CN1531566A - 作为药物载体的带正电的两亲嵌段共聚物及其与带负电的药物的络合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种含阳离子基团的两亲嵌段共聚物，它可生物相容和可生物降解，和当用作阴离子药物的药物载体时，它提供数种有利的性能，如增加的血浓度和改进的药物稳定性。

Description

作为药物载体的带正电的两亲嵌段 共聚物及其与带负电的药物的络合物
技术领域
本发明涉及带正电的药物载体，该药物载体与带负电的药物形成络合物。更具体地，本发明涉及含A-B嵌段型共聚物的带正电的聚合物胶束型药物载体，其中A是亲水聚合物嵌段，和B是疏水可生物降解的聚合物嵌段，和其中疏水聚合物嵌段(B)的一端共价键合到一个阳离子基团上。本发明带正电的可生物降解嵌段共聚物藉助静电相互作用与带负电的药物形成络合物。本发明的阳离子共聚物可用于药物传输，和特别地用于传输阴离子生物活性试剂。
发明背景
可生物降解聚合物作为药物传输体系正受到关注。R.Langer，NewMethods of Drug delivery，249 Science 1527-1533(1990)；B.Jeong等，Biodegradable Block Copolymers as Injectable Drug-deliverySystems，388 Nature 860-862(1997)。高度希望从可生物降解传输体系中传输生物活性试剂，这是因为对外科来说，避免了除去传输体系的需要。控释生物活性试剂通过维持治疗剂的浓度在所需的水平下，可降低所要求的给药频率。维持合适浓度的一个重要方式是控制可生物降解药物传输体系的降解速度。
广泛用作药物载体的可生物降解的疏水聚合物包括聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、乳酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚原酸酯(POE)、聚氨基酸(PAA)、聚酸酐(PAH)、聚膦嗪、聚羟基丁酸(PHB)、聚二噁酮(PDO)等。这种聚合物具有良好的生物相容性和具有在活体内水解并分解得到没有毒性的副产物的所需特征。由于这些原因，它们广泛用作药物载体。特别地，由于这些聚合物不溶于水配方中，所以将一些药物掺入到聚合物基质内，然后以微球、纳米球、薄膜、片材或棒状形式植入体内，从而药物被缓慢释放，并发挥持续的治疗作用。在这些类型的配方中，聚合物本身最后在体内分解。然而，这些聚合物对水溶性药物具有低的亲和力，因此非常难以将大量药物掺入到聚合物基质内。即使药物被有效地掺入到聚合物基质内，当将它植入到体内时，还可能发生起始的突发释放的问题(这是指在最初的数小时内大量药物被释放的现象)。
以聚合物胶束、纳米球、微球、凝胶等形式存在的A-B，B-A-B或A-B-A嵌段型共聚物，其中A是亲水聚合物嵌段，和B是疏水可生物降解聚合物嵌段，已被用作药物载体，用于传输生理活性物质。这些嵌段共聚物具有所需的性能，如良好的生物相容性和在水溶液中形成核-壳型聚合物胶束的能力，其中核由上述嵌段组成，而壳由亲水嵌段组成。其中不良水溶性的药物可掺入到聚合物胶束内，得到胶束溶液的胶束配方是用于疏水药物的良好药物载体。然而，由于藉助疏水药物与疏水聚合物之间的疏水相互作用而掺入药物，所以高度疏水的药物的掺入效率优良，但水溶性亲水药物几乎不可能掺入到那些聚合物胶束内。
Kataoka等(EP721776A1)已开发出使用由不带电的嵌段和带电的嵌段组成的嵌段共聚物，将带电的水溶性药物掺入到聚合物胶束内部的方法，Kataoka所使用的带电嵌段是具有离子侧链的聚氨基酸，如聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚赖氨酸、聚精氨酸或聚组氨酸。然而，它们在活体内不是可生物降解的。另外，由于带电嵌段可包括具有电荷的数个官能团，当它们通过与具有多个离子基团的药物(如肽或蛋白质)的静电结合而被结合到分子内时，它们可降低这种药物的稳定性。
鉴于前述问题，开发用于阴离子药物传输的可生物相容和可生物降解的药物载体将是重要和所需的。因此，本发明提供一类新型的带正电的两亲嵌段共聚物，该嵌段共聚物可生物相容和可生物降解，且可有效地传输药物，而没有降低其稳定性，通过静电相互作用与阴离子药物形成络合物，本发明的阳离子两亲嵌段共聚物可有效地将水溶性带负电的药物掺入到两亲嵌段共聚物内。另外，本发明的嵌段共聚物在掺入和将药物传输到细胞内之后，对新陈代谢降解非常敏感。
发明简述
本发明提供含阳离子基团的两亲嵌段共聚物，它是生物相容和生物降解的；当用作阴离子药物的药物载体时，它提供多种优点，如增加血浓度和改进药物稳定性。本发明含阳离子基团的两亲嵌段共聚物尤其用于传输在分子内具有多个阴离子基团的药物，如肽或蛋白质药物，这是因为它将防止药物在活体内酶解，而且通过抑制肽-肽或蛋白质-蛋白质络合物的形成而改进药物的稳定性。
本发明同样提供药物-聚合物络合物，其中阴离子药物通过静电结合与以上所述的阳离子两亲嵌段共聚物结合。根据随后的详细说明，同时联系附图(它们通过实施例，一起说明本发明的优点)，本发明另外的特征和优点将变得显而易见。
