 50 °C mw. reducción del 60 al 90 %, particularmente del 70 al 85 %; y
6 meses a 37 °C mw. reducción del 30 al 80 %, particularmente del 40 al 70 %
La liberación de agente activo, también está afectada por el grado de inflado (o la velocidad de inflado) del polímero. Un alto grado de inflado, puede conducir a una mayor velocidad de liberación del agente activo. El inflado preferente en PBSa37 °C, es de0,5a 1.000%, 1-500%, 5-250%, 10-100% y especialmente de 20-70%. Parausos particulares, la inflabilidad se puede elegir en los intervalos: 10-30 %; 30-60 %; 60-100 %; 100-150 % y 150-225 %. Puede ser particularmente necesario un gran inflado, para facilitar la descomposición rápida del polímero y, en consecuencia, la liberación rápida del fármaco para el suministro pulmonar.
La velocidad de liberación, estará determinada por el agente activo y el régimen de dosis elegido. El tiempo total para liberar el agente activo, dependerá de la aplicación terapéutica y puede ser del orden de horas, días, semanas, meses o incluso años. Los tiempos de liberación preferentes, son nominalmente 2 horas, 24 horas, 10 días, 30 días, 60 días, 90 días y 120 días. Todo el agente activo puede liberarse de la micropartícula o, más probable, se liberará una gran proporción, por ejemplo, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 95 %, en peso de la carga de fármaco original. Generalmente, debe evitarse el suministro inicial por ráfaga de agente activo, excepto para aplicaciones especiales. Generalmente, es preferente, una liberación sustancialmente constante de fármaco, durante el período de tratamiento efectivo.
De acuerdo con una realización preferente de la presente invención, la micropartícula polimérica, se puede obtener al hacer reaccionar juntas:
(a) un prepolímero que comprende unidades copolimerizadas de una caprolactona y restos de poli(óxido de alquileno);
(b) un diol de policaprolactona que comprende unidades copolimerizadas de una caprolactona y un diol C2 - C6; y (c) un diisocianato.
Alternativamente, la invención proporciona una micropartícula polimérica que comprende, restoss derivadas de los componentes (a), (b) y (c) indicados enlazados entre sí.
Preferentemente, las restos de poli(óxido de alquileno) del prepolímero (componente (a)); son seleccionadas de un poli (C2-C3 óxido de alquileno) o sus mezclas. Más preferente, es un poli (C2 óxido de alquileno), por ejemplo; derivado de un poli (C2 óxido de alquileno) diol, es decir, poli(óxido de etileno) dioles, por ejemplo poli(etilenglicoles). Generalmente y convenientemente, las restos de poli(óxido de alquileno), deberían ser solubles en agua para ayudar en la degradación de los polímeros objetivos en entornos acuosos.
Los poli(etilenglicoles), que son un ejemplo de óxido de polietileno, pueden prepararse por la adición de óxido de etileno al etilenglicol, para producir un polietilenglicol difuncional que tiene la estructura HO(CH2CH2O)nH, en el que n es un número entero de 1 a 800; en función del peso molecular. Los óxidos de polietileno, contienen la unidad de repetición (CH2CH2O) y se preparan convenientemente, por la adición escalonada de óxido de etileno a un compuesto que contiene un átomo de hidrógeno reactivo.
Los poli(etilenglicoles) usados en la presente invención, son generalmente polioles lineales que tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 200 g/mol a aproximadamente 35.000 g/mol; particularmente de aproximadamente 300 g/mol a aproximadamente 10.000 g/mol, especialmente de aproximadamente 400 g/mol a aproximadamente 8.000 g/mol, por ejemplo aproximadamente 400, 600, 2.000, 4.000 u 8.000 g/mol.
Preferentemente, por lo tanto, el componente (a) comprende un copolímero de caprolactona y un poli(etilenglicol) de peso molecular, de intervalo relativamente bajo a medio.
El componente (a) puede prepararse , por ejemplo, polimerizando juntos la caprolactona y el poliol que comprende restos de poli(óxido de alquileno), para proporcionar un copolímero lineal de caprolactona-poli(óxido de alquileno) terminado en dihidroxilo, para su uso como prepolímero en la preparación del polímero objetivo.
Por ejemplo, la £-caprolactona, puede reaccionar, en una reacción de apertura de anillo, con un poli(etilenglicol) para proporcionar un copolímero lineal de caprolactona-poli (etilenglicol) terminado en dihidroxilo, para su uso como prepolímero en la preparación del polímero objetivo.
Tal prepolímero típicamente tiene una estructura ABA, por ejemplo (CAP)n-PEG-(CAP)n, es decir, uno que tiene bloques de unidades continuas de caprolactona que flanquean con una unidad PEG, por ejemplo, -CAP-CAP-CAP-PEG-CAP-CAP-CAP-, y el número promedio de unidades continuas (es decir, el valor de n) de caprolactona en cada bloque de los segmentos de policaprolactona es generalmente entre aproximadamente 3 a 50, preferentemente entre aproximadamente 4 a 35, y típicamente entre aproximadamente 5 a 31, por ejemplo, elegido entre 5; 9,5 y 31 unidades.
Típicamente, en la preparación del componente (a), la polimerización procede con la ayuda de un catalizador. Un típico catalizador útil en la polimerización, es: octoato estannoso, isopropóxido de aluminio y/o n-butóxido de titanio.
Un experto, apreciará que en la preparación del prepolímero (componente (a)), la fracción de poli(óxido de alquileno), que como se mencionó antes en la presente memoria es preferentemente un poli(etilenglicol) (es decir, PEG), puede considerarse como un iniciador. Los expertos en la técnica, determinarán fácilmente las condiciones precisas de reacción usadas. Pueden usarse otros comonómeros, copolímeros y catalizadores en esta polimerización por apertura de anillo, si se desean propiedades diferentes en el producto, tales como: elasticidad, degradación y velocidad de liberación, y la elección de dichos otros ingredientes, serán evidentes para aquellos expertos en la técnica.
Generalmente, en la preparación del prepolímero, la relación molar de caprolactona del iniciador (por ejemplo, el PEG) está generalmente en el intervalo de 5:1 hasta 100:1; por ejemplo 10:1 a 50:1, particularmente 20:1 hasta 30:1.
