DE60220796T2 - Positiv geladenes amphiphiles blockcopolymer als arzneistoffträger und komplex davon mit negativ geladenem arzneistoff - Google Patents

Positiv geladenes amphiphiles blockcopolymer als arzneistoffträger und komplex davon mit negativ geladenem arzneistoff Download PDF

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Description

  • FACHGEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft einen positiv geladenen Arzneistoffträger, der einen Komplex mit einem negativ geladenen Arzneistoff bildet. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung einen positiv geladenen polymeren micellenartigen Arzneistoffträger, der ein A-B-Typ-Blockcopolymer umfasst, wobei A ein hydrophiler Polymerblock ist und B ein hydrophober biologisch abbaubarer Polymerblock ist, und wobei ein Ende des hydrophoben Polymerblocks (B) kovalent an eine kationische Gruppe gebunden ist. Das erfindungsgemäße positiv geladene biologisch abbaubare Blockcopolymer bildet mit einem negativ geladenen Arzneistoff über elektrostatische Wechselwirkungen einen Komplex. Die erfindungsgemäßen kationischen Copolymere können bei der Arzneistoffabgabe verwendet werden und sind zur Abgabe von anionischen bioaktiven Mitteln besonders geeignet.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Biologisch abbaubare Polymere gewinnen als ein Arzneistoff-Abgabesystem Aufmerksamkeit. R. Langer, New Methods of Drug delivery, 249 Science 1527-1533 (1990); B. Jeong et al., Biodegradable Block Copolymers as Injectable Drug-delivery Systems, 388 Nature 860-862, (1997). Die Abgabe von bioaktiven Mitteln aus einem biologisch abbaubaren Abgabesystem ist äußerst wünschenswert, da der Zwang eines operativen Eingriffs zur Entfernung des Abgabesystems vermieden wird. Die kontrollierte Abgabe von bioaktiven Mitteln kann die erforderliche Verabreichungshäufigkeit durch Aufrechterhalten der Konzentration eines therapeutischen Mittels bei gewünschten Konzentrationen herabsetzen. Ein wichtiges Mittel zum Aufrechterhalten einer entsprechenden Konzentration besteht in der Kontrolle einer Abbaugeschwindigkeit des biologisch abbaubaren Arzneistoff-Abgabesystems.
  • Die biologisch abbaubaren hydrophoben Polymere, die als Arzneistoffträger breit eingesetzt werden, umfassen Polymilchsäure (PLA), Polyglycolsäure (PGA), ein Copolymer von Milchsäure und Glycolsäure (PLGA), Palycaprolacton (PCL), Polyorthoester (POE), Polyaminosäure (PAA), Polyanhydrid (PAH), Polyphosphazin, Polyhydroxybuttersäure (PHB), Polydioxanon (PDO) etc. Solche Polymere besitzen gute Biokompatibilität und ein erwünschtes Merkmal, in einem lebenden Körper hydrolysiert und abgebaut zu werden, um Nebenprodukte zu ergeben, die keine Toxizität aufweisen. Aus diesen Gründen werden sie als Arzneistoffträger breit eingesetzt. Insbesondere, da diese Polymere in wässrigen Formulierungen unlöslich sind, werden einige Arzneistoff in die Polymermatrix eingearbeitet und sodann in den Körper in Form von Mikrokügelchen, Nanokügelchen, Filmen, Folien oder Stäbchen implantiert, wodurch der Arzneistoff langsam freigesetzt wird und eine verlängerte therapeutische Wirkung ausübt. In diesen Typen von Formulierungen werden die Polymere selbst schließlich im Körper abgebaut. Diese Polymere besitzen allerdings für wasserlösliche Arzneistoffe eine geringe Affinität, und somit ist es sehr schwierig, eine große Arzneistoffmenge in die Polymermatrix einzuarbeiten. Auch wenn der Arzneistoff wirksam in die Polymermatrix eingearbeitet wird, kann das Problem einer anfänglichen explosionsartigen Freisetzung (was ein Phänomen bezeichnet, wobei eine große Menge an Arzneistoff innerhalb der ersten Stunden freigesetzt wird) auftreten, wenn sie in den Körper implantiert wird.
  • A-B-, B-A-B- oder A-B-A-Typ-Blockcopolymere, wobei A ein hydrophiler Polymerblock und B ein hydrophober, biologisch abbaubarer Polymerblock ist, werden bereits als Arzneistoffträger zur Abgabe von physiologisch aktiven Materialien in Form von polymeren Micellen, Nanokügelchen, Mikrokügelchen, Gelen etc. eingesetzt. Diese Blockcopolymere besitzen wünschenswerte Eigenschaften, wie gute Biokompatibilität und Fähigkeit zur Bildung von polymeren Kern-Schalen-Micellen in einer wässrigen Lösung, wobei der Kern aus hydrophoben Blöcken und die Schale aus hydrophilen Blöcken besteht. Die micellare Formulierung, wobei ein schlecht wasserlöslicher Arzneistoff in das Innere einer polymeren Micelle eingearbeitet werden kann, um eine micellare Lösung zu ergeben, ist ein guter Arzneistoffträger für hydrophobe Arzneistoffe. Da jedoch der Arzneistoff über hydrophobe Wechselwirkung zwischen hydrophoben Arzneistoffen und hydrophobem Polymer eingearbeitet wird, ist die Einarbeitungswirksamkeit von hoch hydrophoben Arzneistoffen ausgezeichnet, allerdings können in diese polymeren Micellen wasserlösliche hydrophile Arzneistoffe kaum eingearbeitet werden.
  • Kataoka et al. ( EP 721,776 A1 ) haben ein Verfahren zur Einarbeitung eines geladenen wasserlöslichen Arzneistoffs in das Innere einer polymeren Micelle unter Verwendung eines Blockcopolymers entwickelt, das aus einem nicht-geladenen Block und einem geladenen Block besteht. Der von Kataoka eingesetzte geladene Block ist eine Polyaminosäure mit einer ionischen Seitenkette, wie Polyaspartamsäure, Polyglutaminsäure, Polylysin, Polyarginin oder Polyhistidin. Sie sind allerdings in einem lebenden Körper nicht biologisch abbaubar. Da der geladene Block mehrere funktionelle Gruppen mit elektrischen Ladungen einschließen kann, wenn sie im Molekülinneren über elektrostatisches Binden mit einem Arzneistoff mit mehreren ionischen Gruppen, wie Peptide oder Proteine, zusammengebracht werden, können sie zusätzlich die Stabilität solcher Arzneistoff herabsetzen.
  • Im Hinblick auf das Vorgenannte ist die Entwicklung eines Arzneistoffträgers zur anionischen Arzneistoffabgabe, der biokompatibel und biologisch abbaubar ist, hoch geschätzt und erwünscht. Somit stellt die vorliegende Erfindung einen neuen Typ von positiv geladenem amphiphilen Blockcopolymer bereit, der biokompatibel und biologisch abbaubar ist und der wirksam den Arzneistoff abgeben kann, ohne Abnahme in seiner Stabilität. Durch Bilden eines Komplexes mit einem anionischen Arzneistoff über elektrostatische Wechselwirkung kann das erfindungsgemäße kationische amphiphile Blockcopolymer wirksam einen wasserlöslichen negativ geladenen Arzneistoff in das amphiphile Blockcopolymer aufnehmen. Zusätzlich ist das erfindungsgemäße Blockcopolymer leicht dem metabolischen Abbau nach Aufnahme und Abgabe des Arzneistoffs in die Zelle zugänglich.
  • KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein eine kationische Gruppe enthaltendes amphiphiles Blockcopolymer bereit, das biokompatibel und biologisch abbaubar ist und mehrere Vorteile bereitstellt, wie erhöhte Blutkonzentration und verbesserte Stabilität des Arzneistoffs bei Verwendung als Arzneistoffträger für einen anionischen Arzneistoff. Das erfindungsgemäße, eine kationische Gruppe enthaltende amphiphile Blockcopolymer ist besonders zur Abgabe eines Arzneistoffs mit mehreren anionischen Gruppen in dem Molekül, wie ein Peptid- oder Protein-Arzneistoff, geeignet, da es den Arzneistoff vor einem enzymatischen Abbau in einem lebenden Körper bewahrt und da es auch die Stabilität des Arzneistoffs durch Hemmung der Bildung von Peptid-Peptid- oder Protein-Protein-Komplexen verbessert.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch einen Arzneistoff-Copolymer-Komplex bereit, wobei ein anionischer Arzneistoff über elektrostatisches Binden mit dem kationischen amphiphilen Blockcopolymer, das oben erläutert wurde, kombiniert wird. Zusätzliche Merkmale und Vorteile der Erfindung gehen aus der ausführlichen Beschreibung, die folgt, hervor, in Verbindung mit den beigefügten Zeichnungen, die zusammen beispielhaft die Merkmale der Erfindung erläutern.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 ist ein 1H-NMR(CDCl3)-Spektrum von mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+H3·Cl–.
  • 2 ist ein 1H-NMR(CDCl3)-Spektrum von mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)2H·Cl–.
  • 3 ist ein 1H-NMR(CDCl3)-Spektrum von mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl–.
  • 4 ist ein Flüssigkeitschromatogramm von Human-G-CSF durch Größenausschlusschromatographie.
  • 5 ist ein Flüssigkeitschromatogramm von mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl– durch Größenausschlusschromatographie.
  • 6 ist ein Flüssigkeitschromatogramm eines Komplexes von Human-G-CSF und mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl– durch Größenausschlusschromatographie.
  • 7 ist ein Flüssigkeitschromatogramm von hGH durch Größenausschlusschromatographie.
  • 8 ist ein Flüssigkeitschromatogramm von mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl– durch Größenausschlusschromatographie.
  • 9 ist ein Flüssigkeitschromatogramm eines Komplexes von hGH und mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl– durch Größenausschlusschromatographie.
  • 10 ist ein 1H-NMR(D2O)-Spektrum von Diclofenac.
  • 11 ist ein 1H-NMR(D2O)-Spektrum eines Komplexes von Diclofenac und mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl–.
  • 12 ist ein 1H-NMR(D2O)-Spektrum eines Gemisches von Diclofenac und mPEG-PLA-OH.
  • 13 ist ein 1H-NMR(D2O)-Spektrum von Indomethacin.
  • 14 ist ein 1H-NMR(D2O)-Spektrum eines Komplexes von Indomethacin und mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)2H·Cl–.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
  • Vor Erläuterung der Einzelheiten der vorliegenden Zusammensetzung und des Verfahrens zur Abgabe eines bioaktiven Mittels sollte es verstanden werden, dass die Erfindung nicht auf bestimmte Konfigurationen, Verfahrensschritte und Materialien, die hier offenbart sind, beschränkt ist, da solche Konfigurationen, Verfahrensschritte und Materialien in gewissem Ausmaß variieren könnten. Es sollte auch selbstverständlich sein, dass die hier eingesetzte Terminologie nur für den Zweck der Beschreibung bestimmter Ausführungsformen verwendet wird und dadurch nicht einschränkend sein soll, da der Umfang der vorliegenden Erfindung nur durch die beigefügten Ansprüche und Äquivalente davon eingeschränkt wird.
  • In der Beschreibung und in den Ansprüchen der vorliegenden Erfindung wird die folgende Terminologie gemäß den nachstehend ausgeführten Definitionen verwendet.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "bioaktives Mittel" oder "Arzneistoff" oder jeder beliebige andere ähnliche Begriff jedes beliebige chemische oder biologische Material oder jede beliebige chemische oder biologische Verbindung, die zur Verabreichung durch bisher aus der Technik bekannte Verfahren und/oder durch in der vorliegenden Erfindung gelehrte Verfahren geeignet ist und die eine gewünschte biologische oder pharmakologische Wirkung hervorrufen, die Folgendes einschließt, jedoch nicht beschränkt ist auf (1) eine prophylaktische Wirkung auf einen Organismus und Verhinderung einer unerwünschten biologischen Wirkung, wie Infektion, (2) Linderung eines durch Krankheiten hervorgerufenen Zustandes, beispielsweise Linderung von Schmerz oder Entzündung, die als Ergebnis von Krankheiten hervorgerufen wird, und/oder (3) Linderung, Reduktion oder vollständige Beseitigung von Krankheiten aus dem Organismus. Die Wirkung kann lokal sein, wie Bereitstellung einer lokalanästhetischen Wirkung, oder sie kann systemisch sein.
  • Wie hier verwendet, ist der Begriff "biologisch abbaubar" oder "biologischer Abbau" als Umwandlung von Materialien in weniger komplexe Zwischenstufen oder Endprodukte durch Solubilisierungshydrolyse oder durch die Einwirkung von biologisch gebildeten Einheiten definiert, die Enzyme und andere Produkte des Organismus sein können, definiert.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "biokompatibel" Materialien oder die Zwischenstufen oder Endprodukte von Materialien, die durch Lösungshydrolyse oder durch die Einwirkung von biologisch gebildeten Einheiten, die Enzyme und andere Produkte des Organismus sein können und die keine nachteilige Wirkung auf den Körper hervorrufen, gebildet werden.
  • "Poly(lactid-co-glycolid)" oder "PLGA" soll ein Copolymer bezeichnen, das sich aus der Kondensationscopolymerisation von Milchsäure und Glycolsäure ableitet oder durch die Ringöffnungspolymerisation von α-Hydroxysäure-Vorläufern, wie Lactid oder Glycolid, ableitet. Die Begriffe "Lactid", "Lactat", "Glycolid" und "Glycolat" werden austauschbar verwendet.
  • "Poly(lactid)" oder "PLA" soll ein Polymer bezeichnen, das sich aus der Kondensation von Milchsäure oder durch die Ringöffnungspolymerisation von Lactid ableitet. Die Begriffe "Lactid" und "Lactat" werden austauschbar verwendet.
  • "Biologisch abbaubare Polyester" bedeuten beliebige biologisch abbaubare Polyester, die vorzugsweise aus Monomeren synthetisiert werden, die aus der Gruppe ausgewählt werden, bestehend aus D,L-Lactid, D-Lactid, L-Lactid, D,L-Milchsäure, D-Milchsäure, L-Milchsäure, Glycolid, Glycolsäure, ε-Caprolacton, ε-Hydroxyhexansäure, γ-Butyrolacton, γ-Hydroxybuttersäure, δ-Valerolacton, δ-Hydroxyvaleriansäure, Äpfelsäure und aus Copolymeren davon.
  • Wie hier verwendet, bedeutet "wirksame Menge" die Menge einer Nukleinsäure oder eines bioaktiven Mittels, die ausreicht, um eine gewünschte lokale oder systemische Wirkung und Leistung in einem vernünftigen Risiko/Nutzen-Verhältnis wie bei jeder medizinischen Behandlung bereitzustellen.
