JP2004536189A - 薬剤キャリヤーとしての陽電荷両親媒性ブロック共重合体および当該共重合体と陰電荷性薬剤との複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、陰電荷性薬剤(a negatively charged drug)と複合体を形成する陽電荷性薬剤キャリヤー(a positively charged drug carrier)に関するものである。より詳細には、本発明はA−Bブロック型共重合体を構成する陽電荷性高分子ミセル型の薬剤キャリヤーに関するものであり、Aは親水性高分子ブロック、Bは疎水性の生分解性高分子ブロックであり、疎水性高分子ブロック(B)の一端は、一つの陽イオン基と共有結合している。本発明の陽電荷性生分解性ブロック共重合体は、静電気的相互作用によって陰電荷性薬剤と複合体を形成する。本発明の陽イオン性共重合体(the cationic copolymers)は、薬剤デリバリーに使用でき、特に陰イオン性生理活性物質(anionic bioactive agents)のデリバリーに有用である。
【背景技術】
【0002】
生分解性高分子は、薬剤デリバリーシステムとして注目されている(非特許文献1や2)。生分解性デリバリーシステムによる生理活性物質のデリバリーは、外科的手法によるデリバリーシステムの除去が不要となるため非常に望ましい。生理活性物質の放出を制御することにより、治療物質の濃度を所望の水準に維持することによって、必要とされる投薬回数を減らすことができる。適切な濃度を維持する一つの重要な手段は、生分解性薬剤のデリバリーシステムの分解速度を制御することである。
【0003】
生分解性の疎水性高分子は、ポリ乳酸(PLA),ポリグリコール酸(PGA),乳酸とグリコール酸との共重合体(PLGA),ポリカプロラクトン(PCL),ポリオルトエステル(POE),ポリアミノ酸(PAA),ポリ無水物(polyanhydride)(PAH),ポリフォスファジン,ポリヒドロキシ酪酸(PHB),ポリジオキサノン(PDO)などを含む薬剤キャリヤーとして広く使われた。これらの高分子は、優れた生体適合性を有しており、また、生体内で無害な副産物へ加水分解されたり、分解されるという好ましい特徴を有する。こうした理由でこれらの高分子は薬剤キャリヤーとして広く使われている。特に、これらの高分子は水製剤中に不溶性であるので、いくつかの薬剤がその高分子マトリックスに取り込まれ、そして生体内にマイクロスフェア(microspheres),ナノスフェア(nanospheres),フィルム,シートまたはロッド形状で移植(implant)されることによって、その薬剤はゆっくり放出され、持続的な薬効を発揮する。こうしたタイプの製剤は、最終的には高分子自体が生体内で分解される。ところがこれらの高分子は、水可溶性薬剤との親和性が低く、そのため高分子マトリックス中に多量の薬剤を取り込むことは非常に困難である。たとえその薬剤が高分子マトリックス中に效果的に取り込まれていたとしても、体内に移植されたときに初期バースト放出(initial burst release)(これは、多量の薬剤が初期の数時間内に放出される現象を意味する)という問題が発生するであろう。
【0004】
Aを親水性高分子ブロック、Bを疎水性の生分解性高分子ブロックとしたとき、A−B,B−A−BまたはA−B−Aブロック型共重合体は、重合ミセルやナノスフェア,マイクロスフェア,ゲルなどの形態で、生理活性物質をデリバリーする薬剤キャリヤーとして使われてきた。これらのブロック共重合体は、優れた生体適合性や、水溶液の中においてコアが疎水性ブロック、シェルが親水性ブロックで構成されているコア−シェル型重合ミセルを形成するという優れた能力と好ましい性質を有している。水に難溶性の薬剤が、ミセル溶液を形成するために重合ミセルの内部に取り込まれたミセル製剤は、疎水性薬剤にとって良好な薬剤キャリヤーである。しかし、この薬剤は、疎水性薬剤と疎水性高分子との間で疎水性相互作用によって取り込まれるので、疎水性の高い薬剤の取り込み効率は優れている反面、水に可溶な親水性薬剤は、このような重合ミセル内にほとんど取り込むことができない。
【0005】
片岡らは(特許文献1)、非電荷性ブロックと電荷性ブロックとからなるブロック共重合体を用いて、重合ミセルの内部に電荷を帯びた水溶性薬剤を取り込む方法を開発した。片岡が用いた帯電ブロックは、ポリアスパラギン酸,ポリグルタミン酸,ポリリジン,ポリアルギニンまたはポリヒスチジンのようなイオン性側鎖を有するポリアミノ酸である。しかし、これらは生体内で非分解性である。さらに加えて、帯電ブロックは電荷を帯びている官能基を幾つか含んでいるので、分子内でこれらがペプチドや蛋白質の様な多数のイオン性基を有する薬剤と静電気的結合によって結合するとき、このような薬剤の安全性を低下させるだろう。
【0006】
上述した様に、生体適合性で、且つ生分解性の陰イオン性薬剤デリバリー用薬剤キャリヤーの開発は、高く評価され、求められている。そこで本発明は、生体適合性で、且つ生分解性の共重合体であって、安全性を低下させることなく薬剤を效果的にデリバーできる新しいタイプの陽電荷性両親媒性ブロック共重合体を提供する。静電気的相互作用によって陰電荷性薬剤と複合体を形成することにより、本発明の陽イオン性両親媒性ブロック共重合体は、両親媒性ブロック共重合体の中に水溶性の陰電荷性薬剤を效果的に取り込むことができる。さらに加えて本発明のブロック共重合体は、取り込んだ後に容易に代謝分解されやすく、細胞内への薬剤デリバリーが容易である。
【特許文献1】
欧州特許出願公開第721,776号明細書
【非特許文献1】
R. Langer, New Method of Drug delivery, 249 Science 1527-1533(1990)
【非特許文献2】
