KR100972264B1 - 알파 토코페롤에 의하여 관능화된 폴리아미노산 및 특히치료용을 위한 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성 성분 (active principle)을 운반하는 데 있어서 특히 유용한 신규 생분해성 폴리아미노산 물질에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 폴리아미노산을 기재로 하는, 신규 제약, 화장, 식이요법, 또는 식물위생 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 활성 성분을 운반하는 입자로의 용이하고 저렴한 변환, 생체적합성, 생분해성의 모든 특정된 요건을 최적으로 만족시킬 수 있으며 활성 성분을 운반하는 데 사용할 수 있는 신규 중합체 원료 물질을 제공하는 것을 목적으로 하며, 여기서, 상기 입자는 그 자체가 콜로이드 현탁액을 형성할 수 있고 많은 활성 성분과 용이하게 회합할 수 있으며 생체내에서 활성 성분을 방출할 수 있는 것이다. 따라서, 본 발명은 무엇보다도, 아스파르트산 단위체 및(또는) 글루탐산 단위체를 포함하며, 이들 단위체의 적어도 일부가 알파-토코페롤 모티프 하나 이상을 포함하는 그래프트를 보유하는 것을 특징으로 하는 양친성 폴리아미노산 (예를 들면,합성 또는 천연 기원의 알파-토코페롤로 그래프트된 폴리글루타메이트 또는 폴리아스파르테이트)에 관한 것이다.
폴리아미노산, 운반계, 토코페롤, 알파-토코페롤 제약 조성물

Description

알파 토코페롤에 의하여 관능화된 폴리아미노산 및 특히 치료용을 위한 이의 용도 {POLYAMINOACIDS FUNCTIONALIZED BY ALPHA TOCOPHEROL AND USES THEREOF, PARTICULAR FOR THERAPEUTIC APPLICATIONS}
본 발명은 활성 성분 (AP)의 운반에 특히 유용한, 생분해성 폴리아미노산을 기재로 하는 신규 물질에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이들 폴리아미노산을 기재로 하는 신규한 제약, 화장, 식이요법 또는 식물보호 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 AP의 운반을 가능하게 하는 형태일 수 있고, 바람직하게는 에멀젼, 미셀, 입자, 겔, 임플란트 또는 필름의 형태일 수 있다.
고려되는 AP들은 유리하게는, 경구, 비경구, 경비, 질, 눈, 피하, 정맥내, 근육내, 피내, 복막내, 뇌내, 협측 (buccal) 등의 경로를 통하여 동물 또는 사람 체내로 투여될 수 있는 생체 활성 화합물이다.
본 발명이 특히 관심을 갖는 AP들은 단백질, 당단백질, 펩티드, 다당류, 지질다당류, 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드 및 유기 분자들이지만, 이것으로 한정되지는 않는다. 그러나, 이들은 또한 화장품 또는 제초제, 살충제, 진균제 등의 식물보호 제품일 수도 있다.
활성 성분, 특히 의약 활성 성분의 운반 분야에서는 많은 경우에,
ㆍ그 성분들이 자신들의 작용 부위에 도달할 때까지 분해 (가수분해, 그 부위에서의 침전, 효소 소화 등)되지 않도록 보호하고(거나),
ㆍ그 성분들의 방출 속도를 조절하여 소정 기간 동안 일정한 수준으로 유지되도록 하고(거나),
ㆍ그 성분들을 (보호하면서도) 작용 부위로 전달할 필요가 있다.
이를 위하여, 몇 가지 종류의 중합체가 연구되고 몇몇은 시판되기도 한다. 예를 들어, 폴리락트산, 폴리락트산-글리콜산, 폴리옥시에틸렌-옥시프로필렌, 폴리아미노산 또는 다당류 종류가 언급될 수 있다. 이들 중합체는 벌크 임플란트, 마이크로입자, 나노입자, 비지클, 미셀 또는 겔 등을 제조하는 데 있어서 출발 물질을 구성한다. 이들 중합체가 그러한 계를 제조하는 데에 적합해야 한다는 사실 이외에, 이들 중합체는 생체적합성, 무독성, 비면역원성, 비용효율성도 있어야 하며, 체내로부터 쉽게 제거되고(거나) 생분해성이어야 한다. 이 마지막 측면과 관련하여서는, 체내에서의 생분해에 의하여 무독성 생성물이 생성되어야 하는 것도 필수적이다.
AP 운반계를 제조하는 데 있어서 출발 물질로서 사용되는 중합체와 관련하여 종래 기술을 예시하기 위해, 다양한 특허, 특허 출원 또는 학술논문이 아래에 언급된다.
미국 특허 제4,652,441호는 호르몬 LH-RH를 캡슐화하는 폴리락티드 마이크로캡슐을 기재한다. 이들 마이크로캡슐은 호르몬이 함유된 수성 내층, 이 호르몬을 고정하기 위한 물질 (겔라틴), 폴리락티드 지성층 및 나아가 수성 외층 (폴리비닐 알코올)을 포함하는 수중 유중수 (water-in-oil-in-water) 에멀젼을 제조함으로써 생성된다. AP는 피하 주사 후 2 주 이상의 기간에 걸쳐 방출된다.
미국 특허 제6,153,193호는 아드리아마이신과 같은 항암제의 운반을 위한, 양친성 (amphiphilic) 폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌) 미셀을 기재로 하는 조성물을 설명한다.
문헌 (Akiyoshi et al., J. Controlled Release 1998, 54, 313-320)은 수중에서 나노입자를 형성하며 콜레스테롤을 그래프트하여 소수성으로 만든 풀룰란을 기재한다. 이들 나노입자는 인슐린과 가역적으로 복합체를 형성할 수 있으며, 안정한 콜로이드 현탁액을 형성한다.
미국 특허 제4,351,337호는 활성 성분의 조절된 방출을 위하여 임플란트 또는 마이크로입자의 형태로 사용될 수 있는, 루이신 및 글루타메이트를 기재로 하는 양친성 아미노산 공중합체를 기재한다. 상기 활성 성분은 매우 긴 기간에 걸쳐 방출되는데, 그 기간은 이 공중합체의 분해 속도에 따라서 달라진다.
미국 특허 제4,888,398호는 폴리아미노산 쇄에서 무작위로 위치하는 알킬옥시카르보닐메틸형의 펜던트기가 있는, 폴리글루타메이트 또는 폴리아스파르테이트, 및 임의로는 폴리루이신을 기재로 하는 중합체를 기재한다. 메톡시카르보닐메틸과 같은 측기가 그래프트된 이들 폴리아미노산은 서방성 AP를 함유하는 생분해성 임플란트의 형태로 사용될 수 있다.