  • Wie hier verwendet, bedeutet "Peptid" Peptide beliebiger Länge und schließt Proteine ein. Die Begriffe "Polypeptid" und "Oligopeptid" werden hier ohne besondere beabsichtigte Größeneinschränkung verwendet, es sei denn, eine bestimmte Größe ist anderweitig angegeben. Typische Peptide, die verwendet werden können, sind diejenigen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Oxytocin, Vasopressin, adrenocorticotrophischem Hormon, epidermalem Wachstumsfaktor, Prolactin, Luliberin oder luteinisierendem Hormon-Freisetzungshormon, Wachstumshormon, Wachstumshormonfreisetzungsfaktor, Insulin, Somatostatin, Glucagon, Interferon, Gastrin, Tetragastrin, Pentagastrin, Urogastroin, Secretin, Calcitonin, Enkephalinen, Endorphinen, Angiotensinen, Renin, Bradykinin, Bacitracinen, Polymixinen, Colistinen, Tyrocidin, Gramicidinen, synthetischen Analogen, Modifikationen und pharmakologisch aktiven Fragmenten davon, monoklonalen Antikörpern und löslichen Impfstoffen. Die einzige Einschränkung für den Peptid- oder Protein-Arzneistoff, der verwendet werden kann, ist eine der Funktionalität.
  • Wie hier verwendet, umfasst ein "Derivat" eines Kohlenhydrats beispielsweise eine Säure-Form von Zucker, z. B. Glucuronsäure, ein Amin von Zucker, z. B. Galactosamin, ein Phosphat von Zucker, z. B. Mannose-6-phosphat und dergleichen.
  • Wie hier verwendet, bedeuten "Verabreichen" und seine gleichwertigen Begriffe die Abgabe der Zusammensetzung an ein Individuum, das behandelt wird, so dass die Zusammensetzung systemisch zirkulieren kann, wobei die Zusammensetzung an eine Zielzelle bindet und durch Endozytose aufgenommen wird. Somit wird die Zusammensetzung vorzugsweise dem Individuum systemisch, typischerweise durch subkutane, intramuskuläre, transdermale, orale, transmukosale, intravenöse oder intraperitoneale Verabreichung verabreicht. Injektionen für eine solche Verwendung können in herkömmlichen Formen, entweder in einer flüssigen Lösung oder Suspension, oder einer festen Form, die zur Herstellung als eine Lösung oder Suspension in Flüssigkeit vor der Injektion geeignet ist, oder als Emulsion hergestellt werden. Geeignete Exzipienten, die zur Verabreichung verwendet werden können, umfassen beispielsweise Wasser, Salzlösung, Dextrose, Glycerin, Ethanol und dergleichen; und falls gewünscht, kleinere Mengen an Hilfssubstanzen, wie Netzmittel oder Emulgatoren, Puffer und dergleichen. Zur oralen Verabreichung können sie zu verschiedenen Formen, wie Lösungen, Tabletten, Kapseln etc. formuliert werden.
  • Es wird nun auf die beispielhaften Ausführungsformen Bezug genommen, und spezielle Begriffe werden hier zur Beschreibung derselben verwendet. Dennoch sollte es selbstverständlich sein, dass dadurch keine Einschränkung des Umfangs der vorliegenden Erfindung beabsichtigt ist. Änderungen und weitere Modifikationen der erfinderischen, hier erläuterten Merkmale, und zusätzliche Anwendungen der Prinzipien der Erfindung, wie hier erläutert, die ein Fachmann vornehmen könnte und die für einen Fachmann aus dieser Offenbarung hervorgehen, werden als im Umfang der Erfindung betrachtet.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein durch die folgende Formel (1) dargestelltes Blockcopolymer: A-B-L-X-M (1),wobei X eine kationische Gruppe darstellt, M ein Anion darstellt, A ein biokompatibles hydrophiles Polymer darstellt, B ein biologisch abbaubares hydrophobes Polymer darstellt und L einen Linker darstellt, der aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-, -S- und -COO- ausgewählt ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch einen Arzneistoff-Polymerkomplex bereit, umfassend ein durch die Formel (1) dargestelltes Blockcopolymer und einen negativ geladenen Arzneistoff, wobei der anionische Arzneistoff mit dem kationischen amphiphilen Blockcopolymer über elektrostatische Bindung komplexiert ist.
  • Das erfindungsgemäße positiv geladene Polymer umfasst ein amphiphiles A-B-Blockcopolymer, bestehend aus hydrophilen Blöcken (A) und biologisch abbaubaren hydrophoben Blöcken (B), wobei ein terminales Ende der hydrophoben Blöcke (B) über einen Linker mit einer kationischen Gruppe gekappt ist. Beispiele für die Blockcopolymere umfassen A-B-L-X, wobei A ein hydrophiler Block ist, B ein biologisch abbaubarer hydrophober Block ist, L ein Linker ist, wie vorstehend definiert, und X eine kationische Gruppe ist.
  • Der hydrophile Block (A) ist ein biokompatibles wasserlösliches und nicht-ionisches polymeres Segment, welches ein Polyalkylenglycol, wie Polyethylenglycol, Polyethylen-co-propylen)glycol, Polyalkylenoxid, Polyvinylpyrrolidon, ein Polysaccharid, Polyacrylamid, Polymethacrylamid, Polyvinylalkohol und Derivate davon, vorzugsweise Polyethylenglycol, Poly(ethylen-co-propylen)glycol, Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylamid, Polyvinylalkohol und Derivate davon, stärker bevorzugt Polyethylenglycol und Derivate davon einschließt.
  • Außerdem umfasst der biokompatible hydrophile Block (A) Derivate mit einem hohen Molekulargewicht, wobei die wasserlöslichen und nicht-ionischen polymeren Segmente mit niedrigem Molekulargewicht miteinander über abbaubare Linker kombiniert sind. Der hydrophile Block (A) kann synthetisiert werden wie in Reaktionsschema 1 gezeigt:
  • Reaktionsschema 1
    • nZ + (n-1)Y' → Z-(Y'-Z)n-2-Y'-Z wobei Z ein wasserlösliches Polymer mit einem Molekulargewicht von bis zu 5.000 Dalton darstellt, Y' HOOC-(CH2)m-COOH oder O=C=N-(CH2)m-N=C=O (wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 10 bezeichnet) darstellt, und n eine ganze Zahl von 2 bis 100 bezeichnet.
  • Der hydrophile Block (A) besitzt vorzugsweise ein Zahlenmittel-Molekulargewicht von 100 bis 100.000 Dalton und kann auch jeden Strukturtyp aufweisen, wie einkettig, verzweigt etc. Beispiele umfassen PEG-OOC-(CH2)m-COO-PEG oder PEG-[OOC-(CH2)m-COO-PEG]10-OOC-(CH2)m-COO-PEG, wobei das Molekulargewicht von PEG bis zu 5.000 Dalton beträgt.
  • In dem erfindungsgemäßen positiv geladenen Blockcopolymer ist der biologisch abbaubare hydrophobe Block (B) vorzugsweise ein biologisch abbaubarer Polyester, der aus Monomeren synthetisiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus D,L-Lactid, D-Lactid, L-Lactid, D,L-Milchsäure, D-Milchsäure, L-Milchsäure, Glycolid, Glycolsäure, ε-Caprolacton, ε-Hydroxyhexansäure, γ-Butyrolacton, γ-Hydroxybuttersäure, δ-Valerolacton, δ-Hydroxyvaleriansäure, Äpfelsäure und Copolymeren davon. Stärker bevorzugt wird der biologisch abbaubare Polyester aus Monomeren synthetisiert, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus D,L-Lactid, D-Lactid, L-Lactid, D,L-Milchsäure, D-Milchsäure, L-Milchsäure, Glycolid, Glycolsäure, ε-Caprolacton, ε-Hydroxyhexansäure und Copolymeren davon.