B. Jeong et al., Biodegradable Block Copolymer as Injectable Drug-delivery Systems, 338 Nature 860-862(1997)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明は、生体適合と生分解性を示す陽イオン基−含有両親媒性ブロック共重合体を提供するものであり、陰イオン性薬剤用の薬剤キャリヤーとして使用したときに、血中における濃度を増加させ、薬剤の安全性を向上させるという幾つかの長所を提供するものである。本発明の陽イオン基−含有両親媒性ブロック共重合体は、生体内において薬剤が酵素によって分解されるのを防止するだけでなく、ペプチド−ペプチド複合体または蛋白質−蛋白質複合体の形成を防止することによって薬剤の安全性を向上させることができるので、ペプチド薬剤または蛋白質薬剤の様に、分子内に多数の陰イオン基を有する薬剤をデリバリーするのに特に有用である。
【0008】
また本発明は、上述した様に、陰イオン性薬剤が陽イオン性の両親媒性ブロック共重合体と静電気的結合によって結合されている薬剤−共重合体複合体を提供するものである。本発明の付加的な特徴と長所は、実施例によって発明の特徴を併せて図示している添付図面と共に、下記詳細な説明によって明らかにされる。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明は、下記式(1)で示されるブロック共重合体に関するものである:
【0010】
【化1】
【0011】
式中、Xは陽イオン基を示し、Mは陰イオンを示し、Aは生体適合性の親水性高分子であり、Bは生分解性の疎水性高分子であり、Lは−O−,−NH−,−S−および−COO−よりなる群から選択される結合を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【0012】
生理活性物質をデリバリーする現在の構成と方法の詳細については上述した通りであり、本発明は当該明細書で開示した特定の構成、操作手順および物質に限定されるものではなく、このような構成、操作手順および物質は幾つか変形してもよいことが分かる。また、本明細書で使用した用語は、特定の具体例を記述する目的のために使用されており、当該用語はそれによって制限されることを意図するものではなく、本発明の範囲は添付された特許請求の範囲とその均等の範囲にのみ制限されることが分かる。
【0013】
本発明の説明および特許請求の範囲において、次の用語は下記に示した定義に従って使用される。
【0014】
本明細書で使用した“生理活性物質”または“薬剤”またはこれと類似した用語は、当該技術分野で既によく知られた方法および/または本発明で示した方法による投薬に適しており、要求される生物学的または薬理学的効果を誘発させる化学的物質または生物学的物質または化合物を意味し、これは(1)有機体に関して予防的効果を有し、感染のような望まれない生物学的効果を予防すること、(2)疾患によって引き起こされる状態を軽減すること、例えば、疾患の結果として引き起こされた痛みや炎症を軽減すること、および/または、(3)有機体から発生した疾患を、軽減、低減または完全に除去することを含むが、これに制限されるものではない。その効果は、局部麻酔効果を提供するような局部的であったり、全身的である。
【0015】
本明細書で使用した“生分解性”または“生分解”という用語は、可溶性加水分解によってあまり複雑でない中間体または最終生成物へ物質が転換されること、または、酵素や有機体の他の生成物として存在し得る生物学的に形成された独立体(entities)の作用によってあまり複雑でない中間体または最終生成物へ物質が転換されることを意味する。
【0016】
本明細書で使用した“生体適合性”物質という用語は、可溶性加水分解によって形成された物質の物質または中間体または最終生成物、または、酵素や有機体の他の生成物として存在し得る生物学的に形成された独立体の作用や、人体へ全く有害反応を示さない生物学的に形成された独立体の作用によって形成された物質の物質または中間体または最終生成物を意味する。
【0017】
“ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)”または“PLGA”は、乳酸とグリコール酸との縮合共重合に由来する高分子、または、ラクチドまたはグリコリドの様なα−ヒドロキシ酸前駆体の開環重合に由来する高分子を意味する。“ラクチド”,“ラクタート(lactate)”,“グリコリド”および“グリコレート(glycolate)”という用語は、相互交換的に使用できる。
【0018】
“ポリ(ラクチド)”または“PLA”は、乳酸の縮合重合に由来する高分子、または、ラクチドの開環重合に由来する高分子を意味する。“ラクチド”と“ラクタート”という用語は、相互交換的に使用できる。
【0019】
“生分解性ポリエステル”は、任意の生分解性ポリエステルを意味し、そのポリエステルは、D,L−ラクチド、D−ラクチド、L−ラクチド、D,L−乳酸、D−乳酸、L−乳酸、グリコリド、グリコール酸、ε−カプロラクトン、ε−ヒドロキシヘキサン酸、γ−ブチロラクトン、γ−ヒドロキシ酪酸、δ−バレロラクトン、δ−ヒドロキシバレリアン酸、リンゴ酸、およびそれらの共重合体よりなる群から選択された単量体から合成されることが好ましい。
【0020】
本明細書で使用した“有効量”は、要求される局所的または全身的効果を与え、医療における合理的な危険(a reasonable risk)/傷病手当率(benefit ratio)を遂行するのに充分な核酸または生理活性物質の量を意味する。
【0021】
本明細書で使用した“ペプチド”は、任意の長さのペプチドを意味し、蛋白質を含む意味である。本明細書では“ポリペプチド”や“オリゴペプチド”という用語は、特にサイズが他に言及されていない限り、サイズに対するいかなる制限なしで使用した。利用できる典型的なペプチドとしては、オキシトキシン,バソプレシン,副腎皮質刺激ホルモン,表皮成長因子,プロラクチン,ルリベリンまたは黄体形成ホルモン放出ホルモン,成長ホルモン,成長ホルモン放出因子,インスリン,ソマトスタチン,グルカゴン,インターフェロン,ガストリン,テトラガストリン,ペンタガストリン,ウロガストロン,セクレチン,カルシトニン,エンケファリン,エンドルフィン,アンギオテンシン,レニン,ブラジキニン,バシトラシン,ポリミキシン,コリスチン,チロシジン,グラミシジン,その合成類似体,それらの変形体や薬理学的活性断片,モノクロナール抗体および可溶性ワクチンよりなる群から選択されたものである。有用性があるならば、あらゆるペプチドまたは蛋白質薬剤を使用できる。