미국 특허 제5,904,936호는 생체 활성 단백질을 변성시키지 않으면서 이들과 자발적으로 회합할 수 있는 안정한 콜로이드 현탁액을 형성할 수 있는, 폴리루이신-폴리글루타메이트 블록중합체로부터 얻어진 나노입자를 기재한다. 상기 단백질은 이후에 장기간에 걸쳐 조절된 방식으로 생체내에서 방출될 수 있다.
특허출원 제WO 00/30618호는 생체 활성 단백질을 변성시키지 않으면서 이들과 자발적으로 회합할 수 있는 안정한 콜로이드 현탁액을 형성할 수 있는 폴리(글루탐산나트륨)(폴리메틸, 에틸, 헥사데실 또는 도데실 글루타메이트) 블록중합체로부터 얻어진 나노입자를 기재한다. 상기 단백질은 이후에 장기간에 걸쳐 조절된 방식으로 생체내에서 방출될 수 있다.
이들 양친성 아미노산 공중합체는 소수성 알킬 측쇄의 존재에 의하여 변형된다.
미국 특허 제5,449,513호는 폴리(β-벤질-L-아스파르테이트) 등의 폴리아미노산 블록 및 폴리옥시에틸렌 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체를 기재한다. 이들 폴리옥시에틸렌-폴리벤질아스파르테이트 중합체는 아드리아마이신 또는 인도메타신과 같은 소수성 활성 분자를 캡슐화할 수 있는 미셀을 형성한다.
특허출원 WO 99/61512는 소수성 기 (폴리리신 또는 오르니틴에 결합된 팔미트산) 및 친수성 기 (폴리옥시에틸렌)로 관능화된 폴리리신 및 폴리오르니틴을 기재한다. 이들 중합체들 예컨대, 폴리옥시에틸렌 및 팔미토일 쇄로 그래프트된 폴리리신은 콜레스테롤이 존재하는 상태에서 독소루비신 또는 DNA를 캡슐화할 수 있는 비지클을 형성한다.
또한, 비타민 E 유도체, 더 구체적으로는 α-토코페롤을 사용하여 AP 운반계를 제작하는 것이 더 잘 알려진 관행이다.
천연 비타민 E는 토코페롤로서 알려진 화합물들의 혼합물로 이루어지며 (Burton and Ingold, Acc. Chem. Res. 1986, 19, 194-201 참조), 이 혼합물에서는, α-토코페롤 유도체가 대체로, 주된 양으로 존재한다. 비타민 E 및 이들 유도체의 일부는 현재 식품 및 화장품에서 비타민의 공급원으로서 또는 산화방지제로서 사용된다. 이들 일반적인 용도에 있어서, 비타민 E는 D-α-토코페롤 형태 (그의 천연 형태) 또는 D,L-α-토코페롤 형태 (라세미형 및 합성 형태)로 발견된다. 이들 두 생성물은 치료 용량보다 상당히 더 높은 용량에서도 본질적으로 무독성인 것으로 생각된다. α-토코페롤의 구조는 다음과 같다.
Figure 112004057227393-pct00001
키랄 위치는 *로 표시한다. 천연 형태는 R,R,R 배열이며, 합성 형태는 키랄 탄소가 독립적으로 R 또는 S인 혼합물이다.
활성 성분의 운반 분야에 사용되는 비타민 E 유도체와 관련하여, 현재는 본 발명자들이 아는 한, 폴리옥시에틸렌 형태의 중합체를 제외하면, 한쪽 말단에 α-토코페롤-숙시네이트기가 그래프트된 α-토코페롤-기재 중합체 생성물은 없다. 쇄의 말단에서 α-토코페롤 숙시네이트로 그래프트된 폴리에틸렌 글리콜 (PEG화 비타민 E)은 시판되기까지 하는데, 이스트만 케미칼사 (Eastman Chemical Ltd.)가 TPGS 1000이란 이름으로 판매한다. 1954년 특허된 (미국 특허 제2,680,749호) 이 제품은 요즘 경구 비타민 E의 공급원으로서 사용된다. 이 중합체 및 유사하게는 α-토 코페롤-숙시네이트 및 비변형된 α-토코페롤은 활성 성분들의 운반용으로 제안된 바 있다.
미국 특허 제5,869,703호는 폴리옥시에틸렌쇄가 한쪽 말단에 α-토코페롤을, 반대쪽 말단에는 (메트)아크릴산 잔기를 포함하는 유사한 화합물들을 기재한다. 이들 α-토코페롤 유도체는 직접 화장품 분야에 사용되는, 안정한 양친성 비지클 (리포솜)을 제조하는 데에 사용된다.
특허출원 WO 00/71163은 파클리탁셀 (항암제)의 가용화를 위한, 쇄 말단에 α-토코페롤-숙시네이트로 그래프트된 폴리에틸렌 글리콜 (TPGS 1000)을 기재로 한 제제 및 α-토코페롤을 기재로 하는 제제를 기재한다. 현재는 폴리옥시에틸렌 부분에 수반되는 독성이 알려지지 않았고, 폴리옥시에틸렌이 생체내에서 분해되지 않는 것으로 알려져 있다. 또한, 이들 화합물은 중합체 쇄마다 단지 하나의 α-토코페롤 단위체만을 포함하며, 용액 중에서, 계면활성제의 성질과 유사한 성질을 갖는다. 어떤 경우든, 이들 생성물을 운반에 사용하면, 안정한 중합체-활성 성분 조합물이 드물게 얻어질 것이다.
유럽특허 제0 243 446호는 아민 염과 함께, 비지클의 제조에 α-토코페롤 (반)숙시네이트 (α-토코페롤의 유기산 유도체)를 사용하는 것을 기재한다. 이들 비지클은 소분자, 펩티드 및 단백질을 비롯한 여러 활성 성분의 캡슐화에 사용할 수 있다. 일반적으로, 유기산은 아미노산 또는 폴리아미노산일 수 있는 것으로 이 특허에서는 지시되어 있다. 그러나, 이 측면과 관련하여 아무런 자세한 설명이 없다. 다만 α-토코페롤 (반)숙시네이트가 예시되어 있을 뿐이다.
따라서, 종래 기술에서 의약 활성 성분의 운반용으로 개발되고 제안된 매우 많은 기술적 해법이 있지만, 모든 요구사항을 만족하는 것은 달성하기 어렵고 불만족스러운 상태로 남아있다.
이러한 맥락에서, 본 발명의 본질적인 목적 중의 하나는
○ 생체적합성,
○ 생분해성,
○ 활성 성분 운반 입자로 쉽고 경제적으로 전환될 수 있는 능력,
○ 그 자체가, 안정한 수성 콜로이드 현탁액을 형성할 수 있고, 많은 활성 성분과 용이하게 회합할 수 있으며, 이들 활성 성분들을 생체내에서 방출할 수 있는 입자들일 것이라는 모든 명세사항을 최적으로 충족할 수 있고 AP 운반에 사용될 수 있는, 신규 중합성 출발 물질을 제공하는 것이다.