  • Die hydrophoben B-Blöcke werden aufgrund ihrer biologisch abbaubaren, biokompatiblen und solubilisierenden Eigenschaften verwendet. Der in vitro und in vivo Abbau dieser hydrophoben biologisch abbaubaren Polyester-B-Blöcke wird gut verstanden, und die Abbauprodukte sind natürlich vorkommende Verbindungen, die leicht metabolisiert und/oder aus dem Körper des Patienten ausgeschieden werden.
  • Beispiele für biologisch abbaubare hydrophobe B-Polymerblöcke umfassen Poly(α-hydroxysäure) oder Derivate davon, wie Polymilchsäure (PLA), Polyglycolsäure (PGA), ein Copolymer von Milchsäure und Glycolsäure (PLGA) und Copolymere davon; Polyester oder Derivate davon, wie Polyorthoester (POE), Polyanhydrid (PAH), Polycaprolacton (PCL), Poly(dioxan-2-on) (PDO), Polyhydroxybuttersäure (PHB), ein Copolymer von Milchsäure und Dioxan-2-on (PLDO), ein Copolymer von Caprolacton und Dioxan-2-on (PCLDO) und Copolymere davon; Polyphosphazin oder Copolymere davon. Beispiele für bevorzugte biologisch abbaubare hydrophobe B-Polymerblöcke umfassen Poly(α-hydroxysäure) oder Derivate davon, wie hydrolysierbare Polymilchsäure (PLA), Polyglycolsäure (PGA), ein Copolymer von Milchsäure und Glycolsäure (PLGA) und Copolymere davon; Polyester oder Derivate davon, wie Polyorthoester (POE), Polyanhydrid (PAH), Polycaprolacton (PCL), Poly(dioxan-2-on) (PDO), Polyhydroxybuttersäure (PHB), ein Copolymer von Milchsäure und Dioxan-2-on (PLDO), ein Copolymer von Caprolacton und Dioxan-2-on (PCLDO), und Copolymere davon; oder Copolymere davon. Beispiele für stärker bevorzugte biologisch abbaubare hydrophobe B-Polymerblöcke umfassen Polymilchsäure (PLA), Polyglycolsäure (PGA), Polycaprolacton (PCL), Poly(dioxan-2-on) (PDO), ein Copolymer von Milchsäure und Glycolsäure (PLGA) oder Copolymere davon.
  • Der hydrophobe Block (B) besitzt vorzugsweise ein Zahlenmittel-Molekulargewicht von 100 bis 100.000 Dalton und stärker bevorzugt von 500 bis 50.000 Dalton.
  • Die kationische Gruppe (X) in dem erfindungsgemäßen positiv geladenen Blockcopolymer ist mit dem Ende des hydrophoben Blocks (B) über einen Linker L verknüpft. Wenn das terminale Ende des hydrophoben Blocks (B) eine funktionelle Gruppe -OH, -NH2, -SH oder -COOH ist, ist die kationische Gruppe direkt mit dem hydrophoben Block (B) über die funktionelle Gruppe, die den Linker L bereitstellt, verknüpft. Falls nicht, kann der hydrophobe B-Block entsprechend derivatisiert werden, so dass er mit der kationischen Gruppe über einen geeigneten Linker (L), wie -O-, -NH-, -S- oder -COO-, verknüpft werden kann. Bei der vorliegenden Erfindung kann nur eine kationische Gruppe (X) am Ende des hydrophoben B-Polymerblocks vorhanden sein. Die kationische Gruppe ist aus denjenigen ausgewählt, die in wässrigen Lösungen positiv geladen sind, vorzugsweise -C(=O)-(CH2)z-(C=O)-O-CH2CH2-Y oder -C(=O)CHR1Y, wobei R1 H, Methyl, Benzyl, 2-Methylpropyl oder 1-Methylpropyl darstellt, Y -NH3 +, -NRH2 +, -NR2H+ oder -NR3 + darstellt, wobei R Methyl, Ethyl oder 2-Hydroxyethyl darstellt, und z eine ganze Zahl von 0 bis 6 bezeichnet.
  • M ist ein Anion, stärker bevorzugt OH–, Cl–, Br–, I–, HSO4 –, HCO3 – oder NO3 –.
  • Darum kann das erfindungsgemäße positiv geladene Blockcopolymer die folgende Formel 1a aufweisen: A-B-L-X1-M (1a) wobei
    A ein biokompatibler hydrophiler Polymerblock ist,
    B ein biologisch abbaubarer hydrophober Polymerblock ist,
    L ein Linker ist, der aus der Gruppe bestehend aus -O-, -HN-, -S- und -COO-, X1 -C(=O)-(CH2)z-(C=O)-O-CH2CH2-Y oder -C(=O)CHR1Y ausgewählt ist,
    (wobei Y -NH3 +, -NRH2 +, -NR2H+ oder -NR3 + ist, R Methyl, Ethyl oder 2-Hydroxyethyl ist, R1 H, Methyl, Benzyl, 2-Methylpropyl oder 1-Methylpropyl ist und z eine ganze Zahl von 0 bis 6 bezeichnet), und
    M ein Anion ist, stärker bevorzugt OH–, Cl–, Br–, I–, HSO4 –, HCO3 – oder NO3 –.
  • Insbesondere kann das erfindungsgemäße positiv geladene Blockcopolymer die folgende Formel aufweisen: A-B-O-C(=O)CHR1-X* A-B-O-C(=O)(CH2)z(C=O)-O-CH2CH2-X* wobei
    A Methoxypolyethylenglycol, Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylamid, Poly(ethylen-co-propylen)glycol, Polyvinylalkohol oder Polysaccharid ist,
    B Polylactid, Polyglycolid, Polycaprolacton, Poly(dioxan-2-on), Polyanhydrid, Polymilchsäure-co-glycolid), Poly(milchsäure-co-caprolacton), Polymilchsäure-co-dioxan-2-on) etc. ist,
    X* -NH3 +Cl–, -NRH2 +Cl–, -NR2H+Cl– oder -NR3 +Cl– ist
    (wobei R Methyl, Ethyl oder 2-Hydroxyethyl ist),
    R1 H, Methyl, Benzyl, 2-Methylpropyl oder 1-Methylpropyl ist, und
    z eine ganze Zahl von 0 bis 6 bezeichnet.
  • Das erfindungsgemäße positiv geladene Blockcopolymer wird durch eine Zweistufenreaktion hergestellt, die die Synthese von A-B-Blockcopolymeren, die aus nicht-ionischen hydrophilen Blöcken (A) und hydrophoben Blöcken (B) bestehen, und das anschließende Einbringen einer kationischen Gruppe an das terminale Ende eines entsprechend derivatisierten hydrophoben Blocks (B) umfasst.
  • 1) Einbringen von Aminosäuregruppen
    • A-B-OH → A-B-O-C(=O)-CR1HNH3 +Cl–
  • In dem obigen Schema ist L -O-, X ist C(=O)-CR1HNH3 +, M ist Cl– und R1 ist H, Methyl, Benzyl, 2-Methylpropyl oder 1-Methylpropyl.
  • A-B-Blockcopolymere werden mit einem Aminosäurederivat umgesetzt, das an der Aminogruppe eine Schutzgruppe trägt, wobei die Schutzgruppe nach der Umsetzung entfernt, mit einer wässrigen sauren Lösung behandelt, neutralisiert, dialysiert und sodann lyophilisiert wird. Die Reihenfolge von Neutralisation und Dialyse kann je nach verwendetem Reagenz umgekehrt werden.