【0022】
本明細書で使用した炭水化物の“誘導体”とは、例えば、グルクロン酸などの糖酸;ガラクトサミンなどの糖アミン;マンノース−6−リン酸塩などの糖燐酸塩;などを含む。
【0023】
本明細書で使用した“投与”およびこれに類似の用語は、治療を受ける個体へ組成物をデリバリーし、この組成物が全身を循環して標的細胞と結合してエンドサイトーシスにより吸収されうることを意味する。従って、組成物は、具体的には皮下,筋肉内,経皮,経口,静脈内,粘膜内または腹腔内投与によって、固体全身へ好ましく投与できる。こうした用途の注射剤は、液状溶液剤または懸濁剤、若しくは注射前に液体中で溶液剤または懸濁剤として調製するのに適した固体形態、または乳剤のように、通常の形態に製造できる。投与のために使用できる好適な添加剤としては、例えば、水,塩類,デキストローズ,グリセロール,エタノールなどを含み;必要に応じて、湿潤または乳化剤のような補助物質、緩衝剤等を少量含むことができる。経口投与のためには、溶液剤,錠剤,カプセル剤などの種々の形態に剤形化できる。
【0024】
ここで参考例は典型的な具体例であり、本明細書では特定の用語は同じことを指す。それ故、本発明の範囲はそれが意味することに限定されないと理解されるべきである。当業者が成し、本明細書に開示された内容を理解できる者が想倒する様な、本明細書に記述された発明の特徴を変更することや、さらに変形すること、または本明細書に記述された発明の原理に付加的に応用することは、本発明の範囲に含まれる。
【0025】
本発明は、下記式(1)で示されるブロック共重合体に関するものである:
【0026】
【化2】
【0027】
式中、Xは陽イオン基を示し、Mは陰イオンを示し、Aは生体適合性の親水性高分子であり、Bは生分解性の疎水性高分子であり、Lは−O−,−NH−,−S−および−COO−よりなる群から選択される結合を示す。
【0028】
本発明は、前記式(1)で示されるブロック共重合体と陰電荷性薬剤とを含む薬剤−高分子複合体も提供するものであり、ここで陰電荷性薬剤とは、静電気的結合によって陽イオン性の両親媒性ブロック共重合体と複合体を形成するものである。
【0029】
本発明に係る陽電荷性の高分子は、親水性ブロック(A)と生分解性の疎水性ブロック(B)からなるA−B両親媒性のブロック共重合体であり、ここで疎水性ブロック(B)の一末端は、結合によって一つの陽イオン基と結合されている。ブロック共重合体の例としては、上記で定義した如くAを親水性ブロック、Bを生分解性の疎水性ブロック、Lを結合、Xを陽イオン基としたとき、A−B−L−Xを含むものである。
【0030】
親水性ブロック(A)は、生体適合性,水溶性および非イオン性の高分子セグメントであって、ポリエチレングリコール,ポリ(エチレン−コ−プロピレン)グリコール,ポリアルキレンオキサイド,ポリビニルピロリドン,ポリサッカリド,ポリアクリルアミド,ポリメタクリルアミド,ポリビニルアルコールおよびそれらの誘導体といったポリアルキレングリコールを含むものであり、好ましくはポリエチレングリコール,ポリ(エチレン−コ−プロピレン)グリコール,ポリビニルピロリドン,ポリアクリルアミド,ポリビニルアルコールおよびそれらの誘導体を含むものであり、より好ましくはポリエチレングリコールおよびそれらの誘導体を含むものである。
【0031】
さらに、生体適合性の親水性ブロック(A)は、高分子量を有する誘導体を含むものであり、この誘導体は前記低分子量を有する水溶性で、非イオン性高分子セグメントが分解可能な結合によって互いに結合されているものである。親水性ブロックAは、反応式1に示される様に合成される:
【0032】
【化3】
【0033】
式中、Zは、5,000ダルトン以下の分子量を有する水溶性高分子を示し、Y’は、HOOC−(CH2)m−COOHまたはO=C=N−(CH2)m−N=C=O(ここで、mは0〜10の整数である)を示し、nは、2〜100の整数である。
【0034】
親水性ブロック(A)は、数平均分子量が100〜100,000ダルトンであることが好ましく、単鎖や分枝状等の何れの構造を有するものでも可能である。例えば、PEG−OOC−(CH2)m−COO−PEGまたはPEG−[OOC−(CH2)m−COO−PEG]10−OOC−(CH2)m−COO−PEGが含まれ、ここでPEG分子量は5,000ダルトン以下である。
【0035】
本発明に係る陽電荷性ブロック共重合体において、生分解性の疎水性ブロック(B)はD,L−ラクチド、D−ラクチド、L−ラクチド、D,L−乳酸、D−乳酸、L−乳酸、グリコリド、グリコール酸、ε−カプロラクトン、ε−ヒドロキシヘキサン酸、γ−ブチロラクトン、γ−ヒドロキシ酪酸、δ−バレロラクトン、δ−ヒドロキシバレリアン酸、リンゴ酸およびそれらの共重合体よりなる群から選択される単量体から合成された生分解性ポリエステルであることが好ましい。生分解性ポリエステルは、D,L−ラクチド、D−ラクチド、L−ラクチド、D,L−乳酸、D−乳酸、L−乳酸、グリコリド、グリコール酸、ε−カプロラクトン、ε−ヒドロキシヘキサン酸およびそれらの共重合体よりなる群から選択される単量体から合成されたものがより好ましい。
【0036】
疎水性B−ブロックは、その生分解性、生体適合性および可溶性という特性のために使用されている。このような疎水性で、生分解性のポリエステルB−ブロックの生体外(in vitro)や生体内(in vivo)における分解は充分に理解されており、分解物は患者の身体によって容易に代謝されおよび/または除去される化合物を自然に生成する。
【0037】
