JP2010526040A - 高分子電解質および活性成分を基にした放出制御粒子および該粒子を含む製剤 - Google Patents
高分子電解質および活性成分を基にした放出制御粒子および該粒子を含む製剤 Download PDFInfo
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Abstract
これらAPを有する新規の粒子は、数日間、さらには数週間の長期間にわたってAPを放出する。
本発明は、第1態様において、
a)帯電状態で疎水側基(GH)を有する第1高分子電解質ポリマー(PE1)であって、pH3〜8のうち少なくとも一つのpHm値で粒子のコロイド溶液を水中で自発的に形成する第1高分子電解質ポリマー(PE1)と、
b)第1高分子電解質ポリマー(PE1)と異極性である第2高分子電解質ポリマー(PE2)であって、前記pHのうち少なくとも一つの前記pHm値で溶液またはコロイド溶液を水中で形成する第2高分子電解質ポリマー(PE2)と、
c)第1高分子電解質ポリマー(PE1)のコロイド溶液の粒子と非共有で会合した少なくとも一つの活性成分(AP)と、
を有する粒子に関し、前記粒子が、pHmと等しいpHで、活性成分(AP)と会合した粒子のコロイド溶液の形の第1高分子電解質ポリマー(PE1)を、溶液またはコロイド溶液の形の第2高分子電解質ポリマー(PE2)と混合することで得られる。
本発明はまた、これらの粒子を調製する方法と、かかる粒子を有する製剤と、薬剤を調製する方法とに関するものである。
Description
1.活性および非変性治療用プロテイン、例えば、ヒトタンパク質または合成タンパク質を持続放出し、血漿濃度を治療用の濃度に維持すること
2.容易に注入可能とするのに十分に低い注射での粘度
3.優れた毒性・耐性プロファイルを示す生体適合性および生分解性
a)帯電状態で疎水側基(GH)を有する第1高分子電解質ポリマー(PE1)であって、好ましくは直鎖α−ポリアミノ酸であり、pH3〜8のうち少なくとも一つのpHm値で粒子のコロイド溶液を水中で自発的に形成する第1高分子電解質ポリマー(PE1)と、
b)第1高分子電解質ポリマー(PE1)と異極性である第2高分子電解質ポリマー(PE2)であって、好ましくは直鎖α−ポリアミノ酸であり、前記pHのうち少なくとも一つの前記pHm値で溶液またはコロイド溶液を水中で形成し、但し、第1高分子電解質ポリマー(PE1)がポリアミノ酸である場合、第2高分子電解質ポリマー(PE2)はポリリシンもしくはポリエチレンイミンのいずれでもない、第2高分子電解質ポリマー(PE2)と、
c)第1高分子電解質ポリマー(PE1)のコロイド溶液の粒子と非共有で会合する少なくとも一つの活性成分(AP)と、
を有し、少なくとも一つの活性成分(AP)を持続放出する上記粒子が、pHmと等しいpHで、活性成分(AP)と会合した粒子のコロイド溶液の形の第1高分子電解質ポリマー(PE1)を、溶液またはコロイド溶液の形の第2高分子電解質ポリマー(PE2)と混合することで得られる。
1)pH3〜8のpHm値で、帯電状態で疎水側基(GH)を有する第1高分子電解質ポリマー(PE1)のコロイド水溶液を準備する工程であって、前記第1高分子電解質ポリマー(PE1)が、pH3〜8のうち少なくとも一つのpHm値で粒子のコロイド溶液を水中で自発的に形成することができる工程と、
2)少なくとも一つの活性成分(AP)を、工程1)において得た第1高分子電解質ポリマー(PE1)に加える工程であって、前記活性成分(AP)が、前記第1高分子電解質ポリマー(PE1)のコロイド溶液の粒子と非共有結合している工程と、
3)第1高分子電解質ポリマー(PE1)と異極性の第2高分子電解質ポリマー(PE2)を準備する工程であって、前記第2高分子電解質ポリマー(PE2)は、前記pHの少なくとも一つの前記pHm値で溶液またはコロイド溶液を水中で形成し、但し、第1高分子電解質ポリマー(PE1)がポリアミノ酸である場合、第2高分子電解質ポリマー(PE2)はポリリシンもしくはポリエチレンイミンのいずれでもない工程と、
4)pHmと等しいpHで、工程2)において得られた活性成分(AP)と会合した粒子のコロイド溶液の形の第1高分子電解質ポリマー(PE1)を、工程3)において得られた溶液またはコロイド溶液の形の第2高分子電解質ポリマー(PE2)と混合する工程とを備える。
a)帯電状態で疎水側基(GH)を有する第1高分子電解質ポリマー(PE1)であって、好ましくは直鎖α−ポリアミノ酸であり、pH3〜8のうち少なくとも一つのpHm値で粒子のコロイド溶液を水中で自発的に形成する第1高分子電解質ポリマー(PE1)と、
b)第1高分子電解質ポリマー(PE1)と異極性で且つ疎水側基(GH)を有する第2高分子電解質ポリマー(PE2)であって、好ましくは直鎖α−ポリアミノ酸であり、前記pHのうち少なくとも一つの前記pHm値で溶液またはコロイド溶液を水中で形成する第2高分子電解質ポリマー(PE2)と、
c)第1高分子電解質ポリマー(PE1)のコロイド溶液の粒子と非共有で会合する少なくとも一つの活性成分(AP)と、
を有し、少なくとも一つの活性成分(AP)を持続放出する前記粒子が、pHmと等しいpHで、活性成分(AP)と会合した粒子のコロイド溶液の形の第1高分子電解質ポリマー(PE1)を、溶液またはコロイド溶液の形の第2高分子電解質ポリマー(PE2)と混合することで得られる。
1)pH3〜8のpHm値で、帯電状態で疎水側基(GH)を有する第1高分子電解質ポリマー(PE1)のコロイド水溶液を準備する工程であって、前記第1高分子電解質ポリマー(PE1)が、pH3〜8のうち少なくとも一つのpHm値で粒子のコロイド溶液を水中で自発的に形成することができる工程と、
2)少なくとも一つの活性成分(AP)を、工程1)において得た第1高分子電解質ポリマー(PE1)に加える工程であって、前記活性成分(AP)が、前記第1高分子電解質ポリマー(PE1)のコロイド溶液の粒子と非共有結合している工程と、
