JP2010529214A - カチオン性基及び疎水性基により官能基化したポリグルタミン酸及びその応用、特にはその治療への応用 - Google Patents
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Abstract
本発明の目的は、APのベクター化に用いることができ、また、生体適合性、生分解性、多くの有効成分と容易に会合又は多くの有効成分を溶解させる能力、及び生体内でこれら有効成分を放出する能力、といった全ての要件を満たす新規なポリマー出発原料を提供することである。この目標は、脱プロトン化された場合に7又は7より大きなpKaを示すカチオン性基並びに8〜30個の炭素原子を含む疎水性基によって変性された新規なポリグルタミン酸塩に関する本発明によって達成される。
これらカチオン性基によって変性されたポリグルタミン酸塩は、有効成分のベクター化のための粒子に容易かつ経済的に変換され、これら粒子はそれ自体安定な水性コロイド懸濁液を形成することができる。これら変性ポリグルタミン酸塩は、インスリン等のタンパク質に会合する能力を保持しながら、他の類似ポリマーよりも粘性が低いという利点を示す。いくつかは酸性のpHで水に可溶であり、生理的pH(7.4)で水に不溶となり、そのため、皮下注射の際に注射位置で沈殿を生じるはずである。
Description
それらの分解(加水分解、酵素による消化など)を防ぎ、
及び/又は一定期間に渡って治療レベルを維持するために、それらの放出速度を制御し、
及び/又はそれらを(それらを保護しながら)作用部位まで運搬する
必要性がある。
安定な水性のコロイド懸濁液を容易かつ経済的に形成する能力、
多くの有効成分と容易に会合する能力、
これら有効成分を生体内において放出する能力、
生体適合性、
生分解性、
加水分解に対する安定性
といった全ての要件の仕様を最適に満たすようにすることである。
少なくとも1%且つ多くとも99%のカチオン性基(グルタミン酸残基についてのモル%)によって、
平均して、1分子当り少なくとも2つの疎水性ペンダント基(GH)によって
官能基化されていることを意味する。本発明によれば、ポリグルタミン酸は、疎水性ペンダント基(GH)に加え、コポリマー鎖の少なくとも一つの末端に結合している疎水性基(GH)を含むことができる。
製剤段階において注入を容易にする又は使用を容易にするために、ポリマーの粘度を低減すること、
中性、アニオン性もしくはカチオン性の有効成分に対して良好な会合をもたらすこと
において、非常に有効であることを証明できる。
アニオン性、カチオン性もしくは中性であって、帯電した又は帯電していない有効成分と会合でき、
中程度の酸性(pH=4〜5)においてカチオン性であって、中性のpHにおいて中性又は弱く帯電することができる。この場合、このpH依存性により、pH=4〜5の溶液中でそれらを有効成分と会合させた後、生理的媒体中で沈殿物を生じさせることができる。
Y=それぞれ独立してH又はCH3、
Z-=クロライド、スルフェート、ホスフェート又はアセテート、
L=官能性カルボキシル基又はその誘導基で任意に置換された直鎖(C2〜C6)アルキレン]で表わされる。
或いは、
−NH−(CH2)4−NH3 +,Z-、
−NH−(CH2)4−NH−C(=NH)−NH3 +,Z-、
−O−(CH2)2−N+(CH3)3,Z-、
−O−(CH2)2−NH3 +,Z-
[式中、Z-は、クロライド、スルフェート、ホスフェート又はアセテートであって、好ましくはクロライドである]
から選択することができる。
少なくとも1つの不飽和結合及び/又は少なくとも1つのヘテロ原子を任意に含むことができる直鎖もしくは分岐鎖のC8〜C30のアルキル、
少なくとも1つの不飽和結合及び/又は少なくとも1つのヘテロ原子を任意に含むことができるC8〜C30のアルキルアリール又はアリールアルキル、
並びに、少なくとも1つの不飽和結合及び/又は少なくとも1つのヘテロ原子を任意に含むことができるC8〜C30の(ポリ)環状化合物
からなる群から選択する。
[式中、Aは、それぞれ独立して、
RNH−(ここで、RはH、C2〜C10の直鎖若しくはC3〜C10の分岐鎖アルキル基又はベンジル基である)、