El componente diol C2 - C6 del policaprolactonadiol (componente (b)), puede ser cualquier diol orgánico que tenga un peso molecular relativamente menor en comparación con la fracción de contenido de poli(óxido de alquileno), en el componente del diol prepolimérico (a).
Por ejemplo, el diol C2 - Ce , puede elegirse entre dioles que tienen una estructura: HO- (CH2)m-OH, en el que, m es un número elegido entre 2-6; por ejemplo, 1,2-etilenglicol, 1,4-butanodiol, 1,5-pentandiol o 1,6-hexanodiol.
Alternativamente, el diol C2-C6, puede elegirse entre dioles que son polímeros u oligómeros de bajo peso molecular; elegidos entre poli(óxido de alquileno)dioles.
Preferentemente, tal poli(óxido de alquileno)diol, se selecciona de un poli (C2-C3 óxido de alquileno)diol o sus mezclas. Más preferente, son poli(C2 dioles de óxido de alquileno), es decir, dioles de poli(óxido de etileno) de bajo peso molecular, por ejemplo poli(etilenglicoles) de bajo peso molecular.
Típicamente, el poli(etilenglicol) de bajo peso molecular tiene la siguiente estructura: HO- (CH2CH2O)n-H, en el que, n es un número elegido entre 2 o 3, es decir, son preferente polietilenglicoles de bajo peso molecular. Un diol alternativamente preferente ,es el propio etilenglicol (es decir, en el que n es 1).
El diol más preferente es dietilenglicol, es decir, un dímero de etilenglicol, que tiene la estructura HO-CH2CH2-O-CH2CH2-OH.
Generalmente y convenientemente, el diol C2- Ce, debe ser soluble en agua para ayudar a la degradación de los polímeros objetivos en entornos acuosos.
La fracción de caprolactona del diol policaprolactona, (componente (b)) se deriva preferentemente de £-caprolactona. Por lo cual, el diol de policaprolactona, se deriva preferentemente de £-caprolactona, en una reacción de apertura de anillo mediante el uso de un diol de bajo peso molecular como iniciador, que se incorpora a sí mismo en el diol de policaprolactona. Por ejemplo, tal diol de policaprolactona, puede prepararse al hacer reaccionar £-caprolactona y dietilenglicol, en una reacción de apertura de anillo, para proporcionar un poli (co-caprolactona-dietilenglicol)lineal con dihidroxilos terminales. Puede usarse un catalizador, en la preparación del diol de policaprolactona. Los catalizadores adecuados, incluyen octoato estannoso, isopropóxido de aluminio y/o n-butóxido de titanio.
La relación de caprolactona a iniciador de diol de bajo peso molecular, puede elegirse de acuerdo con los principios fácilmente disponibles para un experto. Típicamente, cuando se usa poli(etilenglicol) de bajo peso molecular, como diol de bajo peso molecular; la relación de caprolactona:etilenglicol, es del orden de aproximadamente 4: aproximadamente 2; y el copolímero puede tener la siguiente estructura como un ejemplo: OH-CAP-CAP-EG-EG-CAP-CAP-OH, donde CAP representa el anillo de caprolactona abierto en la orientación adecuada, es decir, la unidad -(CH2)5C(O)O- o -O(O)C(CH2)5- y EG representa una unidad de etilenglicol. Se apreciará, que el orden y la posición de las unidades CAP en las moléculas de copolímero, pueden variar.
El componente de diisocianato (c) es preferentemente diisocianato de 1,4-butano; diisocianato de 1,6-hexametileno o diisocianato de L-lisina, etc.
Dichos diisocianatos, son particularmente adecuados para aplicaciones en las que deben evitarse productos de degradación tóxicos, por ejemplo, en aplicaciones biomédicas.
Es preferente, el diisocianato de 1,4-butano.
Los poliuretanos biomédicos y biodegradables conocidos, usualmente contienen diisocianatos aromáticos, cicloalifáticos o alifáticos; que pueden producir sustancias tóxicas o fragmentos al degradarse. Se acepta generalmente que, en la degradación de poliuretanos, cualquier unidad estructural de diisocianato sin reaccionar, se hidroliza a sus correspondientes aminas. Se sabe, que la mayoría de estas diaminas son tóxicas, cancerígenas y/o mutagénicas. En la solicitud internacional WO9964491, el uso del diisocianato de 1,4-butano (BDI) no tóxico, se muestra en la fabricación de poliuretanos biomédicos, que tienen una longitud de bloque uniforme. El solicitante de la presente invención, considera que usar el 1,4-butano diisocianato, tiene un número de ventajas, porque, al degradarse produce 1,4-butano diamina, también conocida como putrescina, que está presente en células de mamíferos. (Revista Polímeros Bull., 1997, 38, 211-218).
Por lo cual, una ventaja adicional de al menos una realización, de la presente divulgación es, usar los materiales de partida biocompatibles en la fabricación de poliuretanos, que producen polímeros y productos de degradación biocompatibles y no tóxicos.
Sin embargo, en aplicaciones en las que la toxicidad de los productos de degradación no es tan importante; puede usarse cualquier diisocianato comúnmente usado para formar poliuretanos (incluidos los enumerados antes) e incluidos diisocianatos, tales como: el diisocianato de 4,4-diciclohexilmetano y el diisocianato de 4,4-difenilmetano.
Los polímeros bioabsorbibles de la presente divulgación, pueden degradarse en el entorno fisiológico de los animales; y los productos de degradación se eliminan a través de los riñones o se bioabsorben completamente. De acuerdo con una definición, los polímeros biodegradables, requieren enzimas o microorganismos para su degradación hidrolítica u oxidativa. Pero, en general, un polímero que pierde su masa con el tiempo en el cuerpo vivo se denomina: polímero absorbible, reabsorbible, bioabsorbible o biodegradable. Esta terminología se aplica en la presente divulgación, a pesar del modo de degradación del polímero; en otras palabras, para la degradación y/o erosión tanto enzimática como no enzimática.
Los polímeros de la presente divulgación, se degradan en agua, soluciones tampón acuosas, fluidos fisiológicos, suelo, compost, agua de mar y agua fresca, y similares durante períodos de tiempo prolongados. La composición del polímero y la temperatura, pueden causar diferentes velocidades de degradación, que puede ser fácilmente determinado por un experto. Aveces, el agente activo se habrá suministrado principalmente, antes de que ocurra una pérdida de masa significativa (por ejemplo, menos del 5 % en peso, menos del 2 % en peso o menos del 1 % en peso). En otros casos, especialmente en el suministro de proteínas, la pérdida de masa puede contribuir significativamente, al suministro del agente activo.
