KR20030007176A - 약물 전달체용 양이온기-함유 양친성 블록 공중합체 및그의 음이온성 약물과의 복합체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 생체적합성이 우수하고 생분해성이며, 음이온성 약물의 혈중 농도를 향상시키고, 분자내에 다수의 음이온기를 갖는 약물, 특히 펩타이드 또는 단백질 의약품의 경우, 다수의 고분자가 약물을 둘러싸 약물의 생체내 효소에 의한 분해를 방지할뿐 아니라, 펩타이드-펩타이드 또는 단백질-단백질간의 복합체 형성을 방지하여 약물의 안정성을 향상시킬 수 있는, 하기 화학식 1의 약물 전달체용 양이온기-함유 양친성 블록 공중합체, 및 상기 공중합체의 음이온성 약물과의 복합체에 관한 것이다:
상기 식에서, A, B, L, X 및 M은 각각 명세서에 정의된 바와 같다.
Description
본 발명은 음이온성 약물과 복합체를 형성하는 양이온성 약물 전달체(positively charged drug carrier)에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 A는 친수성 고분자 블록이고, B는 소수성 생분해성 고분자 블록이며 소수성 고분자 블록(B)의 말단에 하나의 양이온 그룹을 가지는 A-B 블록 형 공중합체를 포함하는, 양이온성 고분자 미셀 형 약물 전달체에 관한 것이다. 본 발명의 본 발명의 양이온성 생분해성 블록 공중합체는 정전기적 상호작용에 의해 음이온성 약물과 복합체를 형성한다. 본 발명의 양이온성 공중합체는 약물 전달 분야에 사용될 수 있으며, 특히 음이온성 생체활성 물질의 전달에 유용하다.
생분해성 고분자를 이용한 약물 전달체가 널리 알려져 있으며, 이는 소수성의 고분자 매트릭스내에 약물을 함유시켜 서서히 방출되도록 하는 것을 특징으로 한다. 약물 전달체로서 널리 사용되는 생분해성의 소수성 고분자로는 폴리락트산 (PLA), 폴리글리콜산(PGA), 락트산과 글리콜산의 공중합체(PLGA), 폴리카프로락톤 (PCL), 폴리오르소에스테르(POE), 폴리아미노산(PAA), 폴리언하이드라이드(PAH), 폴리포스파진, 폴리하이드록시부티르산(PHB) 및 폴리디옥사논(PDO) 등이 알려져 있다. 이와 같은 고분자들은 생체적합성이 우수하고, 생체내에서 가수분해되어 생체에 무해한 부산물로 분해되는 특징을 가지므로 약물 전달체로 널리 사용되고 있다. 특히, 이들 고분자는 수불용성이므로 그의 내부에 약물을 함유시켜 생체내에 마이크로스피어, 나노스피어, 필름, 쉬트 또는 막대 형태로 임플란트(implant)함으로써 약물을 서서히 방출시켜 지속적인 약효를 발휘한 후, 고분자 자체가 분해되는 제형으로 개발되었다. 그러나, 이들은 수용성 약물과의 친화성이 낮아 고분자 내부에 다량의 약물을 봉입하는 것이 매우 어렵고, 비록 고분자 매트릭스내에 약물을 효과적으로 봉입하여도 체내에 임플란트하였을 때, 다량의 약물이 초기 수 시간내에 방출되는 초기 과다 방출(burst release)의 문제점을 갖는다.
한편, 친수성 고분자(A)와 생분해성의 소수성 고분자(B)로 구성된 A-B, B-A-B 또는 A-B-A 형의 블록 공중합체는 생체적합성이 우수하고, 다양한 물리적 성질로 인해 고분자 미셀, 나노스피어, 마이크로스피어 및 고분자 젤 등의 형태로 생리활성 물질을 전달하는 약물 전달체로 개발되어 있다. 특히, 상기 블록 공중합체는 수용액중에서 소수성 블록이 코어를, 친수성 블록이 쉘을 이루는 코어-쉘 형 고분자 미셀을 형성하는 성질을 가지므로, 이러한 성질을 이용하여 수난용성 약물을 고분자 미셀의 코어 내부에 함유시켜 가용화시키는 제형이 공지되어 있다. 그러나, 이것은 소수성 약물과 소수성 고분자간의 물리적 흡착에 의해 약물을 봉입시키는 기술로서, 소수성이 높은 약물의 봉입 효율은 우수한 반면, 수용성 약물은 고분자 미셀내에 봉입시킬 수 없다는 단점이 있다.
상기한 바와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 카타오카(Kataoka) 등(유럽특허공개 제721,776호)은 비전하성 블록과 전하성 블록으로 구성된 블록 공중합체를 이용하여 전하를 띠는 수용성 약물을 고분자 미셀 내부에 봉입하는 방법을 개시하였다. 그러나, 상기 공개특허에서 사용된 전하성 블록은 이온성 측쇄를 갖는 폴리아미노산, 예를 들어, 폴리아스파르트산, 폴리글루탐산, 폴리리신, 폴리아르기닌, 폴리히스티딘 또는 폴리말산, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리에틸렌이민, 폴리비닐아민, 폴리아크릴아민, 폴리비닐이미다졸 또는 그의 유도체로서, 이들은 생체내에서 비분해성일뿐 아니라, 전하성 블록에 전하를 띠는 작용기가 여러 개 존재하여, 펩타이드나 단백질 의약품과 같은 분자내에 다수의 이온성기를 함유하는 약물과의 정전결합시, 다수의 약물과 다수의 고분자가 복합체를 형성하게 되어, 특히 단백질 의약품과 같이 자체 복합체를 형성하는 약물의 안정성을 감소시킬 우려가 있다.
