KR101249389B1 - 자극반응성 수화젤 - Google Patents

Abstract

본원은 음이온을 가지는 고분자와 양이온을 포함하는 수화젤을 개발하여 젤 지속성이 향상되고 자극반응성을 가지는 수화젤을 제공하고자 한다.

Description

자극반응성 수화젤 {STIMULUS-RESPONSIVE HYDROGEL}

본원은 고분자의 음전하와 양전하 물질의 혼합물을 이용함으로써 자극 반응성을 부여하는 것을 이용하여 형성되는 수화젤에 관한 것이다.

수화젤은 화학적 또는 물리적 결합을 통해 3차원적 망상구조를 이루는 친수성 고분자로 구성되어 있으며, 수성 환경에서 녹지 않고 다량의 물을 흡수하는 특징을 가지고 있다. 수화젤의 수팽윤도는 고분자의 화학구조와 친수성, 고분자 사슬간의 가교도에 따라 다르게 나타난다. 일반적으로 수화젤은 수용액에 노출될 경우 적어도 무게 비로 10% 이상의 물을 흡수하는 것으로 알려져 있으며, 95% 이상의 물을 흡수하는 수화젤은 고흡수성 고분자(superabsorbent polymer)로 불린다. 이와 같이 수화젤은 고분자 내에 다량의 물을 함유하고 있으며, 표면의 친수성이 우수하고, 부드럽고 매끄러운 표면을 가지고 있는 등 생체 내 세포 및 조직의 성질과 매우 유사하여 인체 내에 삽입하여도 부작용이 거의 없으므로 생체의료용 재료로 많이 응용이 되고 있다. 최근에는 온도, pH, 빛, 자력 등의 외부자극에 능동적으로 반응하여 물성이 변화하는 지능형 수화젤(smart hydrogel)이 실용화 단계에 진입하고 있으며 예를 들어, 지능형 수화젤은 외부자극에 노출 될 경우 수팽윤 거동이 달라지거나, 졸-젤(sol-gel) 상전이 거동을 보이는 특징이 있어, 약물전달시스템(drug delivery system), 조직공학(tissue engineering), 센서(sensor)등의 개발에 핵심 소재로 떠오르고 있다. 한편, 응용범위가 점차 확대되는 추세에 있다 [Polymer Science and Technology Vol. 17, No. 3, June 2006].

특히, 수화젤은 생의학(biomedical) 분야에 적용될 수 있는 많은 장점들을 갖는다. 즉, 수화젤은 수용액을 흡수하고 내포할수 있어 생체조직과 유사하며 산소, 영양분, 대사물질 같은 저분자 물질들에 대해 투과성을 가진다. 또한, 팽윤된 수화젤의 표면구조는 부드러워서 생체 내에서 주위의 세포나 조직들에 대하여 마찰로 인한 자극을 줄일 수 있으며, 수용성 용매와의 계면장력이 낮아서 단백질 흡착과 변성을 감소시킬 수 있다. 이 밖에도 의학 분야에서 수화젤의 응용분야는 광범위하여, 카테터(catheter)와 봉합사(suture) 같은 수술 도구의 피복 물질, 혈액 투석막, 화상 드레싱, 출혈 방지제, 인공 연골, 인공 심장 판막 등에 사용할 수 있으며, 또한 용질 투과성이 높아서 약물 전달체로서 이용되기도 한다.

그러나, 종래 FDA 승인 고분자인 Pluronic 등을 포함하는 다양한 수화젤은 짧은 젤 지속성의 문제점이 있어 그의 응용에 제약을 받고 있다.

이에, 음이온을 가지는 고분자와 양이온을 포함하는 수화젤을 개발하여 젤 지속성이 향상되고 자극반응성을 가지는 수화젤을 제공하고자 한다.