이 목적은 특히, 우선, 아스파르트산 단위체 및(또는) 글루탐산 단위체를 포함하며, 이들 단위체 중 적어도 일부가 하나 이상의 α-토코페롤 단위체를 포함하는 그래프트를 보유하는 것을 특징으로 하는 양친성 폴리아미노산에 관한 본 발명에 의하여 달성된다.
이들 신규 중합체는 α-토코페롤을 포함하는 측쇄를 보유한 폴리아미노산을 기재로 하는 생분해성 골격을 갖는다. 이들 중합체는 유사한 생성물과 비교할 때 놀라운 캡슐화 성질 및(또는) 회합성을 가지며, 무엇보다도 이들은 효소가 존재하는 상태에서 용이하게 분해된다.
본 출원인들은 스스로, AP의 운반을 위하여, 특정한 생분해성 폴리Asp 및(또 는) 폴리Glu 폴리아미노산과 α-토코페롤 (비타민 E)을 기재로 하는 그래프트를, 전적으로 현명하고 유리한 방식으로, 결합하는 것을 알아냈다.
본 발명의 목적과 관련하여, 용어 "폴리아미노산"이란 2 내지 20 개의 아미노산 단위체를 포함하는 올리고아미노산 뿐만 아니라 20 개 이상의 아미노산 단위체를 포함하는 폴리아미노산도 포괄한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 폴리아미노산이 글루탐산 또는 아스파르트산 반복 단위체를 포함하는 올리고머 또는 단독중합체이거나 이들 두 아미노산 단위체의 혼합물을 포함하는 공중합체이며, 상기 단위체들은 α-토코페롤을 포함하는 그래프트로 부분적으로 치환된다. 이들 중합체에서 고려되는 단위체는 D, L 또는 D,L 배열을 갖는 아미노산이며, 글루타메이트 또는 글루탐산 단위체의 경우 이들의 α- 또는 γ-위치를 통하여, 그리고 아스파르트산 또는 아스파르테이트 단위체의 경우 α- 또는 β-위치를 통하여 연결된다.
바람직한 아미노산 단위체는 L 배열 및 α형 결합을 갖는 것들이다.
더욱더 바람직하게는, 본 발명에 따른 폴리아미노산이 하기 화학식 I에 상응하는 것이다.
Figure 112004057227393-pct00002
식 중, R1은 H, 직쇄 C2 내지 C10 또는 분지쇄 C3 내지 C10 아실기, 또는 피로글루타메이트를 나타내며,
R2는 H, C2 내지 C10 직쇄 또는 C3 내지 C10 분지쇄 알킬, 벤질 또는 말단 아미노산 단위체를 나타내며,
R3은 H 또는
(1) 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘을 포함하는 아족으로부터 유리하게 선택되는 금속 양이온,
(2) (a) 아민-기재 양이온, (b) 올리고아민-기재 양이온, (c) 폴리아민 기재 양이온 (폴리에틸렌이민이 특히 바람직함), (d) 리신 또는 아르기닌 기재 양이온을 포함하는 군에서 유리하게 선택되는 아미노산 기재 양이온을 포함하는 아족으로부터 유리하게 선택되는 유기 양이온, 또는
(3) 폴리리신 또는 올리고리신을 포함하는 아족으로부터 유리하게 선택되는 양이온 폴리아미노산
을 포함하는 군에서 바람직하게 선택되는 양이온 종을 나타내고,
R4는 직접적 결합이거나 1 내지 4 개의 아미노산 단위체를 기재로 하는 "스페이서(spacer)"를 나타내며,
A는 서로 독립적으로 -CH2-(아스파르트산 단위체) 또는 -CH2-CH2- (글루탐산 단위체) 라디칼을 나타내며,
n/(n+m)은 그래프트되는 몰 정도로 정의되며 0.5 내지 100 몰%의 범위이고,
n+m은 3 내지 1000 범위이며, 바람직하게는 30 내지 300 사이이고,
T는 α-토코페롤 단위체를 나타낸다.
비타민 E는 이들 일반적인 용도의 경우 D-α-토코페롤 형태 (천연 형태) 또는 D,L-α-토코페롤 형태 (라세미 및 합성 형태)로 발견된다. 이들 두 생성물은 치료 용량보다 상당히 더 높은 용량에서 본질적으로 무독성인 것으로 생각된다. 본 발명의 그 맥락에서 이들 두 형태의 α-토코페롤이 바람직하다.
α-토코페롤은 천연 또는 합성 기원의 것이다.
본 발명의 제1 구체예에 따르면, 폴리아미노산은 α-L-글루타메이트 또는 α-L-글루탐산 단독중합체이다.
본 발명의 제2 구체예에 따르면, 폴리아미노산은 α-L-아스파르테이트 또는 α-L-아스파르트산 단독중합체이다.
본 발명의 제3 구체예에 따르면, 폴리아미노산은 α-L-아스파르테이트/α-L-글루타메이트 또는 α-L-아스파르트산/α-L-글루탐산 공중합체이다.
유리하게는, 하나 이상의 α-토코페롤 단위체를 포함하는 그래프트를 보유하는 아스파르트산 및(또는) 글루탐산 단위체의 분포는 이렇게 구성된 중합체가 랜덤, 블록 형태 또는 멀티블록 형태가 되도록 한다.
다른 방식의 정의에 따르면, 본 발명의 폴리아미노산은 몰 질량이 2000 내지 100,000 g/mol이며, 바람직하게는 5000 내지 40,000 g/mol이다.
본 발명에 따른 폴리아미노산의 α-토코페롤로 그래프트되는 몰 정도는 3 % 내지 70 %, 바람직하게는 5 % 내지 50 %인 것이 바람직하다.
본 발명의 폴리아미노산은 그래프트되는 정도에 따라서 여러가지 방식으로 사용될 수 있다는 점이 주목할만하다. 본 발명이 목적하는 다양한 형태로 활성 성분의 캡슐화용 중합체를 형성하는 방법이 당분야에 숙련자에게 공지되어 있다. 더 상세한 사항에 관하여는 특히 관련된 몇 가지 참고문헌을 예로 언급할 수 있다.
"Microspheres, Microcapsules and Liposome; vol. 1. Preparation and chemical applications" Ed. R. Arshady, Citus Books 1999. ISBN: 0-9532187-1-6.
"Sustained-Release Injectable Products" Ed. J. Senior and M. Radomsky, Interpharm Press 2000. ISBN:1-57491-101-5.
"Colloidal Drug Delivery Systems" Ed. J. Kreuter, Marcel Dekker, Inc. 1994. ISBN: 0-8247-9214-9.
"Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology" Ed. D.L. Wise, Marcel Dekker, Inc. 2000. ISBN:0-8247-0369-3.