生分解性の疎水性B高分子ブロックの例としては、ポリ乳酸(PLA),ポリグリコール酸(PGA),乳酸とグリコール酸との共重合体(PLGA)およびそれらの共重合体のようなポリ(α−ヒドロキシ酸)またはそれらの誘導体;ポリオルトエステル(POE),ポリ無水物(PAH),ポリカプロラクトン(PCL),ポリ(ジオキサン−2−オン)(PDO),ポリヒドロキシ酪酸(PHB),乳酸とジオキサン−2−オンとの共重合体(PLDO),カプロラクトンとジオキサン−2−オンとの共重合体(PCLDO)およびそれらの共重合体のようなポリエステルまたはそれらの誘導体;ポリフォスファジン(polyphosphazine);またはそれらの共重合体を含む。生分解性の疎水性B高分子ブロックの好ましい例としては、加水分解性のポリ乳酸(PLA),ポリグリコール酸(PGA),乳酸とグリコール酸との共重合体(PLGA)およびそれらの共重合体のようなポリ(α−ヒドロキシ酸)またはそれらの誘導体;ポリオルトエステル(POE),ポリ無水物(PAH),ポリカプロラクトン(PCL),ポリ(ジオキサン−2−オン)(PDO),ポリヒドロキシ酪酸(PHB),乳酸とジオキサン−2−オンとの共重合体(PLDO),カプロラクトンとジオキサン−2−オンとの共重合体(PCLDO)およびそれらの共重合体のようなポリエステルまたはそれらの誘導体;またはそれらの共重合体を含むものである。生分解性の疎水性B高分子ブロックのより好ましい例としては、ポリ乳酸(PLA),ポリグリコール酸(PGA),ポリカプロラクトン(PCL),ポリ(ジオキサン−2−オン)(PDO),乳酸とグリコール酸との共重合体(PLGA)、またはそれらの共重合体を含むものである。
【0038】
疎水性ブロック(B)は、数平均分子量が100〜100,000ダルトンであるものが好ましく、より好ましくは500〜50,000ダルトンである。
【0039】
本発明に係る陽電荷性ブロック共重合体における陽イオン基(X)は、結合Lによって疎水性ブロック(B)の末端と結合されている。疎水性ブロック(B)の末端が、−OH,−NH2,−SHまたは−COOHの官能基であれば、陽イオン基は結合Lにより供給される官能基によって疎水性ブロック(B)と直接結合される。そうでない時には、疎水性ブロックBは適当に誘導されて、−O−,−NH−,−S−または−COO−のような適当な結合(L)により陽イオン基と連結されるであろう。本発明において、陽イオン基(X)は、疎水性ブロックBの末端にのみ一つ存在する。陽イオン基は、水溶液において正電荷を帯びたものから選択され、好ましくは−C(=O)−(CH2)z−(C=O)−O−CH2CH2−Yまたは−C(=O)CHR1Yであり、ここでR1は、H,メチル,ベンジル,2−メチルプロピルまたは1−メチルプロピルを示し、Yは、−NH3 +,−NRH2 +,−NR2H+または−NR3 +を示し、ここでRは、メチル,エチルまたは2−ヒドロキシエチルを示し、zは0〜6の整数である。
【0040】
Mは陰イオンであり、より好ましくはOH−,Cl−,Br−,I−,HSO4 −,HCO3 −またはNO3 −である。
【0041】
従って、本発明に係る陽電荷性のブロック共重合体は、下記構造1aを有する:
【0042】
【化4】
【0043】
式中、Aは生体適合性の親水性高分子ブロック、Bは生分解性の疎水性高分子ブロック、Lは−O−,−NH−,−S−および−COO−よりなる群から選択される結合、X1は−C(=O)−(CH2)z−(C=O)−O−CH2CH2−Yまたは−C(=O)CHR1Y(ここで、Yは−NH3 +,−NRH2 +,−NR2H+または−NR3 +、Rはメチル,エチルまたは2−ヒドロキシエチル、R1はH,メチル,ベンジル,2−メチルプロピルまたは1−メチルプロピル、zは0〜6の整数である)、そしてMは陰イオンであり、より好ましくはOH−,Cl−,Br−,I−,HSO4 −,HCO3 −またはNO3 −である。
【0044】
より明確には、本発明の陽電荷性ブロック共重合体は、下記構造を有する:
【0045】
【化5】
【0046】
ここで、Aは、メトキシポリエチレングリコール,ポリエチレングリコール,ポリビニルピロリドン,ポリアクリルアミド,ポリ(エチレン−コ−プロピレン)グリコール,ポリビニルアルコールまたはポリサッカリドであり、Bは、ポリラクチド,ポリグリコリド,ポリカプロラクトン,ポリ(ジオキサン−2−オン),ポリ無水物,ポリ(乳酸−コ−グリコリド)(lactic-co-glycolide),ポリ(乳酸−コ−カプロラクトン)(lactic-co-caprolactone),ポリ(乳酸−コ−ジオキサン−2−オン)(lactic-co-dioxan-2-one)等であり、X’は、−NH3 +Cl−,−NRH2 +Cl−,−NR2H+Cl−または−NR3 +Cl−(ここで、Rはメチル、エチルまたは2−ヒドロキシエチル)であり、R1は、H,メチル,ベンジル,2−メチルプロピルまたは1−メチルプロピルであり、zは、0〜6の整数である。
【0047】
本発明の陽電荷性ブロック共重合体は、非イオン性の親水性ブロック(A)と疎水性ブロック(B)からなるA−Bブロック型共重合体を合成した後、次いで適切に誘導された疎水性ブロック(B)の末端に陽イオン基を導入するという2段階の反応によって調製される:
【0048】
1)アミノ酸基の導入
【0049】
【化6】
【0050】
上記スキームにおいて、Lは−O−、XはC(=O)−CR1HNH3 +、Mは Cl−、R1はH,メチル,ベンジル,2−メチルプロピルまたは1−メチルプロピルである。
【0051】
A−Bブロック型共重合体は、アミノ基において保護基を有するアミノ酸誘導体と反応させたものであり、ここで保護基は、反応後に除去され、酸性水溶液で処理され、中和され、透析され、そして凍結乾燥される。中和と透析の順序は、使われる試薬の種類によって入れ換えられるだろう。
【0052】
2)アミノエチル基の導入
【0053】
【化7】
【0054】
上記スキームにおいて、Lは−O−、XはC(=O)(CH2)2−C(=O)OCH2CH2NR’3 +、MはCl−、R’はH,メチル,エチルまたは2−ヒドロキシエチルである。
【0055】
A−Bブロック型共重合体は、末端がカルボキシル基のA−Bブロック型共重合体を得るためにスクシニルジクロライド(succinyl dichloride)またはスクシニル無水物(succinyl anhydride)と反応させ、これをアミノエタノールクロライド,モノメチルアミノエタノールクロライド,ジメチルアミノエタノールクロライドまたはアミノ基において保護基を有するコリンクロライドと縮合反応させ、ここで保護基は反応後に除去され、酸性水溶液で処理され、中和され、透析された後、凍結乾燥される。