3)第1高分子電解質ポリマー(PE1)と異極性で且つ疎水側基(GH)を有する第2高分子電解質ポリマー(PE2)を準備する工程であって、前記第2高分子電解質ポリマー(PE2)が、前記pHのうち少なくとも一つの前記pHm値で溶液またはコロイド溶液を水中で形成する工程と、
4)pHmと等しいpHで、工程2)において得られた活性成分(AP)と会合した粒子のコロイド溶液の形の第1高分子電解質ポリマー(PE1)を、工程3)において得られた溶液またはコロイド溶液の形の第2高分子電解質ポリマー(PE2)と混合する工程とを備える。
本明細書において、「溶液」という用語は、個々の鎖の形で溶媒とポリマーとの均一な混合物を意味すると理解される。
D50に関するデータを得るが、該データは、分析される対象の50%がそれ以下であることを見出す直径である。本発明に従う粒子のこの直径は、以下に規定される手順に従って測定される。
n流体=1.33+i.0
nポリマー=1.59+i.0
という屈折率を用いたMie理論及びフランフォーファー近似から算出される。
本発明に従うポリマーの粒子の平均流体力学的直径は、以下に規定する方法Mdに従って測定される。
30mg/gのウシアルブミン画分V(Aldrich)、0.01Mのリン酸緩衝液、0.0027Mの塩化カリウム、0.137Mの塩化ナトリウム(AldrichのPBS)および0.015Mの酢酸アンモニウム(Aldric)を備えた流量2.83ml/hの水性媒体によって水浴したポリウレタン/ポリエーテル(PU−PE)発泡体からなる辺長1.5cmの立方体中に、50μlの製剤を注入する。サンプルは、連続相から定期的に回収され、そのタンパク質含有量をELISA(Immunotech,IM3193キット)によって分析する。
(i)直鎖または分岐の、好ましくは直鎖C1〜C20、さらに好ましくはC2〜C18アルキル、アシルまたはアルケニル;
(ii)一つまたはそれ以上のヘテロ原子を有し、好ましくは酸素および/または硫黄を有し、より好ましくは下記式:
R60ラジカルは、直鎖または分岐の、好ましくは直鎖C1〜C20、より好ましくはC2〜C18アルキル、アシルまたはアルケニルラジカルであり、
R61およびR62ラジカルは、互いに同一または異なり、水素または、直鎖もしくは分岐の、好ましくは直鎖C1〜C20、さらに好ましくはC2〜C18アルキル、アシル、またはアルケニルラジカルと一致し、
q=1〜100である)の炭化水素基;
(iii)アリール、アラルキル、またはアルキルアリール、好ましくはアリール;
(iv)疎水性誘導体、好ましくはホスファチジルエタノールアミノ−ラジカル、または、オクチルオキシ−ラジカル、ドデシルオキシ−ラジカル、テトラデシルオキシ−ラジカル、ヘキサデシルオキシ−ラジカル、オクタデシルオキシ−ラジカル、9−オクタデセニルオキシ−ラジカル、トコフェリルオキシ−ラジカルもしくはコレステリルオキシ−ラジカルから選択されるラジカル;
からなる群から選択される。
・任意には少なくとも一つの不飽和結合および/または少なくとも一つのヘテロ原子を備えることができる直鎖または分岐C8〜C30アルキル、
・任意には少なくとも一つの不飽和結合および/または少なくとも一つのヘテロ原子を備えることができるC8〜C30アルキルアリールまたはアリールアルキル、
・任意には少なくとも一つの不飽和結合および/または少なくとも一つのヘテロ原子を備えることができるC8〜C30(多)環式化合物、
から成る群から選択される。
・R1は、H、直鎖C2〜C10もしくは分岐C3〜C10アルキル、ベンジル、−R4−[GH]を示し、またはR1は、NHと、末端アミノ酸残基を形成し;
・R2は、H、直鎖C2〜C10もしくは分岐C3〜C10アシル基、ピログルタメート、または−R4−[GH]を示し;
・R4は、直接結合または1〜4のアミノ酸残基を基にした「スペーサ」を示し;
・A1およびA2は、独立して−CH2−(アスパラギン酸残基)または−CH2−CH2−(グルタミン酸残基)を示し;
・n/(n+m)は、モルグラフト度として定義され、その値は、pH7で25℃の水中に溶解したポリマーがポリマー粒子のコロイド懸濁液を形成するのに十分に低く;
・n+mは10〜1000の範囲であり、好ましくは50から300の間であり;
・GHは、6〜30の炭素原子を有する疎水基を示すか、または上記項目(i)、(ii)、(iii)および(iv)において定義されたラジカルを含む群から選択される)に一致する。
・GHは、6〜30個の炭素原子を有する疎水基を示し;
・R30は、直鎖C2〜C6アルキル基であり;
・R50は、C2〜C6ジアミノ、ジアルコキシ、またはアルキル基であり;
・R4は、直接結合または1〜4のアミノ酸残基を基にした「スペーサ」を示し;
・A1およびA2は、独立して−CH2−(アスパラギン酸残基)または−CH2−CH2−(グルタミン酸残基)を示し;
・n'+m'またはn''は、重合度として定義され、10〜1000の範囲であり、好ましくは50〜300の間である)の一つと一致する。
・Eは、独立して、
−NHR基(ここで、Rは、H、直鎖C2〜C10もしくは分岐C3〜C10アルキルまたはベンジルを示す)、
次式:
R7は、OH、OR9またはNHR10であり、
R8、R9およびR10は、独立して、H、直鎖C2〜C10もしくは分岐C3〜C10アルキルまたはベンジルを示す)と一致する末端アミノ酸残基または末端アミノ酸誘導体、
を示し;
・Bは、直接結合、または二価、三価もしくは四価の結合基であり、好ましくは、−O−、−NH−、−N(C1〜C5アルキル)−、アミノ酸(好ましくは天然アミノ酸)残基、ジオール残基、トリオール残基、ジアミン残基、トリアミン残基、アミノアルコール残基もしくは1〜6の炭素原子を有するヒドロキシ酸残基から選択され;
・Dは、H、直鎖C2〜C10もしくは分岐C3〜C10アシル基またはピログルタメートを示し;
・GHは、6〜30個の炭素原子を有する疎水基を示し;