폴리아미노산은 또한, 그래프트된 정도가 약 3 % 내지 10 %로서 상대적으로 낮은 경우 pH 7.4의 수중에서 (예를 들면 인산염 완충액이 있는 경우) 중합체 농도에 따라서 콜로이드 현탁액이나 겔을 형성한다는 사실로 인하여 지극히 유리하다. 더욱이, 콜로이드 현탁액의 분산된 상을 형성하는 폴리아미노산 입자는 단백질, 펩티드 또는 소분자들과 같은 활성 성분과 용이하게 회합할 수 있다. 바람직한 제조법은 본 출원인에 의한 특허출원 WO 00/30618에 기재된 것이며, 이는 수중에 중합체를 분산시키고 이 용액을 AP가 존재하는 상태에서 인큐베이션하는 것으로 이루어 진다. 이 용액은 그 후 0.2 ㎛ 필터를 통해 여과한 후 환자에게 직접 주입할 수 있다.
그래프트된 정도가 10 %를 넘는 경우, 그 중합체는 AP를 캡슐화하거나 AP와 회합할 수 있는 마이크로입자를 형성할 수 있다. 이런 맥락에서, 그 마이크로캡슐을 형성하는 것은 적합한 유기 용매 중에서 AP와 그 중합체를 동시용해시켜서 일어날 수 있으며, 이 혼합물을 그 후 물에서 침전시킨다. 그 다음, 이들 입자를 여과하여 회수한 후 경구 투여 (겔 캡슐의 형태, 압착되고(거나) 코팅된 형태, 또는 이와 달리 오일 중에 분산된 형태로) 또는 수중에 재분산 후 비경구 투여하는 데에 사용할 수 있다.
그래프트된 정도가 30 % 이상인 경우, 수상 중의 그 중합체의 재분산은 이온성 카르복실레이트 관능기의 양이 더 작아지므로 더욱 어려워지고 그 중합체는 침전된다. 이 경우, 이 중합체는 N-메틸피롤리돈과 같은 생체적합성 용매 또는 미글리올 (등록상표, Miglyol®)과 같은 적합한 오일 중에 용해된 후, 근육내 또는 피하 또는 종양 내로 주입될 수 있다. 그 용매 또는 오일의 분산은 주입 부위에서의 중합체의 침전을 초래하여 퇴적물을 형성한다. 이런 퇴적물은 그 후 중합체의 분산 및(또는) 침식 및(또는) 가수분해 또는 효소 분해에 의하여 조절된 방출을 제공한다.
일반적으로, 본 발명의 중합체는 중성 형태 또는 이온화 형태로, 단독으로 또는 액체, 고체 또는 겔 조성물로 그리고 수성 또는 유성 매질 중에 사용될 수 있다.
폴리아미노산을 기재로 하는 중합체는 pH 및 조성에 따라서 중성 (COOH 형태) 또는 이온화된 카르복실산 관능기를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 이런 이유로 인하여, 수상에서의 용해도는 (비타민 E로 그래프트되지 않은) 유리 COOH의 함량 및 pH에 따라서 직접적으로 달라진다. 수용액에서 반대 양이온은 나트륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 금속 양이온 또는 트리에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 또는 폴리에틸렌이민과 같은 폴리아민 등의 유기 양이온일 수 있다.
본 발명의 중합체는 당분야의 숙련자에게 공지된 방법을 통해 얻어진다. 폴리아미노산은 (a) α-토코페롤을 폴리아미노산 상에 그래프트하거나 (b) α-토코페롤의 NCA 유도체를 중합한 후 선택적 가수분해 하는 등의 둘 이상의 방법으로 얻을 수 있다.
첫번째의 경우에는 폴리아미노산, 글루타메이트 단독중합체, 아스파르테이트 단독중합체 또는 글루타메이트/아스파르테이트 공중합체를 블록, 멀티블록 또는 랜덤 형태로, 예컨대 표준적인 방법에 따라서 제조한다.
α 형태의 폴리아미노산을 얻기 위하여 가장 일반적으로 사용되는 기술은 논문 ("Biopolymers, 1976, 15, 1869)" 및 책 (H.R. Kricheldorf "alpha-Aminoacid-N-carboxy Anhydride and related Heterocyles", Springer Verlag (1987)에 기재된 N-카르복시아미노산 무수물 (NCA)의 중합을 기초로 한다. NCA 유도체는 바람직하게는 NCA-O-Me, NCA-O-Et 또는 NCA-O-Bz 유도체이다 (Me= 메틸, Et= 에틸, 및 Bz= 벤질). 이들 중합체는 그 후 적합한 조건하에서 가수분해되어, 그의 산 형태의 중합체를 얻는다. 이들 방법은 본 출원인들의 특허 FR 2 801 226에 제공된 설명에서 시사된다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 다소간의 중합체, 예를 들면, 여러 가지 질량의 폴리-(α-L-아스파르트산), 폴리(α-L-글루탐산), 폴리(α-D-글루탐산) 및 폴리(γ-L-글루탐산) 형태가 시판된다. α-β 형태의 폴리아스파르트산은 아스파르트산을 축합한 후 (폴리숙신이미드를 얻고) 염기 가수분해하여 얻는다 (Tomida et al., Polymer 1997, 38, 4733-36 참조).
산 관능기와 α-토코페롤의 커플링은 커플링제인 카르보이미드 및 바람직하게는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 촉매의 존재하에 디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈 (NMP) 또는 디메틸 술폭시드 (DMSO)와 같은 적합한 용매 중에서 비타민 E와 폴리아미노산을 반응시킴으로써 용이하게 수행된다. 카르보디이미드는 예를 들면, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 디이소프로필카르보디이미드이다. 그래프트되는 정도는 구성성분 및 시약의 화학양론 또는 반응시간을 통하여 화학적으로 조절된다.
두번째 경우에는, 아래의 구조를 갖는 α-토코페롤의 NCA 유도체가 합성된다. 이 합성은 문헌 (Poche et al., Macromolecules 1995, 28, 6745-53)에서 스테아릴 글루타메이트 N-카르복시무수물에 대해 기재된 것과 유사하다.
Figure 112004057227393-pct00003
그 후 α-토코페롤-글루타메이트의 NCA 유도체를 예컨대, 벤질글루타메이트 NCA와 공중합하고 글루타메이트 또는 글루탐산 관능기를 얻기 위하여, 실온에서 트 리플루오로아세트산 및 브롬화수소산의 혼합물 중에서 벤질 관능기의 선택적 가수분해 반응을 수행한다. 이 제2 합성 경로는 단순히 단량체의 부가 순서를 바꿈으로써 랜덤, 블록 또는 멀티블록 공중합체를 쉽게 제조하는 것이 가능하게 함을 주지하여야 한다.