【0056】
本発明の陽電荷性ブロック共重合体は、静電結合によるコア−シェル型薬剤キャリヤーのコアの内部に、陰イオン基を有し、水溶性薬剤を取り込んでいる高分子ミセル,ナノ粒子または高分子ゲルを形成することができる。そしてこれにより薬剤の血中濃度を高めることができる。また、ペプチドまたは蛋白質薬剤は、幾つかのブロック共重合体で囲まれた一つのペプチドまたは蛋白質分子の形態において、静電気的結合による本発明の陽電荷性ブロック共重合体と結合してもよい。この場合、薬剤の安定性が蛋白質−蛋白質またはペプチド−ペプチド間での複合体形成を防止することにより用いられるのと同様に、生体内における酵素の作用によってペプチドまたは蛋白質の分解が妨げられるであろう。本発明の陽電荷性ブロック共重合体からの薬剤放出速度は、疎水性ブロック(B)の分子量を調整することによって制御できる。
【0057】
本発明の薬剤−共重合体複合体は、高分子ミセル,ナノ粒子,ゲル等の様な形態を含むものであると知られており、これは陽電荷性のブロック共重合体の陽イオン基が、イオン性複合体を形成するために、陰電荷性薬剤の陰イオン基と静電気的に結合されているものであり、これは水溶液中において前述の形態に転換されたものである。少なくとも一つの陽電荷性ブロック共重合体が、薬剤−共重合体複合体中で薬剤の1分子と結合されている。こうした薬剤−共重合体複合体タイプは、血中における薬剤の濃度と半減期を増加させ、不安定な薬剤の安定性を改善し、生体内における特にペプチドや蛋白質薬剤等の薬剤の酵素による分解を遅延させることができる。薬剤がペプチドや蛋白質薬剤のように、分子内に多数の陰イオン基を含む場合、幾つかのブロック共重合体分子は、薬剤分子と静電気的に結合し、これにより薬剤相互間での複合体形成が防止され、薬剤の安定性が改善される。
【0058】
本発明で使用可能な薬剤は、水溶液中で分子内に陰イオン基を有するものであり、この薬剤は、特にカルボキシル基,リン酸基または硫酸基を少なくとも一つ含むものである。好ましくは、カルボキシル基を少なくとも一つ含むペプチド,蛋白質または酵素が用いられる。例としては、分子内にカルボキシル基,リン酸基または硫酸基を少なくとも一つ含むものであって、抗癌剤,抗生剤,抗嘔吐剤,抗ウィルス剤,消炎鎮痛剤,麻酔剤,抗潰瘍制,高血圧治療剤,高カルシウム症治療剤,高脂血症治療剤等であり、好ましくは分子内にカルボキシル基,リン酸基または硫酸基を少なくとも一つ含むものであって、インシュリン,カルチトニン,成長ホルモン,顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF),エリスロポエチン(EPO),骨成長因子(BMP),インターフェロン,インターロイキン,血小板誘導成長因子(PDGF),血管内皮細胞成長因子(VEGF),繊維母細胞成長因子(FGF),神経成長因子(NGF),ウロキナーゼ等のようなペプチド,蛋白質または酵素が挙げられる。
【0059】
本発明に係る薬剤−ブロック共重合体複合体を調製する工程では、薬剤がブロック共重合体の内部に取り込まれる方法としては、水溶液中で陰電荷性薬剤を陽電荷性ブロック共重合体と単に混合する方法;またはエタノール等の有機溶媒中に陰電荷性薬剤と陽電荷性ブロック共重合体を溶解させ、前記溶媒を蒸発させ、生成した混合物を水溶液中に溶解させる方法、等が挙げられる。上述した通り、陰電荷性薬剤を陽電荷性ブロック共重合体の中に取り込ませるために特別な方法が必要とされないことも本発明の他の特徴である。
【0060】
本発明に係る薬剤−ブロック共重合体複合体は、血液,筋肉,皮下組織,骨,または局所組織,または経口や経鼻等から投与できる。溶液剤,注射剤,懸濁剤,錠剤,カプセル剤などのような種々の形態に成形できる。
【0061】
下記実施例は、当業者が本発明を実施する方法についてより理解し易い様に説明するものである。本発明は、その好適な特定の具体例に基づいて記載されたものであるが、下記実施例は本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲を何ら制限するものではない。本発明の他の面は、当業者にとって明らかであろう。
【実施例】
【0062】
下記製造法は、親水性高分子セグメント(A)と疎水性高分子セグメント(B)からなるA−Bブロック型共重合体の合成について説明する。
【0063】
製造例1:モノメトキシポリエチレングリコール−ポリラクチド(mPEG−PLA)ブロック共重合体の合成
モノメトキシポリエチレングリコール(分子量:2,000ダルトン)5.0gを、2つ口の100mL丸底フラスコに加え、減圧下(1mmHg)で、100℃、2〜3時間加熱することにより水分を除去した。反応フラスコ内を乾燥した窒素で充填した後、反応触媒としてトルエンに溶解したスタナスオクテイト(stannous octoate)(Sn(Oct)2)を、モノメトキシポリエチレングリコールに対して1.0モル%(10.13mg,0.025mmole)加えた。30分間攪拌した後、混合物を減圧下(1mmHg)で、110℃、1時間加熱することにより、触媒を溶解させるのに使用したトルエンを蒸発除去した。これに精製されたラクチド5gを加え、生成混合物を130℃で12時間加熱した。このようにして得られたブロック共重合体をエタノールに溶解し、次いでジエチルエーテルを加えてブロック共重合体を沈澱させた。このようにして得られたブロック共重合体を真空オーブン内で48時間乾燥させた。得られたブロック共重合体(mPEG−PLA)の分子量を測定したところ2,000〜1,765ダルトンであった。
【0064】
製造例2:モノメトキシポリエチレングリコール−ポリ(乳酸−コ−グリコリド)( lactic-co-glycolide )(mPEG−PLGA)ブロック共重合体の合成
製造例1と同じ方法で、モノメトキシポリエチレングリコール(分子量:5,000ダルトン)5.0gを、スタナスオクテイトの存在下で、ラクチド3.72gおよびグリコリド1.28gと130℃、6〜12時間反応させることにより、標記ブロック共重合体を得た。得られたブロック共重合体(mPEG−PLGA)の分子量を測定したところ5,000〜4,500ダルトンであった。