Generalmente, en uso, el polímero se puede someter a una temperatura de 10 °C a 95 °C, preferentemente de 25 °C a 45 °C, típicamente de 30 °C a 38 °C, por ejemplo 37 °C.
El tiempo que tarda el polímero en degradarse completamente, es decir, perder toda su masa; puede variar ampliamente, por ejemplo, típicamente del orden de un día a 250 semanas, preferentemente de una semana a 150 semanas, preferentemente de 2 semanas a 100 semanas, por ejemplo de 2 semanas a 60 semanas; tal como: 4 semanas o 52 semanas.
El tiempo de degradación, se puede adaptar a la aplicación final prevista.
Como se indicó antes, el procedimiento de polimerización usado para fabricar el polímero bioabsorbible de la presente divulgación; típicamente implica una polimerización con apertura de anillo y una reacción de poliadición para obtener poli (bloque-caprolactona-co-PEG)uretanos de alto peso molecular. En consecuencia, la presente divulgación también se extiende al procedimiento usado para fabricar los polímeros.
El polímero, se puede preparar por:
(1) proporcionar:
(a) un prepolímero que comprende unidades copolimerizadas de una caprolactona y restos de poli(óxido de alquileno);
(b) un diol de policaprolactona que comprende unidades copolimerizadas de una caprolactona y un diol C2 -Ca; y
(c) un diisocianato; y
(2) hacer reaccionar los componentes (a), (b) y (c) juntos.
En la preparación del polímero objetivo, el componente prepolimérico (a), puede reaccionar con los componentes (b) y (c), para proporcionar el polímero final. Preferentemente, el prepolímero se combina primero, tal como: mezclando (por ejemplo, por mezcla) con el componente (b); seguido de la reacción con el diisocianato del componente (c).
Un experto, apreciará que pueden usarse otros modos de operación para producir los polímeros.
El prepolímero del componente (a), se produce generalmente, polimerizando juntos caprolactona y un poli(óxido de alquileno) diol. Preferentemente, se usa un catalizador durante esta reacción de polimerización. La reacción se lleva a cabo, preferentemente en una atmósfera inerte, tal como bajo una atmósfera de gas nitrógeno seco.
Los catalizadores adecuados, incluyen octoato estannoso, isopropóxido de aluminio y/o n-butóxido de titanio.
Mediante el uso de diferentes relaciones molares de componente (a) (prepolímero), componente (b) (por ejemplo, poli (co-caprolactona-dietilenglicol) y diisocianato (por ejemplo, BDI); la estructura de fase, la velocidad de degradación y las propiedades mecánicas, de los productos poliméricos finales pueden ser adaptados. Un experto, puede elegir juiciosamente las relaciones de componentes y los tiempos de reacción, temperaturas y otras condiciones apropiadas, para proporcionar las propiedades finales deseadas del producto polimérico.
Generalmente, la relación molar del componente (a) al componente (b) al componente (c,) está en el intervalo de 0,02­ 2,0 a 1,0 a 1,02-3,0, particularmente 0,15-1,5 a 1,0 a 1,2-2,5, particularmente 0,2-1,0 a 1,0 a 1,25-2,0. Un intervalo preferente, es 0,25-1,0 a 1,0 a 1,25-2,0.
Como se describió en el presente memoria antes, la presente divulgación, emplea típicamente un procedimiento de polimerización en dos etapas; que incluye una polimerización con apertura del anillo y una reacción de extensión de la cadena, en la fabricación del polímero bioabsorbible objetivo. Este sencillo procedimiento de dos etapas, ofrece numerosas posibilidades versátiles para adaptar la estructura y propiedades de los componentes poliméricos (a) y (b), y el polímero final; por lo cual permite que el polímero se use para una amplia variedad de propósitos. Pueden introducirse numerosos monómeros y polímeros de bajo peso molecular durante las etapas descritas de la síntesis; bien durante la fabricación de los componentes (a) o (b), o durante la preparación del polímero final. Por lo cual, puede obtenerse una amplia variedad de propiedades poliméricas en el polímero final, mediante el uso de los materiales antes mencionados, cambiando la composición molar. La presente divulgación, proporciona una solución a los inconvenientes típicos que se encuentran con los copolímeros en base a caprolactona/PEG, que incluyen variaciones limitadas de propiedades de estructura, degradación y velocidades de disolución lentas.
Generalmente, cualquier reactor de polimerización convencional puede usarse en la fabricación de los poliuretanos presentados en la divulgación actual, por ejemplo, reactor lote, reactor de tanque agitado continuo (CSTR), extrusor, moldeo por inyección reactiva (RIM), reactor de tubo, reactor de tubería y/o mezclador de fusión. El procesamiento adicional de estos polímeros biodegradables, puede realizarse mediante el uso de procedimiento de procesamiento convencionales, adecuados para polímeros termoplásticos; por ejemplo, moldeo por inyección, extrusión, pultrusión, moldeo por soplado, moldeo al vacío, fundición por solvente y otras técnicas de moldeo y fundición, así como también técnicas de dispersión, espuma y formación de películas.
Solo unos pocos monómeros y polímeros, parecen cumplir las demandas requeridas; de polímeros bioabsorbibles no tóxicos. Puede usarse la copolimerización para aumentar la velocidad de degradación; y la velocidad de degradación de los copolímeros de caprolactona puede alterarse por variación de la estructura de los comonómeros, la composición molar y el peso molecular del polímero. Los medios de degradación, también pueden afectar el comportamiento de degradación.
Las micropartículas poliméricas de la presente invención, pueden aplicarse de forma útil como dispositivos de suministro de fármacos. El comportamiento de fase de los polímeros que consiste en un bloque altamente cristalino y un bloque gomoso combinado con la naturaleza muy hidrófila e hidrófoba de cada bloque; los hace conveniente como sistemas de suministro de fármacos; porque la permeabilidad de cada componente o fase individual para diferentes fármacos cargados puede diferir ampliamente; en función de las propiedades del fármaco particular cargado en el polímero. Además, los procedimiento flexibles de la divulgación, permiten que las propiedades del polímero se seleccionen para adaptarse a un fármaco deseado; y adaptar cómo se carga el fármaco y luego como se libera del polímero. Esto ofrece la oportunidad de generar un perfil de liberación deseado, para un fármaco elegido.