아미노산 1 내지 4개로 이루어진 스페이서를 통해 비타민 E를 커플링하는 것은 적합하게 보호된 아미노산 (나중에 중합체 상의 그래프트가능한 아민 관능기를 갖게끔 탈보호됨)과 비타민 E의 연속적 반응을 통하여 또는 올리고펩티드와 반응시켜 수행할 수 있다. 예를 들어, α-토코페롤과 루이신 단위체의 합성은 당분야의 숙련자에게 잘 알려진 일반적인 방법에 따라서, 그리고 다음의 개략도에 따라서 수행된다.
Figure 112004057227393-pct00004
α-토코페롤을 중합체 상에 직접 그래프트하는 것은 에스테르 관능기를 통해 일어나지만 아미노산(들)을 기재로 한 스페이서가 존재하는 경우에는 아미드 관능기를 통하여 일어남을 주목해야 한다. 에스테르 결합의 제조와 관련하여, 아미드 결합은 디알킬카르보디이미드와 같은 표준적인 커플링제를 사용하여 동일한 방식으로 형성할 수 있다.
본 발명의 변형태에 따르면, 그 변형태가 관련된 폴리아미노산은 α-토코페 롤 그래프트를 보유할 뿐만 아니라 글루타메이트 및(또는) 아스파르테이트 단위체에 연결된, 화학식 II의 폴리알킬렌 글리콜 형태의 그래프트를 분자당 하나 이상 보유한다.
Figure 112004057227393-pct00005
식 중,
R'4는 직접적 결합을 나타내거나 아미노산 단위체 1 내지 4 개를 기재로 하는 "스페이서"를 나타내며,
X는 산소, 질소 및 황을 포함하는 군에서 선택된 이종원자이며,
R5 및 R6는 서로 독립적으로 H 또는 직쇄 C1 내지 C4 알킬을 나타내고,
n은 3 내지 1000의 범위이다.
바람직하게는 폴리알킬렌 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜이다.
본 발명의 또다른 바람직한 특징에 따르면, 폴리알킬렌 글리콜의 그래프트된몰 백분율은 1 % 내지 30 % 범위이다.
이들 펜던트 측기 (II)의 그래프트는 그 자체로 공지된 방식으로, 당분야의 숙련자의 능력 내의 기술에 따라서, 예컨대, 글루타메이트 및(또는) 아스파르테이트 단량체의 카르복실과 아미드, 에스테르 또는 티오에스테르 결합을 형성함으로써 수행된다. 이들 기술은 특히 폴리아미노산 골격으로 α-토코페롤을 그래프트하는 데에 사용되는 것들일 수 있으며, 상기 기술은 본 특허출원에 기재되어 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 폴리아미노산 하나 이상을 포함하는 제약, 화장, 식이요법 또는 식물보호 조성물에 대한 것이다.
본 발명의 한 유리한 배열에 따르면, 이 조성물은 α-토코페롤 이외에, 치료, 화장, 식이요법 또는 식물보호 활성 성분일 수 있는, 활성 성분 하나 이상을 포함한다.
바람직하게는 그 활성 성분이 단백질, 당단백질, 다당류, 지질당류, 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드 또는 펩티드이다.
더욱더 바람직하게는 그 활성 성분이 소수성, 친수성 또는 양친성 유기 "소분자"이다.
본원에 따르면, 용어 "소분자"는 특히 비단백질 분자를 나타낸다.
본 조성물은 나노입자, 마이크로입자, 용액, 에멀젼, 현탁액, 겔, 미셀, 임플란트, 분말 또는 필름의 형태일 수 있다.
특히 바람직한 형태 중 하나에 따르면, 활성 성분을 포함하거나 포함하지 않는 조성물은 수상 중 폴리아미노산의 미셀 및(또는) 나노입자 및(또는) 마이크로입자의 안정한 콜로이드 현탁액이다.
본 발명에 따른 조성물은 그것이 제약용인 경우, 경구, 비경구, 경비, 질, 눈, 피하, 정맥내, 근육내, 피내, 복막내, 뇌내 또는 협측 경로를 통하여 투여될 수 있다.
또한 조성물이 피하, 근육내 또는 종양 내에 주입될 수 있는, 생체적합성 용 매 중의 용액 형태인 것을 고려할 수 있다.
다른 변형태에 따르면, 본 발명에 따른 조성물은 주입가능하도록, 그리고 주입 부위에서 퇴적물을 형성할 수 있도록 제제화된다.
본 발명은 또한
(a) 의약품의 활성 성분이 특히 단백질, 당단백질, 하나 이상의 폴리알킬렌 글리콜쇄에 연결된 단백질 (예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)에 연결된 단백질, 이 경우 이들은 PEG화 단백질로 명명됨), 펩티드, 다당류, 지질당류, 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드 및 소수성, 친수성 또는 양친성 유기 소분자일 수 있는, 특히, 경구, 경비, 질, 눈, 피하, 정맥내, 근육내, 피내, 복막내 또는 뇌내 투여용의 의약품, 및(또는)
(b) 영양제 및(또는)
(c) 화장품 또는 식물보호 제품의
제조에 사용될 수 있는, 본 발명에 따른 폴리아미노산 및 활성 성분을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 하나 이상의 폴리아미노산 및(또는) 역시 상기 정의된 조성물 자체를 사용하는 것을 본질적으로 포함하는 것을 특징으로 하는,
(a) 의약품의 활성 성분이 특히 단백질, 당단백질, 하나 이상의 폴리알킬렌 글리콜쇄에 연결된 단백질 (예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)에 연결된 단백질, 이 경우 이들은 PEG화 단백질로 명명됨), 펩티드, 다당류, 지질당류, 올리고뉴클레 오티드, 폴리뉴클레오티드 및 소수성, 친수성 또는 양친성 유기 소분자일 수 있는, 특히, 경구, 경비, 질, 눈, 피하, 정맥내, 근육내, 피내, 복막내 또는 뇌내 투여용의 의약품, 및(또는)
(b) 영양제 및(또는)
(c) 화장품 또는 식물보호 제품의
제조 방법에 관한 것이다.
상기 지적한 바와 같이, 하나 이상의 AP와 본 발명에 따른 α-토코페롤-그래프트된 폴리아미노산을 회합하는 기술은 특히 특허출원 WO 00/30618에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 경구, 비경구, 경비, 질, 눈, 피하, 정맥내, 근육내, 피내, 복막내, 뇌내 또는 협측 경로를 통하여, 본원에 기재된 조성물을 투여하는 것을 본질적으로 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
특정한 구체예에 따르면, 이 치료 방법은 상기 기재한 조성물을 생체적합성 용매 중의 용액의 형태로 사용하여, 이를 피하, 근육내 또는 종양 내에, 바람직하게는 주입 부위에서 퇴적물을 형성하도록 주입하는 것을 본질적으로 포함한다.