이에, 본 발명자들은 수용성의 음이온성 약물을 양친성 블록 공중합체의 내부에 효과적으로 봉입시킴과 동시에, 생체적합성이 우수하고 생분해성이며, 분자내에 다수의 음이온기를 갖는 약물과의 정전결합시에도 안정성 저하없이 약물을 효과적으로 전달할 수 있는, 새로운 형태의 양이온성 블록 공중합체를 개발해내기 위하여, 지속적인 연구를 수행해왔다. 그 결과, 본 발명에 따른 양친성 블록 공중합체의 소수성 블록의 말단에 하나의 양이온기를 함유하는 고분자가 상기 목적에 부합함을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 생체적합성이 우수하고 생분해성이며, 음이온성약물의 혈중 농도를 향상시키고, 분자내에 다수의 음이온기를 갖는 약물, 특히 펩타이드 또는 단백질 의약품의 경우, 다수의 고분자가 약물을 둘러싸 약물의 생체내 효소에 의한 분해를 방지할 뿐 아니라, 펩타이드-펩타이드 또는 단백질-단백질간의 복합체 형성을 방지하여 약물의 안정성을 향상시킬 수 있는, 양이온기-함유 양친성 블록 공중합체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 음이온성 약물이 상기 공중합체와 정전결합에 의해 결합된 약물-공중합체 복합체를 제공하는 것이다.
도 1은 mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+H3·Cl-의1H-NMR(CDCl3) 스펙트럼이다.
도 2는 mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)2H·Cl-의1H-NMR(CDCl3) 스펙트럼이다.
도 3은 mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-의1H-NMR(CDCl3) 스펙트럼이다.
도 4는 크기 배제 크로마토그래피(size exclusive chromatography)에 의한 인간 G-CSF의 액체 크로마토그램이다.
도 5는 크기 배제 크로마토그래피에 의한 mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-의 액체 크로마토그램이다.
도 6은 크기 배제 크로마토그래피에 의한, 인간 G-CSF 및 mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-의 복합체의 액체 크로마토그램이다.
도 7은 크기 배제 크로마토그래피에 의한 인간 성장 호르몬(hGH)의 액체 크로마토그램이다.
도 8은 크기 배제 크로마토그래피에 의한 mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-의 액체 크로마토그램이다.
도 9는 크기 배제 크로마토그래피에 의한, hGH 및 mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-의 복합체의 액체 크로마토그램이다.
도 10은 디클로페낙(diclofenac)의1H-NMR(D2O) 스펙트럼이다.
도 11은 디클로페낙과 mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-의 복합체의1H-NMR(D2O) 스펙트럼이다.
도 12는 디클로페낙과 mPEG-PLA-OH의 혼합물의1H-NMR(D2O) 스펙트럼이다.
도 13은 인도메타신(indomethacin)의1H-NMR(D2O) 스펙트럼이다.
도 14는 인도메타신과 mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)2H·Cl-의복합체의1H-NMR(D2O) 스펙트럼이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 블록 공중합체에 관한 것이다:
[화학식 1]
A-B-L-X-M
상기 식에서,
A는 생체적합성 친수성 고분자이고,
B는 생분해성 소수성 고분자이며,
X는 양이온기이고,
M은 음이온이며,
L은 -O-, -NH-, -S- 또는 -COO-로 이루어진 그룹에서 선택된 링커(linker)를 나타낸다.
본 발명은 또한 상기식 (1)의 블록 공중합체와 음이온성 약물(이 음이온성 약물은 정전기적인 결합을 통하여 상기 양이온성 양친성 블록 공중합체와 복합체를형성함)를 함유하는 약물-중합체 복합체를 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 양이온성 블록 공중합체는, 소수성 블록(B)의 일 말단이 링커를 통하여 하나의 양이온기와 결합되는, 친수성 블록(A)과 생분해성 소수성 블록(B)으로 구성된 A-B 양친성 블록 공중합체를 포함한다. 상기 블록 공중합체의 예는 A가 친수성 블록이고, B가 생분해성 소수성 블록이며, L은 상기에서 정의한 바와 같은 링커이고, X는 양이온기인 A-B-L-X를 포함한다.
본 발명의 양이온성 블록 공중합체에서, 친수성 블록(A)은 수용성이고 비이온성인 고분자로서, 폴리에틸렌글리콜, 폴리(에틸렌-코-프로필렌)글리콜 등의 폴리알킬렌글리콜, 폴리알킬렌옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리사카라이드, 폴리아크릴아미드, 폴리메타크릴아미드, 폴리비닐알콜 또는 그의 유도체를 포함하며, 바람직하게는, 폴리에틸렌글리콜, 폴리(에틸렌-코-프로필렌)글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐알콜 또는 그의 유도체, 더욱 바람직하게는, 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체이다.