Las micropartículas poliméricas bioabsorbibles de la presente invención, pueden aplicarse a una amplia variedad de usos, y tales usos se incluyen dentro del ámbito de la presente invención. Las micropartículas poliméricas, pueden usarse como matriz para sistemas de suministro de fármacos. Potencialmente, cualquier fármaco podría cargarse en las micropartículas poliméricas bioreabsorbibles de la presente invención. Las micropartículas, pueden usarse como partículas aisladas separadas o en formas en las que, las micropartículas se fusionan en una matriz sólida.
Por tanto, la presente invención también proporciona composiciones de liberación controlada, que comprenden micropartículas poliméricas bioabsorbibles, que contienen un agente activo. El agente activo, puede ser un agente farmacéuticamente activo para usar en humano o animal. Una característica particular de la composición de liberación controlada, es que puede lograrse una liberación rápida del fármaco, sin ningún contenido de lactida o glicólido.
Las micropartículas poliméricas de la presente invención, pueden prepararse, mediante el uso de cualquiera de las técnicas fácilmente disponibles para un experto. En particular, se han preparado con éxito micropartículas; precipitando micropartículas mediante el uso de técnicas de emulsión doble. En una técnica de emulsión de agua en aceite en agua (W/ O/W); el agente activo se disuelve en agua para producir una solución, y esta solución se emulsiona en un solvente orgánico que contiene el polímero disuelto (el "aceite") para producir una emulsión de agua en aceite. Esta emulsión, se homogeniza luego en agua para formar la emulsión final de agua en aceite en agua. El solvente se elimina, por ejemplo, por evaporación, para precipitarlas micropartículas.
En la técnica de sólido en aceite en agua (S/O/W); el agente activo en forma sólida se emulsiona en el aceite (en lugar de la solución de agente activo como en la (técnica) W/O/W. El agente activo sólido, puede usarse solo. En el caso de proteínas y péptidos, el agente activo puede recristalizarse por sí mismo, o con un material cocristalino (por ejemplo, un aminoácido) para formar monocristales o cocristales. El agente activo sólido, puede usarse en forma de microcristales recubiertos de proteína. El tamaño de partícula de los cristales, puede estar en la región de 1-50 micrómetros, especialmente de 2-25 micrómetros.
Las micropartículas, pueden prepararse en presencia o ausencia de un tensioactivo agregado, por ejemplo Tween. Usar el tensioactivo, tiende a favorecer un tamaño de micropartícula más grande.
Los agentes farmacéuticamente activos, de particular interés incluyen: Proteínas, tales como: interferón alfa, beta y gamma, insulina, hormona del crecimiento humano, leuprolida; péptidos, tales como: antagonistas de oxitocina; enzimas e inhibidores de enzimas; Benzodiazepinas (por ejemplo, midazolam); Agentes antimigraña (por ejemplo, triptófanos, ergotamina y sus derivados); Agentes antiinfecciosos (por ejemplo, azoles y tratamientos para la vaginosis bacteriana o cándida); y agentes oftálmicos (por ejemplo, latanoprost).
Una lista detallada de agentes activos incluye: antagonista del receptor H2, antimuscarínicos, análogo de prostaglandina, inhibidor de la bomba de protones, aminosalicilato, corticosteroide, agente quelante, glucósido cardíaco, inhibidor de la fosfodiesterasa, tiazida, diurético, inhibidor de la anhidrasa carbónica, antihipertensivo, anticanceroso, antidepresivo, bloqueador de los canales de calcio, analgélsico, antagonista de opioide, antiplaquetario, anticoagulante, fibrinolítico, estatina, agonista de los receptores adrenérgicos, betabloqueador, antihistamínico, estimulante respiratorio, micolítico, expectorante, benzodiazepina, barbitúrico, ansiolítico, antipsicótico, antidepresivo tricíclico, antagonista de 5HT-I, opiáceo, agonista de 5HT-I, antiemético, antiepiléptico, dopaminérgico, antibiótico, antifúngico, antihelmíntico, antiviral, antiprotozoario, antidiabético, insulina, tirotoxina, hormona sexual femenina, hormona sexual masculina, antiestrógeno, hipotalámico, hormona pituitaria, antagonista de la hormona pituitaria posterior, antagonista de la hormona antidiurética, bisfosfonato, estimulante del receptor de dopamina, andrógeno, antiinflamatorio no esteroideo, anestésico local inmunosupresor, sedante, antipsioriásico, sal de plata, tópico antibacteriano, vacuna.
Descripción detallada
Las realizaciones de la presente divulgación, se describirán únicamente a modo de ejemplo.
Figuras
La Figura 1, muestra la distribución del tamaño de partícula de las micropartículas preparadas en el Ejemplo 11, determinada por dispersión dinámica de luz; y
La Figura 2, muestra una imagen SEM de micropartículas preparadas en el Ejemplo 17.
La síntesis de los poliuretanos es una reacción de polimerización de dos etapas. La primera etapa es la apertura del anillo de caprolactona, mediante el uso de PEG y octoato estannoso como catalizador, produciendo un copolímero de bloque PCL-PEG-PCL, denominado el prepolímero. Se extiende la cadena del prepolímero con diol de policaprolactona y diisocianato de butano, para formar el poliuretano biodegradable final. El diol de policaprolactona, es el producto de reacción de caprolactona y dietilenglicol. Los polímeros finales, pueden ser denominados poliuretanos segmentados, ya que se cree que se someten a una separación de microfases en bloques duros y bloques suaves. En términos muy generales, el bloque suave está compuesto por el prepolímero y el bloque duro está compuesto por el diol de policaprolactona y fracción de uretano (derivado del diisocianato).