  • 2) Einbringen von Aminoethylgruppen
    • A-B-OH → A-B-O-C(=O)(CH2)2-C(=O)OH → A-B-O-C(=O)(CH2)2-C(=O)OCH2CH2NR'3 +Cl–
  • In dem obigen Schema ist L -O-, X ist C(=O)(CH2)2-C(=O)OCH2CH2NR'3 +, M ist Cl– und R' ist H, Methyl, Ethyl oder 2-Hydroxyethyl.
  • A-B-Blockcopolymere werden mit Succinyldichlorid oder Succinylanhydrid umgesetzt, um A-B-Blockcopolymere zu ergeben, die ein terminales Carboxylgruppenende enthalten, das mit einer Aminoethanolchlorid-, Monomethylaminoethanolchlorid-, Dimethylaminoethanolchlorid- oder Cholinchlorid-tragender Schutzgruppe an der Aminogruppe kondensiert ist, wobei die Schutzgruppe nach der Umsetzung entfernt, mit einer wässrigen sauren Lösung behandelt, neutralisiert, dialysiert und sodann lyophilisiert wird.
  • Das erfindungsgemäße positiv geladene Blockcopolymer kann durch Einarbeiten des wasserlöslichen Arzneistoffs mit einer anionischen Gruppe in das Innere des Kerns des Kern-Schalen-Arzneistoffträgers über elektrostatisches Binden eine polymere Micelle, ein Nanoteilchen oder Gel bilden, wobei die Konzentration des Arzneistoffs im Blut erhöht werden kann. Außerdem können Peptid- oder Protein-Arzneistoffe mit dem erfindungsgemäßen positiv geladenen Blockcopolymer über elektrostatisches Binden in Form von einem Peptid- oder Proteinmolekül kombiniert werden, das von mehreren Blockcopolymeren umgeben ist. In diesem Fall kann der Abbau des Peptids oder Proteins durch enzymatische Wirkung in einem lebenden Körper verhindert werden, ebenso wie die Stabilität des Arzneistoffs durch präventive Komplexbindung zwischen Protein-Protein oder Peptid-Peptid verbessert werden kann. Die Freisetzungsgeschwindigkeit von Arzneistoff aus dem erfindungsgemäßen positiv geladenen Blockcopolymer kann durch Einstellen des Molekulargewichts des hydrophoben Blocks (B) kontrolliert werden.
  • Der erfindungsgemäße Arzneistoff-Copolymer-Komplex sollte selbstverständlich solche Formen, wie polymere Micellen, Nanoteilchen, Gele etc., einschließen, wobei die kationische Gruppe des positiv geladenen Blockcopolymers elektrostatisch mit der anionischen Gruppe des negativ geladenen Arzneistoffs unter Bildung eines anionischen Komplexes, der in die zuvor genannten Formen in einer wässrigen Lösung umzuwandeln ist, kombiniert ist. Mindestens ein positiv geladenes Blockcopolymer wird mit einem Molekül von Arzneistoff in dem Arzneistoff-Copolymer-Komplex kombiniert. Dieser Typ von Arzneistoff-Copolymer-Komplex kann die Konzentration und Halbwertdauer der Arzneistoffs im Blut erhöhen, die Stabilität eines instabilen Arzneistoffs verbessern und den enzymatischen Abbau des Arzneistoffs in einem lebenden Körper, insbesondere Peptid- oder Protein-Arzneistoff, verzögern. Wenn ein Arzneistoff eine große Anzahl von anionischen Gruppen in dem Molekül enthält, wie Peptid- oder Protein-Arzneistoff, werden mehrere Blockcopolymer-Moleküle elektrostatisch mit dem Arzneistoffmolekül kombiniert, wobei die Bildung von Komplexen zwischen Arzneistoffen verhindert und somit die Stabilität des Arzneistoffs verbessert wird.
  • Arzneistoffe, die bei der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen diejenigen mit anionischen Gruppen im Molekül in wässrigen Lösungen, insbesondere diejenigen mit mindestens einer carboxylischen Phosphat- oder Sulfatgruppe. Vorzugsweise können Peptide, Proteine oder Enzyme mit mindestens einer Carboxylgruppe verwendet werden. Beispiele umfassen Antikrebsmittel, Antibiotika, Antiemetika, antivirale Mittel, antiinflammatorische und analgetische Mittel, anästhetische Mittel, Antiulkusmittel, Mittel zur Behandlung von Hypertension, Mittel zur Behandlung von Hyperkalzämie, Mittel zur Behandlung von Hyperlipidämie etc., wovon jedes mindestens eine carboxylische, Phosphat- oder Sulfatgruppe im Molekül aufweist, vorzugsweise Peptide, Proteine oder Enzyme, wie Insulin, Calcitonin, Wachstumshormon, Granulocyten-Kolonien-stimulierender Faktor (G-CSF), Erythropoietin (EPO), knochenmorphogenes Protein (BMP), Interferon, Interleukin, Platelet Derived Growth Faktor (PDGF), Vaskulärer Endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF), Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF), Nervenwachstumsfaktor (NGF), Urokinase etc., wovon jedes mindestens eine carboxylische, Phosphat- oder Sulfatgruppe im Molekül aufweist.
  • Bei dem Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Arzneistoff-Blockcopolymer-Komplexes kann der Arzneistoff über einfaches Mischen des negativ geladenen Arzneistoffs mit dem positiv geladenen Blockcopolymer in einer wässrigen Lösung oder durch Auflösen des negativ geladenen Arzneistoffs und des positiv geladenen Blockcopolymers in organischen Lösungsmitteln, wie Ethanol etc., Eindampfen des Lösungsmittels und Auflösen des resultierenden Gemisches in einer wässrigen Lösung, in das Innere des Blockcopolymers eingearbeitet werden. Wie vorstehend angegeben, besteht ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung darin, dass zur Einarbeitung des negativ geladenen Arzneistoffs in das Innere des positiv geladenen Blockcopolymers kein spezielles Verfahren erforderlich ist.
  • Der erfindungsgemäße Arzneistoff-Blockcopolymer-Komplex kann über Blut, Muskeln, subkutanes Gewebe, Knochen oder lokales Gewebe oder oral oder nasal verabreicht werden. Er kann zu verschiedenen Formen, wie Lösungen, Injektionen, Suspensionen, Tabletten, Kapseln etc., formuliert sein.
  • Die folgenden Beispiele lassen die Fachleute besser verstehen, wie die vorliegende Erfindung praktiziert wird. Selbstverständlich soll, obgleich die Erfindung in Verbindung mit den bevorzugten speziellen Ausführungsformen davon beschrieben worden ist, Folgendes erläuternd sein und den Umfang der Erfindung nicht einschränken. Weitere Aspekte der Erfindung werden den Fachleuten im Fachgebiet, auf das sich die Erfindung erstreckt, klar.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Herstellungen erläutern die Synthese von A-B-Blockcopolymeren, bestehend aus einem hydrophilen Polymersegment (A) und einem hydrophoben Polymersegment (B).