附图的简要说明
图1是mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+H3·Cl-的1H-NMR(CDCl3)谱。
图2是mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)2H·Cl-的1H-NMR(CDCl3)谱。
图3是mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-的1H-NMR(CDCl3)谱。
图4是藉助尺寸排阻色谱得到的人G-CSF的液相色谱。
图5是藉助尺寸排阻色谱得到的mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-的液相色谱。
图6是藉助尺寸排阻色谱得到的人G-CSF和mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-的络合物的液相色谱。
图7是藉助尺寸排阻色谱得到的hGH的液相色谱。
图8是藉助尺寸排阻色谱的mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-的液相色谱。
图9是藉助尺寸排阻色谱得到的hGH和mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-的络合物的液相色谱。
图10是二氯苯胺苯乙酸的1H-NMR(D2O)谱。
图11是二氯苯胺苯乙酸与mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-1的络合物1H-NMR(D2O)谱。
图12是二氯苯胺苯乙酸与mPEG-PLA-OH的混合物的1H-NMR(D2O)谱。
图13是吲哚美辛的1H-NMR(D2O)谱。
图14是吲哚美辛与mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)2H·Cl-1的络合物的1H-NMR(D2O)谱。
详细说明
在详述本发明组合物和传输生物活性试剂的方法之前，应当理解，本发明并不限于本文所公开的特定结构、方法步骤和材料，因为可以在一定程度上变化这种结构、方法步骤和材料。还应当理解，此处所使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的而不打算限制它，因为仅通过所附的权利要求及其等价范围来限定本发明的范围。
在描述和要求保护本发明之前，根据以下列出的定义使用下述术语。
此处所使用的术语“生物活性试剂”或“药物”或任何其它类似术语是指通过本领域早已已知的方法和/或通过本发明教导的方法适合于给药的任何化学或生物物质或化合物，和这些化学或生物物质或化合物诱发所需的生物或药物效果，这些效果包括，但不限于(1)对有机体具有预防作用并防止非所需的生物作用如感染，(2)缓和因疾病导致的疾病状况，例如缓和因疾病导致的疼痛或发炎，和/或(3)缓和、降低或完全消除有机体的疾病。这种效果可以是局部的，例如提供局部的麻醉效果，或者可以是全身的。
此处所使用的术语“可生物降解”或“生物降解”定义为通过增溶水解或通过生物形成的组织(它可以是酶和有机体的其它产物)的作用，使物质转化成不那么复杂的中间体或终产品。
此处所使用的术语“可生物相容”的物质是指通过增溶水解或通过生物形成的组织(它可以是酶和有机体的其它产物和不会对人体引起副作用)的作用所形成的物质或中间体或物质的终产品。
“聚(丙交酯-共-乙交酯)”或“PLGA”应当指衍生于乳酸和羟基乙酸的缩合共聚的共聚物，或通过α-羟基酸前体如丙交酯或乙交酯的开环聚合而得到的共聚物。术语“丙交酯”、“乳酸酯”、“乙交酯”和“甘醇酸酯”可互换使用。
“聚(丙交酯)”或“PLA”应当指衍生于乳酸的缩合或通过丙交酯的开环聚合而得到的聚合物。术语“丙交酯”和“乳酸酯”可互换使用。
“可生物降解的聚酯”是指任何可生物降解的聚酯及其共聚物，优选通过选自D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、羟基乙酸、ε-己内酯、ε-羟基己酸、γ-丁内酯、γ-羟基丁酸、δ-戊内酯、δ-羟基戊酸、马来酸中的单体来合成所述可生物降解的聚酯。
此处所使用的“有效量”是指在任何医学治疗中，在合理的冒险/受益比下，足以提供所需局部或全身作用和性能的核酸或生物活性试剂的用量。
此处所使用的“肽”是指任何长度的肽和包括蛋白质。在此处使用术语“多肽”和“寡肽”，而没有任何特定打算的尺寸限制，除非另外说明了特定的尺寸。可使用的典型肽是选自缩宫素、加压素、促肾上腺皮质激素、表皮生长因子、催乳素、促黄体激素释放激素或黄体化激素释放激素、生长激素、生长激素释放因子、胰岛素、生长抑素、高血糖素、干扰素、胃液素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、胰泌素、降钙素、内啡肽、脑啡肽、血管紧张素、肾素、缓激肽、地衣杆菌素、多粘菌素、粘菌素、短杆菌酪肽、短杆菌肽及其合成类似物、改性和药学活性片段、单克隆抗体和可溶性疫苗中的那些。对可使用的肽或蛋白质药物的唯一限制是一个官能度。