Incorporamos moléculas bioactivas en microesferas, fabricadas con poliuretano biodegradable para producir un vehículo que permita la liberación controlada, del compuesto bioactivo de la matriz polimérica biodegradable. El objetivo de este trabajo experimental fue sintetizar micropartículas, mediante el uso de albúmina de suero bovino (BSA), como una molécula de proteína representativa en forma sólida o acuosa, mediante el uso de tecnología de evaporación de solventes en emulsión. Durante este procedimiento, las moléculas bioactivas pueden quedar atrapadas en microesferas de polímero, que luego pueden recolectarse. En una emulsión de agua en aceite en agua (w/o/w), las moléculas bioactivas en forma acuosa se homogenizan con el polímero disuelto en un solvente orgánico, para formar una emulsión de agua en aceite. Esta emulsión w/o, se transfiere luego a una segunda fase acuosa y se homogeniza de nuevo, para formar una emulsión w/o/w final.
Las moléculas bioactivas, también se pueden agregar directamente a la fase de polímero en forma sólida, formando una emulsión final de sólido en aceite en agua (s/o/w). El bioactivo en forma sólida, se homogeniza con polímero disuelto en un solvente orgánico, formando una emulsión de sólido en aceite. Esta emulsión s/o, se transfiere luego a una fase acuosa y se homogeniza para formar la emulsión s/o/w final. Probamos el tamaño de partícula y la distribución de micropartículas que contienen BSA formadas, mediante el uso de BSA en forma acuosa o sólida; como monocristales o cocristales recristalizados. Los experimentos se realizaron con y sin la presencia de tensioactivos (Tween 80, PEG6000, PVP y PVA). PVP es polivinilpirrolidona; PVA es acetato de polivinilo.
Ejemplo 1: Fabricación de prepolímeros lineales bioabsorbibles, con diferente estructura y longitudes de bloque para la posterior síntesis de poliuretano.
Se cambió la longitud del bloque de PEG (400, 2.000 y 8.000 g/mol) y del bloque de caprolactona (500 - 3.500 g/mol). El peso molecular del prepolímero objetivo, se seleccionó entre 7.000 y 11.000 g/mol. Los tamaños de los lotes de prepolímeros, eran de aproximadamente 500 a 600 g. Los prepolímeros se prepararon, variando sus composiciones de la siguiente manera (ver Tabla 1): Lote A) Prepolímero A hecho por 32,01 g de PEG 400 (16,0 por ciento en mol); 561,58 g de caprolactona (98,4 por ciento en mol) y 0,608 g de octoato de estaño (II) (0,03 por ciento en mol), tomando como objetivo un peso molecular teórico de 7.418 g/mol; Lote B) Prepolímero B hecho por 149,81 g de PEG2000 (2,0 por ciento en mol); 418,84 g de caprolactona (97,9 por ciento en mol) y 0,45 g de octoato de estaño (II) (0,03 por ciento en mol), tomando como objetivo un peso molecular teórico de 7.592 g/mol; Lote C) Prepolímero C hecho por 461,93 g de PEG8000 (10,0 por ciento en mol). 59,30 g de caprolactona (90,0 por ciento en mol) y 0,07 g de octoato de estaño (II) (0,03 por ciento en mol), tomando como objetivo un peso molecular teórico de 9.027 g/mol. Lote D) Prepolímero D hecho de 394,86 g de PEG2000 (2,0 por ciento en mol). 1.103,95 g de caprolactona (97,97 por ciento en mol) y 1,20 g de octoato de estaño (II) (0,03 por ciento en mol), tomando como objetivo un peso molecular teórico de 7.592 g/mol.
Tabla 1. Prepolímeros sintetizados para la presente divulgación.
Nombre del PEG MW teórico del MW teórico Número de unidades Temperatura de prepolímero prepolímero del bloque CL en el bloque reacción (°C), tiempo
PCAP PCAP
Prepolímero A 400 7418 3509 31 155, 5h
Prepolímero B 2000 7592 2796 24.5 155, 6h
Prepolímero C 8000 9027 514 4.5 155, 5h
Prepolímero D 2000 7592 2796 24.5 155, 5h
Los pesos moleculares (Mn y Mw) y las distribuciones de peso molecular, se midieron para varios prepolímeros por un sistema de dispersión de luz de triple ángulo, combinado con un sistema de cromatografía de exclusión por tamaño (SEC), ver Tabla 2.
Tabla 2. Los prepolímeros se caracterizaron, mediante el uso del SEC acoplado con dispersión de luz.
Nombre del prepolímero Mn (g/mol) SEC MWD SEC
Prepolímero A 10,711 1.34
Prepolímero B 9,072 1.27
Prepolímero C 10,525 1.00
Nombre del prepolímero Mn (g/mol) SEC MWD SEC
Prepolímero D 13,731 1.43
Ejemplo 2: Fabricación de un polímero y prepolímero de hidrogel lineal bioabsorbible (Prepolímero A y Polímero 1)
En un reactor de tanque agitado, se suministraron 32,01 g (16,0 por ciento en mol) de PEG400 seco (PM 400 g/mol), 561,58 g de caprolactona (98,4 por ciento en mol) y 0,608 g (0,03 por ciento en mol) de octoato de estaño (II); en ese orden. Se purgó continuamente, nitrógeno seco en el reactor. El reactor se precalentó a 155 °C, mediante el uso de un baño de aceite y una velocidad de mezcla de 60 rpm. Se secó y fundió PEG400, en un rota-evaporador, antes de agregarlo al reactor. Luego, se agregó •-caprolactona, y finalmente el catalizador octoato de estaño (II). El tiempo de prepolimerización para el prepolímero de PEG-PCL, fue de 5 horas. El peso molecular teórico del prepolímero, fue de 7.418 g/mol.
Para la preparación del polímero, 6,60 g de poli(^-caprolactona)diol de bajo peso molecular (PM 530 g/mol) (PCLDI), y 90,2 g del prepolímero mencionado anteriormente; se secaron y fundieron en un rota-evaporador antes de agregarse al reactor. Se purgó continuamente, nitrógeno seco en el reactor. El reactor se precalentó a 110 °C, mediante el uso de un baño de aceite y una velocidad de mezcla de 75 rpm. 2,21 ml de diisocianato de 1,4-butano (BDI), en una relación molar de prepolímero de PEG-PCL 1:1:2: PCLDI: BDI, se suministró en el reactor. El tiempo de polimerización, fue de 6 minutos. El polímero se raspó en una bandeja de aluminio, y se almacenó en un desecador para realizar más ensayos. (Polímero 1)
El análisis DSC reveló, que la temperatura de transición vítrea (Tg) y el punto de fusión (Tm) fueron -57,1 y 52,2 °C respectivamente.
