JP5324093B2 - 負電荷を有する疎水性基で官能基化された分岐鎖ポリアミノ酸、及びその応用、特に治療への応用 - Google Patents
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Description
本発明はさらに、これらのポリアミノ酸に基づく新規な医薬用、化粧品用、食品用、又は植物衛生用組成物に関する。これらの組成物は、APのベクター化を可能にするタイプのものであってよく、好ましくは、エマルジョン、ミセル、粒子、ゲル、インプラント、又はフィルムの形態を取ることができる。
前記APは、有利には、動物又はヒトに対して、経口、非経口、経鼻、膣内、眼球、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、腹膜内、大脳内、口腔、又は他の経路で投与することができる生理活性化合物である。
本発明に関連するAPは、より具体的には、タンパク質、糖タンパク、ペプチド、多糖、リポ多糖、オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド、及び有機分子であるが、これらに制限されない。しかし、それらは、化粧品、又は除草剤、殺虫剤、殺菌剤等の植物衛生用品であってもよい。
・それらが作用部位に到達するまで、劣化(加水分解、当該部位への沈着、酵素による消化等)から保護され、
・及び/又は、一定期間に亘って治療レベルを維持できるように放出速度を制御し、
・及び/又は、それらを(保護した状態で)作用部位まで輸送する必要がある。
■下記の能力:
○水系コロイド性懸濁液を容易かつ安価に形成し、
○多くの活性成分と容易に会合し、
○これらの活性成分を生体内で放出する
■生体適合性
■生分解性
・前記疎水性グラフト基は、下記一般式(I)で表され、
(I) −X−(GH)−Y
式中:
・−X−は、ポリアミノ酸鎖と−GH−Yとの間の結合基を表し;
・−GH−は、疎水性基を表し;
・−Yは、少なくとも1つの負電荷を有する基、及び/又は、それぞれ少なくとも1つの負電荷を生成することができる1つ以上のイオン性基(互いに同一であっても異なっていてもよい)を表し、
・−GH−は、α−アミノ酸残基を有さない、
ことを特徴とするポリアミノ酸に関する。
・「ポリアミノ酸(polyamino acid)」という用語は、一方では、1種類の「アミノ酸」単位(例えば、Glu(グルタミン酸若しくはグルタメート)単位又はAsp(アスパラギン酸若しくはアスパルテート)単位)を有するPAA、又はアミノ酸共重合体(Glu及びAspアミノ酸単位を、ランダム、傾斜、又はブロック型の集積度で含む)を包含し、他方では、2〜20個の「アミノ酸」単位を含むオリゴアミノ酸、及び20個を上回る「アミノ酸」単位を含むポリアミノ酸を包含し、
・「アミノ酸単位(amino acid unit)」という用語は、置換基が何であるかに関わりなく、それらが上記アミノ酸の性質を改変しない限り、あるアミノ酸の骨格を形成する単量体、又は非単量体の単位に関連する。
a)まず、グラフト基−X−をポリアミノ酸鎖上にグラフトさせ、あるいは、ポリアミノ酸鎖のペンダント反応性基をスペーサ−X−として用い、次いで、−GH−をポリアミノ酸鎖の−X−上に固定し、最後に、−YをGHに固定する。
b)又は、まず、グラフト基−X−をポリアミノ酸鎖上にグラフトさせ、あるいは、ポリアミノ酸鎖のペンダント反応性基をスペーサ−X−として用い、次いで、ブロック−GH−Yを予め結合させ、あるいは、既存のブロック−GH−Yを用い、その後、該−GH−Yをポリアミノ酸鎖の−X−上にグラフトさせる。
c)又は、ブロック−X−GH−Yを予め結合させ、その後、ポリアミノ酸鎖上にグラフトさせ、あるいは、ブロック−X−GHを予め結合させ、又は既存のブロック−X−GHを用い、その後、該−X−GHをポリアミノ酸鎖上にグラフトさせ、最後に、−YをGHに固定する。
という態様でポリアミノ酸鎖にグラフトすることができる。
・適宜少なくとも1つの不飽和結合及び/又は少なくとも1つのヘテロ原子を含んでいてもよい、直鎖又は分岐鎖状のC8〜C30アルキル基、