또한, 생체적합성 친수성 블록(A)에는 저분자량인 상기 수용성이고 비이온성의 고분자를 분해성 링커로 연결시킨 고분자량의 유도체가 포함된다(반응식 1 참조):
상기 식에서,
Z는 분자량 5,000 달톤 이하의 수용성 고분자이고,
Y′는 HOOC-(CH2)m-COOH 또는 O=C=N-(CH2)m-N=C=O(여기에서, m은 0 ~ 10의 정수이다)이며,
n은 2 ~ 100의 정수이다.
친수성 블록(A)의 수 평균 분자량은 100 ~ 100,000 달톤이 바람직하며, 그 구조는 단일 사슬형, 브렌치형 등 어느 것이든지 가능하다.
예를 들어, PEG-OOC-(CH2)m-COO-PEG 또는 PEG-[OOC-(CH2)m-COO-PEG]10-OOC-(CH2)m-COO-PEG(여기서 PEG 분자량은 5,000 달톤 이하이다)를 언급할 수 있다.
본 발명의 양이온성 블록 공중합체에서, 생분해성 소수성 블록(B)는 바람직하게는 D,L-락티드, D-락티드, L-락티드, D,L-락트산, D-락트산, L-락트산, 글리콜리드, 글리콜산, ε-카프로락톤, ε-하이드록시 헥사논산, γ-부티로락톤, γ-하이드록시 부티르산, δ-발레로락톤, δ-하이드록시 발레르산, 말산, 및 이들의 공중합체로 구성된 그룹으로부터 선택된 단량체로부터 합성된 생분해성 폴리에스테르이다. 보다 바람직하게는, 생분해성 폴리에스테르는 D,L-락티드, D-락티드, L-락티드, D,L-락트산, D-락트산, L-락트산, 글리콜리드, 글리콜산, ε-카프로락톤, ε-하이드록시 헥사논산 및 이들의 공중합체로 구성된 그룹으로부터 선택된 단량체로부터 합성된다.
상기 소수성 B-블록은 그들의 생분해성, 생체적합성 및 가용성으로 인해 유용하다. 이들 소수성 생분해성 폴리에스테르 B-블록의 시험관내(In vitro) 및 생체내(In vivo) 분해는 널리 이해되어지며 분해산물은 환자의 체내에서 쉽게 대사되고/거나 제거되는 자연 발생 화합물들이다.
생분해성 소수성 블록(B)의 예는 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리락트산과 글리콜산의 공중합체(PLGA), 이들의 공중합체 등의 폴리(α-하이드록시산) 또는 그의 유도체; 폴리오르소에스테르(POE), 폴리언하이드라이드(PAH), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리(디옥산-2-온)(PDO), 폴리하이드록시부티르산(PHB), 락트산과 디옥산-2-온의 공중합체(PLDO), 카프로락톤과 디옥산-2-온의 공중합체(PCLDO), 이들의 공중합체 등의 폴리에스테르 또는 그의 유도체; 폴리포스파진; 또는 이들의 공중합체를 포함한다. 바람직하게는, 가수분해성의 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산 (PGA), 폴리락트산과 글리콜산의 공중합체(PLGA), 이들의 공중합체 등의 폴리(α-하이드록시산) 또는 그의 유도체; 폴리오르소에스테르(POE), 폴리언하이드라이드 (PAH), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리(디옥산-2-온)(PDO), 폴리하이드록시부티르산 (PHB), 락트산과 디옥산-2-온의 공중합체(PLDO), 카프로락톤과 디옥산-2-온의 공중합체(PCLDO), 이들의 공중합체 등의 폴리에스테르 또는 그의 유도체; 폴리포스파진; 또는 이들의 공중합체이다. 보다 바람직하게는, 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리디옥산-2-온(PDO), 폴리락트산과 글리콜산의 공중합체(PLGA), 또는 이들의 공중합체이다.
소수성 블록(B)의 중량 평균 분자량은 100 ~ 100,000 달톤이 바람직하고, 보다 바람직하게는, 500 ~ 50,000 달톤이다.
본 발명의 양이온성 블록 공중합체에서, 양이온기(X)는 소수성 블록(B)의 말단에 위치하며, 소수성 블록(B)의 말단이 -OH, -NH2, -SH 또는 -COOH인 경우 소수성 블록 (B)과 직접 연결되며, 그렇지 않은 경우에는 적당한 링커(L), 예를 들어, -O-, -NH-, -S- 또는 -COO-에 의해 연결될 수 있다. 이때, 양이온기(X)는 소수성 블록의 일 말단에 단 하나만 존재하는 것을 특징으로 한다. 또한, 수용액 중에서 양이온성인 기로서, 바람직하게는 -C(=O)-(CH2)z-C(=O)-O-CH2CH2-Y 또는 -C(=O)CHR1Y(여기서, Y 는 -NH3 +, -NRH2 +, -NR2H+또는 -NR3 +이고, R은 메틸, 에틸 또는 2-하이드록시에틸기이며, R1은 H, 메틸, 벤질, 2-메틸프로필 또는 1-메틸프로필이고, z는 0 ~ 6의 정수이다)이다.
또한, M은 음이온으로, 바람직하게는 OH-, Cl-, Br-, I-, HSO4 -, HCO3 -또는 NO3 -이다.