  • Herstellung 1: Synthese von Monomethoxypolyethylenglycol-polylactid-(mPEG-PLA)-Blockcopolymeren
  • 5,0 g Monomethoxypolyethylenglycol (Molekulargewicht: 2.000 Dalton) wurden in einem 100-ml-Zweihalsrundkolben vorgelegt und 2–3 h auf 100 °C unter reduziertem Druck (1 mmHg) erwärmt, um die Feuchtigkeit zu entfernen. Das Innere des Reaktionskolbens wurde mit trockenem Stickstoff befüllt, und anschließend wurde der Katalysator, Zinn(II)-octoat (Sn(Oct)2), gelöst in Toluol, in einer Menge von 1,0 Mol-% (10,13 mg, 0,025 mmol) bezüglich dem Monomethoxypolyethylenglycol zugesetzt. Nach 30 min Rühren wurde das Gemisch 1 h auf 110 °C unter reduziertem Druck (1 mmHg) erwärmt, um das Toluol zu verdampfen, welches zur Auflösung des Katalysators verwendet wurde. 5 g gereinigtes Lactid wurden zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde 12 h auf 130 °C erwärmt. Das so hergestellte Blockcopolymer wurde in Ethanol gelöst und anschließend zur Ausfällung des Blockcopolymers zu Diethylether zugesetzt. Das so erhaltene Blockcopolymer wurde 48 h in einem Vakuumofen getrocknet. Das Molekulargewicht des resultierenden Blockcopolymers (mPEG-PLA) wurde als 2.000 – 1.765 Dalton gemessen.
  • Herstellung 2: Synthese von Monomethoxypolyethylenglycol-poly(milchsäure-co-glycolid)-(mPEG-PLGA)-Blockcopol
  • 5,0 g Monomethoxypolyethylenglycol (Molekulargewicht: 5.000 Dalton) wurden mit 3,72 g Lactid und 1,28 g Glycolid in Gegenwart von Zinn(II)-octoat 6–12 h bei 130 °C auf die gleiche Weise wie bei Herstellung 1 umgesetzt, um das Titel-Blockcopolymer zu ergeben. Das Molekulargewicht des resultierenden Blockcopolymers (mPEG-PLGA) wurde als 5.000 – 4.500 Dalton gemessen.
  • Herstellung 3: Synthese von Monomethoxypolyethylglycol-poly(milchsäure-co-paradioxan-2-on)-(mPEG-PLDO)-Blockcopolymeren
  • 10,0 g Monomethoxypolyethylenglycol (Molekulargewicht: 12.000 Dalton) wurden mit 3,45 g Lactid und 1,05 g Paradioxan-2-on in Gegenwart von Zinn(II)-octoat 12 h bei 110 °C auf die gleiche Weise wie bei Herstellung 1 umgesetzt, um das Titel-Blockcopolymer zu ergeben. Das Molekulargewicht des resultierenden Blockcopolymers (mPEG-PLDO) wurde als 12.000 – 5.400 Dalton gemessen.
  • Herstellung 4: Synthese von Monomethoxypolyethylenglycol-polycaprolacton-(mPEG-PCL)-Blockcopolymeren
  • 7,0 g Monomethoxypolyethylenglycol (Molekulargewicht: 12.000 Dalton) wurden mit 3,0 g ε-Caprolacton in Gegenwart von Zinn(II)-octoat 12 h bei 130 °C auf die gleiche Weise wie bei Herstellung 1 umgesetzt, um das Titel-Blockcopolymer zu ergeben. Das Molekulargewicht des resultierenden Blockcopolymers (mPEG-PCL) wurde als 12.000 – 5.000 Dalton gemessen.
  • Tabelle 1 ist eine Zusammenfassung der Ergebnisse der obigen Herstellungen.
  • Tabelle 1
    Figure 00170001
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Synthese von A-B-Blockcopolymeren, die eine kationische Gruppe enthalten.
  • Beispiel 1: Synthese von Methoxypolyethylenglycol-polylactid, enthaltend Aminogruppe (-O-C(=O)CHR1-NH3 +Cl–)(mPEG-PLA-O-C(=O)CHR1-NH3 +-Cl–)
  • Das bei Herstellung 1 hergestellte Blockcopolymer mit einer -OH-Gruppe am terminalen Ende des PLA-(hydrophoben B)-Blocks wurde mit einer Aminosäurederivat-tragenden Schutzgruppe an der Aminogruppe umgesetzt, um das Titel-Blockcopolymer zu erhalten. mPEG-PLA-OH + BzOC(=O)NHCHR1C(=O)OH → mPEG-PLA-O-C(=O)CHR1NHC(=O)OBz → mPEG-PLA-O-C(=O)CHR1NH3 +-Cl–
  • 0,583 g N-Benzyloxycarbonylglycin, 0,575 g Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und 7,0 g Methoxypolyethylenglycol-polylactid (mPEG-PLA, 2.000 – 1.765) wurden in 20 ml DMF gelöst. Die resultierende Lösung wurde 24 h bei Raumtemperatur umgesetzt, um N-Benzyloxycarbonylglycin-methoxypolyethylenglycol-polylactidester zu ergeben. Das Reaktionsprodukt wurde unter Verwendung von Palladium als Katalysator hydriert, um die Schutzgruppe an der Aminogruppe zu entfernen, in einer wässrigen Hydrochloridlösung gelöst, dialysiert und sodann lyophilisiert, um 6,19 g des Titel-Blockcopolymers zu ergeben.
  • Beispiele 2 bis 4: Einbringen einer Aminosäuregruppe
  • Jedes der in den Herstellungen 2 bis 4 hergestellten Blockcopolymere wurde mit einer ein Aminosäurederivat-tragenden Schutzgruppe an der Aminogruppe auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, um Copolymere zu ergeben, die eine Aminosäuregruppe enthalten. Die Blockcopolymere, die eine Aminosäuregruppe enthalten, wie in den Beispielen 1 bis 4 hergestellt, sind in der folgenden Tabelle 2 dargestellt.
  • Tabelle 2
    Figure 00190001
  • Beispiel 5: Synthese von Methoxypolyethylenglycol-polylactid, enthaltend Aminoethanol (-O-CH2CH2N+R3-Cl–)(mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)zC(=O)-O-CH2CH2N+R3-Cl–)
  • Das bei Herstellung 1 hergestellte Blockcopolymer wurde mit Dicarbonsäuredichlorid umgesetzt, um ein Carbonsäurederivat zu ergeben, und sodann wurde das Reaktionsprodukt mit 2-Aminoethanolderivat umgesetzt, um das Titel-Blockcopolymer zu ergeben. mPEG-PLA-OH + Cl-C(=O)(CH2)zC(=O)Cl → mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)zC(=O)-Cl → mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)zC(=O)-O-CH2CH2N+R3-Cl– (wobei z eine ganze Zahl von 0 bis 6 bezeichnet)
    7 g Methoxypolyethylenglycolpolylactid (mPEG-PLA, 2.000 – 1.765) und 5 g überschüssiges Succinyldichlorid wurden in Chloroform gelöst, 1 ml Pyridin wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 12 h bei 60 °C umgesetzt. Die resultierende Lösung wurde zu Diethylether zugesetzt, um das Blockcopolymer auszufällen. Das ausgefällte Blockcopolymer wurde in 10 ml N-Methylpyrrolidon gelöst, 0,363 g Ethanolaminchlorid wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 12 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Die resultierende Lösung wurde mit destilliertem Wasser verdünnt, dialysiert und sodann lyophilisiert, um 5,92 g des Titel-Blockcopolymers zu ergeben. 1 ist ein 1H-NMR-Spektrum (CDCl3) des so erhaltenen Blockcopolymers.