・R70は、以下の基:
−NH−(CH2)w−NH3 +(ここで、wは2〜6の間であり、好ましくはwが4である)、
−NH−(CH2)4−NH−C(=NH)−NH3 +、
−O−(CH2)2−NH3 +、
−O−(CH2)2−N+(CH3)3、
次式:
から選択されるラジカルを示し、上記R70基の対アニオンが、塩化物、硫酸塩、リン酸塩または酢酸塩、好ましくは塩化物であり;
・R90は、ヒドロキシエチルアミノ−、アルキレングリコール残基またはポリオキシアルキレン残基であり;
・p、q、rおよびsは、正の整数であり;
・(p)/(p+q+r+s)は、疎水基GHのモルグラフト度として定義され、2〜99モル%の範囲であり、好ましくは5〜50モル%の間であり、但し、各コポリマー鎖は、平均して、少なくとも3個の疎水性グラフトを有しており;
・(q)/(p+q+r+s)は、カチオン性基のモルグラフト度として定義され、1〜99モル%の範囲であり;
・(p+q+r+s)は、10〜1000の範囲であり、好ましくは30〜500の間であり;
・(r)/(p+q+r+s)は、0〜98モル%の範囲であり;
・(s)/(p+q+r+s)は、0〜98モル%の範囲である)と一致する。
・6〜30個の炭素原子を有し、少なくとも一つのヘテロ原子(好ましくはOおよび/またはNおよび/またはS)および/または少なくとも一つの不飽和結合を有することができる直鎖または分岐アルコキシ、
・6〜30個の炭素原子を有し、一つまたはそれ以上の環の炭素環を有し、任意に少なくとも一つの不飽和結合および/または少なくとも一つのヘテロ原子(好ましくはOおよび/またはNおよび/またはS)を有するアルコキシ、
・7〜30個の炭素原子を有し、少なくとも一つの不飽和結合および/または少なくとも一つのヘテロ原子(好ましくはOおよび/またはNおよび/またはS)を有することができるアルコキシアリールまたはアリールオキシアルキル、
よりなるラジカルの群から選択される。
R5は、メチル(アラニン)、イソプロピル(バリン)、イソブチル(ロイシン)、sec−ブチル(イソロイシン)またはベンジル(フェニルアラニン)を示し;
R6は、6〜30個の炭素原子を有する疎水性ラジカルを示し;
lは、0〜6の範囲である)の一価のラジカルを示す。
・6〜30個の炭素原子を有し、少なくとも一つのヘテロ原子(好ましくはOおよび/またはNおよび/またはS)および/または少なくとも一つの不飽和結合を有することができる直鎖または分岐アルコキシ、
・6〜30個の炭素原子を有し、一つまたはそれ以上の環の炭素環を有し、任意に少なくとも一つの不飽和結合および/または少なくとも一つのヘテロ原子(好ましくはOおよび/またはNおよび/またはS)を有するアルコキシ、
・7〜30個の炭素原子を有し、少なくとも一つの不飽和結合および/または少なくとも一つのヘテロ原子(好ましくはOおよび/またはNおよび/またはS)を有することができるアルコキシアリールまたはアリールオキシアルキル、
よりなるラジカルの群から選択される。
15〜50モル%のグルタミン酸塩モノマー;
20〜55モル%のヒドロキシエチルアミノ−置換基等の非イオン性モノマー;
10〜40モル%の半中和pHが8より大きいカチオン性基を有するモノマー;
3〜15モル%の疎水基によって置換された非イオン性モノマー;
を備える。
0〜5モル%のグルタミン酸塩モノマー;
50〜85モル%のヒドロキシエチルアミノ−置換基等の非イオン性モノマー;
10〜40モル%の半中和pHが8より大きいカチオン性基を有するモノマー;
3〜15モル%の疎水基によって置換された非イオン性モノマー;
を備える。
1)pH3〜8のpHm値で、帯電状態で疎水側基(GH)を有する第1高分子電解質ポリマー(PE1)のコロイド水溶液を準備する工程であって、前記第1高分子電解質ポリマー(PE1)が、pH3〜8のうち少なくとも一つのpHm値で粒子のコロイド溶液を水中で自発的に形成することができる工程と、
2)少なくとも一つの活性成分(AP)を、工程1)において得た第1高分子電解質ポリマー(PE1)に加える工程であって、前記活性成分が、前記第1高分子電解質ポリマー(PE1)のコロイド溶液の粒子と非共有結合している工程と、
3)第1高分子電解質ポリマー(PE1)と異極性の第2高分子電解質ポリマー(PE2)を準備する工程であって、前記第2高分子電解質ポリマー(PE2)は、前記pHのうち少なくとも一つの前記pHm値で溶液またはコロイド溶液を水中で形成し、但し、第1高分子電解質ポリマー(PE1)がポリアミノ酸である場合、第2高分子電解質ポリマー(PE2)はポリリシンもしくはポリエチレンイミンのいずれでもない工程と、
4)pHmと等しいpHで、工程2)において得られた活性成分(AP)と会合した粒子のコロイド溶液の形の第1高分子電解質ポリマー(PE1)を、工程3)において得られた溶液またはコロイド溶液の形の第2高分子電解質ポリマー(PE2)と混合する工程と、
を備える。
1)pH3〜8のpHm値で、帯電状態で疎水側基(GH)を有する第1高分子電解質ポリマー(PE1)のコロイド水溶液を準備する工程であって、前記第1高分子電解質ポリマー(PE1)が、pH3〜8のうち少なくとも一つのpHm値で粒子のコロイド溶液を水中で自発的に形成することができる工程と、
2)少なくとも一つの活性成分(AP)を、工程1)において得た第1高分子電解質ポリマー(PE1)に加える工程であって、前記活性成分が、前記第1高分子電解質ポリマー(PE1)のコロイド溶液の粒子と非共有結合している工程と、
3)第1高分子電解質ポリマー(PE1)と異極性で且つ疎水側基(GH)を有する第2高分子電解質ポリマー(PE2)を準備する工程であって、前記第2高分子電解質ポリマー(PE2)が、前記pHのうち少なくとも一つの前記pHm値で溶液またはコロイド溶液を水中で形成する工程と、