式:
R8、R9及びR10は、それぞれ独立してH、C2〜C10の直鎖若しくはC3〜C10の分岐鎖アルキル基又はベンジル基である)で表される末端アミノ酸残基であり、
Bは、直接的な結合、又は、好ましくは以下の基:
−O−、−NH−、−N(C1〜C5のアルキル)−、1〜6個の炭素原子を含むアミノ酸(好ましくは天然アミノ酸)の、ジオールの、トリオールの、ジアミンの、トリアミンの、アミノアルコールの又はヒドロキシ酸の残基から選択される2価、3価若しくは4価の結合基であり、、
Dは、H、C2〜C10の直鎖若しくはC3〜C10の分岐鎖アシル基又はピログルタメートであり、
疎水性基(GH)は、それぞれ互いに独立して、
少なくとも1つの不飽和結合及び/又は少なくとも1つのヘテロ原子(好ましくはO及び/又はN及び/又はS)を任意に含むことができる直鎖若しくは分岐鎖のC8〜C30のアルキル、又は
少なくとも1つの不飽和結合及び/又は少なくとも1つのヘテロ原子(好ましくはO及び/又はN及び/又はS)を任意に含むことができるC8〜C30のアルキルアリール若しくはアリールアルキル、又は
少なくとも1つの不飽和結合及び/又は少なくとも1つのヘテロ原子(好ましくはO及び/又はN及び/又はS)を任意に含むことができるC8〜C30の(ポリ)環状化合物から選択される基であり、
好ましくは、この基は、オクタノール、ドデカノール、テトラデカノール、ヘキサデカノール、オクタデカノール、オレイルアルコール、トコフェロールおよびコレステロールからなる群から選択され、Bを直接結合とし、
R1は、下記式:
−NH−(CH2)w−NH3 +,Z-(ここで、wは2〜6の間、好ましくは4である)、
−NH−(CH2)4−NH−C(=NH)−NH3 +,Z-、
−O−(CH2)2−NH3 +,Z-、
−O−(CH2)2−N+(CH3)3,Z-、
の一つで表わされる基、
式:
R12は、H、C2〜C10の直鎖若しくはC3〜C10の分岐鎖アルキル又はベンジルであり、
R13は、−(CH2)4−NH3 +,Z-、−(CH3)3−NH−C(=NH)−NH3 +,Z-、−(CH2)3−NH3 +,Z-(ここで、対アニオンZ-は、クロライド、スルフェート、ホスフェート又はアセテートであり、好ましくはクロライドである)である}で表されるアミノ酸残基もしくはアミノ酸誘導基であり、
R3は、ヒドロキシエチルアミノ−、アルキレングリコール、ポリアルキレングリコール、又は式:
p、q、r及びsは、正の整数であり、
(p)/(p+q+r+s)は、疎水性基GHのモルでのグラフト度合で定義され、2〜99モル%、好ましくは5〜50モル%の間で変化し、但し、各コポリマー鎖は平均して少なくとも3つの疎水性のグラフトを有し、
(q)/(p+q+r+s)は、カチオン性基のモルでのグラフト度合で定義され、1〜99モル%で変化し、
(p+q+r+s)は、10〜1000、好ましくは30から500の間で変化し、
(r)/(p+q+r+s)は、0〜98モル%で変化し、
(s)/(p+q+r+s)は、0〜98モル%で変化する]で表わされるもの、及びその薬学的に許容可能な塩である。
“Microspheres, Microcapsules and Liposomes;第1巻、Preparation and chemical applications”,R.Arshady編,Citus Books,1999.ISBN:0−9532187−1−6.
“Sustained−Release Injectable Products”,J.Senior及びM.Radomsky編,Interpharm Press,2000.ISBN:1−57491−101−5.
“Colloidal Drug Delivery Systems”,J.Kreuter編,Marcel Dekker,Inc.,1994.ISBN:0−8247−9214−9.
“Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology”,D.L.Wise編,Marcel Dekker,Inc.,2000.ISBN:0−8247−0369−3.