따라서, 본 발명의 양이온성 블록 공중합체는 하기 화학식 1a를 가질 수 있다.:
상기 식에서,
A는 생체적합성 친수성 고분자 블럭이고,
B는 생분해성 소수성 고분자 블럭이며,
L은 -O-, -NH-, -S- 및 -COO-로 이루어진 군에서 선택된 링커이고,
X1는 -C(=O)-(CH2)z-C(=O)-O-CH2CH2-Y 또는 -C(=O)CHR1Y(여기서 Y는 -NH3 +, -NRH2 +, -NR2H+또는 -NR3 +이고, R은 메틸, 에틸 또는 2-하이드록시에틸기이며, R1은 H, 메틸, 벤질, 2-메틸프로필 또는 1-메틸프로필이고, z는 0 ~ 6의 정수이다)이고,
M은 음이온, 보다 바람직하게는 OH-, Cl-, Br-, I-, HSO4 -, HCO3 -또는 NO3 -이다.
보다 구체적으로, 본 발명의 양이온성 블록 공중합체는 하기 구조를 가질 수 있다:
A-B-O-C(=O)CHR1-X'
A-B-O-C(=O)(CH2)z(C=O)-O-CH2CH2-X'
상기 식에서,
A는 메톡시폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 폴리(에틸렌-코-프로필렌)글리콜, 폴리비닐알콜 또는 폴리사카라이드이고,
B는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리(디옥산-2-온),폴리언하이드라이드, 폴리(락틱-코-글리콜라이드), 폴리(락틱-코-카프로락톤) 또는 폴리(락틱-코-디옥산-2-온) 등이고,
X' 는 -N+H3Cl-, -N+RH2Cl-, -N+R2HCl-또는 -N+R3Cl-이고,
R은 메틸, 에틸 또는 2-하이드록시에틸기이며,
R1은 H, 메틸, 벤질, 2-메틸프로필 또는 1-메틸프로필이고,
z는 0 ~ 6 사이의 정수이다.
본 발명에 있어서, 양이온성 블록 공중합체는 먼저 비이온성 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)의 A-B 형 블록 공중합체를 합성한 후, 소수성 블록(B)의 말단에 양이온기를 도입하는 2 단계의 반응으로 제조된다:
1) 아미노산기의 도입
A-B-OH -> A-B-O-C(=O)-CR1HNH3 +Cl-
상기 반응식에서, L은 -O-이고, X는 -C(=O)-CR1HNH3 +이고, M은 Cl-이며, R1은 H, 메틸, 벤질, 2-메틸프로필 또는 1-메틸프로필이다.
A-B 블록 형 공중합체를 아미노 보호된 아미노산 유도체와 반응시켜 아미노 보호기를 제거하고, 산 처리 한 후, 다이알리시스(dialysis)하고 동결건조 한다. 이때, 중화와 다이알리시스의 순서는 사용되는 시약의 종류에 따라 달라질 수 있다.
2) 아미노에틸기의 도입
A-B-OH -> A-B-O-C(=O)(CH2)2-C(=O)OH -> A-B-O-C(=O)(CH2)2-C(=O)OCH2CH2NR'3 +Cl-
상기 반응식에서, L은 -O-이고, X는 -C(=O)(CH2)2-C(=O)OCH2CH2NR'3 +이며, M은 Cl-이고, R'은 H, 메틸, 에틸 또는 2-하이드록시에틸기이다.
상기 A-B 블록 형 공중합체를 숙시닐 디클로라이드 또는 숙시닐 언하이드라이드와 반응시켜 카르복시산 말단기를 갖는 A-B 블록 형 공중합체를 제조하고, 이를 아미노 보호된 아미노에탄올 클로라이드, 모노메틸 아미노에탄올 클로라이드, 디메틸 아미노에탄올 클로라이드 또는 콜린 클로라이드와 축합 반응시킨 후, 아미노 보호기를 제거한 다음 산 처리하고 다이알리시스 후 동결건조한다.
본 발명의 양이온성 블록 공중합체는 정전결합에 의해 수용성인 음이온기를 갖는 약물을 코어-쉘 형의 약물 전달체의 코어 내부에 봉입시켜 고분자 미셀을 형성하거나, 나노파티클 또는 고분자 젤을 형성하며, 이로써 약물의 혈중 농도를 향상시킬 수 있다. 또한, 펩타이드 또는 단백질 의약품을 본 발명의 양이온성 블록 공중합체와 정전결합시켜 여러 분자의 블록 공중합체로 한 분자의 펩타이드 또는 단백질을 둘러싸게 함으로써, 펩타이드 또는 단백질의 생체내에서의 효소에 의한 분해를 방지할 수 있으며, 단백질-단백질 또는 펩타이드-펩타이드간의 복합체 형성을 방지하여 약물의 안정성을 증진시킬 수 있다. 한편, 본 발명의 양이온성 블록공중합체로부터의 약물의 방출속도는 소수성 블록(B)의 분자량을 조절함으로써 조절할 수 있다.