此处所使用的碳水化合物的“衍生物”包括例如糖的酸形式，如葡糖醛酸；糖胺，如半乳糖胺；糖的磷酸酯如甘露糖-6-磷酸酯；等。
此处所使用的“给药(或施用)”及其类似术语是指将组合物传输到要治疗的个体上，以便组合物可全身循环，其中组合物结合到靶细胞上，并通过细胞吞噬现象而吸收。因此，优选典型地通过皮下、肌内、经皮、口服、穿粘膜、静脉内或腹膜内给药，从而将组合物给药到个体的全身上。可以以常规的形式，或者液体溶液或悬浮液，或者固体形式(其中在注射之前，它适合于作为在液体内的溶液或悬浮液和作为乳液的制剂)，来制备这些应用所使用的注射剂。可用于给药的合适赋形剂包括，例如水、硅烷、葡萄糖、甘油、乙醇等；和视需要，微量辅助物质，如湿润剂和乳化剂、缓冲液等。为了口服给药，可将它配制成各种形式，如溶液、片剂、胶囊等。
现参考例举的实施方案，并使用此处所使用的特定术语来描述这些实施方案。然而，应当理解，不打算限制本发明的范围至此。相关领域的技术人员可作出此处所述的本发明特征的改变和进一步的改性，以及本发明原则的额外应用，并可意识到这些公开内容，因此认为它们在本发明的范围内。
本发明涉及下式(1)表示的嵌段共聚物：
A-B-L-X-M  (1)
其中X表示阳离子基团，M表示阴离子，A是可生物相容的亲水聚合物，B是可生物降解的疏水聚合物，和L表示选自-O-，-NH-，-S-和-COO-中的连接基。
本发明还提供药物-聚合物络合物，它包括式(1)表示的嵌段共聚物和带负电的药物，其中阴离子药物与阳离子两亲嵌段共聚物通过静电结合而络合。
本发明带正电的聚合物包括由亲水嵌段(A)和可生物降解的疏水嵌段(B)组成的A-B两亲嵌段共聚物，其中疏水嵌段(B)的一个链端通过连接基用一个阳离子基团来封端、该嵌段共聚物的实例包括A-B-L-X，其中A是亲水嵌段，B是可生物降解的疏水嵌段，L是以上所定义的连接基，和X是阳离子基团。
亲水嵌段(A)是可生物相容的水溶性非离子聚合物链段，该链段包括聚亚烷基二醇，如聚乙二醇、聚(乙二醇-共-丙二醇)、聚环氧烷、聚乙烯吡咯烷酮、多糖、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚乙烯醇及其衍生物，优选聚乙二醇、聚(乙二醇-共-丙二醇)、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇及其衍生物，更优选聚乙二醇及其衍生物。
此外，可生物相容的嵌段(A)包括具有高分子量的衍生物，其中所述具有低分子量的水溶性非离子聚合物链段通过可生物降解的连接基结合在一起。如反应流程1所示，可合成亲水嵌段A：
反应流程1
nZ+(n-1)Y′→Z-(Y′-Z)n-2-Y′-Z
其中
Z表示分子量最多5000道尔顿的水溶性聚合物，
Y′表示HOOC-(CH2)m-COOH或O＝C＝N-(CH2)m-N＝C＝O(其中m表示0-10的整数)，和
n表示2-100的整数。
亲水嵌段(A)的数均分子量优选为100-100000道尔顿，和它也可具有任何类型的结构，如单链、支链等。实例包括PEG-OOC-(CH2)m-COO-PEG或PEG-[OOC-(CH2)m-COO-PEG]10-OOC-(CH2)m-COO-PEG，其中PEG的分子量最多5000道尔顿。
在本发明带正电的嵌段共聚物中，可生物降解的疏水嵌段(B)优选由选自D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、羟基乙酸、ε-己内酯、ε-羟基己酸、γ-丁内酯、γ-羟基丁酸、δ-戊内酯、δ-羟基戊酸、马来酸中的单体合成的可生物降解的聚酯及其共聚物。更优选，由选自D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、羟基乙酸、ε-己内酯、ε-羟基己酸中的单体合成可生物降解的聚酯及其共聚物。
使用疏水B嵌段，这是因为它们的可生物降解、可生物相容和增溶性能。这些疏水的可生物降解的聚酯B-嵌段的体内外降解是非常公知的，和降解产物是容易被患者身体新陈代谢和/或排除的天然存在的化合物。
可生物降解的疏水B聚合物嵌段包括聚(α-羟基酸)或其衍生物，如聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、乳酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)，及其共聚物；聚酯及其衍生物如聚原酸酯(POE)、聚酸酐(PAH)、聚己内酯(PCL)、聚(二噁-2-酮)(PDO)、聚羟基丁酸(PHB)、乳酸和二噁-2-酮的共聚物(PLDO)、己内酯与二噁-2-酮的共聚物(PCLDO)，及其共聚物；聚膦嗪；或其共聚物。优选的可生物降解的疏水B聚合物嵌段的实例包括聚(α-羟基酸)或其衍生物，如可水解的聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、乳酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)，及其共聚物；聚酯及其衍生物如聚原酸酯(POE)、聚酸酐(PAH)、聚己内酯(PCL)、聚(二噁-2-酮)(PDO)、聚羟基丁酸(PHB)、乳酸和二噁-2-酮的共聚物(PLDO)、己内酯与二噁-2-酮的共聚物(PCLDO)及其共聚物；或其共聚物。更优选的可生物降解疏水B聚合物嵌段的实例包括聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、聚己内酯(PCL)、聚(二噁-2-酮)(PDO)、乳酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)；或其共聚物。