【0065】
製造例3:モノメトキシポリエチレングリコール−ポリ(乳酸−コ−パラジオキサン−2−オン)( lactic-co-paradioxan-2-one )(mPEG−PLDO)ブロック共重合体の合成
製造例1と同じ方法で、モノメトキシポリエチレングリコール(分子量:12,000ダルトン)10.0gを、スタナスオクテイトの存在下で、ラクチド3.45gおよびパラジオキサン−2−オン1.05gと、110℃で12時間反応させることにより、標記ブロック共重合体を得た。得られたブロック共重合体(mPEG−PLDO)の分子量を測定したところ12,000〜5,400ダルトンであった。
【0066】
製造例4:モノメトキシポリエチレングリコール−ポリカプロラクトン(mPEG−PCL)ブロック共重合体の合成
製造例1と同じ方法で、モノメトキシポリエチレングリコール(分子量:12,000ダルトン)7.0gを、スタナスオクトエイトの存在下で、ε−カプロラクトン3.0gと130℃、12時間反応させることにより、標記ブロック重合体を得た。得られたブロック共重合体(mPEG−PCL)の分子量を測定したところ12,000〜5,000ダルトンであった。
【0067】
上記製造例の結果を表1にまとめて示す。
【0068】
【表1】
【0069】
下記実施例は、陽イオン基を含有するA−Bブロック型共重合体の合成を説明するものである。
【0070】
実施例1:アミノ基(−O−C(=O)CHR 1 −NH 3 + Cl − )を含むメトキシポリエチレングリコール−ポリラクチド(mPEG−PLA−O−C(=O)CHR 1 −NH 3 + Cl − )の合成
製造例1で合成されたブロック共重合体であって、PLA(疎水性B)ブロックの末端側終端に−OH基を有する共重合体を、アミノ基に関して保護された基を有するアミノ酸誘導体と反応させることにより、標記ブロック共重合体を得た。
【0071】
【化8】
【0072】
N−ベンジルオキシカルボニルグリシン0.583g,ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)0.575gおよびメトキシポリエチレングリコール−ポリラクチド(mPEG−PLA、2,000〜1,765)7.0gを、DMF20mLに溶解した。得られた溶液を室温で24時間反応させて、N−ベンジルオキシカルボニルグリシンメトキシポリエチレングリコール−ポリラクチドエステルを合成した。反応生成物を、触媒としてパラジウムを用いて水素化させてアミノ基における保護基を除去し、塩酸水溶液に溶解し、透析した後、凍結乾燥して標記ブロック共重合体6.19gを得た。
【0073】
実施例2〜4:アミノ酸基の導入
製造例2〜4で調製された個々のブロック共重合体を、実施例1と同じ方法でアミノ基に関して保護基有するアミノ酸誘導体と反応させて、アミノ酸基を含む共重合体を得た。実施例1〜4で調製されたアミノ酸基を含むブロック共重合体を下記表2に示す。
【0074】
【表2】
【0075】
実施例5:アミノエタノール(−O−CH 2 CH 2 N + R 3 −Cl − )を含むメトキシポリエチレングリコール−ポリラクチド(mPEG−PLA−O−C(=O)(CH 2 ) z C(=O)−O−CH 2 CH 2 N + R 3 −Cl − )の合成
製造例1で調製したブロック共重合体をジカルボキシジクロライドと反応させてカルボン酸誘導体を合成した後、反応生成物を2−アミノエタノール誘導体と反応させて標記ブロック共重合体を得た。
【0076】
【化9】
【0077】
メトキシポリエチレングリコール−ポリラクチド(mPEG−PLA、2,000〜1,765)7gと過剰なスクシニルジクロライド5gをクロロホルムに溶解し、ここにピリジン1mLを加え、この混合物を60℃で12時間反応させた。得られた溶液をジエチルエーテルに加えてブロック共重合体を析出させた。析出させたブロック共重合体をN−メチルピロリドン10mLに溶解し、これにエタノールアミンクロライド0.363gを加え、次いで混合物を室温で12時間反応させた。得られた溶液を蒸留水で希釈し、透析した後、凍結乾燥して標記ブロック共重合体を5.92g得た。図1はこのようにして得られたブロック共重合体の1H−NMRスペクトル(CDCl3)である。
【0078】
実施例6〜11:アミノエタノール基の導入
製造例1〜4で調製された個々のブロック共重合体を、実施例5と同じ方法でN−メチルアミノエタノールクロライド、N,N−ジメチルアミノエタノールクロライドまたはコリンクロライドと反応させて、アミノエタノール基を含む共重合体を得た。実施例5〜11で調製されたブロック共重合体を下記表3に示す。図2と3は、それぞれ実施例10と11のブロック共重合体の1H−NMRスペクトル(CDCl3)である。
【0079】
【表3】
【0080】
実施例12:ジクロフェナック( diclofenac )−含有mPEG−PLA−O−C(=O)(CH 2 ) 2 C(=O)−O−CH 2 CH 2 N + (CH 3 ) 3 ・Cl − 高分子ミセルの形成
実施例11で調製されたmPEG−PLA−O−C(=O)(CH2)2C(=O)−O−CH2CH2N+(CH3)3・Cl−(10mg)とジクロフェナック(1mg)を、蒸留水に溶解させて標記高分子ミセルを得た。
【0081】
実施例13:インドメタシン−含有mPEG−PLA−O−C(=O)(CH 2 ) 2 C(=O)−O−CH 2 CH 2 N + (CH 3 ) 2 H・Cl − 高分子ミセルの形成
実施例10で調製されたmPEG−PLA−O−C(=O)(CH2)2C(=O)−O−CH2CH2N+(CH3)2H・Cl−(10mg)とインドメタシン(1mg)を、蒸留水に溶解させて標記高分子ミセルを得た。
【0082】
実施例14:ヒトG−CSFとmPEG−PLA−O−C(=O)(CH 2 ) 2 C(=O)−O−CH 2 CH 2 N + (CH 3 ) 3 ・Cl − との複合体の形成