본 발명에 따른 폴리아미노산과 회합될 수 있는 AP의 예로서는, 이들이 (나노 또는 마이크로)입자의 형태이든 아니든,
(a) 인슐린, 인터페론, 성장 호르몬, 인터루킨, 에리트로포이에틴 또는 사이토킨과 같은 단백질,
(b) 루이프롤리드 또는 시클로스포린과 같은 펩티드,
(c) 안트라시클린, 탁소이드 또는 캄프토테신 족에 속하는 것들과 같은 소분자, 및
(d) 이들의 혼합물을 언급할 수 있다.
α-토코페롤-그래프트된 폴리아미노산의 합성, 이들의 AP 운반계로의 전환 (나노입자의 안정한 수성 현탁액) 및 이런 운반계가 활성 성분 (유기 소분자, 단백질 등)과 회합하여 제약 조성물을 형성하는 능력의 입증을 설명하는, 다음의 실시예로부터 본 발명은 더욱 명백하게 이해될 것이고, 본 발명의 이점 및 실행 변형태는 더욱 명백하게 드러날 것이다.
<실시예 1: 중합체 P1>
합성 기원의 α-토코페롤로 그래프트된 폴리글루타메이트의 합성.
폴리옥시에틸렌 기준물질과 비교하여 약 10,000과 동등한 질량을 갖는 α-L-폴리글루타메이트 중합체를 특허출원 FR 2 801 226에 기재된 바와 같이, NCAGluOMe의 중합 후 가수분해하여 얻었다. 이 α-L-폴리글루타메이트 중합체 5.5 g을 2 시간 동안 40 ℃에서 가열하여 디메틸포름아미드 (DMF) 92 ml 중에 용해하였다. 중합체가 일단 용해되면, 온도를 25 ℃로 되돌리고, DMF 6 ml에 미리 용해해 둔 D,L,α-토코페롤 (> 98 %, 플루카 (등록상표, Fluka®)로부터 얻음) 1.49 g, DMF 6 ml에 미리 용해해 둔 4-디메틸아미노피리딘 0.09 g 및 DMF 6 ml 중에 미리 용해해 둔 디이소프로필카르보디이미드 0.57 g을 연속적으로 첨가하였다. 25 ℃에서 8 시간 동안 교반시킨 후, 반응 매질을 15 % 염화나트륨 및 염산 (pH 2)이 함유된 물 800 ml에 부었다. 그 다음 침전된 중합체를 여과하여 회수하고, 0.1 N 염산으로 세척 한 후, 물로 세척하였다. 이 중합체를 이어서, DMF 75 ml 중에 재용해한 후 상기한 바와 같이 염 및 산 (pH 2)이 함유된 물로부터 재침전시켰다. 물로 2회 세척한 후, 이 중합체를 디이소프로필 에테르로 수회 세척하였다. 그 다음 중합체를 40 ℃에서 진공하에서 오븐 건조하였다. 약 85 %의 수율이 얻어진다.
양성자 NMR에 의하여 평가된 그래프트된 정도는 약 7.8 %이었고, HPLC 분석을 통해 잔류 토코페롤 함량이 0.3 % 미만인 것으로 드러났다.
Mw (GPC로 측정됨, NMP로 용출) = 17,500 g/mol (폴리메틸 메타크릴레이트 등가량)
<실시예 2, 3, 4 및 5: 중합체 P2, P3, P4 및 P5의 합성>
토코페롤의 양을 달리하는 중합체들을 동일한 방식으로 제조했다.
중합체 α-토코페롤 그래프트된 정도
P2 합성: D,L 5.2 %
P3 합성: D,L 12.8 %
P4 합성: D,L 20.0 %
P5 합성: D,L 50.0 %

모든 경우에, 효과적으로 그래프트된 토코페롤의 양을 NMR로 확인하였다.
<실시예 6: 중합체 P6>
천연 기원의 α-토코페롤로 그래프트된 폴리글루타메이트의 합성.
유사한 방식으로, 중합체 P6을 천연 기원의 D-α-토코페롤 7.3 % (순도 98.5 %, ADM 프랑스사로부터 얻음)를 써서 합성하였다.
몰 질량은 17,400이다 (GPC NMP, PMMA eq).
<실시예 7: 수용액 중 중합체의 분석>
중합체들을 인산염-완충된 염수 (pH 7.4)에 10 내지 40 mg/ml 범위의 농도로 용해하고, 0.1 N 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 7.4로 조절했다. 이 용해는 가시적으로 관찰되었다.
중합체 그래프트된 정도 농도 외관
P1 (D,L) 7.8 % 10 내지 30 mg/ml 가용성, 투명
P3 (D,L) 12 % 10 mg/ml 매우 미세한 침전
P4 (D,L) 20 % 10 mg/ml 매우 미세한 침전
P6 (D) 7.3 % 10 내지 30 mg/ml 가용성, 투명

인산염 완충제: 0.01 M 인산염, 0.0027 M KCl 및 0.137 M NaCl
지지체에 퇴적된 중합체 P1의 투명한 용액의 전자투과에 의한 관찰은 15 내지 25 nm의 나노입자의 존재를 보여준다. pH 7.4 (인산염 완충제)인 물 중에 15 mg/ml의 α-토코페롤 숙시네이트, 중합체 P1 및 P6의 용액을 비교 분석한 결과, α-토코페롤만이 특허 EP 0 243 446에 기재된 바와 같은, 우유빛 비지클 용액 특성을 발현함이 밝혀졌다.
<실시예 8: 중합체 P1으로 염료의 흡착>
본 발명의 대상 중 하나에 따르면, 중합체들은 수중의 콜로이드 현탁액의 형태로 사용되어 활성 성분과 회합될 수 있다. 이런 응용의 경우, 하기 실험에서, 특정한 중합체들, 특히 그래프트된 정도가 토코페롤 약 5 내지 10 %인 것들을 써서, 흡착능이 종래 기술의 유사한 화합물의 흡착능보다 더 크다는 것이 입증되었다.
이 연구를 위하여, 중합체 P1은 폴리글루타메이트로 그래프트된 도데칸올쇄를 포함하는 유사한 중합체와 비교하였다. 이 중합체는 특허출원 WO 00/30618에 기재되어 있다.
이 연구는 다음과 같은 방식으로 수행한다. 중합체는 pH 7 (인산염 완충제)에서 수용액 중에 용해하며, 오렌지 OT (Rn CAS: 2647-17-5)로서 알려진 염료 5 mg을 첨가했다. 이 용액을 1 시간 동안 초음파 욕조에 두어 회합되게 하였다. 그 후 용액을 원심분리하여 회합되지 않은 염료를 제거하고, 흡광도를 염료의 λmax (495 nm)에서 측정하였다.