  • Beispiele 6 bis 11: Einbau einer Aminoethanolgruppe
  • Jedes der in den Herstellungen 1 bis 4 hergestellten Blockcopolymere wurde mit N-Methylaminoethanolchlorid, N,N-Dimethylaminoethanolchlorid oder Cholinchlorid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 umgesetzt, um Copolymere zu ergeben, die eine Aminoethanolgruppe enthalten. Die wie in den Beispielen 5 bis 11 hergestellten Blockcopolymere sind in der folgenden Tabelle 3 dargestellt. Die 2 und 3 sind die 1H-NMR-Spektren (CDCl3) der Blockcopolymere der Beispiele 10 bzw. 11.
  • Tabelle 3
    Figure 00200001
  • Beispiel 12: Bildung einer Diclofenac-enthaltenden mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl– Polymermicelle
  • mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl– (10 mg), wie in Beispiel 11 hergestellt, und Diclofenac (1 mg) wurden in destilliertem Wasser gelöst, um die Titel-Polymermicelle zu ergeben.
  • Beispiel 13: Bildung einer Indomethacin-enthaltenden mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)2H·Cl– Polymermicelle
  • mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)2H·Cl– (10 mg), wie in Beispiel 10 hergestellt, und Indomethacin (1 mg) wurden in destilliertem Wasser gelöst, um die Titel-Polymermicelle zu ergeben.
  • Beispiel 14: Bildung eines Komplexes von Human-G-CSF und mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C=O)-O-CH2CH2N+CH3)3·Cl–
  • mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl– (50 mg), wie in Beispiel 11 hergestellt, und G-CSF (Filgrastim) (1 mg) wurden in destilliertem Wasser gelöst, um den Titel-Polymermicelltyp-Komplex zu ergeben.
  • Beispiel 15: Bildung eines Komplexes von menschlichem Wachstumshormon (hGH) und mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl–
  • mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl– (20 mg), wie in Beispiel 11 hergestellt, und hGH (1 mg) wurden in destilliertem Wasser gelöst, um den Titel-Polymermicelltyp-Komplex zu ergeben.
  • Vergleichsbeispiel 1:
  • mPEG-PLA-OH (10 mg), wie in Herstellung 1 hergestellt, welches keine kationische Gruppe enthält, und Diclofenac (1 mg) wurden in destilliertem Wasser gelöst. Die erhaltene wässrige Lösung wurde lyophilisiert, in D2O gelöst und sodann durch NMR-Spektroskopie analysiert. Das NMR-Spektrum ist in 12 dargestellt.
  • Experiment 1: Bestätigung, ob ein Arzneistoff-Blockcopolymer-Komplex gebildet wird
  • Human-G-CSF (Filgrastim) bzw. mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl– wurden über eine Größenausschlusschromatographiesäule (Pharmacia, Superdex HR 75 10/30) (Konzentration an Human-G-CSF: 50 μg/ml, injizierte Menge: 50 μl, mobile Phase: pH 7,4 PBS, Fließgeschwindigkeit: 1 ml/min) analysiert. Außerdem wurde die Polymermicellenlösung von Beispiel 14 auf die gleiche Weise analysiert. Die 4, 5 und 6 sind Flüssigkeitschromatogramme davon. Wie aus 6 gesehen werden kann, bildet G-CSF einen Polymermicelltyp-Komplex mit mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl–, und somit verschwindet der Peak, der G-CSF entspricht.
  • Experiment 2: Bestätigung, ob ein Arzneistoff-Blockcopolymer-Komplex gebildet wird
  • Menschliches Wachstumshormon (hGH) bzw. mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl– wurden über eine Größenausschlusschromatographiesäule (Pharmacia, Superdex HR 75 10/30 oder Tosoha TSK Gel G3000SW) (Konzentration an Human-hGH: 50 μg/ml, injizierte Menge: 100 μl, mobile Phase: pH 7,4 PBS, Fließgeschwindigkeit: 1 ml/min) analysiert. Außerdem wurde die Polymermicellenlösung von Beispiel 15 auf die gleiche Weise analysiert. Die 7, 8 und 9 sind Flüssigkeitschromatogramme davon. Wie aus 9 gesehen werden kann, bildet hGH mit mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl– einen Komplex vom Typ einer Polymermicelle, und somit verschwindet der Peak, der hGH entspricht.
  • Experiment 3: Bestätigung, ob ein Arzneistoff-Blockcopolymer-Komplex gebildet wird
  • Diclofenac wurde in D2O gelöst und sodann durch NMR-Spektroskopie analysiert. Die in Beispiel 12 erhaltenen wässrigen Lösungen wurden lyophilisiert, in D2O gelöst und sodann durch NMR-Spektroskopie analysiert. Die NMR-Spektren sind in den 10 und 11 dargestellt. Wie in 11 gezeigt, verschwindet im Falle der in Beispiel 12 erhaltenen Micellenlösung der Peak (der bei etwa 7 ppm auftritt), der H in dem aromatischen Ring von Diclofenac entspricht, vollständig, und nur der Peak, der sich auf Polyethylenglycol bezieht, wird festgestellt. Dies zeigt, dass ein Einbau von Diclofenac in das Blockcopolymer erfolgt. Im Gegensatz dazu werden, wie in 12 gezeigt, beide Peaks, die Diclofenac und Polyethylenglycol entsprechen, im Falle der im Vergleichsbeispiel 1 erhaltenen Micellenlösung festgestellt, was zeigt, dass Diclofenac nicht in das nicht-geladene Blockcopolymer eingebaut wird.
  • Experiment 4: Bestätigung, ob ein Arzneistoff-Blockcopolymer-Komplex gebildet wird
  • Indomethacin wurde in D2O gelöst und sodann durch NMR-Spektroskopie analysiert. Die in Beispiel 13 erhaltene wässrige Lösung wurde lyophilisiert, in D2O gelöst und sodann durch NMR-Spektroskopie analysiert. Die NMR-Spektren sind in den 13 und 14 dargestellt. Wie in 14 gezeigt, verschwindet im Falle der in Beispiel 13 erhaltenen Micellenlösung der Peak (der bei etwa 7 ppm auftritt), der H in dem aromatischen Ring von Indomethacinnatriumsalz entspricht, vollständig und nur der mit Polyethylenglycol zusammenhängende Peak wird festgestellt. Dies zeigt, dass ein Einbau von Indomethacin in das Blockcopolymer erfolgt.
  • Es ist selbstverständlich, dass die oben beschriebenen Ausführungsformen nur erläuternd für die Anwendungsmöglichkeiten der Prinzipien der vorliegenden Erfindung sind. Zahlreiche Modifikationen und alternative Ausführungsformen können abgeleitet werden, ohne vom Geist und Umfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen, und die beigefügten Ansprüche sollen solche Modifikationen und Anordnungen abdecken. Obgleich die vorliegende Erfindung in den Zeichnungen gezeigt und zuvor vollständig mit Besonderheit und Einzelheit in Verbindung mit dem, was derzeit als die besonders praktischen und bevorzugten Ausführungsform(en) der vorliegenden Erfindung betrachtet wird, beschrieben wurde, wird der Fachwelt somit klar, dass zahlreiche Modifikationen vorgenommen werden können, ohne von den Prinzipien und Konzepten der Erfindung, wie sie in den Ansprüchen ausgeführt sind, abzuweichen.

Claims (20)

  1. Blockcopolymer mit der Formel: A-B-L-X-M (1)wobei X eine kationische Gruppe, M ein Anion, A ein biokompatibles hydrophiles Polymer, B ein biologisch abbaubares hydrophobes Polymer und L einen Linker ausgewählt aus der Gruppe, die aus -O-, -NH-, -S- und -COO- besteht, darstellt.