・適宜少なくとも1つの不飽和結合及び/又は少なくとも1つのヘテロ原子を含んでいてもよい、C8〜C30アルキルアリール基又はアリールアルキル基、
・適宜少なくとも1つの不飽和結合及び/又は少なくとも1つのヘテロ原子を含んでいてもよい、C8〜C30(多)環式基、
から選択される。
■R1は、H、直鎖状C2〜C10アシル基、若しくは分岐鎖状C3〜C10アシル基、又はピログルタメートであり;
■Aは、独立して−CH2−(アスパラギン酸単位)又は−CH2−CH2−(グルタミン酸単位)であり;
■Bは:
・OR3(R3は下記のように定義される)、
・NHR2基(式中、R2は、直鎖状C2〜C10アルキル基、若しくは分岐鎖状C3〜C10アルキル基、又はベンジル基である);又は、
・末端アミノ酸単位(窒素により結合し、カルボン酸基は、NHR2及びOR2で定義されるアミン又はアルコールにより適宜修飾されている)、
のいずれかであり;
■R3は、H、又は好ましくは下記を含む群から選択されるカチオン種であり;
・有利には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムを含むサブグループより選択される金属カチオン、
・有利には、下記を含むサブグループから選択される有機カチオン、
・アミンに基づく陽イオン、
・オリゴアミンに基づく陽イオン、
・ポリアミン(ポリエチレンイミンが特に好ましい)に基づく陽イオン、及び
・有利には、リジン又はアルギニンに基づくカチオンを含む属から選択される1つ以上のアミノ酸に基づく陽イオン、及び、
・有利には、ポリリジン及びオリゴリジンを含むサブグループから選択されるカチオン性ポリアミノ酸、
■−X−は、−O−、−NH−、又は−N−アルキル−(C1〜C5)、(好ましくは天然の)アミノ酸、ジオール、ジアミン、アミノアルコール、又は1〜6個の炭素原子を含むヒドロキシ酸のいずれかから選択される結合基であり、
■−GH−は、8〜30個の炭素原子を含む疎水性基であって:
・適宜少なくとも1つの不飽和結合及び/又は少なくとも1つのヘテロ原子(好ましくはO及び/又はN及び/又はS)を含んでいてもよい直鎖又は分岐鎖状C8〜C30アルキル基、
・適宜少なくとも1つの不飽和結合及び/又は少なくとも1つのヘテロ原子(好ましくはO及び/又はN及び/又はS)を含んでいてもよいC8〜C30アルキルアリール基又はアリールアルキル基、又は
・適宜少なくとも1つの不飽和結合及び/又は少なくとも1つのヘテロ原子(好ましくはO及び/又はN及び/又はS)を含んでいてもよいC8〜C30(多)環式基;
■−Yは:
・カルボキシル基、スルホン酸基、硫酸基、又はリン酸基からなる「アニオン化可能な」基(R3がHである場合)、又は
・Yは、好ましくはカルボキシレート基、スルホネート基、スルフェート基、又はホスフェート基からなるアニオン性基(R3がH以外の基である場合)のいずれかであり;
■n/(n+m)は、モルグラフト化率として定義され、0.5〜100モル%の値をとり;
■n+mは、3〜1000、好ましくは30〜500の値をとる。
aは、7〜19であり、
bは、2〜4であり、
R6は、H又はOHである。
「Microspheres, Microcapsules and Liposomes;第1巻、Preparation and chemical applications」 R.Arshady編、Citus Books 1999.ISBN:0−9532187−1−6.
「Sustained−Release Injectable Products」 J. Senior及びM. Radomsky編.Interpharm Press 2000.ISBN:1−57491−101−5.
「Colloidal Drug Delivery Systems」J.Kreuter編、Marcel Dekker, Inc.1994.ISBN:0−8247−9214−9.
「Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology」D.L.Wise編、Marcel Dekker, Inc.2000.ISBN:0−8247−0369−3.