疏水嵌段(B)的数均分子量优选100-100000道尔顿，和更优选500-50000道尔顿。
本发明带正电的嵌段共聚物内的阳离子基团(X)通过连接基L连接到疏水嵌段(B)的一端上。若疏水嵌段(B)的链端是官能团-OH，-NH2，-SH，或-COOH基团，则阳离子基团直接连接到具有提供连接基L的官能团的疏水嵌段(B)上。若否，则可合适地衍生化疏水B嵌段，以便它可通过合适的连接基(L)如-O-，-NH-，-S-或-COO-连接到阳离子基团上。在本发明中，仅仅一个阳离子基团(X)可存在于B疏水聚合物嵌段的一端上。阳离子基团选自在水溶液中带正电的那些，优选-C(＝O)-(CH2)Z-(C＝O)-O-CH2CH2-Y或-C(＝O)CHR1Y，其中R1表示H、甲基、苄基、2-甲基丙基或1-甲基丙基，Y表示-NH3 +，-NRH2 +，-NR2H+或-NR3 +，其中R表示甲基、乙基或2-羟乙基，和z表示0-6的整数。
M是阴离子，更优选OH-，Cl-，Br-，I-，HSO4 -，HCO3 -或NO3 -。
因此，本发明带正电的嵌段共聚物可具有下述分子式1a：
A-B-L-X1·M      (1a)
其中，
A是生物相容的亲水聚合物嵌段，
B是可生物甲基的疏水聚合物嵌段，
L是选自-O-，-NH-，-S-和COO-中的连接基，
X1是-C(＝O)-(CH2)z-(C＝O)-O-CH2CH2-Y或-C(＝O)CHR1Y(其中Y是-NH3 +，-NRH2 +，-NR2H+或-NR3 +，R是甲基、乙基或2-羟乙基，R1是H、甲基、苄基、2-甲基丙基或1-甲基丙基，和z表示0-6的整数)，和
M是阴离子，更优选OH-，Cl-，Br-，I-，HSO4 -，HCO3 -或NO3 -。
更具体地，本发明带正电的嵌段共聚物可具有下述分子式：
A-B-O-C(＝O)CHR1-X′
A-B-O-C(＝O)(CH2)z(C＝O)-O-CH2CH2-X′
其中，
A是甲氧基聚乙二醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚(乙二醇-共-丙二醇)、聚乙烯醇或多糖，
B是聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚(二噁-2-酮)、聚酸酐、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(丙交酯-共-己内酯)、聚(丙交酯-共-二噁-2-酮)等，
X′是-NH3 +Cl-，-NRH2 +Cl-，-NR2H+Cl-，或-NR3 +Cl-(其中R是甲基、乙基或2-羟乙基)，
R1是H、甲基、苄基、2-甲基丙基或1-甲基丙基，和
z表示0-6的整数。
通过两步反应制备本发明带正电的嵌段共聚物，其中包括合成由非离子亲水嵌段(A)和疏水嵌段(B)组成的A-B嵌段型共聚物，然后将阳离子基团引入到合适地衍生的疏水嵌段(B)的一端上。
1)氨基酸基团的引入
A-B-OH→A-B-O-C(＝O)-CR1HNH3 +Cl-
在上述流程中，L是-O-，X是C(＝O)-CR1HNH3 +，M是Cl-，和R1是H、甲基、苄基、2-甲基丙基或1-甲基丙基。
A-B嵌段型共聚物与在氨基上带有保护基的氨基酸衍生物反应，其中保护基在反应后被除去，用酸性水溶液处理、中和、渗析然后冻干。取决于所使用的试剂，中和与渗析的顺序可以颠倒。
2)氨乙基的引入
A-B-OH→A-B-O-C(＝O)(CH2)2-C(＝O)OH→A-B-O-C(＝O)(CH2)2-C(＝O)OCH2CH2NR′3 +Cl-
在上述流程中，L是-O-，X是C(＝O)-(CH2)2-C(＝O)OCH2CH2NR′3 +，M是Cl-，和R′是H、甲基、乙基或2-羟乙基。
A-B嵌段型共聚物与琥珀二酰二氯或琥珀酸酐反应，得到含有羧酸端基的A-B嵌段型共聚物，该共聚物可与在氨基上带有保护基的氨基乙醇盐酸盐、单甲基氨基乙醇盐酸盐、二甲基氨基乙醇盐酸盐或胆碱盐酸盐缩合，其中保护基在反应后被除去，用酸性水溶液处理、中和、渗析然后冻干。
本发明带正电的嵌段共聚物藉助静电结合，将具有阴离子基团的水溶性药物掺入到核-壳型药物载体的核内，从而可形成聚合物胶束、纳米颗粒或凝胶，从而可增加药物的血浓度。此外，肽或蛋白质药物藉助静电结合可与本发明带正电的嵌段共聚物以一个肽或蛋白质分子被数个嵌段共聚物围绕的形式结合。在此情况下，可防止在活体内因酶的作用导致肽或蛋白质的分解，以及通过防止在蛋白质-蛋白质或肽-肽之间络合物的形成，可改进药物的稳定性。可通过调节疏水嵌段(B)的分子量，来控制药物从本发明带正电的嵌段共聚物中释放的速度。