4)pHmと等しいpHで、工程2)において得られた活性成分(AP)と会合した粒子のコロイド溶液の形の第1高分子電解質ポリマー(PE1)を、工程3)において得られた溶液またはコロイド溶液の形の第2高分子電解質ポリマー(PE2)と混合する工程と、
を備える。
・少なくとも1つの活性成分(AP)を有する粒子に基づいた乾燥粉末の形態を備え、該粒子が、上述の粒子もしくは上述の方法によって得られた粒子であり、
・または、上述の水性懸濁液を備える製剤から得られた乾燥粉末の形態を備える。
a)疎水基を有するアニオン性高分子電解ポリマーPE1−Aの合成(合成起源のα−トコフェロールでグラフトしたポリグルタミン酸塩)
ポリ(α−L−グルタミン酸)15g(ポリオキシエチレン基準に対して約16900Daに相当する重量であり、特許出願FR−A−2 801 226に記載されるように、NCA−GluOMeの重合と、その後の加水分解とによって得られる)を80℃で加熱しながらジメチルホルムアミド(DMF)288ml中に溶解させ、ポリマーを溶解させた。その溶液を15℃に冷却し、あらかじめ8mlのDMF中に溶解させた2.5gのD,L-α−トコフェロール(>98%、FLuka(登録商標)から得られる)と、あらかじめ1mlのDMF中に溶解させた280mgの4−ジメチルアミノピリジンと、あらかじめ6mlのDMF中に溶解させた1.6gのジイソプロピルカルボジイミドとを続けて加える。3時間攪拌した後、反応媒体を、15%の塩化ナトリウムと塩酸を含む水1200ml(pH2)に注入する。その後、沈澱したポリマーを濾過によって回収し、0.1Nの塩酸、水、およびジイソプロピルエーテルで洗浄する。その後、ポリマーを真空下40℃のオーブン中で乾燥させる。およそ90%の収率を得る。モル質量を立体排除クロマトグラフィーによって測定したところ、ポリオキシエチレン基準に対して15500である。グラフトしたトコフェロールのレベルをプロトンNMR分光法によって評価したところ、5.1モル%である。
特許出願FR−A−2 801 226に記載のポリ(α−L−ポリグルタミン酸)の合成を適用する。
(1)ポリマーPE1−Bのコロイド溶液の調製
上述の合成b)に従って得られたポリマーPE1−Bを用いる。このポリマーは5.985に等しい半中和pHを有する。
ポリマーPE1−Bのコロイド溶液を水中に溶解させることで得、NaOH溶液を加えることでpHを7.63に調整する。必要量のNaCl水溶液を導入することによって、溶液のオスモル濃度を100mOsmに調整する。ポリマーPE1−Bの濃度を8.38mg/gに調整する。
濃縮された2.4mg/gのタンパク質IFN−α(PC GEN)を、先のポリマーPE1−Bのコロイド溶液に加える。以下の特徴を有する会合が得られる。
このポリマーは、9より大きい半中和pHを有する。
まず、HCl溶液でpHを0.92に調整してポリ−L−アルギニンを水中に溶解し、次にNaOH溶液でpHを6.91にまで戻し、45℃で15分間溶液を加熱することによって、ポリL−アルギニンのコロイド溶液を得る。ポリL−アルギニンのポリマー濃度を5.13mg/gに調整する。
1.37gのポリL−アルギニン溶液を1.06gのIFN−α/PE1−B溶液へ45℃で攪拌しながら滴下して加える。攪拌を45℃で15分間行う。次いで、攪拌を4℃で一晩行う。
以下、得られた粒子の特性を表Iに示す。
電荷比Zは、6.95に等しいpHmで測定した、イオン化したカチオン性基のモル数のイオン化したアニオン性基のモル数に対する比である。
粒径をTテストに従って測定する。
懸濁液を8000rpmで15分間遠心分離し、浮遊物中のIFN−αをヨーロッパ薬局方に記載の方法によって分析する(UV吸光度による比色分析)。
(1)ポリマーPE1−Aのコロイド溶液の調製
上述の合成a)に従って得られたポリマーPE1−Aを用いる。このポリマーは5.445に等しい半中和pHを有する。
ポリマーPE1−Aを水中に溶解することで、ポリマーPE1−Aのコロイド溶液を得、NaOH溶液を加えることでpHを7.53に調整する。必要量のNaCl水溶液を導入することによって、溶液のオスモル濃度を101mOsmに調整する。ポリマーPE1−Bの濃度を8.41mg/gに調整する。
濃縮された2.4mg/gのタンパク質IFN−αを先のポリマーPE1−Aのコロイド溶液に加える。以下の特徴を有する会合が得られる。
例1において説明した方法と同様にして、溶液を調製する。
1.24gのポリL−アルギニン溶液を1.07gのIFN−α/PE1−A溶液へ45℃で攪拌しながら滴下して加える。攪拌を45℃で15分間行う。次いで、攪拌を4℃で一晩行う。
以下、得られた粒子の特性を表IIに示す。
電荷比Zを6.88に等しいpHmで測定する。
粒径をTテストに従って測定する。
懸濁液を8000rpmで15分間遠心分離し、浮遊物中のIFN−αをヨーロッパ薬局方に記載の方法によって分析する(UV吸光度による比色分析)。
4.1)例3.1:10mg/gにほぼ等しいポリマーの最終濃度、約1に等しいZ
(1)ポリマーPE1−Aのコロイド溶液の調製
上述の合成a)に従って得られたポリマーPE1−Aを用いる。このポリマーは5.445に等しい半中和pHを有する。
ポリマーPE1−Aを水中に溶解することで、ポリマーPE1−Aのコロイド溶液を得、NaOH溶液を加えることでpHを7.45に調整する。必要量のNaCl水溶液を導入することによって、溶液のオスモル濃度を108mOsmに調整する。ポリマーPE1の濃度を23.88mg/gに調整する。
濃縮された2.4mg/gのタンパク質IFN−αおよび89mOsmのNaClを先のポリマーPE1−Aのコロイド溶液に加える。以下の特徴を有する会合が得られる。
上述の合成c)に従って得られたポリマーPE2−Aを用いる。このポリマーは6.05に等しい半中和pHを有する。
ポリマーPE2−Aを水中に溶解することで、ポリマーPE2−Aのコロイド溶液を得、pHを5.17に調整する。溶液のオスモル濃度を289mOsmに調整し、ポリマーPE2−Aの濃度を5.70mg/gに調整する。