Ejemplo 3: Fabricación de un polímero lineal bioabsorbible con una estructura diferente
Prepolímero B (Tabla 1 en el Ejemplo 1) y policaprolactonadiol (MW ~530 g/mol); se mezclaron, secaron y fundieron bajo vacío a 90 °C por al menos una hora antes de suministrarlos en el reactor precalentado (110 °C). La mezcla de reacción, se mezcló (75 rpm) bajo nitrógeno. Se suministró diisocianato de 1,4-butano en el reactor. La relación molar entre el prepolímero, poli (•-caprolactona)diol y BDI fue de 1:1:2. Los tiempos de reacción, fueron de 13 minutos.
El análisis DSC reveló, que había dos temperaturas de transición vítrea (Tg) a -53,7 y 1,6 °C y el punto de fusión (Tm) fue de 51,3 °C.
Ejemplo 4: Fabricación de un polímero lineal bioabsorbible con una estructura diferente
La polimerización de extensión de la cadena se realizó como en el Ejemplo 3; excepto que el prepolímero era Prepolímero C en la Tabla 1 en el Ejemplo 1. El tiempo de reacción fue de 15 minutos.
El análisis DSC, reveló que la temperatura de transición vítrea (Tg) y el punto de fusión (Tm), fueron -59,1 y 53 °C respectivamente.
Ejemplo 5: Fabricación de un polímero lineal bioabsorbible con una estructura diferente
La polimerización de extensión de la cadena se realizó como en el Ejemplo 3; excepto que el prepolímero era Prepolímero C en la Tabla 1 del Ejemplo 1, y la relación molar entre el prepolímero, poli (•-caprolactona)diol y BDI, fue 0,25:1,75:2. El tiempo de reacción fue de 12 minutos.
El análisis DSC, reveló que la temperatura de transición vítrea (Tg) era de -38,6 °C y había dos endotermas de fusión (Tm) a 51,1 y 95,9 °C.
Ejemplo 6: Fabricación de un polímero lineal bioabsorbible con una estructura diferente
La polimerización de extensión de la cadena se realizó como en el Ejemplo 3; excepto que el prepolímero era Prepolímero C en la Tabla 1 del Ejemplo 1, y la relación molar entre el prepolímero, poli (•-caprolactona)diol y BDI fue de 0,05:1,95:2. El tiempo de reacción fue de 20 minutos.
Ejemplo 7: Fabricación de un polímero lineal bioabsorbible con una estructura diferente
La polimerización de extensión de la cadena se realizó como en el Ejemplo 3; excepto que el prepolímero era Prepolímero D en la Tabla 1 del Ejemplo 2. El tiempo de reacción, fue de 20 minutos.
El análisis DSC, reveló que el polímero tenía temperaturas de transición vítrea (Tg) de -62,5 y 10,6 °C y el punto de fusión (Tm) fue de 52,3 °C.
Tabla 3. Polímeros bioabsorbibles sintetizados para la presente divulgación.
Nombre PEG Nombre del MW teórica MW Prepolímero Mol Relación Temperatura del prepolímero del teórica de BDI de reacción ( polímero prepolímero del CAP- C), tiempo bloque diol
CAP
Polímero 400 Prepolímero 7418 3509 1 1 2 110; 6 min 1 A
Polímero 2000 Prepolímero 7592 2796 1 1 2 110; 13 min 2 B
Polímero 8000 Prepolímero 9027 514 1 1 2 110; 15 min 3 C
Polímero 8000 Prepolímero 9027 514 0.25 1.75 2 110; 12 min 4 C
Polímero 8000 Prepolímero 9027 514 0.05 1.95 2 110; 20 min 5 C
Polímero 2000 Prepolímero 7592 2796 1 1 2 110; 20 min 6 D
Ejemplo 8: La determinación del peso molecular, se llevó a cabo para un número seleccionado de polímeros bioabsorbibles, que se muestran en la Tabla 4. El peso molecular del polímero, determinará sus propiedades mecánicas e influirá en sus propiedades de degradación; por tanto, es evidente la importancia de determinar los valores de peso molecular.
Se espera que estos tipos de polímeros, tengan un peso molecular de 100.000 (Mn); en el mejor de los casos. El valor mínimo de Mn, puede tener propiedades mecánicas razonables o considerar el compuesto como un polímero es 30.000. En la presente divulgación, los valores de peso molecular de Mn; superó nuestras expectativas y se obtuvieron valores de alrededor de 80.000, en la mayoría de los casos.
Tabla 4. Análisis del peso molecular para polímeros bioabsorbibles seleccionados.
Número del Nombre del PEG Nombre del Mw (g/mol) Mn (g/mol) MWD ejemplo polímero prepolímero SEC SEC SEC
2 Polímero 1 400 Prepolímero A 158,124 88,428 1.79
3 Polímero 2 2000 Prepolímero B 132,328 77,345 1.71
4 Polímero 3 8000 Prepolímero C 100,009 83,869 1.19
5 Polímero 4 8000 Prepolímero C 116,019 94,375 1.24
6 Polímero 6 2000 Prepolímero D 80,992 56,215 1.45
Ejemplo 9: Procesamiento de polímeros termoplásticos, mediante el uso de la prensa en caliente - Producción de películas.
Los Polímeros Bioabsorbibles 1, 2, 3, 4 y 6 de la Tabla 3; se secaron bajo vacío durante la noche antes del procedimiento, mediante el uso de la prensa en caliente. Las temperaturas de las placas superior e inferior se fijaron en 160 °C. Se colocaron dos láminas de teflón entre el molde y las placas calientes. El tiempo de fusión fue de 2 minutos, seguido de 30 segundos de mantenimiento bajo presión (—170 bar). Fue usada una cantidad exacta de polímero, para llenar el molde. Después de enfriar a temperatura ambiente, las muestras se perforaron mecánicamente, y guardados en el congelador para su posterior análisis.
Ejemplo 10: Investigación de la degradación e inflado de polímeros a 37 °C y 50 °C en solución salina tamponada con fosfato.
Con el fin de demostrar la bioabsorbibilidad de los polímeros sintetizados y su potencial para liberar agentes bioactivos; se seleccionaron varios polímeros para llevar a cabo estudios de biodegradación e inflado.