・APを水溶液に導入し、次いでポリマーを、コロイド状懸濁液又は単離物(凍結乾燥粉末又は沈殿)のいずれかの形態で加える;あるいは、
・溶液中、又は純粋若しくは予め処方された状態のいずれかの状態にあるAPを、乾燥したベクター化粒子(VP)を水等の適当な溶媒中に分散させることにより、すぐに使用するために適宜調製されたコロイド状懸濁液に加える。
●インスリン、インターフェロン、成長ホルモン、インターロイキン、エリスロポイエチン、又はサイトカイン等のタンパク質;
●ロイプロリド、又はシクロスポリン等のペプチド;
●アントラサイクリン、タキソイド、又はカンプトテシン属に属するもの等の低分子;及び
●これらの混合物。
・特に、経口、非経口、経鼻、膣内、眼球、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、腹膜内、及び大脳内投与のための薬剤であって、これらの薬剤の活性成分が、具体的には、タンパク質、糖タンパク、1つ以上のポリアルキレングリコール{例えばポリエチレングリコール(PEG)で、この場合には「PEG修飾」タンパク質という用語が用いられる}に結合したタンパク質、ペプチド、多糖、リポ化糖、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、及び低分子量の疎水性、親水性、又は両親媒性の有機分子である薬剤;
・及び/又は食品;
・及び/又は化粧品若しくは植物衛生用品、
の調製に使用することができる組成物に関する。
・及び/又は食品;
・及び/又は化粧品若しくは植物衛生用品、
を調製する方法であって、以上に定義される少なくとも1つのポリアミノ酸及び/又は以上に開示される組成物を使用する工程を本質的に含むことを特徴とする方法に関する。
リトコール酸から誘導された疎水性基GHでグラフト化されたポリグルタメート(反応性を有する側鎖のカルボキシル基が結合基−X−として作用する)の合成
グルタミン酸メチルのN−カルボキシ無水物誘導体:NCAGluOMeを含むモノマーの重合により、α−L−ポリグルタミン酸(ポリエチレンオキシド標準試料に対して、約12,000g/molの分子量当量を有する)を得る。この重合の後に、仏国特許出願公開第2,801,226号公報に記載の方法により加水分解を行う。
TFA−d中で1H NMRにより測定されたグラフト化率は7.2%である。Mn(NMP中70℃でGPCにより決定)は、PMMA当量で34,800g/molである。
工程1で得られたポリマー2gを200mlの脱塩水中に懸濁させる。0.1N水酸化ナトリウム溶液を、固体が完全に溶解するまで、pH9を超えないように注意しながら滴下する。中和後、0.1N HCl溶液を用いてpHを7.4に調整する。Mn(水溶液中GPCにより決定)は、POE当量で16,600g/molである。
12−ヒドロキシラウリン酸から誘導された疎水性基GHでグラフト化されたポリグルタメート(反応性を有する側鎖のカルボキシル基が結合基−X−として作用する)の合成
500mlの反応器中、窒素気流下で、10gのpGluOH(実施例1と同一の物)を、180mlのDMFに80℃で溶解する。溶液をこの温度で18時間撹拌する。反応混合物を15℃に冷却し、3.91gのDIPCを加えた後、反応混合物を30分間撹拌する。5.87gのHLAを15mlのDMFに溶解した溶液、及び0.57gのDMAPを15mlのDMFに溶解した溶液を順次加える。反応混合物を1.5℃で6時間撹拌し、9mlの1N HClを加えた後、反応混合物を、1lのpH2に酸性化した水(HCl)に滴下することにより、ポリマーを沈殿させる。生成した白色固体をガラスフィルター上で濾過した後、0.1N HCl溶液、水、酢酸エチル、及び最後はジイソプロピルエーテルで順次洗浄する。真空オーブンで乾燥後、12.6gの白色固体が得られる。
TFA−d中で1H NMRにより測定されたグラフト化率は27.4%である。Mn(NMP中70℃でGPCにより決定)は、PMMA当量で38,000g/molである。
工程1で得られたポリマー4gを200mlの脱塩水中に懸濁させる。0.1N水酸化ナトリウム溶液を、固体が完全に溶解するまで、pH8を超えないように注意しながら滴下する。中和後、0.1N HCl溶液を用いてpHを7.4に調整する。Mn(水溶液中GPCにより決定)は、POE当量で18,600g/molである。