본 발명에 있어서, 약물-블록 공중합체 복합체는 상기 양이온성 블록 공중합체의 양이온기와 음이온성 약물의 음이온기간의 정전결합에 의해 이온성 착물을 형성하고, 이 이온성 착물이 수용액중에서 형성하는 고분자 미셀, 나노파티클 및 고분자 젤 등을 총칭하는 것이다. 상기 약물-블록 공중합체 복합체는 약물 한 분자에 대하여 적어도 한 분자의 양이온성 블록 공중합체가 결합하는 형태로 이루어진다. 이러한 약물-블록 공중합체 복합체는 약물의 혈중 농도를 향상시키고, 혈중 반감기를 증가시키며, 불안정한 약물의 안정성을 향상시킬뿐 아니라, 약물, 특히 펩타이드 또는 단백질 의약품의 생체내 효소에 의한 분해를 지연시킬 수 있다. 더구나, 펩타이드, 단백질 또는 효소 등과 같이 분자내에 다수의 음이온기를 포함하는 약물의 경우, 한 분자의 약물에 여러 분자의 공중합체가 정전결합하여 약물 상호간의 복합체 형성을 방지함으로써 약물의 안정성을 개선시킬 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 약물의 예는 약물 분자내에 수용액중에서 음전하를 띠는 기, 예를들어 카르복시기, 포스페이트기 또는 설페이트기를 하나 이상 포함하는 것, 특히 카르복시기를 하나 이상 포함하는 펩타이드, 단백질 또는 효소 등을 포함한다. 예를들어, 분자내에 카르복시기, 포스페이트기 또는 설페이트기를 하나 이상 포함하는 항암제, 항생제, 항구토제, 항바이러스제, 소염진통제, 마취제, 항궤양제, 고혈압 치료제, 고칼슘증 치료제, 고지혈증 치료제 등, 바람직하게는, 인슐린, 칼시토닌, 성장호르몬, 과립구 콜로니자극인자(G-CSF), 에리스로포이에틴(EPO), 골성장인자(BMP), 인터페론, 인터루킨, 혈소판 성장인자, 신생혈관 생성 인자, 유로키나제 등의 펩타이드, 단백질 또는 효소제를 들 수 있다.
본 발명에 따른 약물-블록 공중합체 복합체를 제조함에 있어서, 약물을 고분자 내부에 봉입시키는 방법으로는 음이온성 약물과 양이온성 블록 공중합체를 단순히 수용액중에서 혼합하는 방법, 또는 음이온성 약물과 양이온성 블록 공중합체를 에탄올 등의 유기용매에 용해시킨후 용매를 증발시키고 생성된 혼합물을 수용액중에 용해시키는 방법을 들 수 있다. 이와 같이, 양이온성 블록 공중합체내에 음이온성 약물을 봉입시키기 위하여 특별한 제조방법을 요구하지 않는 것 또한 특징이다.
본 발명에 따른 약물-블록 공중합체 복합체는 혈관, 근육, 피하, 뼈, 경구, 경비, 국소조직 등의 투여경로로 투여할 수 있으며, 용액 또는 현탁 주사제, 정제, 캡슐제 등의 다양한 형태로 제형화될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 상세히 설명하나, 이들은 본 발명을 설명하기 위한 것일뿐 이들에 의해 본 발명을 범위가 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
실시예
하기 제조예들은 친수성 고분자 세그먼트(A)와 소수성 고분자 세그먼트(B)로 구성된 A-B 블록 형 공중합체의 합성을 예시한다.
제조예 1:모노메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드(mPEG-PLA) 블록 공중합체의 합성
모노메톡시폴리에틸렌글리콜(분자량: 2,000 달톤) 5.0 g을 2 구 100 ㎖ 환저 플라스크에 넣은 후, 감압(1 mmHg)하에서 2 ~ 3 시간동안 100 ℃로 가열하여 수분을 제거하였다. 반응 플라스크내를 건조 질소로 충진하고, 톨루엔에 용해시킨 반응촉매인 스테이너스 옥토에이트(Sn(Oct)2)를 모노메톡시폴리에틸렌글리콜에 대해 1.0 몰%(10.13 ㎎, 0.025 mmole)로 가하였다. 30 분동안 교반한 후 감압(1 mmHg)하에 1시간 동안 110 ℃까지 가열하여 촉매를 용해시키기 위하여 사용한 톨루엔을 증발시켰다. 여기에 정제한 락타이드 5 g을 가하고 12 시간동안 130 ℃까지 가열하였다. 생성된 블록 공중합체를 에탄올에 용해시킨 후 디에틸에테르에 가하여 블록 공중합체를 침전시켰다. 얻어진 공중합체를 진공 오븐에서 48 시간동안 건조시켰다. 생성된 블록 공중합체(mPEG-PLA)의 분자량은 2,000-1,765 달톤으로 측정되었다.
제조예 2:모노메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리(락틱-코-글리콜라이드)(mPEG-PLGA) 블록 공중합체의 합성
제조예 1의 방법에 따라, 모노메톡시폴리에틸렌글리콜(분자량: 5,000 달톤) 5.0 g과 락타이드 3.72 g 및 글리콜라이드 1.28 g을 스테이너스 옥토에이트 촉매의 존재하에서 130 ℃에서 6 ~ 12 시간동안 반응시켜 표제의 블록 공중합체를 합성하였다. 생성된 블록 공중합체(mPEG-PLGA)의 분자량은 5,000-4,500 달톤으로 측정되었다.