Las muestras de polímero para estudios de degradación e inflado, se obtuvieron a partir de polímeros biodegradables, presionando películas en caliente y perforando muestras. Hubo dos tipos diferentes de estudios de degradación: uno a 37 °C en solución salina tamponada con fosfato pH 7,4 durante doce meses; y un estudio acelerado a 50 °C en solución salina tamponada con fosfato pH 7,4 durante doce meses, según corresponda. Al principio se tomaban muestras cada semana, y después de un mes, una vez al mes o incluso con menos frecuentemente.
Los resultados de degradación e inflado del Polímero 1 se pueden ver en la Tabla 5.
Tabla 5. Inflado y erosión del polímero 1, incubado en tampón PBS a 37 °C y 50 °C
Figure imgf000011_0001
Los resultados de degradación e inflado del Polímero 2, se pueden ver en la Tabla 6.
Tabla 6. Inflado y erosión del polímero 2, incubados en tampón PBS a 37 °C y 50 °C
Figure imgf000011_0002
Los resultados de degradación e inflado del Polímero 3, se pueden ver en la Tabla 7. La disolución de este polímero en PBS fue rápida y, por lo tanto, las mediciones de inflado, solo fueron posibles en los primeros 5 minutos del estudio.
Tabla 7. Inflado y erosión del Polímero 3, incubados en tampón PBS a 37 °C y 50 °C
Figure imgf000011_0003
Figure imgf000012_0003
Los resultados de degradación e inflado del Polímero 4, se pueden ver en la Tabla 8. La disolución de este polímero en PBS fue rápida y, por lo tanto, las mediciones de inflado y erosión, solo fueron posibles en las primeras seis horas del estudio.
Tabla 8. Inflado y erosión del polímero 4, incubados en tampón PBS a 37 °C y 50 °C
Figure imgf000012_0001
Los resultados de degradación e inflado del Polímero 6, se pueden ver en la Tabla 9.
Tabla 9. Inflado y erosión del polímero 6, incubados en tampón PBS a 37 °C y 50 °C
Figure imgf000012_0002
Ejemplo 11: Preparación de micropartículas, mediante el uso de un polímero al 5%, en solución de diclorometano (DCM) con Tween 80® como tensioactivo.
Se disolvieron 0,5 g de Polímero 6, en 10 g de DCM, formando una fase oleosa (O). Se disolvieron 0,1 g de albúmina de suero bovino (BSA) en 0,5 g de agua destilada (dH20), formando la fase acuosa interna (W1). Se disolvieron 1,5 g de Tween 80® en 48,5 g de dH20, para formar la fase acuosa externa (W2). W 1 y; O se homogeneizaron a 4.000 rpm durante 5,5 minutos, mediante el uso de una mezcladora de cizalladura alta, para formar una emulsión de agua en aceite (W1/O). 5 g del W resultante-i/O; la emulsión se transfirió a la fase acuosa externa (W2) y se homogenizó a 7.000 rpm para formar la emulsión final agua en aceite en agua (W1/AY2). La emulsión se agitó a 650 rpm durante 24 horas, mediante el uso de un agitador magnético, con el fin de eliminar el solvente de la fase oleosa.
Ejemplo 12: Preparación de micropartículas, mediante el uso de un polímero al 5 % en solución de DCM, sin tensioactivo.
La formulación se preparó como en el Ejemplo 11, excepto que la fase acuosa externa consistía en 50 g de dH20, solamente.
Ejemplo 13: Preparación de micropartículas, mediante el uso de una formulación de proteína sólida, un polímero al 5 % en solución de DCM, con Tween 80® como tensioactivo.
La formulación se preparó como en el Ejemplo 11, excepto que se usó BSA, en una formulación sólida (como un cocristal con valina) en lugar de una fase acuosa. Se agregaron 0,1 g de esta formulación sólida de BSA, directamente a la fase oleosa y se homogenizó, formando una emulsión de sólido en aceite (s/o).
Ejemplo 14: Preparación de micropartículas, mediante el uso de una formulación de proteína sólida, un polímero al 5 % en solución de DCM, sin tensioactivo.
La formulación se preparó como en el Ejemplo 11, excepto que se usó BSA, en una formulación sólida (como un cocristal con valina) en lugar de una fase acuosa. Se agregaron 0,1 g de esta formulación sólida de BSA, directamente a la fase oleosa y se homogenizó, formando una emulsión de sólido en aceite (s/o). La fase acuosa externa consta únicamente de 50 g de dH20.
Ejemplo 15: Preparación de micropartículas, mediante el uso de un polímero al 2,5 % en solución de DCM, con Tween 80® como tensioactivo.
La formulación se preparó como en el ejemplo 11, excepto que se disolvieron 0,25 g de polímero en 10 g de DCM para formar una solución de polímero al 2,5 %.
Ejemplo 16: Preparación de micropartículas, mediante el uso de un polímero al 5 % en solución de DCM, con Tween 80® como tensioactivo.
La formulación se preparó como en el ejemplo 11, excepto que la velocidad de adición de la emulsión (W1/ O) a W2 disminuyó.
Ejemplo 17: Preparación de micropartículas, mediante el uso de un polímero al 1 % en solución de acetato de etilo (Ea ), con Tween 80® como tensioactivo
La formulación se preparó como en el Ejemplo 11, excepto que se disolvieron 0,1 g de polímero, en 10 g de EA. Ejemplo 18: Preparación de micropartículas, mediante el uso de un polímero al 2,5 % en solución EA, con Tween 80® como tensioactivo.
La formulación se preparó como en el Ejemplo 11, excepto que se disolvieron 0,25 g de polímero, en 10 g de EA. Ejemplo 19: Preparación de micropartículas, mediante el uso de un polímero al 5 % en solución EA, con Tween 80® como tensioactivo.
La formulación se preparó como en el Ejemplo 11, excepto que se disolvieron 0,5 g de polímero, en 10 g de EA. Ejemplo 20: Preparación de micropartículas, mediante el uso de un polímero al 1 % en solución EA, con PEG6000 como tensioactivo.
La formulación se preparó como en el Ejemplo 11, excepto que se agregaron 0,1 g de polímero a 10 g de EA, y la fase acuosa exterior que consistía en 1,5 g de PEG6000 en 48,5 g de dH20.