그러나, 본원이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

본원의 일 측면은, 음전하와 양전하 물질의 혼합물을 이용한 수화젤을 제공한다. 상기 수화젤은 포스페이트(PO₄ ^{2 -}) 기를 두 개 이상 포함하는 친수성 또는 양친매성 고분자 및 상기 포스페이트(PO₄ ^{2 -}) 기의 음전하에 대응하는 다가 양이온을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

예시적 구현예에 있어서, 상기 다가 양이온은, +2가 이상의 금속 양이온; -NH₃ ⁺ _, -N⁺H₂(CH₃), -N⁺H(CH₃)₂ 및 -N⁺(CH₃)₃ 에서 선택되는 2개 이상의 양이온을 포함하는 저분자 또는 고분자 양이온; 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

예시적 구현예에 있어서, 상기 금속 양이온은 Ba^{2 +}, Mg^{2 +}, Ca^{2 +}, Sr^{2 +}, Fe^{2 +}, Fe³⁺, Al^{3 +}, Ni^{2 +}, Cu^{2 +}, Zn^{2 +} 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원에 의하여, 음이온을 가지는 고분자와 양이온을 포함하는 수화젤을 개발하여 젤 지속성이 향상되고 자극반응성을 가지는 수화젤을 제공할 수 있다. 종래FDA 승인 고분자인 Pluronic은 짧은 젤 지속성이 문제점이었는데, 본원에 따른 상기 수화젤에 의하여 이러한 문제점을 해결할 수 있다. 본원에 따른 상기 수화젤은 저분자량 고분자로 수화젤 형성이 가능하고, 고분자의 음이온과 양이온을 포함하여 자극 반응성을 부여할 수 있다. 따라서, 본원에 따른 상기 수화젤에 의하여 지속성, 자극 반응성 약물방출이 가능한 주입형, 생체적합성 수화젤을 개발할 수 있다.

도 1은 본원의 일 실시예에 있어서 합성된 고분자 (PO₄ ^{2 -}-PPO-PEO-PPO-PO₄ ^{2 -})의 합성 스킴이다.
도 2는 본원의 일 실시예에 있어서 합성된 고분자 (PO₄ ^{2 -}-PPO-PEO-PPO-PO₄ ^{2 -})의 FT-IR 스펙트럼이다.
도 3은 본원의 일 실시예에 따른 수화젤에 포함된 고분자 (PO₄ ^{2 -}-PPO-PEO-PPO-PO₄ ^2-) 내 PPO 중량%에 따른 졸-젤 상전이도를 나타내는 그래프이다.
도 4a 내지 4e는 본원의 일 실시예에 따른 수화젤에 포함된 양이온의 종류에 따른 졸-젤 상전이도를 나타내는 그래프이다.
도 5는 본원의 일 실시예에 따른 수화젤에 첨가제에 따른 상전이 변화 그래프이다.
도 6은 본원의 일 실시예에 따른 수화젤의 젤 가역성 그래프이다.
도 7은 본원의 일 실시예에 따른 제조된 수화젤의 젤 지속성 그래프이다.

이하, 첨부한 도면을 참조하여 본원이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 구현예 및 실시예를 상세히 설명한다.

그러나 본원은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 구현예 및 실시예에 한정되지 않는다. 그리고 도면에서 본원을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.

본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다. 본원 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다. 본원 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 "~(하는) 단계" 또는 "~의 단계"는 "~ 를 위한 단계"를 의미하지 않는다.

본원의 일 구현예에 있어서, 음전하를 가지는 고분자와 양이온을 포함하는 혼합물을 이용한 수화젤을 제공한다. 상기 수화젤은 포스페이트(PO₄ ^{2 -}) 기를 두 개 이상 포함하는 수용성 또는 양친매성 고분자 및 상기 포스페이트(PO₄ ^{2 -}) 기의 음전하에 대응하는 다가 양이온을 포함할 수 있다. 상기 포스페이트(PO₄ ^{2 -}) 기는 상기 고분자의 말단 부분에 위치할 수 있으며, 두 개 또는 그 이상의 상기 포스페이트(PO₄ ^{2 -}) 기가 상기 고분자의 말단 부분에 위치할 수 있으며, 상기 고분자에 포함된 상기 두 개 이상의 포스페이트(PO₄ ^{2 -}) 기로부터 기인된 음전하에 대응하는 양전하를 제공하는 양이온을 상기 고분자에 혼합함으로써, 자극반응성을 가지는 수화젤을 수득할 수 있다. 예를 들어, 젤 형성에 포스페이트 음이온이 관계되므로 젤 주위 pH에 따라 젤 지속성에 차이가 있다.

본 명세서에서 언급된 대로, "자극-반응성이 있는" 또는 "자극-반응성"이라는 용어는, 화합물이 특정 pH, 온도, 빛 (특정 파장의 빛을 포함) 또는 이온 세기와 같은 외부 자극에 반응하여 물리적 또는 화학적 특성의 변화가 진행되는 펜던트 기, 화합물 또는 고분자의 특성을 설명하거나 나타내는 것이다. 예를 들면, 화합물의 소수성도 또는 친수성도는 외부 자극의 적용에 반응하여 변화할 수 있고, 이에 따라 화합물의 용해도의 변화를 초래한다. 특정 펜던트 기, 화합물 또는 고분자는 단일한 자극 또는 2 이상의 자극에 반응할 수 있다.