4.98gのPE2−A溶液を4.61gのIFN−α/PE1−A溶液へ攪拌しながら滴下して加える。攪拌を4℃で一晩行う。
以下、得られた粒子の特性を表IIIに示す。
電荷比Zを5.17に等しいpHmで測定する。
粒径をTテストに従って測定する。
(1)ポリマーPE1−Aのコロイド溶液の調製
上述の合成a)に従って得られたポリマーPE1−Aを用いる。
ポリマーPE1を水中に溶解することで、ポリマーPE1のコロイド溶液を得、NaOH溶液を加えることでpHを7.52に調整する。必要量のNaCl水溶液を導入することによって、溶液のオスモル濃度を108mOsmに調整する。ポリマーPE1の濃度を20.21mg/gに調整する。
濃縮された2.4mg/gのタンパク質IFN−αおよび89mOsmのNaClを先のポリマーPE1−Aのコロイド溶液に加える。以下の特徴を有する会合が得られる。
上述の合成c)に従って得られたポリマーPE2−Aを用いる。
ポリマーPE2−Aを水中に溶解することで、ポリマーPE2−Aのコロイド溶液を得、pHを5.07に調整する。溶液のオスモル濃度を287mOsmに調整し、ポリマーPE2−Aの濃度を8.11mg/gに調整する。
5.19gのPE2−A溶液を5.02gのIFN−α/PE1−A溶液へ攪拌しながら滴下して加える。攪拌を4℃で一晩行う。
以下、得られた粒子の特性を表IVに示す。
電荷比Zを4.81に等しいpHmで測定する。
粒径をTテストに従って測定する。
(1)ポリマーPE1−Aのコロイド溶液の調製
上述の合成a)に従って得られたポリマーPE1−Aを用いる。
ポリマーPE1−Aを水中に溶解することで、ポリマーPE1−Aのコロイド溶液を得、NaOH溶液を加えることでpHを7.52に調整する。必要量のNaCl水溶液を導入することによって、溶液のオスモル濃度を108mOsmに調整する。ポリマーPE1−Aの濃度を20.21mg/gに調整する。
濃縮された2.4mg/gのタンパク質IFN−αおよび89mOsmのNaClを先のポリマーPE1−Aのコロイド溶液に加える。以下の特徴を有する会合が得られる。
上述の合成c)に従って得られたポリマーPE2−Aを用いる。
ポリマーPE2−Aを水中に溶解することで、ポリマーPE2−Aのコロイド溶液を得、pHを5.08に調整する。溶液のオスモル濃度を288mOsmに調整し、ポリマーPE2−Aの濃度を16.37mg/gに調整する。
5.25gのPE2−A溶液を5.19gのIFN−α/PE1−A溶液へ攪拌しながら滴下して加える。攪拌を4℃で一晩行う。
以下、得られた粒子の特性を表Vに示す。
電荷比Zを4.95に等しいpHmで測定する。
粒径をTテストに従って測定する。
(1)ポリマーPE1−Aのコロイド溶液の調製
上述の合成a)に従って得られたポリマーPE1−Aを用いる。
ポリマーPE1−Aを水中に溶解することで、ポリマーPE1−Aのコロイド溶液を得、NaOH溶液を加えることでpHを7.52に調製する。必要量のNaCl水溶液を導入することによって、溶液のオスモル濃度を108mOsmに調整する。ポリマーPE1−Aの濃度を20.21mg/gに調整する。
濃縮された2.4mg/gのタンパク質IFN−αおよび89mOsmのNaClを先のポリマーPE1−Aのコロイド溶液に加える。以下の特徴を有する会合が得られる。
上述の合成d)に従って得られたポリマーPE2−Bを用いる。このポリマーは9より大きい半中和pHを有する。
ポリマーPE2−Bを水中に溶解することで、ポリマーPE2−Bのコロイド溶液を得、pHを6.98に調整する。溶液のオスモル濃度を288mOsmに調整し、ポリマーPE2−Bの濃度を6.33mg/gに調整する。
4.06gのPE2−B溶液を4.59gのIFN−α/PE1−A溶液へ攪拌しながら滴下して加える。攪拌を4℃で一晩行う。
以下、得られた粒子の特性を表VIに示す。
電荷比Zを6.85に等しいpHmで測定する。
粒径をTテストに従って測定する。
上述の合成a)に従って得られたポリマーPE1−Aを用いる。
ポリマーPE1−Aを水中に溶解させることでポリマーPE1−Aのコロイド溶液を得、NaOH溶液を加えることでpHを7.52に調整する。溶液のオスモル濃度を必要量のNaCl溶液を導入することで108mOsmに調整する。ポリマーPE1−Aの濃度を29.05mg/gに調整する。
濃縮された2.4mg/gのタンパク質IFN−αを先のポリマーPE1−Aのコロイド溶液に加える。25℃で一晩攪拌して会合を形成する。
以下、得られた粒子の特性を表VIIに示す。
粒径をT’テストに従って測定する。
このために、本発明に従う粒子からの活性成分の放出をLテストによって測定する。
Lテストにおける放出を時間と共に放出されるタンパク質の割合の形式で示す。
比較の例2の製剤は、ポリマーのうち一つのみが疎水基を有しており、23時間後に放出されたタンパク質が1.6%という非常に弱い放出プロファイルを示す。
比較の例5の製剤は、PE1の粒子を23mg/gで含んでおり、例3.1の粒子(PE1/PE2−A、Z=1〜10mg/g)と類似のプロファイルを示す(それぞれ10時間で93%、48時間で72%である)。
例3.2の粒子(PE1/PE2−A、Z=10mg/gおよび5mg/g)と例3.3の粒子(PE1/PE2−A、Z=10mg/gおよび10mg/g)の場合、実験の終わりでゼロにならない一定の放出流量の形成が観察され、それぞれ48時間で注入したタンパク質の65%および19%を放出する。
例4の粒子(PE1/PE2−B、Z=1mg/gおよび5mg/g)の場合、実験の終わりでゼロにならない一定の放出流量の形成が観察され、48時間で注入したタンパク質の7%を放出する。
44匹のラットを8または12匹の5グループに分け、並行して即時放出IR製剤もしくは比較の例5に対応する持続放出製剤または本発明の例3および4の製剤の一つを300μg/kgの投与量で受けた。
以下、薬物動態の結果を表VIIIに示す。
Tmaxは、血漿中濃度が最大となる時間の中央値を示す。