APを水へ溶解させ、次に、コロイド懸濁液の形態又は単離されたVP(凍結乾燥物若しくは沈殿物)の形態のいずれかで、VPを添加すること、
或いは、溶液又は純粋状態若しくは予備調合状態のいずれかで、APを、任意で水等の適切な溶媒の中で乾燥したVPを分散させて使用時に調製したVP粒子のコロイド懸濁液に加えること、
で実行することができる。
更により好ましくは、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、ダーベポエチン、ヘモグロビンラフィマー、それらの類似物若しくは誘導体等のエリスロポエチンの下位群;オキシトシン、バソプレッシン、副腎皮質刺激ホルモン、表皮増殖因子、血小板由来増殖因子(PDGF)、造血刺激因子、及びそれらの混合物、アルテプラーゼ、テネクテプラーゼ、因子VII(a)若しくは因子VII等の血液因子;ヘモグロビン、シトクロム、アルブミン、プロラクチン、ルリベリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)、及びリュープロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン若しくはナファレリン等の類似物;LHRH拮抗薬、LHRH競合物、ヒト、ブタ、仔ウシ成長ホルモン(GH)、成長ホルモン放出因子、インシュリン、ソマトスタチン、グルカゴン、インターロイキン又はそれらの混合物(IL−2、IL−11、IL−12)、インターフェロンα、α−2b、β、β−1aまたはγ等のインターフェロン;ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン、ウロガストロン、セクレチン、カルシトニン、エンケファリン、エンドモルフィン、アンジオテンシン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)、腫瘍壊死因子(TNF)、神経成長因子(NGF)、ベクラペルミン、トラフェルミン、アンセスチム又はケラチノサイト成長因子等の増殖因子、顆粒球−コロニー刺激因子(G−CSF)、顆粒球−マクロファージ−コロニー刺激因子(GM−CSF)、マクロファージ−コロニー刺激因子(M−CSF)、ヘパリナーゼ、骨形成タン白質(BMP)、hANP、グルカゴン様ペプチド(GLP−1)、VEG−F、組換B型肝炎ウイルス表面抗原(rHBsAg)、レニン、サイトカイン、ブラジキニン、バシトラシン、ポリミキシン、コリスチン、チロシジン、グラミシジン、エタネルセプト、イミグルセラーゼ、ドロトレコギンα、シクロスポリン及び合成類似物、酵素の、サイトカインの、抗体の、抗原の及びワクチンの薬学的活性を有する変性物及び断片、リツキシマブ、インフリキシマブ、トラスツズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、トシツモマブ、エファリツマブ及びセツキシマブ等の抗体からなる群から選択される。
インスリン、インターフェロン、成長ホルモン、インターロイキン、エリスロポエチン又はサイトカイン等のタンパク質、
ロイプロリド又はシクロスポリン等のペプチド、
アントラサイクリン、タキソイド又はカンプトセシンの部類に属するもの等の小分子、
及びそれらの混合物
が挙げられる。
アルコール中毒治療のための薬剤、アルツハイマー病治療のための薬剤、麻酔薬、末端肥大症の治療のための薬剤、鎮痛剤、抗喘息薬、アレルギー治療薬、制ガン剤、抗炎症薬、抗凝血剤及び抗血栓剤、抗痙攣薬、抗てんかん薬、抗糖尿病薬、鎮吐薬、抗緑内障薬、抗ヒスタミン薬、抗感染薬、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス薬、抗パーキンソン病薬、抗コリン作動薬、鎮咳薬、炭酸脱水酵素阻害薬、心血管治療薬、抗高脂血症薬、抗不整脈薬、血管拡張剤、狭心症薬、抗高血圧薬、血管保護薬、コリンエステラーゼ阻害薬、中枢神経系疾患の治療薬、中枢神経系の興奮剤、避妊薬、妊娠促進薬、子宮運動の誘引剤及び阻害剤、嚢胞性繊維症の治療薬、ドーパミン受容体作用薬、子宮内膜症の治療薬、勃起障害の治療薬、不妊治療薬、消化器疾患の治療薬、免疫調節薬及び免疫抑制薬、記憶障害の治療薬、抗片頭痛薬、筋弛緩剤、ヌクレオシド類似体、骨粗鬆症の治療薬、副交感神経刺激薬、プロスタグランジン、精神病治療薬、鎮静剤、催眠薬及び精神安定剤、神経弛緩薬、抗不安剤、精神刺激薬、抗うつ剤、皮膚病治療薬、ステロイド及びホルモン、アンフェタミン、食欲減退薬、非無痛鎮痛剤、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、下剤、向精神薬、及びこれら製品の任意の組み合わせ