예를 들면, 자극-반응성(stimulus-responsive) 고분자는, pH, 온도 또는 빛과 같은 주위 변수의 미세한 외부 변화에 반응하여 물리적 또는 화학적 특성의 변화가 진행되는 고분자로 정의된다. 자극-반응성 고분자는 또한 자극-감응성(stimulus-sensitive), 지능성(intelligence), 스마트(smart) 또는 환경-감응성(environmentally-sensitive) 고분자라고도 불린다. 자극-반응성 고분자는 의학적 적용을 포함하여 다양한 생물학적 적용 가능성으로 인하여 주목을 받아왔다. 자극-반응성 고분자는 가교 히드로겔, 가역성 히드로겔, 미셀, 변성 계면 및 짝 용액을 포함하는 고분자 집합체의 다양한 형태로 형성되도록 설계되어 왔다. 이러한 고분자를 치료약 전달, 조직 공학, 생물분리 공학에 적용하거나 센서 또는 엑츄에이터로 적용하는 것에 대하여 보고되었는데, 이는 이 분야의 연구가 빠르게 진행되고 있음을 나타낸다. 따라서, pH 및/또는 온도 감응성 고분자는, 위치-특이성 (site-specific) 조절 약물 방출을 효과적으로 하기 위하여 생물학적 온도 및 pH의 변화를 이용하는 '스마트' 약물 전달 시스템의 제조에 이용될 수 있다.

예시적 구현예에 있어서, 상기 친수성 고분자는, 포스페이트(PO₄ ^{2 -}) 기를 두 개 이상 포함하며, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol; PEG), 폴리이소프로필아크릴아미드(poly N-isopropylacrylamide; PNIPAM), 폴리메틸아크릴레이트(polymethylacrylate; PMA), 폴리메틸메타아크릴레이트(polymethylmetacrylate; PMMA), 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴릭에시드(polyacrylic acide; PAA), 폴리메타아크릴릭에시드(polymethacrylic acid; PMAA), 폴리비닐피롤리돈(poly vinylpyrrolidone; PVP), 폴리비닐알코올(polyvinylalcohol; PVA), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 메틸 셀룰로오스(methyl cellulose), 콜라겐(Collagen), 알지네이트(Alginate), 키토산(Chitosan), 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 포함하는 선형, 블록, 그래프트 또는 덴드리머 친수성 고분자를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

예시적 구현예에 있어서, 상기 양친매성 고분자는, 포스페이트(PO₄ ^{2 -}) 기를 두 개 이상 포함하며, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol; PEG), 폴리이소프로필아크릴아미드(poly N-isopropylacrylamide; PNIPAM), 폴리메틸아크릴레이트(polymethylacrylate; PMA), 폴리메틸메타아크릴레이트(polymethylmetacrylate; PMMA), 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴릭에시드(polyacrylic acide; PAA), 폴리메타아크릴릭에시드(polymethacrylic acid; PMAA), 폴리비닐피롤리돈(poly vinylpyrrolidone; PVP), 폴리비닐알코올(polyvinylalcohol; PVA), 메틸 셀룰로오스(methyl cellulose), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 콜라겐(Collagen), 알지네이트(Alginate), 키토산(Chitosan), 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 포함하는 선형, 블록, 그래프트 또는 덴드리머 친수성 고분자 블록; 및, 폴리프로필렌옥사이드(PPO), 폴리락틱에시드(polylactic acid; PLA, 폴리락타이드글리콜라이드 공중합체(poly lactide-co-glycolide; PLGA), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리비닐아세테이트(polyvinylacetate; PVAc), 폴리펩티드(Polypeptide) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 포함하는 선형, 블록, 그래프트 또는 덴드리머 소수성 고분자 블록을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

예시적 구현예에 있어서, 상기 양친매성 고분자는, 예를 들어, 포스페이트(PO₄ ^{2 -}) 기를 두 개 이상 포함하는 (PPO)x-(PEO)y-(PPO)z (상기 x, y, 및 z 각각은 독립적으로 3 내지 10000임) 고분자를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 여기서, 상기 PPO는 polypropylene oxide, PEO는 polyethylene oxide를 각각 나타낸다.