Ejemplo 21: Preparación de micropartículas, mediante el uso de un polímero al 1 % en solución EA, con PVP como tensioactivo.
La formulación se preparó como en el Ejemplo 11, excepto que se agregaron 0,1 g de polímero a 10 g de EA, y la fase acuosa exterior que consistía en 1,5 g de PVP en 48,5 g de dH20.
Ejemplo 22: Preparación de micropartículas, mediante el uso de un polímero al 1 % en solución de EA, con PVA como tensioactivo.
La formulación se preparó como en el Ejemplo 11, excepto que se agregaron 0,1 g de polímero a 10 g de EA, y la fase acuosa exterior que consistía en 1,5 g de PVA en 48,5 g de dH20.
Ejemplo 23: Determinación del tamaño de partícula de micropartículas.
La dispersión dinámica de la luz, es un procedimiento que puede usarse para determinar la distribución del tamaño de partícula de las micropartículas formadas. En la dispersión dinámica de la luz, el dimensionamiento del diámetro medio del volumen de la partícula D (v, 0,5); es el diámetro en el que, el 50 % de la distribución del tamaño de partículas está por encima y el 50 % por debajo. La D (v, 0,9), es el valor donde el 90 % de la distribución del volumen está por debajo de este valor. La D (v, 0,1), es el valor donde el 10 % de la distribución del volumen está por debajo de este valor. El rango, es el ancho de la distribución, en base al cuantil del 10 %, 50 % y 90 %; como se muestra en la ecuación más abajo:
Figure imgf000014_0001
Se recolectaron varias preparaciones de micropartículas, después de la eliminación del solvente y la centrifugación y se agregaron directamente a dH2O (que actúa como medio de dispersión) en el Malvern Mastersizer, agitando a 2.000 rpm y dimensionando. La Figura 1, muestra una curva típica de distribución de tamaño, obtenida a partir de micropartículas preparadas en el Ejemplo 11.
Tabla 10 Resumen del tamaño promedio de partícula (D(v; 0,5) y la distribución de tamaño (Rango) para las micropartículas preparadas en el Ejemplo 11, Ejemplo 12, Ejemplo 13, Ejemplo 14, Ejemplo 15, Ejemplo 16, Ejemplo 18, Ejemplo 19, Ejemplo 20, Ejemplo 21, Ejemplo 22.
Tabla 10. El D(v, 0,5) y rango para diversas preparaciones de micropartículas, preparadas en los ejemplos, del Ejemplo 11 al Ejemplo 22.
Figure imgf000014_0002
Ejemplo 24: Análisis de imagen de micropartículas.
La microscopía electrónica de barrido (SEM), es una técnica comúnmente usada para estudiar la morfología de las partículas. Las micropartículas preparadas en el Ejemplo 17, se recubrieron con oro antes de la formación de imágenes, mediante el uso de un sistema de recubrimiento Polaron SC515 SEM. Se observaron luego, en un microscopio electrónico de barrido JEOL 6400. Las imágenes se capturaron, mediante el uso del software Scandium. La figura 2, muestra la formación de partículas generalmente esféricas con un tamaño de partícula promedio menor de 10 micrómetros.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Micropartículas poliméricas, siendo el polímero un poliuretano derivado de unidades estructurales que comprenden restos de poli(óxido de alquileno), restos de caprolactona y restos de uretano; en las que las micropartículas tienen un tamaño de partícula de 0,01 a 100 micrómetros determinado por dispersión dinámica de la luz, en la que, las micropartículas tienen un rango de dispersividad en el intervalo de 1-3, definido y determinado como se indica en la memoria descriptiva.
2. Micropartículas de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprenden un agente activo.
3. Micropartículas de acuerdo con la reivindicación 2, en la que, el agente activo es una proteína o péptido.
4. Micropartículas de acuerdo con la reivindicación 1, para inyección, que tienen un tamaño de partícula de 15 a 80 micrómetros.
5. Micropartículas de acuerdo con la reivindicación 1, para uso intraocular, que tienen un tamaño de partícula de 0,02 a 2 micrómetros.
6. Micropartículas de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en las que, el rango de dispersividad está en el intervalo 1,1 -2,5, y especialmente 1,2-2,0.
7. Micropartículas de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en las que, el polímero puede obtenerse al hacer reaccionar juntos:
(a) un prepolímero que comprende unidades copolimerizadas de una caprolactona y restos de poli(óxido de alquileno);
(b) un diol de policaprolactona que comprende unidades copolimerizadas de una caprolactona y un diol C2 -Ca ; y
(c) un diisocianato.
8. Micropartículas de acuerdo con la reivindicación 7, en las que, la restos de poli(óxido de alquileno) se seleccionan de un poli(óxido de alquileno C2), un poli(óxido de alquileno C3), o sus mezclas.
9. Micropartículas de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en las que, el diol C2 - Ca , se selecciona de etilenglicol o dietilenglicol.
10. Micropartículas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en las que, las restos de poli(óxido de alquileno) son restos de polietilenglicol, el polietilenglicol tiene un peso molecular de aproximadamente 2.000 g/mol, determinado como se indica en la memoria descriptiva.
11. Micropartículas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en las que, el diisocianato es diisocianato de 1,4-butano.
12. Micropartículas de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en las que las micropartículas pueden obtenerse por una técnica de emulsión doble, una técnica de emulsión de agua en aceite en agua (W/O/W) o una técnica de sólido en aceite en agua (S/O/W).
13. Las micropartículas de cualquier reivindicación anterior para su uso en un procedimiento de suministro de un agente activo a un paciente.
14. Uso de un polímero en la fabricación de micropartículas, que tienen un tamaño de partícula de 0,01 a 100 micrómetros, determinado por dispersión dinámica de la luz y un rango de dispersividad en el intervalo de 1-3, definido y determinado como se indica en la memoria descriptiva,
en el que, el polímero es un poliuretano derivado de unidades estructurales, que comprenden restos de poli(óxido de alquileno), restos de caprolactona y restos de uretano.
15. Uso del polímero de la reivindicación 14, en el que la fabricación de las micropartículas se lleva a cabo por una técnica de emulsión doble; una técnica de emulsión de agua en aceite en agua (W/O/W) o una técnica de sólido en aceite en agua (S/O/W).
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