제조예 3:모노메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리(락틱-코-파라디옥산-2-온) (mPEG-PLDO) 블록 공중합체의 합성
제조예 1의 방법에 따라, 모노메톡시폴리에틸렌글리콜(분자량: 12,000 달톤) 10.0 g과 락타이드 3.45 g 및 파라디옥산-2-온 1.05 g을 스테이너스 옥토에이트 촉매의 존재하에서 110 ℃에서 12 시간동안 반응시켜 표제의 블록 공중합체를 합성하였다. 생성된 블록 공중합체(mPEG-PLDO)의 분자량은 12,000-5,400 달톤으로 측정되었다.
제조예 4:모노메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤(mPEG-PCL) 블록 공중합체의 합성
제조예 1의 방법에 따라, 모노메톡시폴리에틸렌글리콜(분자량: 12,000 달톤) 7.0 g과 ε-카프로락톤 3.0 g을 스테이너스 옥토에이트 촉매의 존재하에서 130 ℃에서 12 시간동안 반응시켜 표제의 블록 공중합체를 합성하였다. 생성된 블록 공중합체(mPEG-PCL)의 분자량은 12,000-5,000 달톤으로 측정되었다.
표 1은 상기 제조예들의 결과를 요약한 것이다.
| 제조예 | 블록 공중합체 | 수 평균 분자량(달톤) |
| 1 | mPEG-PLA-OH | 2,000-1,765 |
| 2 | mPEG-PLGA-OH | 5,000-4,500 |
| 3 | mPEG-PLDO-OH | 12,000-5,400 |
| 4 | mPEG-PCL-OH | 12,000-5,000 |
하기 실시예는 양이온기를 갖는 A-B 블록 형 공중합체의 합성을 예시한다.
실시예 1:아미노기(-O-C(=O)CHR1-NH3 +Cl-) 함유 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드(mPEG-PLA-O-C(=O)CHR1-NH3 +Cl-)의 합성
PLA(소수성 B) 블록의 말단에 -OH기를 갖는 제조예 1에서 합성한 블록 공중합체를 아미노기가 보호된 아미노산 유도체와 반응시켜 표제의 블록 공중합체를 합성하였다.
mPEG-PLA-OH + BzOC(=O)NHCHR1C(=O)OH -> mPEG-PLA-O-C(=O)CHR1NHC(=O)OBz -> mPEG-PLA-O-C(=O)CHR1NH3 +·Cl-
N-벤질옥시카르보닐글리신 0.583 g, 디사이클로헥실 카르보디이미드(DCC) 0.575 g 및 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드(mPEG-PLA, 2,000-1,765) 7.0 g을 DMF 용매 20 ㎖에 용해시킨 후 실온에서 24 시간동안 반응시켜 N-벤질옥시카르보닐글리신 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드 에스테르를 합성하였다. 이 반응 생성물을 팔라듐 촉매하에서 수소화시켜 아미노 보호기를 제거하고, 염산 수용액에용해시킨 다음, 다이알리시스하고 동결건조시켜 표제의 블록 공중합체 6.19 g을 수득하였다.
실시예 2 ~ 4:아미노산기 도입
실시예 1의 방법에 따라, 제조예 2 ~ 4에서 합성한 각각의 블록 공중합체를 아미노기가 보호된 아미노산기 유도체와 반응시켜 아미노산기 함유 공중합체를 합성하였다. 실시예 1 ~ 4에서 합성한 아미노산기 함유 블록 공중합체를 표 2에 나타내었다.
| 실시예 | 블록 공중합체 | 수 평균 분자량(달톤) | |
| A | B | ||
| 1 | mPEG-PLA-O-C(=O)CH2-NH3 +-Cl- | 2,000 | 1,765 |
| 2 | mPEG-PLGA-O-C(=O)CHCH3-NH3 +-Cl- | 5,000 | 4,500 |
| 3 | mPEG-PLDO-O-C(=O)CH(CH2Ph)-NH3 +-Cl- | 12,000 | 5,400 |
| 4 | mPEG-PCL-O-C(=O)CH(CH2Ph)-NH3 +-Cl- | 12,000 | 5,000 |
실시예 5:아미노에탄올기(-O-CH2CH2N+R3Cl-) 함유 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드(mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)zC(=O)-O-CH2CH2N+R3Cl-)의 합성
상기 제조예 1에서 합성한 블록 공중합체를 먼저 디카르복시산 디클로라이드와 반응시켜 카르복시산 유도체를 합성한 후 이를 2-아미노에탄올 유도체와 반응시켜 표제의 블록 공중합체를 합성하였다.
mPEG-PLA-OH + Cl-C(=O)(CH2)zC(=O)-Cl -> mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)zC(=O)-Cl -> mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)zC(=O)-O-CH2CH2N+R3Cl-
(상기에서, z= 0 ~ 6)
메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드(mPEG-PLA, 2,000-1,765) 7 g과 과량의 숙시닐 디클로라이드 5 g을 클로로포름에 용해시킨 후 피리딘 1 ㎖를 가하고, 60 ℃의 온도에서 12 시간동안 반응시켰다. 반응 용액을 디에틸 에테르 용액에 가하여 블록 공중합체를 석출시켰다. 석출된 블록 공중합체를 N-메틸 피롤리돈 10 ㎖에 용해시킨 후, 에탄올아민 클로라이드 0.363 g을 가하고, 실온에서 12 시간동안 반응시켰다. 반응 용액을 증류수로 희석하고 다이알리시스한 다음 동결건조시켜 표제의 블록 공중합체 5.92 g을 수득하였다. 도 1은 얻어진 블록 공중합체의1H-NMR 스펙트럼(CDCl3)이다.