예시적 구현예에 있어서, 상기 다가 양이온은, 예를 들어, 상기 다가 양이온은, +2가 이상의 금속 양이온; -NH₃ ⁺ _, -N⁺H₂(CH₃), -N⁺H(CH₃)₂ 및 -N⁺(CH₃)₃ 에서 선택되는 2개 이상의 양이온을 포함하는 저분자 또는 고분자 양이온 (예: 상기 2개 이상의 양이온을 포함하는 키토산 또는 바이피리딘 양이온 등); 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

예시적 구현예에 있어서, 상기 +2가 이상의 금속 양이온은, 예를 들어, Ba²⁺, Mg^{2 +}, Ca^{2 +}, Sr^{2 +}, Fe^{2 +}, Fe^{3 +}, Al^{3 +}, Ni^{2 +}, Cu^{2 +}, Zn^{2 +} 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 고분자와의 혼합 시 상기 +2가 이상의 금속 양이온을 포함하는 염을 사용할 수 있으며, 이러한 금속의 염은 당업계에 공지된 것들 중에서 특별히 제한 없이 적의 선택하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 다가 금속 양이온의 할로겐염, 탄산염, 질산염, 황산염, 아세트산염 등에서 선택하여 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

예시적 구현예에 있어서, NaCl, CaCl₂, NaCSN 등과 같은 염류 및 PEG 같은 고분자로부터 선택되는 첨가제를 상기 고분자 100 중량부에 대하여 0 초과 내지 20 중량부 추가 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 첨가제에 의하여 수화젤의 상전이온도를 조절할 수 있다.

예를 들어, 인산염 완충액 또는 생리식염수 중에 혼합되어 있을 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

이하, 실시예를 참조하여 본원을 좀더 자세히 설명하지만, 본원은 이에 제한되는 것은 아니다.

1. 고분자 PO ₄ ^{2 -} - PPO - PEO - PPO - PO ₄ ^{2 -} 의 합성 및 분석

< 합성>

고분자 PO₄ ^{2 -}-PPO-PEO-PPO-PO₄ ^{2 -} 로서 Poly(propylene oxide)-b-poly(ethylene oxide)-b-poly(propylene oxide)-bisphosphate의 합성방법은 하기와 같다.

수분을 제거하기 위해 각 고분자를 톨루엔(toluene)에 녹인 다음 톨루엔을 진공 증류로 제거하여 사용하였다. 질소 기류 하에서 트라이에틸아민(triethylamine, 고분자의 10 당량)을 염화메틸렌(methylene chloride)에 넣고 0℃ 로 냉각하였다. 충분히 차가워지면, 포스포러스 옥시클로라이드(phosphorous oxychloride, 고분자의 20 당량)를 천천히 첨가하였다. Poly(propylene oxide)-b-poly(ethylene oxide)-b-poly(propylene oxide) [Pluronic? 17R4 Ethylene Oxide/Propylene Oxide Block Copolymer] 고분자 (1당량)를 염화메틸렌에 녹여 상기 반응에 한 방울씩 적가시켰다. 반응이 끝나면 반응액을 차갑게 한 뒤, 감압증류로 용매를 제거하였다. 차가운 물을 넣고 50-60℃ 에서 24 시간 반응시켰다. 24 시간 후, 클로로포름(chloroform)으로 추출하여 생성물을 수득하여 건조시켰다(수득률 88%).

<분석>

상기 합성된 고분자 PO₄ ^{2 -}-PPO-PEO-PPO-PO₄ ^{2 -} 의 NMR 및 IR 분석 결과는 하기와 같다:

¹H NMR (CDCl₃) δ(ppm): 3.63-3.65 (m, -O(CH ₂ CH ₂ O)₂₄-), 3.48-3.61 (m, -(OCH ₂ CHCH₃)₁₄O-), 3.32-3.46 (m, -(OCH₂ CHCH₃)₁₄O-), 1.26-1.31 (m, -(OCH₂CHCH ₃ )OPO₃H₂), 1.14-1.20 (m, -(OCH₂CHCH ₃ )₁₃O-).

¹³C NMR (CDCl₃) δ(ppm): 75.50, 75.34, 75.30, 75.15, 75.10, 73.33, 72.89, 70.73, 70.54, 18.20, 18.10, 18.05, 17.44, 17.32, 17.13.