12−ヒドロキシラウリン酸(HLA)から誘導された疎水性基GH及びα−トコフェロール(T)から誘導された疎水性基GH’でグラフト化されたポリグルタメート(反応性を有する側鎖のカルボキシル基が結合基−X−として作用する)の合成
500mlの反応器中、窒素気流下で、5gのpGluOH(実施例1と同一の物)及び47mgのDMAPを、90mlのDMFに80℃で溶解し、溶液をこの温度で18時間撹拌する。反応混合物を15℃に冷却し、1.67gのD,L−α−トコフェロールを5mlのDMFに溶解した溶液、940mgのDMAPを5mlのDMFに溶解した溶液、及び780mgのDIPCを順次加える。反応混合物を15℃で3時間30分撹拌し、5mlの1N HClを加えた後、反応混合物を、400mlの酸性化した塩化ナトリウム水溶液(60gのNaCl、pH=2、HCl)及び200mlのジイソプロピルエーテル中に滴下することにより、ポリマーを沈殿させる。生成した白色固体をガラスフィルター上で濾過した後、300mlの水と200mlのジイソプロピルエーテルとの混合物で3回、次いで300mlのジイソプロピルエーテルで2回洗浄する。真空オーブンで乾燥後、5.1gの白色固体が得られる。
TFA−d中で1H NMRにより測定されたグラフト化率は9.5%である。Mn(NMP中70℃でGPCにより決定)は、PMMA当量で39,100g/molである。
500mlの反応器中、窒素気流下で、工程1で得られたポリマー5gを、90mlのDMFに80℃で溶解する。溶液をこの温度で18時間撹拌する。反応混合物を15℃に冷却し、1.95gのDIPCを加えた後、反応混合物を30分間撹拌する。3.35gのHLAを5mlのDMFに溶解した溶液、及び280mgのDMAPを5mlのDMFに溶解した溶液を順次加える。反応混合物を15℃で2時間撹拌し、5mlの1N HClを加えた後、反応混合物を、600mlのpH2に酸性化した水(HCl)に滴下することにより、ポリマーを沈殿させる。生成した白色固体をガラスフィルター上で濾過した後、100mLのDMFに再溶解し、反応混合物を600mlのpH2に酸性化した水(HCl)に滴下することにより、再沈殿させる。生成した白色固体をガラスフィルターで濾過し、0.1N HCl溶液、水、及び最後にジイソプロピルエーテルで順次洗浄する。真空オーブンで乾燥後、5.6gの白色固体が得られる。
TFA−d中で1H NMRにより測定されたグラフト化率は35%である。Mn(NMP中70℃でGPCにより決定)は、PMMA当量で43,000g/molである。
工程2で得られたポリマー2gを200mlの脱塩水中に懸濁させる。懸濁液を激しく撹拌し、0.1N水酸化ナトリウム溶液を、固体が完全に溶解するまで、pH8を超えないように注意しながら滴下する。中和後、0.1N HCl溶液を用いてpHを7.4に調整する。Mn(水溶液中GPCにより決定)は、POE当量で12,900g/molである。
性質を比較し、本発明の特徴を示すために、同一の方法により、同様の構造を有する3種類のポリマーを合成した。これらのポリマーは、(イオン性の電荷を有しない)下記のグラフト基を有している:
C1:コレステロール(CHOL)
C2:n−ドデカノール(OC12)
C3:α−トコフェロール(T)
1ミリリットル当たり所定量のポリマー及び200IUのインスリン(7.4mg)を含むpH7.4の水溶液を調製する。前記溶液を室温にて2時間インキュベートし、限外濾過(100kDaにてカットオフ、18℃、10000Gの下で15分間)によって遊離のインスリンを結合インスリンから分離する。濾液から回収される遊離のインスリンを、HPLC(高性能液体クロマトグラフィー)により定量し、結合インスリンの量を減算する。結果を以下の表2に示す。
Claims (17)
- 主鎖がα−L−グルタメート及び/又はα−L−グルタミン酸単位、又はα−L−アスパルテート及び/又はα−L−アスパラギン酸単位を含むことを特徴とする請求項1記載のポリアミノ酸。
- 下記一般式(II)で表されることを特徴とする請求項1又は2記載のポリアミノ酸。
■R1は、H、直鎖状C2〜C10アシル基、若しくは分岐鎖状C3〜C10アシル基、又はピログルタメートであり;
■Aは、独立して−CH2−(アスパラギン酸単位)又は−CH2−CH2−(グルタミン酸単位)であり;
■Bは:
・OR3(R3は下記のように定義される)、
・NHR2基(式中、R2は、直鎖状C2〜C10アルキル基、若しくは分岐鎖状C3〜C10アルキル基、又はベンジル基である);又は、