AUCは、時間の関数として血漿中濃度の曲線下平均面積を示す。
T50%AUCは、曲線下面積が合計値の50%に到する平均時間を示す。
RBAは、検討中の製剤の曲線下面積のIFN IR製剤の曲線下面積に対する比を示す。
例3.1の製剤(PE1/PE2−A、Z=1〜10mg/g)を除いて、その放出プロファイルは、比較の例5の製剤に近く、終わりの傾きがより小さく、長期間にわたって残留する吸収を示す。
例3.3の製剤(PE1/PE2−A、Z=10mg/gおよび10mg/g)に関しては、一週間を超えるまでの放出に注目するべきである。
(1)ポリマーPE1−Aのコロイド溶液の調製
上述の合成a)に従って得られたポリマーPE1−Aを用いる。
ポリマーPE1−Aを水中に溶解することでポリマーPE1−Aのコロイド溶液を得、NaOH溶液を加えることでpHを7.15に調整する。溶液のオスモル濃度を必要量のNaCl水溶液を導入することで145mOsmに調整する。ポリマーPE1−Aの濃度を3.10mg/gに調整する。
濃縮された2.7mg/gのタンパク質IFN−αおよび89mOsmのNaClを先のポリマーPE1−Aのコロイド溶液に加える。以下の特徴を有する会合が得られる。
上述の合成e)に従って得られたポリマーPE2−Cを用いる。このポリマーは9より大きい半中和pHを有する。
ポリマーPE2−Cを水中で溶解させることでポリマーPE2−Cのコロイド溶液を得、pHを7.04に調整し、288mOsmに調整し、PBS 140mOsm中で7.96mg/gに調整する。
15.147gのPE2−C溶液を16.374gのIFN−α/PE1−A溶液へ攪拌しながら滴下して加える。攪拌を4℃で一晩行う。
電荷比Zを7と等しいpHmで測定する。
粒径をTテストに従って測定する。
以下、得られた粒子の特性を表に示す。
(1)ポリマーPE1−Aのコロイド溶液の調製
上述の合成a)に従って得られたポリマーPE1−Aを用いる。
ポリマーPE1−Aを水中に溶解させることでポリマーPE1−Aのコロイド溶液を得、NaOH溶液を加えることでpHを7.02に調整する。溶液のオスモル濃度を必要量のNaCl水溶液を導入することで101mOsmに調整する。ポリマーPE1−Aの濃度を2.0mg/gに調整する。
濃縮された2.7mg/gのタンパク質IFN−αおよび89mOsmのNaClを先のポリマーPE1−Aのコロイド溶液に加える。以下の特徴を有する会合が得られる。
上述の合成f)に従って得られたポリマーPE2−Dを用いる。このポリマーは9より大きい半中和pHを有する。
ポリマーPE2−Dを水中に溶解させることでポリマーPE2−Dのコロイド溶液を得、0.1NのHClまたは0.1NのNaOHによってpHを7.0に調整する。PE2−Dのポリマー濃度を8.82mg/gに調整する。
1.2gのPE2−C溶液を1.2gのIFN−α/PE1−A溶液に攪拌しながら滴下して加える。攪拌を4℃で一晩行う。
電荷比Zを7と等しいpHmで測定する。
粒径をTテストに従って測定する。
以下、得られた粒子の特性を表に示す。
上述の例6および7に記載の調製によって得た粒子を上述の連続フローセル放出のLテストにおいて比較する。以下の表は、得られた結果を示す。
Claims (19)
- 少なくとも一つの活性成分(AP)を持続放出する粒子であって、該粒子は、
a)帯電状態で疎水側基(GH)を有する第1高分子電解質ポリマー(PE1)であって、好ましくは直鎖α−ポリアミノ酸であり、pH3〜8のうち少なくとも一つのpHm値で粒子のコロイド溶液を水中で自発的に形成する第1高分子電解質ポリマー(PE1)と、
b)第1高分子電解質ポリマー(PE1)と異極性である第2高分子電解質ポリマー(PE2)であって、好ましくは直鎖α−ポリアミノ酸であり、前記pHのうち少なくとも一つの前記pHm値で溶液またはコロイド溶液を水中で形成する第2高分子電解質ポリマー(PE2)と、
c)第1高分子電解質ポリマー(PE1)のコロイド溶液の粒子と非共有で会合する少なくとも一つの活性成分(AP)と、
を有し、但し、第1高分子電解質ポリマー(PE1)がポリアミノ酸である場合、第2高分子電解質ポリマー(PE2)はポリリシンもしくはポリエチレンイミンのいずれでもなく、
pHmと等しいpHで、活性成分(AP)と会合した粒子のコロイド溶液の形の第1高分子電解質ポリマー(PE1)を、溶液またはコロイド溶液の形の第2高分子電解質ポリマー(PE2)と混合することで得られる、少なくとも一つの活性成分(AP)を持続放出する粒子。 - 少なくとも一つの活性成分(AP)を持続放出する粒子であって、該粒子は、
a)帯電状態で疎水側基(GH)を有する第1高分子電解質ポリマー(PE1)であって、好ましくは直鎖α−ポリアミノ酸であり、pH3〜8のうち少なくとも一つのpHm値で粒子のコロイド溶液を水中で自発的に形成する第1高分子電解質ポリマー(PE1)と、
b)第1高分子電解質ポリマー(PE1)と異極性で且つ疎水側基(GH)を有する第2高分子電解質ポリマー(PE2)であって、好ましくは直鎖α−ポリアミノ酸であり、前記pHのうち少なくとも一つの前記pHm値で溶液またはコロイド溶液を水中で形成する第2高分子電解質ポリマー(PE2)と、
c)第1高分子電解質ポリマー(PE1)のコロイド溶液の粒子と非共有で会合する少なくとも一つの活性成分(AP)とを有し、
pHmと等しいpHで、活性成分(AP)と会合した粒子のコロイド溶液の形の第1高分子電解質ポリマー(PE1)を、溶液またはコロイド溶液の形の第2高分子電解質ポリマー(PE2)と混合することで得られる、少なくとも一つの活性成分(AP)を持続放出する粒子。 - 第1および第2高分子電解質ポリマー(PE1,PE2)が、ポリアミノ酸またはそれらの製剤可能な塩の一つであり、その主鎖は、アスパラギン酸残基、グルタミン酸残基およびそれら組み合わせから成る群から選択される残基から形成され、該残基の少なくとも一部が、少なくとも第1高分子電解質ポリマー(PE1)に対して少なくとも一つの疎水基(GH)をグラフトすることによって修飾されている、請求項1または2に記載の粒子。