FT-IR (cm^-1): 725 ~ 845 (P-O), 1240 ~ 1300 (P=O).

2. 고분자 종류와 다가 양이온의 종류에 따른 상전이도 분석

a) 고분자 종류 (고분자 내 소수성기인 PPO 의 무게%)에 따른 상전이도

고분자 종류, 구체적으로, 고분자 내 소수성기인 PPO의 무게%에 따른 상전이도를 측정하여 그 결과를 도 3에 나타내었다.

도 3에 나타낸 바와 같이, 상기 고분자에 포함된 친수성 고분자와 소수성 고분자의 구성에 따라 상전이온도가 조절될 수 있음을 나타낸다.

b) 다가 양이온의 종류에 따른 상전이도

수화젤 제조하는 방법은 먼저 상기 제조한 고분자와 포스페이트의 4당량에 해당하는 NaOH를 넣고 고르게 잘 혼합시킨 후 동결 건조시켰다. 상기 동결건조가 끝나면, 건조된 고분자에 제조하고자 하는 무게%에 해당하는 물 양의 반을 첨가하였다. 나머지 반의 물에 양이온(Mg^{2 +}, Ca^{2 +}, Zn^{2 +}, Fe^{2 +}, Cu^{2 +} 각각 사용)을 포함하는 화합물 (염화물 등의 할로겐염 등 사용가능) 을 녹여서 상기에서 제조한 고분자에 첨가하였다. 이 때, 첨가하는 모든 용액은 0℃ 상태를 유지하며 금속 양이온 수용액을 첨가한 후, 490 ~ 500 rpm의 속도로 30 초간 교반 하였다. 고분자 수화젤의 표준 조건은 25 무게%이며, 고분자 0.5 g을 기준으로 하여 수화젤을 제조하였다.

도 4에서 볼 수 있는 바와 같이, 상기 양이온의 종류에 따라 상전이 온도가 조절될 수 있음을 알 수 있다.

3. 첨가제에 따른 상전이 변화

수화젤 제조 시, 상기 금속 양이온을 넣어줄 때 첨가제 NaCl, CaCl₂, NaCSN 등과 같은 염류 및 PEG 같은 고분자 각각을 2, 4, 6 중량%씩 더 첨가하여 젤화 온도를 측정하였다(수화젤은 표준조건임).

도 5에서 볼 수 있는 바와 같이, 상기 첨가제의 종류 및 첨가량에 따라 상전이온도가 조절될 수 있음을 알 수 있다.

4. 젤 가역성

도 6은 Ca^{2 +} 양이온을 포함하는 상기 고분자를 포함하는 수화젤의 졸-젤 가역성을 나타내며, 이러한 결과로부터 본원의 일 실시예에 따른 수화젤이 물리적 수화젤임을 알 수 있다.

5. 젤 지속성

상기한 바와 같이 제조된 고분자 수화젤의 표준조건은 25 무게% 이며, 고분자 0.5 g을 기준으로 하여 수화젤을 제조하였다. 직경 10 mm인 바이알에 기존 고분자(Pluronic?F127 Ethylene Oxide/Propylene Oxide Block Copolymer)와 본 실시예에 따른 고분자를 0℃ 에서 표준조건으로 제조하였다. 37℃ 에서 젤을 형성하면, 에틸렌다이아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid; EDTA), 트리스 버퍼(Tris buffer), 시트레이트 버퍼(Citrate buffer) 각각 11 mL씩 첨가하였다. 150 rpm으로 19시간 동안 교반하면서 1시간 간격으로 젤 높이를 측정하여 젤의 지속성과 자극 반응성을 평가하여 그 결과를 도 7에 나타내었다. 도 7에서 보이는 바와 같이, 도 7을 참조하면, EDTA 첨가 시 Ca 양이온이 빠져나오므로 젤 지속성이 제일 떨어짐을 알 수 있다. 도 7의 결과를 참조하면, 본 실시예에 따른 수화젤이 종래 F127보다 젤 지속성이 우수함을 보이는 것을 알 수 있다. 도 7에서 버퍼 사용은 주위 환경의 pH를 일정하게 유지하기 위해서 사용한 것이다.

도 7을 참조하면, 수화젤 주위 환경에 따라 젤 지속성이 변하는 것을 알 수 있다. 예를 들면, 암조직 주위의 pH는 정상조직보다 낮은 것으로 알려져 있는데 본 실시예에 따른 수화젤을 이용하면 수화젤에 함유된 항암제가 정상 조직보다 암조직에서 더 빠르게 방출될 것으로 예측된다.