の少なくとも1種から選択される。
特には、経口投与、経鼻投与、経膣投与、経眼投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、又は大脳内投与のための薬物であって、これら薬物の有効成分が特にはタンパク質、糖タンパク質、1つ又は複数のポリアルキレングリコール鎖{例えばポリエチレングリコール(PEG)}と結合したタンパク質{この場合、使用される語句は「PEG変性」タンパク質である}、ペプチド、多糖類、リポ多糖類、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、及び疎水性、親水性若しくは両親媒性の有機小分子とすることができる薬剤、
及び/又は栄養物、
及び/又は化粧品もしくは植物防疫品
の調製方法も対象とし、
該方法は、上記で定義したポリアミノ酸の少なくとも1種、及び/又は前記組成物を使用することを本質的に特徴とする。
比較対象化合物C1は、カチオン性基で変性されたポリグルタミン酸塩、即ち、5%のα−トコフェロールのラセミ体でランダムにグラフト化された重合度(DP)220のポリグルタミン酸塩の前駆体(アニオン性の形態)である。この化合物は、国際公開第03/104303号に記載されている方法によって得られる。
pH=7.4で、1mlあたり10mgのポリマーと200IUのインスリン(7.4mg)を含む水溶液を調製する。該溶液を室温で2時間インキュベートし、遊離のインスリンを限外濾過(閾値100kDa、10 000G、18℃で15分間)により、会合したインスリンから分離する。濾液から回収した遊離のインスリンを、HPLC(高速液体クロマトグフィー)により分析し、会合したインスリンの量を推定する。その結果を下記の表1に示す。
結果は、本発明のポリマー(実施例9及び10)がpHに依存した溶解性を示し、化合物C1とは対照的に、中程度の酸性pH(pH=4)で有効成分と共に製剤化でき、かつ生理的なpH(pH7付近)では沈殿を生ず得ることを示している。
水溶液中において、一定量の1433−ヌクレオチドの治療用RNAに対してポリマー(1)、(3)(pH=7.4において全体的にカチオン性である本発明に従うポリマーの2つの例)又はC1の量を増やしながら、ポリマー/RNAの会合を実行する。これらの混合物を37℃で2時間インキュベートした後、変性条件下、1%のアガロースゲルの電気泳動(RNAをエチジウムブロマイドで検出)によって分析する。RNAのみのものを完全性のポジティブコントロールとして用いる。市販のRNA分解酵素でインキュベートしたRNAを分解したRNAのコントロールとして用いる。
ウシ胎仔血清を含まないOpti−MEM(登録商標)培地中で、Cy3により標識化した30塩基のRNAオリゴヌクレオチドと、該オリゴヌクレオチドと完全に会合させるのに必要な最低限量に近い量のポリマー(3)又は(7)とを混合する。この混合物を、25 000細胞/ウェルで、24ウェルプレートに生育したヒト肝細胞がん細胞Huh−7に接触させる。37℃、5%のCO2で、4時間、細胞を培養した後、20%ウシ胎仔血清(FCS)を含むD−MEM培地を、FCSの最終濃度が10%になるように加える。オリゴヌクレオチド/ポリマー混合物で、24時間培養した後、細胞を洗浄し、その細胞膜をビオチニル化コンカナバリンによって標識化した後、3.7%パラホルムアルデヒドで3分間細胞を固定する。
Claims (18)
- グルタミン酸残基を含む、ポリアミノ酸又はその薬学的に許容可能な塩であって、