- 高分子電解質ポリマー(PE1,PE2)の一つ、またはそれらの製剤可能な塩の一つが、以下の式(I):
・R1は、H、直鎖C2〜C10もしくは分岐C3〜C10アルキル、ベンジル、−R4−[GH]を示し、またはR1は、NHと末端アミノ酸残基を形成し、
・R2は、H、直鎖C2〜C10もしくは分岐C3〜C10アシル基、ピログルタメート、または−R4−[GH]を示し、
・R4は、直接結合または1〜4のアミノ酸残基を基にした「スペーサ」を示し、
・A1およびA2は、独立して−CH2−または−CH2−CH2−を示し、
・n/(n+m)は、モルグラフト度として定義され、その値は、pH7で25℃の水中に溶解したポリマーがポリマー粒子のコロイド懸濁液を形成するのに十分に低く、
・n+mは10〜1000の範囲であり、好ましくは50から300の間であり、
・GHは、6〜30の炭素原子を有する疎水基を示し、または、
(i)直鎖または分岐の、好ましくは直鎖C1〜C20、さらに好ましくはC2〜C18アルキル、アシルまたはアルケニル、
(ii)一つまたはそれ以上のヘテロ原子を有し、好ましくは酸素および/または硫黄を有し、より好ましくは下記式:
R60ラジカルは、直鎖または分岐の、好ましくは直鎖C1〜C20、より好ましくはC2〜C18アルキル、アシルまたはアルケニルラジカルであり、
R61およびR62ラジカルは、互いに同一または異なり、水素または、直鎖もしくは分岐の、好ましくは直鎖C1〜C20、さらに好ましくはC2〜C18アルキル、アシル、またはアルケニルラジカルと一致し、
q=1〜100である)の炭化水素基、
(iii)アリール、アラルキル、またはアルキルアリール、好ましくはアリール、
(iv)疎水性誘導体、好ましくはホスファチジルエタノールアミノ−ラジカル、または、オクチルオキシ−ラジカル、ドデシルオキシ−ラジカル、テトラデシルオキシ−ラジカル、ヘキサデシルオキシ−ラジカル、オクタデシルオキシ−ラジカル、9−オクタデセニルオキシ−ラジカル、トコフェリルオキシ−ラジカルもしくはコレステリルオキシ−ラジカルから選択されるラジカル、
からなるラジカルの群から選択される)と一致する、請求項3に記載の粒子。 - 高分子電解質ポリマー(PE1,PE2)の一つまたはそれらの製剤可能な塩の一つは、以下の式(V):
・Eは、独立して、
−NHR基(ここで、Rは、H、直鎖C2〜C10もしくは分岐C3〜C10アルキルまたはベンジルを示す)、
次式:
R7は、OH、OR9またはNHR10であり、
R8、R9およびR10は、独立して、H、直鎖C2〜C10もしくは分岐C3〜C10アルキルまたはベンジルを示す)と一致する末端アミノ酸残基または末端アミノ酸誘導体、
を示し、
・Bは、直接結合、または二価、三価もしくは四価の結合基であり、好ましくは、−O−、−NH−、−N(C1〜C5アルキル)−、アミノ酸(好ましくは天然アミノ酸)残基、ジオール残基、トリオール残基、ジアミン残基、トリアミン残基、アミノアルコール残基または1〜6の炭素原子を有するヒドロキシ酸残基から選択され、
・Dは、H、直鎖C2〜C10もしくは分岐C3〜C10アシル基またはピログルタメートを示し、
・GHは、6〜30個の炭素原子を有する疎水基を示し、
・R70は、以下の基:
−NH−(CH2)w−NH3 +(ここで、wは2〜6の間であり、好ましくはwが4である)、
−NH−(CH2)4−NH−C(=NH)−NH3 +、
−O−(CH2)2−NH3 +、
−O−(CH2)2−N+(CH3)3、
次式:
から選択されるラジカルを示し、
前記R70基の対アニオンが、塩化物、硫酸塩、リン酸塩または酢酸塩、好ましくは塩化物であり、
・R90は、ヒドロキシエチルアミノ−、アルキレングリコール残基またはポリオキシアルキレン残基であり、
・p,q,rおよびsは、正の整数であり、
・(p)/(p+q+r+s)は、疎水基GHのモルグラフト度として定義され、2〜99モル%の範囲であり、好ましくは5〜50モル%の間であり、但し、各コポリマー鎖は、平均して、少なくとも3個の疎水性グラフトを有しており、
・(q)/(p+q+r+s)は、カチオン性基のモルグラフト度として定義され、1〜99モル%の範囲であり、
・(p+q+r+s)は、10〜1000の範囲であり、好ましくは30〜500の間でり、
・(r)/(p+q+r+s)は、0〜98モル%の範囲であり、
・(s)/(p+q+r+s)は、0〜98モル%の範囲である)と一致する、請求項3に記載の粒子。 - 前記R4またはB基が、直接結合を示す、請求項4〜6のいずれかに記載の粒子。
- 疎水基(GH)の全部または一部が、独立して、
・6〜30個の炭素原子を有し、少なくとも一つのヘテロ原子(好ましくはOおよび/またはNおよび/またはS)および/または少なくとも一つの不飽和結合を有することができる直鎖または分岐アルコキシ、
・6〜30個の炭素原子を有し、一つまたはそれ以上の環の炭素環を有し、任意に少なくとも一つの不飽和結合および/または少なくとも一つのヘテロ原子(好ましくはOおよび/またはNおよび/またはS)を有するアルコキシ、
・7〜30個の炭素原子を有し、少なくとも一つの不飽和結合および/または少なくとも一つのヘテロ原子(好ましくはOおよび/またはNおよび/またはS)を有することができるアルコキシアリールまたはアリールオキシアルキル、
よりなるラジカルの群から選択される、請求項1〜7のいずれかに記載の粒子。 - 疎水基(GH)の疎水性ラジカルR6の全部または一部が、独立して、
・6〜30個の炭素原子を有し、少なくとも一つのヘテロ原子(好ましくはOおよび/またはNおよび/またはS)および/または少なくとも一つの不飽和結合を有することができる直鎖または分岐アルコキシ、
・6〜30個の炭素原子を有し、一つまたはそれ以上の環の炭素環を有し、任意に少なくとも一つの不飽和結合および/または少なくとも一つのヘテロ原子(好ましくはOおよび/またはNおよび/またはS)を有するアルコキシ、