・末端アミノ酸単位(窒素により結合し、カルボン酸基は、NHR2及びOR2で定義されるアミン又はアルコールにより適宜修飾されている)、
のいずれかであり;
■R3は、H、又は下記を含む群から選択されるカチオン種であり;
・有利には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムを含むサブグループより選択される金属カチオン、
・有利には、下記を含むサブグループから選択される有機カチオン、
・アミンに基づく陽イオン、
・オリゴアミンに基づく陽イオン、
・ポリアミンに基づく陽イオン、及び
・有利には、リジン又はアルギニンに基づくカチオンを含む属から選択される1つ以上のアミノ酸に基づく陽イオン、及び、
・有利には、ポリリジン及びオリゴリジンを含むサブグループから選択されるカチオン性ポリアミノ酸、
■−X−GH−Yは、下記の化学種からなる群から選択され;
・aは、7〜19であり、
・bは、2〜4であり、
・R 6 は、H又はOHであり、
■n/(n+m)は、モルグラフト化率として定義され、0.5〜100モル%の値をとり;
■n+mは、3〜1000の値をとる。 - オクタノール、ドデカノール、テトラデカノール、ヘキサデカノール、オクタデカノール、オレイルアルコール、トコフェロール、及びコレステロールからなる群から選択される基の誘導体である少なくとも1つの疎水性基GH’をさらに有することを特徴とする請求項1記載のポリアミノ酸。
- 分子量が2000〜200,000g/モルであることを特徴とする請求項1から4のいずれか記載のポリアミノ酸。
- グルタメート及び/又はアスパルテート単位に結合したポリアルキレングリコール型の少なくとも1つのグラフト基を有することを特徴とする請求項1から5のいずれか記載のポリアミノ酸。
- 請求項1から6のいずれか記載のポリアミノ酸を含む医薬用、化粧品用、食品用、又は植物衛生用組成物。
- 少なくとも1つの活性成分を含むことを特徴とする請求項7記載の組成物。
- 前記活性成分が、共有化学結合以外の1つ以上の結合を介して、前記ポリアミノ酸と会合していることを特徴とする請求項8記載の組成物。
- 前記活性成分が、タンパク質、糖タンパク質、1つ以上のポリアルキレングリコール鎖に結合したタンパク質、多糖、リポ多糖、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、又はペプチドであることを特徴とする請求項8又は9記載の組成物。
- 前記活性成分が、低分子量の疎水性、親水性、又は両親媒性の有機分子であることを特徴とする請求項8又は9記載の組成物。
- 経口、非経口、経鼻、膣内、眼球、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、腹膜内、大脳内、又は口腔内の経路により投与可能であることを特徴とする請求項7から11のいずれか記載の組成物。
- ゲル、溶液、エマルジョン、粉末、又はフィルムの形態であることを特徴とする請求項7から12のいずれか記載の組成物。
- 水相中のポリアミノ酸のナノ粒子及び/又は微粒子及び/又はミセルのコロイド状の懸濁液であることを特徴とする請求項13記載の組成物。
- 生体適合性の溶媒中に溶解した溶液の形態であり、皮下又は筋肉内の経路により、あるいは腫瘍内部に注射可能であることを特徴とする請求項7から14のいずれか記載の組成物。
- 注射部位で持続性薬剤を形成することが可能であることを特徴とする請求項15記載の組成物。
- 特に、経口、非経口、経鼻、膣内、眼球、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、腹膜内、及び大脳内投与のための薬剤であって、これらの薬剤の活性成分が、特に、タンパク質、糖タンパク、1つ以上のポリアルキレングリコールに結合したタンパク質、ペプチド、多糖、リポ多糖、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、及び低分子量の疎水性、親水性、又は両親媒性の有機分子である薬剤;
・及び/又は食品;
・及び/又は化粧品若しくは植物衛生用品、
を調製する方法であって、請求項1から6のいずれか記載のポリアミノ酸、及び/又は請求項7から16のいずれか記載の組成物を使用する工程を本質的に含むことを特徴とする方法。
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