本发明的药物-共聚物络合物应当理解为包括诸如聚合物胶束、纳米颗粒、凝胶之类的形式等，其中带正电的嵌段共聚物中的阳离子基团与带负电的药物中的阴离子基团静电结合，形成离子络合物，在水溶液中，该络合物将转化成前述形式。在药物-共聚物络合物中，至少一种带正电的嵌段共聚物与药物的一个分子结合。这类药物-共聚物络合物可增加在血液中的浓度和半衰期，改进不稳定的药物的稳定性，并延迟药物，尤其肽或蛋白质药物在活体内的酶分解。若药物在分子内含有大量的阴离子基团，如肽或蛋白质药物，则数个嵌段共聚物分子与药物分子静电结合，从而防止在药物之间形成络合物，并进而改进药物的稳定性。
可用于本发明的药物包括在水溶液中，在分子内具有阴离子基团的那些，尤其具有至少一个羧酸基、磷酸基或硫酸基的那些。可优选使用具有至少一个羧酸基的肽、蛋白质或酶。实例包括抗癌剂、抗生素、止吐剂、抗病毒剂、抗炎剂和止痛剂、麻醉剂、抗溃疡剂、治疗高血压的试剂、治疗高钙血的试剂、治疗高脂血症的试剂等，它们各自在分子内具有至少一个羧酸基、磷酸基或硫酸基，优选肽、蛋白质或酶如胰岛素、降钙素、生长激素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、红细胞生成素(EPO)、骨骼形态形成蛋白质(BMP)、干扰素、白细胞介素、血小板衍生生长因子(PDGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、神经生长因子(NGF)、尿激酶等，它们各自在分子内具有至少一个羧酸基、磷酸基或硫酸基。
在本发明药物-嵌段共聚物络合物的制备方法中，可通过在水溶液中，简单混合带负电的药物与带正电的嵌段共聚物；或通过将带负电的药物和带正电的嵌段共聚物溶解在有机溶剂如乙醇等中，蒸发该溶剂，并使所得混合物溶解在水溶液中，从而将药物掺入到嵌段共聚物内。如上所述，本发明的另一特征是不要求特别的方法将带负电的药物掺入到带正电的嵌段共聚物内。
可通过血液、肌肉、皮下组织、骨骼或局部组织施用本发明的药物-嵌段共聚物络合物，或口服或经鼻给药。可将它配制成各种形式，如溶液、注射剂、悬浮液、片剂、胶囊等。
下述实施例能使本发明的技术人员更清楚地理解如何实践本发明。应当理解，尽管结合优选的特定实施方案描述了本发明，但以下内容旨在阐述，而不是限制本发明的范围。本发明的其它方面对本发明所属领域的技术人员来说，是很显然的。
实施例
下述制备阐述了由亲水聚合物链段(A)和疏水聚合物链段(B)组成的A-B嵌段共聚物的合成。
制备1：单甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯(mPEG-PLA)嵌段共聚物的合成
将5.0g单甲氧基聚乙二醇(分子量2000道尔顿)引入到100ml两颈圆底烧瓶中，并在减压(1mmHg)下经2-3小时加热到100℃，以除去湿气。反应烧瓶的内部填充干燥的氮气，然后相对于单甲氧基聚乙二醇，以1.0mol％(10.13mg，0.025mmol)的用量添加催化剂，即溶解在甲苯内的辛酸亚锡(Sn(Oct)2)。在搅拌30分钟之后，在减压(1mmHg)下经1小时将混合物加热到110℃，以蒸发溶解催化剂所使用的甲苯。向其中加入5g纯化的丙交酯，和将所得混合物经12小时加热到130℃。将由此生产的嵌段共聚物溶解在乙醇内，然后添加到二乙醚中，使嵌段共聚物沉淀。在真空烘箱中干燥如此获得的嵌段共聚物48小时。测量到所得嵌段共聚物(mPEG-PLA)的分子量为2000-1765道尔顿。
制备2：单甲氧基聚乙二醇-聚(丙交酯-共-乙交酯)(mPEG-PLGA)嵌段共聚物的合成
以与制备1相同的方式，在130℃下，在辛酸亚锡存在下，使5.0g单甲氧基聚乙二醇(分子量5000道尔顿)与3.72g丙交酯和1.28g乙交酯反应6-12小时，得到标题嵌段共聚物。测量到所得嵌段共聚物(mPEG-PLGA)的分子量为5000-4500道尔顿。
制备3：单甲氧基聚乙二醇-聚(丙交酯-共-对二噁-2-酮)(mPEG-PLDO)嵌段共聚物的合成
以与制备1相同的方式，在110℃下，在辛酸亚锡存在下，使10.0g单甲氧基聚乙二醇(分子量12000道尔顿)与3.45g丙交酯和1.05g对二噁-2-酮反应12小时，得到标题嵌段共聚物。测量到所得嵌段共聚物(mPEG-PLDO)的分子量为12000-5400道尔顿。
制备4：单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯(mPEG-PCL)嵌段共聚物的合成
以与制备1相同的方式，在130℃下，在辛酸亚锡存在下，使7.0g单甲氧基聚乙二醇(分子量12000道尔顿)与3.0gε-己内酯反应12小时，得到标题嵌段共聚物。测量到所得嵌段共聚物(mPEG-PCL)的分子量为12000-5000道尔顿。
表1概述了上述制备的结果。
表1
    制备     嵌段共聚物   数均分子量(道尔顿)
    1     mPEG-PLA-OH     2000-1765
    2     mPEG-PLGA-OH     5000-4500
    3     mPEG-PLDO-OH     12000-5400