実施例11で調製されたmPEG−PLA−O−C(=O)(CH2)2C(=O)−O−CH2CH2N+(CH3)3・Cl−(50mg)とG−CSF(filgrastim)(1mg)を、蒸留水に溶解させて標記高分子ミセル型−複合体を得た。
【0083】
実施例15:ヒト成長ホルモン(hGH)とmPEG−PLA−O−C(=O)(CH 2 ) 2 C(=O)−O−CH 2 CH 2 N + (CH 3 ) 3 ・Cl − との複合体の形成
実施例11で調製されたmPEG−PLA−O−C(=O)(CH2)2C(=O)−O−CH2CH2N+(CH3)3・Cl−(20mg)とhGH(1mg)を、蒸留水に溶解させて標記高分子ミセル型−複合体を得た。
【0084】
比較例1:
製造例1で調製されたmPEG−PLA−OH(10mg)であって、陽イオン基を含まないものと、ジクロフェナック(1mg)を蒸留水に溶解させた。得られた水溶液を凍結乾燥し、D2Oに溶解させた後、NMR分光法で分析した。NMRスペクトルを図12に示す。
【0085】
実験例1:薬剤−ブロック共重合体複合体が形成されたかの確認
ヒトG−CSF(filgrastim)とmPEG−PLA−O−C(=O)(CH2)2C(=O)−O−CH2CH2N+(CH3)3・Cl−を、サイズ排除クロマトグラフィーカラム(a size exclusive chromatography column)(Pharmacia, Superdex HR 75 10/30)(ヒトG−CSFの濃度:50μg/mL,注入量:50マイクロリットル,移動相:pH7.4 PBS,流速:1mL/分)でそれぞれ分析した。さらに、実施例14の高分子ミセル溶液を同じ方法で分析した。図4,5および6は、これらの液体クロマトグラムである。図6から明らかな様に、G−CSFはmPEG−PLA−O−C(=O)(CH2)2C(=O)−O−CH2CH2N+(CH3)3・Cl−と高分子ミセル型の複合体を形成し、その結果G−CSFに起因するピークは消える。
【0086】
実験例2:薬剤−ブロック共重合体複合体が形成されているかどうかの確認
ヒト成長ホルモン(hGH)とmPEG−PLA−O−C(=O)(CH2)2C(=O)−O−CH2CH2N+(CH3)3・Cl−を、サイズ排除クロマトグラフィーカラム(Pharmacia, Superdex HR 75 10/30またはTosoha, TSK gel G3000SW)(ヒトhGHの濃度:50μg/mL,注入量:100マイクロリットル,移動相:pH7.4 PBS,流速:1mL/分)でそれぞれ分析した。さらに、実施例15の高分子ミセル溶液を同じ方法で分析した。図7,8および9は、これらの液体クロマトグラムである。図9から明らかな様に、hGHはmPEG−PLA−O−C(=O)(CH2)2C(=O)−O−CH2CH2N+(CH3)3・Cl−と高分子ミセル型の複合体を形成し、その結果hGHに起因するピークは消える。
【0087】
実験例3:薬剤−ブロック共重合体複合体が形成されているかどうかの確認
ジクロフェナックをD2Oに溶解させた後、NMR分光法で分析した。実施例12で得られた水溶液を凍結乾燥して、D2Oに溶解させた後、NMR分光法で分析した。このNMRスペクトルを図10と11に示す。図11から明らかな様に、実施例12で得られたミセル溶液の場合は、ジクロフェナックの芳香族環に存在するHに起因するピーク(7ppm付近に表れるピーク)は完全に消え、ポリエチレングリコールに関するピークのみが観察される。これはブロック共重合体中にジクロフェナックが取り込まれていることを示している。一方、図12から明らかな様に、ジクロフェナックとポリエチレングリコールに起因する両方のピークが、比較例1で得られたミセル溶液の場合には観察され、これはジクロフェナックが非電荷性のブロック共重合体の中に取り込まれていないことを示す。
【0088】
実験例4:薬剤−ブロック共重合体複合体が形成しているかどうかの確認
インドメタシンをD2Oに溶解させた後、NMR分光法で分析した。実施例13で得られた水溶液を凍結乾燥し、D2Oに溶解させた後、NMR分光法で分析した。これらのNMRスペクトルを図13と14に示す。図14から明らかな様に、実施例13で得られたミセル溶液の場合には、インドメタシンナトリウム塩の芳香族環に存在するHに起因するピーク(7ppm付近に表れるピーク)は完全に消え、ポリエチレングリコールに起因するピークのみが観察される。これはインドメタシンがブロック共重合体内に取り込まれていることを示す。
【0089】
上記に詳述した具体例は、本発明の原理を説明するためだけのものであると解釈すべきである。種々の変形例や代替例は、本発明の思想や範囲を逸脱しない範囲で可能であり、添付された特許請求の範囲はこうした変形例や代替例を含むものである。従って、本発明を図面に図示し、本発明の最も有用で、且つ好ましい実施例であると現在考えられることを用いて詳細に、且つ綿密に上記に説明したが、種々の変形が請求項に記載された本発明の原理や概念から逸脱しない範囲内で可能であるということは、当業者にとっては明白なことである。
【図面の簡単な説明】
【0090】
【図1】mPEG−PLA−O−C(=O)(CH2)2C(=O)−O−CH2CH2N+H3・Cl−の1H−NMR(CDCl3)スペクトルである。
【図2】mPEG−PLA−O−C(=O)(CH2)2C(=O)−O−CH2CH2N+(CH3)2H・Cl−の1H−NMR(CDCl3)スペクトルである。
【図3】mPEG−PLA−O−C(=O)(CH2)2C(=O)−O−CH2CH2N+(CH3)3・Cl−の1H−NMR(CDCl3)スペクトルである。
【図4】サイズ排除クロマトグラフィー(size exclusive chromatography)によるヒトG−CSFの液体クロマトグラムである。
【図5】サイズ排除クロマトグラフィーによるmPEG−PLA−O−C(=O)(CH2)2C(=O)−O−CH2CH2N+(CH3)3・Cl−の液体クロマトグラムである。
【図6】サイズ排除クロマトグラフィーによるヒトG−CSFとmPEG−PLA−O−C(=O)(CH2)2C(=O)−O−CH2CH2N+(CH3)3・Cl−との複合体の液体クロマトグラムである。