  2. Blockcopolymer nach Anspruch 1, wobei das Zahlenmittel-Molekulargewicht von A und B jeweils im Bereich von 100 bis 100.000 Dalton ist.
  3. Blockcopolymer nach Anspruch 1, wobei X -C(=O)-(CH2)z-(C=O)-O-CH2CH2-Y oder -C(=O)CHR1Y ist, wobei R1 H, Methyl, Benzyl, 2-Methylpropyl oder 1-Methylpropyl ist, Y -NH3+, -NRH2+, -NR2H– oder -NR3+ ist, wobei R Methyl, Ethyl oder 2-Hydroxyethyl ist, und z eine ganze Zahl zwischen 0 und 6 darstellt.
  4. Blockcopolymer nach Anspruch 1, wobei M OH–, Cl–, Br–, I–, HSO4 –, HCO3 – oder NO3 – darstellt.
  5. Blockcopolymer mit der folgenden Formel: A1-B-L-X-M (1b)wobei X eine kationische Gruppe, M ein Anion, A1 ein biokompatibles hydrophiles Polymer, B ein biologisch abbaubares hydrophobes Polymer und L einen Linker ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-, -S- und -COO- darstellt, wobei A1 ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyalkylenglykol, Polyalkylenoxid, Polyvinylpyrrolidon, Polysacharid, Polyacrylamid, Polymethacrylamid, Polyvinylalkohol und Derivaten davon darstellt, und B ein biologisch abbaubarer Polyester ist.
  6. Blockcopolymer nach Anspruch 5, wobei das Zahlenmittel-Molekulargewicht von A1 und B jeweils im Bereich von 100 bis 100.000 Dalton liegt.
  7. Blockcopolymer nach Anspruch 5, wobei X -C(=O)-(CH2)z-(C=O)-O-CH2CH2-Y oder -C(=O)CHR1Y ist, wobei R1 H, Methyl, Benzyl, 2-Methylpropyl oder 1-Methylpropyl ist, Y -NH3+, -NRH2+, -NR2H+ oder -NR3+ ist, wobei R Methyl, Ethyl oder 2-Hydroxyethyl ist, und z eine ganze Zahl zwischen 0 und 6 darstellt.
  8. Blockcopolymer nach Anspruch 5, wobei M OH–, Cl–, Br–, I–, HSO4 –, HCO3 – oder NO3 – ist.
  9. Blockcopolymer gemäß der Formel: A2-B1-L-X-M (1c)Wobei X eine kationische Gruppe, M OH– oder ein Anion, A2 ein biokompatibles hydrophiles Polymer, B1 ein biologisch abbaubares hydrophobes Polymer und L einen Linker ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-, -S- und -COO- darstellt, wobei A2 ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyalkylenglykol, Polyalkylenoxid, Polyvinylpyrrolidon, Polysacharid, Polyacrylamid, Polymethacrylamid, Polyvinylalkohol und Derivaten davon darstellt, wobei B1 ein biologisch abbaubarer Polyester ist, der aus Monomeren synthetisiert wurde, die aus der Gruppe ausgewählt sind bestehend aus D, L-Lactid, D-Lactid, L-Lactid, DL-Milchsäure, D-Milchsäure, L-Milchsäure, Glykolid, Glycolsäure, ε-Caprolacton, ε-Hydroxy Hexonoic-Säure und Copolymere davon.
  10. Blockcopolymer nach Anspruch 9, wobei das Zahlenmittel-Molekulargewicht von A2 und B1 jeweils im Bereich von 100 bis 100.000 Dalton liegt.
  11. Blockcopolymer nach Anspruch 9, wobei X -C(=O)-(CH2)z-(C=O)-O-CH2CH2-Y oder -C(=O)CHR1Y ist, wobei R1 H, Methyl, Benzyl, 2- Methylpropyl oder 1-Methylpropyl ist, Y -NH3+, -NRH2+, -NR2H+ oder -NR3+ ist, wobei R Methyl, Ethyl oder 2-Hydroxyethyl ist, und z eine ganze Zahl zwischen 0 und 6 darstellt.
  12. Blockcopolymer nach Anspruch 9, wobei M OH–, Cl–, Br–, I–, HSO2 –, HCO4 – oder NO3 – ist.
  13. Blockcopolymer gemäß der Formel: A3-B-L-X-M (1d)wobei X eine kationische Gruppe, M ein Anion, A3 ein biokompatibles hydrophiles Polymer, B ein biologisch abbaubares hydrophobes Polymer und L einen Linker ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-, -S- und -COO- darstellt, wobei A3 ein abbaubares Derivat ist, das gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt wird: nZ + (n-1)Y' → Z(Y'-Z)n-2-Y'-Z, wobei Z ein wasserlösliches Polymer darstellt, das ein Molekulargewicht bis zu 5.000 Dalton besitzt, Y' HOOC-(CH2)m-COOH oder O=C=N-(CH2)m-N=C=O darstellt, wobei m eine ganze Zahl zwischen 0 und 10, und n eine ganze Zahl zwischen 2 und 100 darstellt.
  14. Blockcopolymer nach Anspruch 13, wobei das Zahlenmittel-Molekulargewicht von A3 und B jeweils im Bereich von 100 bis 100.000 Dalton liegt.
  15. Blockcopolymer nach Anspruch 13, wobei X -C(=O)-(CH2)z-(C=O)-O-CH2CH2-Y oder -C(=O)CHR1 Y ist, wobei R H, Methyl, Benzyl, 2-Methylpropyl oder 1-Methylpropyl ist, Y -NH3+, -NRH2+, -NR2H+ oder -NR3+ ist, wobei R Methyl, Ethyl oder 2-Hydroxyethyl ist, und z eine ganze Zahl zwischen 0 und 6 darstellt.
  16. Blockcopolymer nach Anspruch 13, wobei MOH–, Cl–, Br–, I–, HSO4 –, HCO3 – oder NO3 –.
  17. Zusammensetzung, die das Blockcopolymer nach Anspruch 1 und einen negativ geladenen Wirkstoff umfasst, wobei mindestens ein positiv geladenes Blockcopolymer mit einem Molekül des Wirkstoffs in dem Wirkstoff-Copolymerkomplex durch elektrostatische Kräfte verbunden ist.
  18. Zusammensetzung, die das Blockcopolymer nach Anspruch 5 und einen negativ geladenen Wirkstoff umfasst, wobei mindestens ein positiv geladenes Blockcopolymer mit einem Molekül des Wirkstoffs in dem Wirkstoff-Copolymerkomplex durch elektrostatische Kräfte verbunden ist und durch elektrostatische Kräfte einen Wirkstoff-Blockcopolymerkomplex bildet.
  19. Zusammensetzung, die das Blockcopolymer nach Anspruch 9 und einen negativ geladenen Wirkstoff umfasst, wobei mindestens ein positiv geladenes Blockcopolymer mit einem Molekül des Wirkstoffs in dem Wirkstoff-Copolymerkomplex durch elektrostatische Kräfte verbunden ist, und durch diese elektrostatischen Kräfte einen Wirkstoff-Blockcopolymerkomplex bildet.
  20. Zusammensetzung, die das Blockcopolymer nach Anspruch 13 und einen negativ geladenen Wirkstoff umfasst, wobei mindestens ein positiv geladenes Blockcopolymer mit einem Molekül des Wirkstoffs in dem Wirkstoff-Copolymerkomplex durch elektrostatische Kräfte verbunden ist, und durch diese elektrostatischen Kräfte einen Wirkstoff-Blockcopolymerkomplex bildet.
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