중합체 그래프트된 정도 중합체 농도 정규화된 OD
P1 (α-토코페롤) 7.8 몰% 13.8 mg/ml 1
비교 중합체* (도데칸올) 15 몰% 17.3 mg/ml 0.45
* WO 00/30618

그래프트된 몰 정도가 절반 미만이고 중합체의 질량 농도가 약간 더 낮을수록 중합체 P1은 염료 오렌지 OT의 회합에 대한 더 큰 능력을 갖는다는 것을 알게 되었다.
<실시예 9: 중합체 P7의 합성>
α-토코페롤 루이신 그래프트를 포함하는 폴리글루타메이트의 합성.
먼저 α-토코페롤 루이신 유도체를 다음과 같은 방식으로 합성한다. D,L-α-토코페롤 (4.3 g)을 4-디메틸아미노피리딘 (244 mg) 및 디이소프로필카르보디이미드 (1.5 g)이 존재하는 상태에서, 디클로로메탄 15 ml 중의 BOC-루이신 (2.3 g)과 반응시켰다. 30 ℃에서 2 시간 후 생성물을 실리카 컬럼에서 여과하여 정제하였다. 생성물 α-토코페롤 루이신 BOC 5 g을 얻었다 (77 % 수율). 이 구조는 NMR 분광계에 의하여 확인하였다. 이 생성물의 탈보호를 1 시간 동안 5 내지 10 ℃ 사이의 온도에서 트리플루오로아세트산 중에서 수행하였다. 실리카를 통해 여과하여 정제한 후 원하는 생성물 3.3 g을 단리하였다 (78 % 수율). 이 구조는 NMR 분광계로 확인하였다.
그 후, 폴리글루탐산 상에서의 그래프트 반응을 그래프트된 정도가 7 %가 되게끔 실시예 1에서와 동일한 조건하에서 수행하였다. 중합체의 구조 및 그래프트된 정도를 NMR 분광계로 확인하였다.
<실시예 10: 중합체 P8의 합성>
α-토코페롤 그래프트 및 폴리옥시에틸렌 글리콜 그래프트를 포함하는 폴리글루타메이트의 합성.
α-토코페롤 11 몰% 및 화학식이 MeO(CH2CH2O)aCH2CH2 NH2이고 몰 질량이 3000인 (쉬어워터스 (Shearwaters)사로부터 얻은 제품) 아미노 메톡시폴리에틸렌 글리콜 2 몰%를 써서, 실시예 1에서와 같이 그래프트 반응을 수행하였다. 중합체는 그의 산 형태로, 수율 72 %로 얻어졌다. 양성자 NMR에 의하여 α-토코페롤로 그래프트된 정도는 10.9 %, 폴리에틸렌 글리콜로 그래프트된 정도는 1.9 %임이 확인되었다.
<실시예 11: 인슐린의 흡착>
물 1 ml 중에 pH 7.0에서 중합체 P1 1 mg 및 인슐린 7 mg을 함유하는 용액을 제조하고 2 시간 동안 놓아두고 인큐베이션하였다. 그 다음 이 현탁액을 한외여과하였다 (10,000 x G, 100 KDa 한계치로 20 분). 여액 중의 유리 인슐린을 HPLC로 분석하고, 회합된 인슐린의 양을 그 차이로 추론하였다. 사용된 인슐린을 기준으로 95 % 이상의 회합도가 측정되었다. 동일한 조건하에서, 실시예 8의 비교 중합체는 40 % 회합을 허용했다. 따라서 중합체 P1의 흡착능이 더 크다.
<실시예 12: 효소의 존재하에 중합체 P1의 시험관내 분해>
중합체 P1은 pH 7.5 (인산염 완충제 및 칼슘 양이온 10 mM)에서, 20 mg/ml의 농도로 용해시켰다. 프로테아제 0.1 ml (10 mg/ml의 용액)을 첨가하고 분해는 수성 GPC로 관찰하였다.
초기 중합체의 반감기가 약 100 분으로, 비교적 신속한 분해가 발견되었다.

Claims (34)

  1. 단위체들의 적어도 일부가 하나 이상의 α-토코페롤 단위체를 포함하는 그래프트를 보유함을 특징으로 하는, 아스파르트산 단위체 또는 글루탐산 단위체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 폴리아미노산.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I을 특징으로 하는 폴리아미노산.
    <화학식 I>
    Figure 112010012002369-pct00006
    식 중, R1은 H, 직쇄 C2 내지 C10 또는 분지쇄 C3 내지 C10 아실기, 또는 피로글루타메이트를 나타내며,
    R2는 H, C2 내지 C10 직쇄 또는 C3 내지 C10 분지쇄 알킬, 벤질 또는 말단 아미노산 단위체를 나타내며,
    R3은 H 또는
    (1) 금속 양이온,
    (2) (a) 아민-기재 양이온, (b) 올리고아민-기재 양이온, (c) 폴리아민 기재 양이온, (d) 아미노산 기재 양이온을 포함하는 아족으로부터 선택되는 유기 양이온, 또는
    (3) 양이온 폴리아미노산
    을 포함하는 군에서 선택되는 양이온 종을 나타내고,
    R4는 직접적 결합이거나 1 내지 4 개의 아미노산 단위체를 기재로 하는 "스페이서(spacer)"를 나타내며,
    A는 서로 독립적으로 -CH2- 또는 -CH2-CH2- 라디칼을 나타내며,
    n/(n+m)은 그래프트되는 몰 정도로 정의되며 0.5 내지 100 몰%의 범위이고,
    n+m은 3 내지 1000 범위이고,
    T는 α-토코페롤 단위체를 나타낸다.
  3. 제1항에 있어서, α-L-글루타메이트 또는 α-L-글루탐산 단독중합체로 이루어진 폴리아미노산.
  4. 제1항에 있어서, α-L-아스파르테이트 또는 α-L-아스파르트산 단독중합체로 이루어진 폴리아미노산.
  5. 제1항에 있어서, α-L-아스파르테이트/α-L-글루타메이트 또는 α-L-아스파르트산/α-L-글루탐산 공중합체로 이루어진 폴리아미노산.
  6. 제1항에 있어서, 하나 이상의 α-토코페롤 단위체를 포함하는 그래프트를 보유하는 아스파르트산 또는 글루탐산 단위체 또는 이들의 혼합물의 분포가, 이렇게 구성된 중합체가 랜덤, 블록 형태, 또는 멀티블록 형태가 되도록 하는 것임을 특징으로 하는 폴리아미노산.
  7. 제1항에 있어서, 몰 질량이 2000 내지 100,000 g/mol인 것을 특징으로 하는 폴리아미노산.
  8. 제1항에 있어서, 그래프트되는 몰 정도가 3 % 내지 70 %인 것을 특징으로 하는 폴리아미노산.