前記グルタミン酸残基のいくつかは脱プロトン化された場合に7又は7より大きなpKaを示すカチオン性ペンダント基を有し、該カチオン性基は互いに同一もしくは異なり、
他のグルタミン酸残基は疎水性ペンダント基(GH)を有し、該疎水性基(GH)は互いに同一もしくは異なり、
前記カチオン性基が下記式:
Y=それぞれ独立してH又はCH3、
Z-=クロライド、スルフェート、ホスフェート又はアセテート、
L=官能性カルボキシル基又はその誘導基で任意に置換された直鎖(C2〜C6)アルキレン]で表わされ、
前記疎水性基(GH)が、
少なくとも1つの不飽和結合及び/又は少なくとも1つのヘテロ原子を任意に含むことができる直鎖もしくは分岐鎖のC8〜C30のアルキル、
少なくとも1つの不飽和結合及び/又は少なくとも1つのヘテロ原子を任意に含むことができるC8〜C30のアルキルアリール又はアリールアルキル、及び
少なくとも1つの不飽和結合及び/又は少なくとも1つのヘテロ原子を任意に含むことができるC8〜C30の(ポリ)環状化合物
からなる群から選択される、
ことを特徴とするポリアミノ酸又はその薬学的に許容可能な塩。 - 前記カチオン性ペンダント基がアミド又はエステル結合を介して前記グルタミン酸残基にグラフト化されている、請求項1に記載のポリアミノ酸。
- 前記ポリアミノ酸が、α位のカルボキシル基でポリアミノ酸に結合しているL−グルタミン酸塩又はL−グルタミン酸のホモポリマーからなる、請求項1又は請求項2に記載のポリアミノ酸。
- 前記カチオン性ペンダント基が、
或いは、
−NH−(CH2)4−NH3 +,Z-、
−NH−(CH2)4−NH−C(=NH)−NH3 +,Z-、
−O−(CH2)2−N+(CH3)3,Z-、
−O−(CH2)2−NH3 +,Z-
[式中、Z-は、クロライド、スルフェート、ホスフェート又はアセテートであり、好ましくはクロライドである]である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のポリアミノ酸。 - 前記ポリアミノ酸が、ポリマー鎖1つ当り平均で少なくとも3つの疎水性基(GH)を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載のポリアミノ酸。
- 更に他のグルタミン残基が前記疎水性基(GH)以外の非イオン性ペンダント基を有し、該非イオン性基が互いに同一もしくは異なる、請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリアミノ酸。
- 前記非イオン性ペンダント基がヒドロキシエチルアミノである、請求項6に記載のポリアミノ酸。
- 更にその他のグルタミン酸残基が、前記疎水性基(GH)とは異なる中性のpHでイオン化しない基を有し、該中性のpHでイオン化しない基が互いに同一もしくは異なる、請求項1〜7のいずれか一項に記載のポリアミノ酸。
- 前記ポリアミノ酸が、グルタミン酸塩残基に結合したポリアルキレン(好ましくはポリエチレン)グリコールタイプのグラフトを少なくとも1つ有する、請求項1〜9のいずれか一項に記載のポリアミノ酸。
- 前記ポリアミノ酸が、下記式(I):
[式中、Aは、それぞれ独立して、
RNH−(ここで、Rは、H、C2〜C10の直鎖若しくはC3〜C10の分岐鎖アルキル基又はベンジル基である)、又は
式:
R8、R9及びR10は、それぞれ独立してH、C2〜C10の直鎖若しくはC3〜C10の分岐鎖アルキル基又はベンジル基である)で表わされる末端アミノ酸残基であり、
Bは、直接的な結合、又は、好ましくは以下の基:
−O−、−NH−、−N(C1〜C5のアルキル)−、1〜6個の炭素原子を含むアミノ酸(好ましくは天然アミノ酸)の、ジオールの、トリオールの、ジアミンの、トリアミンの、アミノアルコールの又はヒドロキシ酸の残基から選択される2価、3価若しくは4価の結合基であり、
Dは、H、C2〜C10の直鎖若しくはC3〜C10の分岐鎖アシル基又はピログルタメートであり、
疎水性基(GH)は、それぞれ互いに独立して、