【図7】サイズ排除クロマトグラフィーによるヒト成長ホルモン(hGH)の液体クロマトグラムである。
【図8】サイズ排除クロマトグラフィーによるmPEG−PLA−O−C(=O)(CH2)2C(=O)−O−CH2CH2N+(CH3)3・Cl−の液体クロマトグラムである。
【図9】サイズ排除クロマトグラフィーによるヒト成長ホルモン(hGH)とmPEG−PLA−O−C(=O)(CH2)2C(=O)−O−CH2CH2N+(CH3)3・Cl−との複合体の液体クロマトグラムである。
【図10】ジクロフェナック(diclofenac)の1H−NMR(D2O)スペクトルである。
【図11】ジクロフェナックとmPEG−PLA−O−C(=O)(CH2)2C(=O)−O−CH2CH2N+(CH3)3・Cl−との複合体の1H−NMR(D2O)スペクトルである。
【図12】ジクロフェナックとmPEG−PLA−OHとの混合物の1H−NMR(D2O)スペクトルである。
【図13】インドメタシン(indomethacin)の1H−NMR(D2O)スペクトルである。
【図14】インドメタシンとmPEG−PLA−O−C(=O)(CH2)2C(=O)−O−CH2CH2N+(CH3)2H・Cl−との複合体の1H−NMR(D2O)スペクトルである。
Claims (20)
- AおよびBの数平均分子量が、それぞれ100〜100,000ダルトンの範囲内である請求項1に記載のブロック共重合体。
- Xが、−C(=O)−(CH2)z−(C=O)−O−CH2CH2−Yまたは−C(=O)CHR1Yである請求項1に記載のブロック共重合体。
ここで、R1は、H,メチル,ベンジル,2−メチルプロピルまたは1−メチルプロピルであり、Yは、−NH3 +,−NRH2 +,−NR2H+または−NR3 +である。
但し、Rはメチル,エチルまたは2−ヒドロキシエチルである。
なお、zは0〜6の整数を示す。 - Mが、OH−,Cl−,Br−,I−,HSO4 −,HCO3 −またはNO3 −である請求項1に記載のブロック共重合体。
- A1およびBの数平均分子量が、それぞれ100〜100,000ダルトンの範囲内である請求項5に記載のブロック共重合体。
- Xが、−C(=O)−(CH2)z−(C=O)−O−CH2CH2−Yまたは−C(=O)CHR1Yである請求項5に記載のブロック共重合体。
ここで、R1は、H,メチル,ベンジル,2−メチルプロピルまたは1−メチルプロピルであり、Yは、−NH3 +,−NRH2 +,−NR2H+または−NR3 +である。
但し、Rは、メチル,エチルまたは2−ヒドロキシエチルである。
なお、zは0〜6の整数を示す。 - Mが、OH−,Cl−,Br−,I−,HSO4 −,HCO3 −またはNO3 −である請求項5に記載のブロック共重合体。
- 下記式を有するブロック共重合体:
Xは陽イオン基を示し、
MはOH−または陰イオンを示し、
A2は生体適合性の親水性高分子であり、
B1は生分解性の疎水性高分子であり、
Lは−O−,−NH−,−S−および−COO−よりなる群から選択される結合を示す。
ここで、A2は、ポリアルキレングリコール,ポリアルキレンオキサイド,ポリビニルピロリドン,ポリサッカリド,ポリアクリルアミド,ポリメタクリルアミド,ポリビニルアルコールおよびそれらの誘導体よりなる群から選択される一つであり、B1は、D,L−ラクチド、D−ラクチド、L−ラクチド、D,L−乳酸、D−乳酸、L−乳酸、グリコリド、グリコール酸、ε−カプロラクトン、ε−ヒドロキシヘキサン酸(ε-hydroxy hexanoic acid)およびそれらの共重合体よりなる群から選択される単量体から合成される生分解性ポリエステルである。 - A2およびB1の数平均分子量が、それぞれ100〜100,000ダルトンの範囲内である請求項9に記載のブロック共重合体。
- Xが、−C(=O)−(CH2)z−(C=O)−O−CH2CH2−Yまたは−C(=O)CHR1Yである請求項9に記載のブロック共重合体。
ここで、R1は、H,メチル,ベンジル,2−メチルプロピルまたは1−メチルプロピルであり、Yは、−NH3 +,−NRH2 +,−NR2H+または−NR3 +である。
但し、Rはメチル,エチルまたは2−ヒドロキシエチルである。
なお、zは0〜6の整数を示す。 - Mが、OH−,Cl−,Br−,I−,HSO4 −,HCO3 −またはNO3 −である請求項9に記載のブロック共重合体。
- A3およびBの数平均分子量が、それぞれ100〜100,000ダルトンの範囲内である請求項13に記載のブロック共重合体。
- Xが、−C(=O)−(CH2)z−(C=O)−O−CH2CH2−Yまたは−C(=O)CHR1Yである請求項13に記載のブロック共重合体。
ここで、R1は、H,メチル,ベンジル,2−メチルプロピルまたは1−メチルプロピルであり、Yは、−NH3 +,−NRH2 +,−NR2H+または−NR3 +である。
但し、Rはメチル,エチルまたは2−ヒドロキシエチルである。
なお、zは0〜6の整数である。 - Mが、OH−,Cl−,Br−,I−,HSO4 −,HCO3 −またはNO3 −である請求項13に記載のブロック共重合体。
- 請求項1に記載のブロック共重合体と陰電荷性薬剤とを含み、当該ブロック共重合体は静電気力により陰電荷性薬剤と結合しており、薬剤−ブロック共重合体複合体を形成している組成物。
- 請求項5に記載のブロック共重合体と陰電荷性薬剤とを含み、当該ブロック共重合体は静電気力により陰電荷性薬剤と結合しており、静電気力により薬剤−ブロック共重合体複合体を形成し、薬剤−ブロック共重合体複合体を形成している組成物。
- 請求項9に記載のブロック共重合体と陰電荷性薬剤とを含み、当該ブロック共重合体は静電気力により陰電荷性薬剤と結合しており、静電気力により薬剤−ブロック共重合体複合体を形成し、薬剤−ブロック共重合体複合体を形成している組成物。
- 請求項13に記載のブロック共重合体と陰電荷性薬剤とを含み、当該ブロック共重合体は静電気力により陰電荷性薬剤と結合しており、静電気力により薬剤−ブロック共重合体複合体を形成し、薬剤−ブロック共重合体複合体を形成している組成物。
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