  9. 제1항에 있어서, 글루타메이트 또는 아스파르테이트 단위체에 연결된 폴리알킬렌 글리콜 형태의 그래프트를 하나 이상 보유하는 것을 특징으로 하는 폴리아미노산.
  10. 제9항에 있어서, 하기 화학식 II의 폴리아미노산.
    <화학식 II>
    Figure 112008081078286-pct00007
    식 중, R'4는 직접적 결합을 나타내거나 아미노산 단위체 1 내지 4 개를 기재로 하는 "스페이서"를 나타내며,
    X는 산소, 질소 및 황을 포함하는 군에서 선택된 이종원자이며,
    R5 및 R6는 서로 독립적으로 H 또는 직쇄 C1 내지 C4 알킬을 나타내고,
    n은 3 내지 1000의 범위이다.
  11. 제9항에 있어서, 폴리알킬렌 글리콜이 폴리에틸렌 글리콜인 것을 특징으로 하는 폴리아미노산.
  12. 제9항에 있어서, 폴리알킬렌 글리콜의 그래프트된 몰 백분율이 1 % 내지 30 % 범위인 것을 특징으로 하는 폴리아미노산.
  13. 제1항에 따른 폴리아미노산 하나 이상을 포함하는 제약 조성물.
  14. 제1항에 따른 폴리아미노산 하나 이상을 포함하는 화장 조성물.
  15. 제1항에 따른 폴리아미노산 하나 이상을 포함하는 식이요법 조성물.
  16. 제1항에 따른 폴리아미노산 하나 이상을 포함하는 식물보호 조성물.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 활성 성분이 단백질, 당단백질, 다당류, 지질당류, 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드 또는 펩티드인 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 활성 성분이 소수성, 친수성 또는 양친성 유기 비단백질 분자인 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 경구, 비경구, 경비, 질, 눈, 피하, 정맥내, 근육내, 피내, 복막내, 뇌내 또는 협측 경로를 통하여 투여될 수 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 겔, 에멀젼, 용액, 현탁액, 미셀, 나노입자, 마이크로입자, 분말 또는 필름의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 수상 중 폴리아미노산의 미셀, 나노입자 또는 마이크로입자 또는 이들의 혼합물의 콜로이드 현탁액인 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 생체적합성(biocompatible) 용매 중의 용액의 형태라는 것과 피하, 근육내 또는 종양내에 주입될 수 있음을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 주입될 수 있음과 주입된 부위에서 퇴적물을 형성할 수 있음을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제17항에 있어서,
    (a) 의약품의 활성 성분이 단백질, 당단백질, 하나 이상의 폴리알킬렌 글리콜쇄에 연결된 단백질, 펩티드, 다당류, 지질당류, 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드 및 소수성, 친수성 또는 양친성 유기 비단백질 분자인, 경구, 경비, 질, 눈, 피하, 정맥내, 근육내, 피내, 복막내 또는 뇌내 투여용의 의약품;
    (b) 영양제;
    (c) 화장품 또는 식물보호 제품
    으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 것의 제조를 위해 사용되는 조성물.
  26. N-카르복시아미노산 무수물 (NCA)을 중합한 다음, 이렇게 얻어진 중합체를 적합한 조건하에서 가수분해하여 중합체를 그의 산 형태로 얻음으로써 폴리아미노산을 얻으며, 알파-토코페롤과의 커플링을 추가로 포함하는, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 폴리아미노산의 제조 방법.
  27. 제26항에 있어서, 알파-토코페롤과의 커플링이 커플링제인 카르보디이미드의 존재하에 디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈 (NMP) 및 디메틸 술폭시드 (DMSO)로 이루어진 군에서 선택되는 적합한 용매 중에서 비타민 E와 폴리아미노산을 반응시킴으로써 수행되는 폴리아미드산의 산 관능기와 알파-토코페롤의 커플링으로 이루어진 것인 방법.
  28. - 글루타메이트-N-카르복시무수물의 산 관능기와 알파-토코페롤을 커플링시킴으로써 알파-토코페롤-글루타메이트의 NCA 유도체를 합성하는 것,
    - 벤질글루타메이트 NCA와 알파-토코페롤-글루타메이트의 NCA 유도체를 공중합하는 것, 및
    - 실온에서 트리플루오로아세트산 및 브롬화수소산의 혼합물 중에서 공중합체의 벤질 관능기를 선택적 가수분해하는 것
    으로 이루어진 알파-토코페롤의 NCA 유도체의 중합에 의해 폴리아미노산을 얻는, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 폴리아미노산의 제조 방법.
  29. 제26항에 있어서, 알파-토코페롤과의 커플링이 아미노산 1 내지 4개로 이루어진 스페이서를 통해 행해지며, 여기서 상기 커플링은 디알킬카르보디이미드 커플링제의 존재하에, 보호된 아미노산 (이는 나중에 중합체 상의 그래프트가능한 아민 관능기를 갖게끔 탈보호됨)과 비타민 E의 연속적 반응을 통해, 이어서 아미드 결합을 형성하기 위한 중합체의 카르복실산 관능기와 상기 아민 관능기를 갖는 알파-토코페롤-스페이서의 커플링에 의해 수행되는 것인 방법.
  30. 단위체들의 적어도 일부가 하나 이상의 α-토코페롤 단위체를 포함하는 그래프트를 보유하는 것인 아스파르트산 단위체 또는 글루탐산 단위체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 폴리아미노산(들)을 활성 성분과 회합하는, 제17항에 정의된 바와 같은 조성물의 제조 방법.
  31. 제1항에 따른 폴리아미노산 및 제13항에 따른 조성물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 것을 사용하는 것으로 이루어진, 의약품의 활성 성분이 단백질, 당단백질, 하나 이상의 폴리알킬렌 글리콜쇄에 연결된 단백질, 펩티드, 다당류, 지질당류, 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드 및 소수성, 친수성 또는 양친성 유기 비단백질 분자인, 경구, 경비, 질, 눈, 피하, 정맥내, 근육내, 피내, 복막내 또는 뇌내 투여용 의약품의 제조 방법.
  32. 제1항에 따른 폴리아미노산 및 제15항에 따른 조성물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 것을 사용하는 것으로 이루어진, 영양제의 제조 방법.
  33. 제1항에 따른 폴리아미노산 및 제14항에 따른 조성물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 것을 사용하는 것으로 이루어진, 화장품의 제조 방법.
  34. 제1항에 따른 폴리아미노산 및 제16항에 따른 조성물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 것을 사용하는 것으로 이루어진, 식물보호 제품의 제조 방법.
KR1020047019806A 2002-06-07 2003-06-03 알파 토코페롤에 의하여 관능화된 폴리아미노산 및 특히치료용을 위한 이의 용도 KR100972264B1 (ko)

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