    4     mPEG-PCL-OH     12000-5000
下述实施例阐述含有阳离子基团的A-B嵌段型共聚物的合成。
实施例1：含氨基(-O-C(＝O)CHR1-NH3 +Cl-)的甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯的合成(mPEG-PLA-O-C(＝O)CHR1-NH3 +-Cl-)
使制备1中制备的且在PLA(上述B)嵌段的链端具有-OH基的嵌段共聚物与在氨基上带有保护基的氨基酸衍生物反应，得到标题嵌段共聚物。
将0.583gN-苄氧基羰基对羟苯甘氨酸、0.575g二环己基碳二亚胺(DCC)和7.0g甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯(mPEG-PLA，2000-1765)溶解在20ml DMF中。使所得溶液在室温下反应24小时，得到N-苄氧基羰基对羟苯甘氨酸甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯。使用作为催化剂的钯，氢化反应产物，以除去在氨基上的保护基，溶解在盐酸水溶液中，渗析，然后冻干，得到6.19g标题嵌段共聚物。
实施例2-4：氨基酸基团的引入
以与实施例1相同的方式，使制备2-4中制备的各嵌段共聚物与在氨基上带有保护基的氨基酸衍生物反应，得到含有氨基酸基团的共聚物。下表2示出了在实施例1-4中制备的含氨基酸基团的嵌段共聚物。
表2
实施例   嵌段共聚物   数均分子量(道尔顿)
    A     B
    1   mPEG-PLA-O-C(＝O)CH2-NH3 +·Cl-     2000     1765
    2   mPEG-PLGA-O-C(＝O)CHCH3-NH3 +·Cl-     5000     4500
    3   mPEG-PLDO-O-C(＝O)CH(CH2Ph)-NH3 +·Cl-     12000     5400
    4   mPEG-PCL-O-C(＝O)CH(CH2Ph)-NH3 +·Cl-     12000     5000
实施例5：含氨基乙醇(-O-CH2CH2N+R3-Cl-)的甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯的合成(mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)ZC(＝O)-O-CH2CH2N+R3-Cl-)
使制备1中制备的嵌段共聚物与二酰氯反应，得到羧酸衍生物，然后使该反应产物与2-氨基乙醇衍生物反应，得到标题嵌段共聚物。
(其中z表示0-6的整数)
将7g甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯(mPEG-PLA，2000-1765)和5g过量的琥珀酰二氯溶解在氯仿中，向其中加入1ml吡啶，和在60℃下使混合物反应12小时。将所得溶液加入到二乙醚中，以沉淀嵌段共聚物。将沉淀的嵌段共聚物溶解在10ml N-甲基吡咯烷酮中，向其中加入0.363g乙醇胺盐酸盐，和在室温下使混合物反应12小时。用蒸馏水稀释所得溶液，渗析，然后冻干，得到5.92g标题嵌段共聚物。图1是如此获得的嵌段共聚物的1H-NMR(CDCl3)谱。
实施例6-11：氨基乙醇基团的引入
以与实施例5相同的方式，使制备1-4中制备的各嵌段共聚物与N-甲基氨基乙醇盐酸盐、N，N-二甲基氨基乙醇盐酸盐或胆碱盐酸盐反应，得到含氨基乙醇基团的共聚物。下表3示出了实施例5-11中制备的嵌段共聚物。图2和3分别是实施例10和11的嵌段共聚物的1H-NMR(CDCl3)谱。
表3
  实施例   嵌段共聚物     数均分子量(道尔顿)
  A   B
  5   mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+H3·Cl-   2000   1765
  6   mPEG-PLGA-O-C(＝O)(CH2)3C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)H2·Cl-   5000   4500
  7   mPEG-PCL-O-C(＝O)(CH2)6C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)2H·Cl-   12000   5000
  8   mPEG-PLDO-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-   12000   5400
  9   mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)H2·Cl-   2000   1765
  10   mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)2H·Cl-   2000   1765