・7〜30個の炭素原子を有し、少なくとも一つの不飽和結合および/または少なくとも一つのヘテロ原子(好ましくはOおよび/またはNおよび/またはS)を有することができるアルコキシアリールまたはアリールオキシアルキル、
よりなるラジカルの群から選択される、請求項9に記載の粒子。 - 二つのポリマーPE1またはPE2のうち一つは、同時に、
15〜50モル%のグルタミン酸塩モノマー、
20〜55モル%のヒドロキシエチルアミノ−置換基等の非イオン性モノマー、
10〜40モル%の半中和pHが8より大きいカチオン性基を有するモノマー、
3〜15モル%の疎水基によって置換された非イオン性モノマー、
を備える、請求項1〜10のいずれかに記載の粒子。 - 二つのポリマーPE1またはPE2のうち一つが、カチオン性であり、また、同時に、
0〜5モル%のグルタミン酸塩モノマー、
50〜85モル%のヒドロキシエチルアミノ−置換基等の非イオン性モノマー、
10〜40モル%の半中和pHが8より大きいカチオン性基を有するモノマー、
3〜15モル%の疎水基によって置換された非イオン性モノマー、
を備える、請求項11に記載の粒子。 - 生理学的pHで、Tテストにおいて測定した粒径が1〜100ミクロンの間であることを示す、請求項1〜12のいずれかに記載の粒子。
- 生理学的pHで、0.15〜1.1のかさ密度を示す、請求項1〜13のいずれかに記載の粒子。
- 少なくとも一つの活性成分(AP)を持続放出する粒子を調製する方法であって、
前記粒子は、特に請求項1および3〜14のいずれかに記載されたものであり、
1)pH3〜8のpHm値で、帯電状態で疎水側基(GH)を有する第1高分子電解質ポリマー(PE1)のコロイド水溶液を準備する工程であって、前記第1高分子電解質ポリマー(PE1)が、pH3〜8のうち少なくとも一つのpHm値で粒子のコロイド溶液を水中で自発的に形成することができる工程と、
2)少なくとも一つの活性成分(AP)を、工程1)において得た第1高分子電解質ポリマー(PE1)に加える工程であって、前記活性成分が、前記第1高分子電解質ポリマー(PE1)のコロイド溶液の粒子と非共有結合している工程と、
3)第1高分子電解質ポリマー(PE1)と異極性の第2高分子電解質ポリマー(PE2)を準備する工程であって、前記第2高分子電解質ポリマー(PE2)は、前記pHのうち少なくとも一つの前記pHm値で溶液またはコロイド溶液を水中で形成し、但し、第1高分子電解質ポリマー(PE1)がポリアミノ酸である場合、第2高分子電解質ポリマー(PE2)はポリリシンもしくはポリエチレンイミンのいずれでもない工程と、
4)pHmと等しいpHで、工程2)において得られた活性成分(AP)と会合した粒子のコロイド溶液の形の第1高分子電解質ポリマー(PE1)を、工程3)において得られた溶液またはコロイド溶液の形の第2高分子電解質ポリマー(PE2)と混合する工程と、
を備える方法。 - 少なくとも一つの活性成分(AP)を持続放出する粒子を調製する方法であって、
前記粒子は、特に請求項2〜12のいずれかに記載されたものであり、
1)pH3〜8のpHm値で、帯電状態で疎水側基(GH)を有する第1高分子電解質ポリマー(PE1)のコロイド水溶液を準備する工程であって、前記第1高分子電解質ポリマー(PE1)が、pH3〜8のうち少なくとも一つのpHm値で粒子のコロイド溶液を水中で自発的に形成することができる工程と、
2)少なくとも一つの活性成分(AP)を、工程1)において得た第1高分子電解質ポリマー(PE1)に加える工程であって、前記活性成分が、前記第1高分子電解質ポリマー(PE1)のコロイド溶液の粒子と非共有結合している工程と、
3)第1高分子電解質ポリマー(PE1)と異極性で且つ疎水側基(GH)を有する第2高分子電解質ポリマー(PE2)を準備する工程であって、前記第2高分子電解質ポリマー(PE2)が、前記pHのうち少なくとも一つの前記pHm値で溶液またはコロイド溶液を水中で形成する工程と、
4)pHmと等しいpHで、工程2)において得られた活性成分(AP)と会合した粒子のコロイド溶液の形の第1高分子電解質ポリマー(PE1)を、工程3)において得られた溶液またはコロイド溶液の形の第2高分子電解質ポリマー(PE2)と混合する工程と、
を備える方法。 - 少なくとも一つの活性成分(AP)を持続放出する製剤であって、請求項1〜14のいずれかに記載の粒子、または、請求項15〜16のいずれかに記載の方法によって得られた粒子の水性懸濁液を有する製剤。
- 少なくとも一つの活性成分(AP)を持続放出する固体の製剤であって、
・少なくとも一つの活性成分(AP)を有する粒子に基づいた乾燥粉末の形態を備え、前記粒子が、請求項1〜14のいずれかに記載の粒子、または請求項15〜16のいずれかに記載の方法によって得られた粒子であり、
・または、請求項17に記載の製剤から得られた乾燥粉末の形態を備える固体の製剤。 - 特に、非経口、粘膜、皮下、筋内、皮内、経皮、腹腔内もしくは大脳内投与用、または腫瘍への投与用、或いは経口、経鼻、肺、膣もしくは眼球経路による投与用の薬剤を調製する方法であって、前記薬剤が請求項17または18に記載の製剤の少なくとも一つを用いることから本質的になる、方法。
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Citations (4)
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JP2005531652A (ja) * | 2002-06-07 | 2005-10-20 | フラメル・テクノロジー | α−トコフェロールを用いて機能化されたポリアミノ酸、およびその使用、特に治療学的使用 |
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