실시예 6 ~ 11:아미노에탄올기의 도입
실시예 5의 방법에 따라, 제조예 1 ~ 4에서 수득한 각 블록 공중합체를 N-메틸아미노에탄올 클로라이드, N,N-디메틸아미노에탄올 클로라이드 또는 콜린 클로라이드와 반응시켜 아미노에탄올기 함유 공중합체를 합성하였다. 실시예 5 ~ 11에서 합성한 블록 공중합체를 표 3 에 나타내었다. 도 2 및 3는 각각 실시예 10 및 11에서 제조한 블록 공중합체의1H-NMR 스펙트럼(CDCl3)이다.
| 실시예 | 블록 공중합체 | 수 평균 분자량(달톤) | |
| A | B | ||
| 5 | mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+H3·Cl- | 2,000 | 1,765 |
| 6 | mPEG-PLGA-O-C(=O)(CH2)3C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)H2·Cl- | 5,000 | 4,500 |
| 7 | mPEG-PCL-O-C(=O)(CH2)6C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)2H·Cl- | 12,000 | 5,000 |
| 8 | mPEG-PLDO-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl- | 12,000 | 5,400 |
| 9 | mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)H2·Cl- | 2,000 | 1,765 |
| 10 | mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)2H·Cl- | 2,000 | 1,765 |
| 11 | mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl- | 2,000 | 1,765 |
실시예 12:디클로페낙(diclofenac)-함유 mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-고분자 미셀의 제조
실시예 11에서 제조한 mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-(10 mg)과 디클로페낙(1 mg)을 증류수에 용해시켜 표제의 고분자 미셀을 제조하였다
실시예 13:인도메타신(Indomethacin)-함유 mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)2H·Cl-고분자 미셀의 제조
실시예 10에서 제조한 mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)2H·Cl-(10 mg)과 인도메타신(1 mg)을 증류수에 용해시켜 표제의 고분자 미셀을 제조하였다
실시예 14:인간 G-CSF와 mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-의 복합체의 형성
실시예 11에서 제조한 mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-(10 mg)과 G-CSF(필그라스팀(filgrastim))(1 mg)을 증류수에 용해시켜 표제의 고분자 미셀 형 복합체를 형성하였다.
실시예 15:인간 성장 호르몬(hGH)와 mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-의 복합체의 형성
실시예 11에서 제조한 mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-(20 mg)과 hGH(1 mg)을 증류수에 용해시켜 표제의 고분자 미셀 형 복합체를 형성하였다.
비교예 1:
제조예 1에서 제조한, 양이온기를 함유하지 않는 mPEG-PLA-OH(10 mg) 및 디클로페낙(1 mg)을 증류수에 용해시켰다. 얻어진 수용액을 동결건조시키고, D2O에 용해시킨 후 NMR 스펙트로스코피로 분석하였다. 이의 NMR 스펙트럼은 도 12로 나타내었다.
실험예 1: 약물-블록 공중합체 복합체 형성 여부의 확인
인간 G-CSF(필그라스팀) 및 mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-를 크기 배제 크로마토그래피(size exclusive chromatography) 컬럼(파마시아(Pharmacia)사제, Superdex HR 75 10/30)(인간 G-CSF의 농도: 50 ㎍/ml, 주입량: 50 ㎕, 이동상: pH 7.4 PBS, 유속: 1 ml/분)으로 각각 분석하였다. 추가로, 실시예 14의 고분자 미셀 용액을 동일한 방법에 따라 분석하였다. 도 4, 5 및 6은 이들의 액체 크로마토그램이다. 도 6에서 나타난 바와 같이, G-CSF는 mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-와 고분자 미셀 형 복합체를 형성하여 G-CSF에 해당하는 피크가 사라진다.
실험예 2: 약물-블록 공중합체 복합체 형성 여부의 확인
인간성장 호르몬(hGH) 및 mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-를 크기 배제 크로마토그래피 컬럼(파마시아사제, Superdex HR 75 10/30 또는 토소하(Tosoha)사제, TSK gel G3000SW)(인간 hGH의 농도: 50 ㎍/ml, 주입량: 100 ㎕,이동상: pH 7.4 PBS, 유속: 1 ml/분)으로 각각 분석하였다. 추가로, 실시예 15의 고분자 미셀 용액을 동일한 방법에 따라 분석하였다. 도 7, 8 및 9는 이들의 액체 크로마토그램이다. 도 9에서 나타난 바와 같이, hGH는 mPEG-PLA-O-C(=O)(CH2)2C(=O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-와 고분자 미셀 형 복합체를 형성하여 hGH에 해당하는 피크가 사라진다.