  11   mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-   2000   1765
实施例12：含mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-聚合物胶束的二氯苯胺苯乙酸的形成
将实施例11制备的mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-(10mg)和二氯苯胺苯乙酸(1mg)溶解在蒸馏水中，得到标题聚合物胶束。
实施例13：含mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)H2·Cl-聚合物胶束的吲哚美辛的形成
将实施例10制备的mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)H2·Cl-(10mg)和吲哚美辛(1mg)溶解在蒸馏水中，得到标题聚合物胶束。
实施例14：人G-CSF和mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-的络合物的形成
将实施例11制备的mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-(50mg)和G-CSF(filgrastim)(1mg)溶解在蒸馏水中，得到标题聚合物胶束型络合物。
实施例15：人生长激素(hGH)和mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-的络合物的形成
将实施例11制备的mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-(20mg)和hGH(1mg)溶解在蒸馏水中，得到标题聚合物胶束型络合物。
对比例1：
将制备1中所制备的不含有阳离子基团的mPEG-PLA-OH(10mg)和二氯苯胺苯乙酸(1mg)溶解在蒸馏水中，冻干所得水溶液，溶解在D2O中，然后通过NMR光谱分析。图12中示出了NMR谱图。
实验1：证明是否形成药物-嵌段共聚物络合物
通过尺寸排阻色谱(Pharmacia，Superdex HR 75 10/30)(人G-CSF的浓度为50μg/ml，注射量：50微升，流动相：pH7.4的PBS，流动速度：1ml/min)，分别分析人G-CSF(filgrastim)和mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-。此外，根据相同的方式分析实施例14的聚合物胶束溶液。图4、5和6是其液相色谱图。从图6可看出，G-CSF与mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-形成聚合物胶束型络合物，因此，对应于G-CSF的峰消失。
实验2：证明是否形成药物-嵌段共聚物络合物
通过尺寸排阻色谱(Pharmacia，Superdex HR 75 10/30或Tosoha，TSK凝胶G3000SW)(人hGH的浓度为50μg/ml，注射量：100微升，流动相：pH7.4的PBS，流动速度：1ml/min)，分别分析人生长激素(hGH)和mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-。此外，根据相同的方式分析实施例15的聚合物胶束溶液。图7、8和9是其液相色谱图。从图9可看出，hGH与mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-形成聚合物胶束型络合物，因此，对应于hGH的峰消失。
实验3：证明是否形成药物-嵌段共聚物络合物
将二氯苯胺苯乙酸溶解在D2O中，然后通过NMR谱分析。冻干实施例12获得的水溶液，溶解在D2O中，然后通过NMR谱分析。图10和11示出了NMR谱图。如图11所示，在实施例12获得的胶束溶液的情况下，对应于二氯苯胺苯乙酸的芳环上H的峰(在与7ppm处出现)完全消失，和仅观察到与聚乙二醇有关的峰。这表明，二氯苯胺苯乙酸掺入到了嵌段共聚物内。相反，如图12所示，在对比例1获得的胶束溶液情况下观察到了对应于二氯苯胺苯乙酸和聚乙二醇的两个峰，这表明二氯苯胺苯乙酸没有掺入到不带电的嵌段共聚物内。
实验4：证明是否形成药物-嵌段共聚物络合物
将吲哚美辛溶解在D2O中，然后通过NMR谱分析。冻干实施例13获得的水溶液，溶解在D2O中，然后通过NMR谱分析。图13和14示出了NMR谱图。如图14所示，在实施例13获得的胶束溶液的情况下，对应于吲哚美辛钠盐的芳环上H的峰(在与7ppm处出现)完全消失，和仅观察到与聚乙二醇有关的峰。这表明，吲哚美辛掺入到了嵌段共聚物内。
应当理解，上述实施方案仅是本发明原则应用的例举说明。可在没有脱离本发明的精神和范围的情况下衍生出许多改性和替代的实施方案，和所附的权利要求打算覆盖这些改性和方案。因此，尽管在附图中示出了本发明，和结合目前认为是本发明最实际和优选的实施方案，以上特定并详细地全面描述了本发明，但对本领域的技术人员来说，显而易见的是，可在没有脱离权利要求所列出的本发明的原则和概念的情况下，作出许多改性。