少なくとも1つの不飽和結合及び/又は少なくとも1つのヘテロ原子(好ましくはO及び/又はN及び/又はS)を任意に含むことができる直鎖若しくは分岐鎖のC8〜C30のアルキル、又は
少なくとも1つの不飽和結合及び/又は少なくとも1つのヘテロ原子(好ましくはO及び/又はN及び/又はS)を任意に含むことができるC8〜C30のアルキルアリール若しくはアリールアルキル、又は
少なくとも1つの不飽和結合及び/又は少なくとも1つのヘテロ原子(好ましくはO及び/又はN及び/又はS)を任意に含むことができるC8〜C30の(ポリ)環状化合物から選択される基であり、
R1は、下記式:
−NH−(CH2)w−NH3 +,Z-(ここで、wは2〜6の間、好ましくは4である)、
−NH−(CH2)4−NH−C(=NH)−NH3 +,Z-、
−O−(CH2)2−NH3 +,Z-、
−O−(CH2)2−N+(CH3)3,Z-、
の一つで表わされる基、
式:
R12は、H、C2〜C10の直鎖若しくはC3〜C10の分岐鎖アルキル或いはベンジルであり、
R13は、−(CH2)4−NH3 +,Z-、−(CH3)3−NH−C(=NH)−NH3 +,Z-、−(CH2)3−NH3 +,Z-(ここで、対アニオンZ-は、クロライド、スルフェート、ホスフェート又はアセテートであり、好ましくはクロライドである)である}で表されるアミノ酸残基若しくはアミノ酸誘導基であり、
R3は、ヒドロキシエチルアミノ、アルキレングリコール、ポリアルキレングリコール基、又は式:
p、q、r及びsは、正の整数であり、
(p)/(p+q+r+s)は、疎水性基GHのモルでのグラフト度合で定義され、2〜99モル%、好ましくは5〜50モル%の間で変化し、但し、各コポリマー鎖は平均して少なくとも3つの疎水性のグラフトを有し、
(q)/(p+q+r+s)は、カチオン性基のモルでのグラフト度合で定義され、1〜99モル%で変化し、
(p+q+r+s)は、10〜1000、好ましくは30から500の間で変化し、
(r)/(p+q+r+s)は、0〜98モル%で変化し、
(s)/(p+q+r+s)は、0〜98モル%で変化する]で表わされる、請求項1〜10のいずれか一項に記載のポリアミノ酸又はその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1〜11のいずれか一項に記載のポリアミノ酸を少なくとも1種含む、薬剤、化粧品、健康食品又は植物防疫組成物。
- 更に有効成分を少なくとも1種含む、請求項12に記載の組成物。
- 前記有効成分が、共有化学結合以外の一つ又は複数の結合により前記ポリアミノ酸と会合している、請求項13に記載の組成物。
- 前記有効成分が、DNA、DNA断片、RNA及びオリゴRNAからなる群から選択される、請求項13又は14に記載の組成物。
- 前記組成物が、水相若しくは油相中でのポリアミノ酸のナノ粒子及び/又はマイクロ粒子及び/又はミセルのコロイド懸濁液を含む、請求項12〜15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記懸濁液が、酸性のpHでは水相中においてナノ粒子のコロイド溶液であり、生理的pHでは沈殿を生じる、請求項16に記載の組成物。
- 薬剤、特には、経口投与、経鼻投与、経肺投与、経膣投与、経眼投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮内投与、腹腔内投与又は大脳内投与のための薬剤の調製方法あって、
該方法が、請求項1〜11のいずれか一項に記載のポリアミノ酸の少なくとも一種及び/又は請求項12〜17のいずれか一項に記載の組成物を使用することを本質的に特徴とし、
前記薬剤の有効成分が、タンパク質、糖タンパク質、一つ又は複数のポリアルキレングリコール鎖に結合したタンパク質、ペプチド、多糖類、リポ多糖類、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、疎水性、親水性及び両親媒性の有機小分子、栄養分、化粧品及び植物防疫品からなる群から選択される
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