실험예 3: 약물-블록 공중합체 복합체 형성 여부의 확인
디클로페낙을 D2O에 용해시킨후 NMR 스펙트로스코피로 분석하였다. 실시예 12에서 얻어진 수용액을 동결건조시키고, D2O에 용해시킨 후 NMR 스펙트로스코피로 분석하였다. 이들에 대한 NMR 스펙트럼은 도 10 및 11로 나타내었다. 도 11에서 확인할 수 있듯이, 실시예 12에서 제조한 미셀 용액의 경우 디클로페낙의 방향족 고리에 있는 H에 해당하는 피크(7 ppm 부근)는 완전히 사라지고 폴리에틸렌글리콜에 관한 피크만이 관찰되었다. 이것은 블록 공중합체 안에 디클로페낙이 봉입되어 있는 것을 보여준다. 대조적으로, 도 12에서 확인할 수 있듯이, 비교예 1에서 얻어진 미셀 용액의 경우 디클로페낙 및 폴리에틸렌글리콜에 해당하는 두 피크가 모두 관찰되었으며, 이것은 디클로페낙이 비전하 블록 공중합체 안에 봉입되지 않는다는 것을 보여준다.
실험예 4: 약물-블록 공중합체 복합체 형성 여부의 확인
인도메타신을 D2O에 용해시킨 후 NMR 스펙트로스코피로 분석하였다. 실시예 13에서 얻어진 수용액을 동결건조시키고 D2O에 용해시킨 후 NMR 스펙트로스코피로 분석하였다. 이들의 NMR 스펙트럼은 도 13 및 14에 제공되어진다. 도 14에서 확인할 수 있듯이, 실시예 13에서 제조한 미셀 용액의 경우, 인도메타신 나트륨 염의 방향족 고리에 있는 H에 해당하는 피크 (7 ppm 부근)는 완전히 사라지고 폴리에틸렌글리콜에 관한 피크만이 관찰되었다. 이것은 인도메타신이 블록 공중합체 내로 봉입된다는 것을 보여준다.
본 발명에 따른 양이온성 블록 공중합체는 생체적합성이 우수하고 생분해성이며, 음이온성 약물의 혈중 농도를 향상시키고, 분자내에 다수의 음이온기를 갖는 약물, 특히 펩타이드 또는 단백질 의약품의 경우, 다수의 공중합체가 약물을 둘러싸 약물의 생체내 효소에 의한 분해를 방지할뿐 아니라, 펩타이드-펩타이드 또는 단백질-단백질간의 복합체 형성을 방지하여 약물의 안정성을 향상시킬 수 있다.
Claims (9)
- 하기 화학식 1의 블록 공중합체:[화학식 1]A-B-L-X-M상기 식에서,A는 생체적합성 친수성 고분자이고,B는 생분해성 소수성 고분자이며,X는 양이온기이고,M은 음이온이며,L은 -O-, -NH-, -S- 및 -COO-로 구성된 그룹으로부터 선택된 링커를 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 상기 A는 생체적합성 친수성 고분자로서, 폴리알킬렌글리콜, 폴리알킬렌옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리사카라이드, 폴리아크릴아미드, 폴리메타크릴아미드, 폴리비닐알콜 및 그의 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이고,상기 B는 생분해성 고분자로서, 폴리(α-하이드록시산), 폴리에스테르, 폴리포스파진 및 그의 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 블록 공중합체.
- 제2항에 있어서,상기 A는 폴리에틸렌글리콜, 폴리(에틸렌-코-프로필렌)글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐알콜 및 그의 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택되고,상기 B는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리카프로락톤, 폴리디옥산-2-온 및 이들의 공중합체, 폴리언하이드라이드, 폴리오르소에스테르, 폴리포스파진 및 그의 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 블록 공중합체.
- 제3항에 있어서,상기 A는 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체이고,상기 B는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리카프로락톤, 폴리디옥산-2-온 및 이들의 공중합체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 블록 공중합체.
- 제1항에 있어서, 상기 A는 하기 반응식 1에 따라 제조되는 분해성 유도체인 것임을 특징으로 하는 블록 공중합체:[반응식 1]nZ + (n-1)Y' -> Z-(Y'-Z)n-2-Y'-Z상기 식에서,Z는 분자량 5,000 달톤 이하의 수용성 고분자이고,Y'는 HOOC-(CH2)m-COOH 또는 O=C=N-(CH2)m-N=C=O(여기에서, m은 0 ∼ 10의 정수이다)이며,n은 2 ~ 100의 정수이다.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A 및 B의 수 평균 분자량이 각각 100 ~ 100,000 달톤인 것임을 특징으로 하는 블록 공중합체.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X는 -C(=O)-(CH2)z-C(=O)-O-CH2CH2-Y 또는 -C(=O)CHR1Y(여기서, Y는 -NH3 +, -NRH2 +, -NR2H+또는 -NR3 +이고, R은 메틸, 에틸 또는 2-하이드록시에틸기이며, R1은 H, 메틸, 벤질, 2-메틸프로필 또는 1-메틸프로필이고, z는 0 ~ 6의 정수이다)인 것임을 특징으로 하는 블록 공중합체.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 M이 OH-, Cl-, Br-, I-, HSO4 -, HCO3 -또는 NO3 -인 것임을 특징으로 하는 블록공중합체.
- 제1항의 블록 공중합체가 정전기력에 의해 음이온성 약물과 결합하여 약물-블록 공중합체 복합체를 형성하는, 제1항의 블록 공중합체 및 음이온성 약물을 함유하는 조성물.
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