Claims (20)

1.下式的嵌段共聚物：
A-B-L-X-M    (1)
其中X表示阳离子基团，M表示阴离子，A是可生物相容的亲水聚合物，B是可生物降解的疏水聚合物，和L表示选自-O-，-NH-，-S-和-COO-中的连接基。
2.权利要求1的嵌段共聚物，其中A和B的数均分子量各自在100-100000道尔顿范围内。
3.权利要求1的嵌段共聚物，其中X是-C(＝O)-(CH2)z-(C＝O)-O-CH2CH2-Y或-C(＝O)CHR1Y，其中R1是H、甲基、苄基、2-甲基丙基或1-甲基丙基，Y是-NH3 +，-NRH2 +，-NR2H+或-NR3 +，其中R是甲基、乙基或2-羟乙基，和z表示0-6的整数。
4.权利要求1的嵌段共聚物，其中M是OH-，Cl-，Br-，I-，HSO4 -，HCO3 -或NO3 -。
5.下式的嵌段共聚物：
A1-B-L-X·M    (1b)
其中，X表示阳离子基团，M表示阴离子，A1是可生物相容的亲水聚合物，B是可生物降解的疏水聚合物，和L表示选自-O-，-NH-，-S-和-COO-中的连接基，其中A1选自聚亚烷基二醇、聚环氧烷、聚乙烯吡咯烷酮、多糖、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚乙烯醇及其衍生物，和B是可生物降解的聚酯。
6.权利要求5的嵌段共聚物，其中A1和B的数均分子量在100-100000道尔顿范围内。
7.权利要求5的嵌段共聚物，其中X是-C(＝O)-(CH2)z-(C＝O)-O-CH2CH2-Y或-C(＝O)CHR1Y，其中R1是H、甲基、苄基、2-甲基丙基或1-甲基丙基，Y是-NH3 +，-NRH2 +，-NR2H+或-NR3 +，其中R是甲基、乙基或2-羟乙基，和z表示0-6的整数。
8.权利要求5的嵌段共聚物，其中M是OH-，Cl-，Br-，I-，HSO4 -，HCO3 -或NO3 -。
9.下式嵌段共聚物：
A2-B1-L-X-M    (1c)
其中，X表示阳离子基团，M表示OH-或阴离子，A2是可生物相容的亲水聚合物，B1是可生物降解的疏水聚合物，和L表示选自-O-，-NH-，-S-和-COO-中的连接基，其中A2选自聚亚烷基二醇、聚环氧烷、聚乙烯吡咯烷酮、多糖、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚乙烯醇及其衍生物，和B1是由选自D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、羟基乙酸、ε-己内酯、ε-羟基己酸中的单体合成的可生物降解的聚酯及其共聚物。
10.权利要求9的嵌段共聚物，其中A2和B1的数均分子量在100-100000道尔顿范围内。
11.权利要求9的嵌段共聚物，其中X是-C(＝O)-(CH2)z-(C＝O)-O-CH2CH2-Y或-C(＝O)CHR1Y，其中R1是H、甲基、苄基、2-甲基丙基或1-甲基丙基，Y是-NH3 +，-NRH2 +，-NR2H+或-NR3 +，其中R是甲基、乙基或2-羟乙基，和z表示0-6的整数。
12.权利要求9的嵌段共聚物，其中M是OH-，Cl-，Br-，I-，HSO4 -，HCO3 -或NO3 -。
13.下式嵌段共聚物：
A3-B-L-X-M    (1d)
其中，X表示阳离子基团，M表示阴离子，A3是可生物相容的亲水聚合物，B是可生物降解的疏水聚合物，L表示选自-O-，-NH-，-S-和-COO-中的连接基，其中A3是根据下述反应流程制备的可降解衍生物：
nZ+(n-1)Y′→Z-(Y′-Z)n-2-Y′-Z
其中Z表示分子量最多5000道尔顿的水溶性聚合物，Y′表示HOOC-(CH2)m-COOH或O＝C＝N-(CH2)m-N＝C＝O，其中m表示0-10的整数，和n表示2-100的整数。
14.权利要求13的嵌段共聚物，其中A3和B的数均分子量在100-100000道尔顿范围内。
15.权利要求13的嵌段共聚物，其中X是-C(＝O)-(CH2)z-(C＝O)-O-CH2CH2-Y或-C(＝O)CHR1Y，其中R1是H、甲基、苄基、2-甲基丙基或1-甲基丙基，Y是-NH3 +，-NRH2 +，-NR2H+或-NR3 +，其中R是甲基、乙基或2-羟乙基，和z表示0-6的整数。
16.权利要求13的嵌段共聚物，其中M是OH-，Cl-，Br-，I-，HSO4 -，HCO3 -或NO3 -。
17.一种含权利要求1的嵌段共聚物和带负电的药物的组合物，其中该嵌段共聚物与带负电的药物通过静电力结合并形成药物-嵌段共聚物络合物。
18.一种含权利要求5的嵌段共聚物和带负电的药物的组合物，其中该嵌段共聚物与带负电的药物通过静电力结合并形成药物-嵌段共聚物络合物。
19.一种含权利要求9的嵌段共聚物和带负电的药物的组合物，其中该嵌段共聚物与带负电的药物通过静电力结合，并形成药物-嵌段共聚物络合物。
20.一种含权利要求13的嵌段共聚物和带负电的药物的组合物，其中该嵌段共聚物与带负电的药物通过静电力结合并形成药物-嵌段共聚物络合物。
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