이상, 구현예 및 실시예를 들어 본원을 상세하게 설명하였으나, 본원은 상기 구현예 및 실시예들에 한정되지 않으며, 여러 가지 다양한 형태로 변형될 수 있으며, 본원의 기술적 사상 내에서 당 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 여러 가지 많은 변형이 가능함이 명백하다.

Claims (8)

1. 포스페이트(PO₄ ^2-) 기를 두 개 이상 포함하는 친수성 또는 양친매성 고분자, 및 상기 포스페이트(PO₄ ^2-) 기의 음전하에 대응하는 다가 양이온을 포함하는 수화젤에 있어서,
   상기 친수성 고분자는 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol; PEG), 폴리이소프로필아크릴아미드(poly N-isopropylacrylamide; PNIPAM), 폴리메틸아크릴레이트(polymethylacrylate; PMA), 폴리메틸메타아크릴레이트(polymethylmetacrylate; PMMA), 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴릭에시드(polyacrylic acide; PAA), 폴리메타아크릴릭에시드(polymethacrylic acid; PMAA), 폴리비닐피롤리돈(poly vinylpyrrolidone; PVP), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 폴리비닐알코올(polyvinylalcohol; PVA), 메틸 셀룰로오스(methyl cellulose), 콜라겐(Collagen), 알지네이트(Alginate), 키토산(Chitosan), 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 포함하는 선형, 블록, 그래프트 또는 덴드리머 친수성 고분자를 포함하고,
   상기 양친매성 고분자는 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol; PEG), 폴리이소프로필아크릴아미드(poly N-isopropylacrylamide; PNIPAM), 폴리메틸아크릴레이트(polymethylacrylate; PMA), 폴리메틸메타아크릴레이트(polymethylmetacrylate; PMMA), 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴릭에시드(polyacrylic acide; PAA), 폴리메타아크릴릭에시드(polymethacrylic acid; PMAA), 폴리비닐피롤리돈(poly vinylpyrrolidone; PVP), 폴리비닐알코올(polyvinylalcohol; PVA), 메틸 셀룰로오스(methyl cellulose), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 콜라겐(Collagen), 알지네이트(Alginate), 키토산(Chitosan), 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 포함하는 선형, 블록, 그래프트 또는 덴드리머 친수성 고분자 블록; 및, 폴리프로필렌옥사이드(PPO), 폴리락틱에시드(polylactic acid; PLA, 폴리락타이드글리콜라이드 공중합체(poly lactide-co-glycolide; PLGA), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리비닐아세테이트(polyvinylacetate; PVAc), 폴리펩티드(Polypeptide) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 포함하는 선형, 블록, 그래프트 또는 덴드리머 소수성 고분자 블록을 포함하는 것인, 수화젤.
   
2. 삭제
3. 삭제
4. 제 1 항에 있어서,
   상기 다가 양이온은, +2가 이상의 금속 양이온; -NH₃ ⁺ _, -N⁺H₂(CH₃), -N⁺H(CH₃)₂ 및 -N⁺(CH₃)₃ 에서 선택되는 2개 이상의 양이온을 포함하는 저분자 또는 고분자 양이온; 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 포함하는 것인, 수화젤.
   
5. 제 4 항에 있어서,
   상기 금속 양이온은 Ba²⁺, Mg²⁺, Ca²⁺, Sr²⁺, Fe²⁺, Fe³⁺, Al³⁺, Ni²⁺, Cu²⁺, Zn²⁺ 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 포함하는 것인, 수화젤.
   
6. 제 1 항에 있어서,
   상기 양친매성 고분자는, 포스페이트(PO₄ ^2-) 기를 두 개 이상 포함하는 (PPO)x-(PEO)y-(PPO)z (상기 x, y, 및 z 각각은 독립적으로 3 내지 10000임) 고분자를 포함하는 것인, 수화젤.
   
7. 제 1 항에 있어서,
   NaCl, CaCl₂, NaCSN, PEG 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 첨가제를 상기 고분자 100 중량부에 대하여 0 초과 내지 20 중량부 추가 포함하는, 수화젤.
   
8. 제 1 항에 있어서,
   인산염 완충액 또는 생리식염수 중에 혼합되어 있는, 수화젤.

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