KR101092547B1 - 하나 이상의 활성 성분의 지속성 배출을 위한 약학적 제제및 이의 치료적 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성 성분(들), 특히 단백질 활성 성분(들)의 지속성 배출을 위한 안전한, 유체 수성 콜로이드 현탁액을 기초로 한 새로운 약학적 제제 및 이들 제제의 약학적 용도에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 비경구 투여 후, 치료 단백질의 인비보 배출 시간은 현저하게 증가시키면서 활성 단백질의 플라즈마 농도 최고치를 감소시킬 수 있게 하는 활성 성분(들)의 장기간 배출을 위한 유체 약학적 제제를 제안하는 것이고, 상기 제제는 저장이 안전하고 생체 친화성, 생분해성, 비독성 및 비면역성이며 우수한 국부 내성을 가진다.
본 발명에 따른 상기 제제는 소수성기(HG)를 가진 수용성 생분해성 고분자(PO)의 서브마이크론 입자들을 기초로 한 저점도의 수성 콜로이드 현탁액을 포함하며, 상기 입자들은 적어도 하나의 활성 성분(AP)과 공유결합하지 않으며 주사 부위에서 겔화된 침전물을 형성하고, 겔화는 생리적 매질에 존재하는 단백질에 의해 일어난다.
약학적 제제, 활성 성분, 치료 단백질

Description

하나 이상의 활성 성분의 지속성 배출을 위한 약학적 제제 및 이의 치료적 용도{Pharmaceutical formulations for the sustained release of one or more active principles and applications thereof, such as therapeutic applications}
본 발명은 단백질 활성 성분(들), 특히 단백질 및 펩타이드 활성 성분(들)의 지속성 배출을 위한 안정한, 유체 수성 콜로이드 현탁액을 기초로 한 새로운 약학적 제제 및 이들 제제의 치료적 용도에 관한 것이다. 이런 활성 약학적 제제는 인간과 동물 치료 모두에 중요하다.
약학적 활성 성분들, 특히 치료 단백질들의 지속성 배출의 분야에서, 많은 경우에 가능한 한 환자의 플라즈마 단백질 또는 펩타이드 농도는 건강한 대상에서 관찰되는 값과 근접하게 할 필요가 있다.
이 목적은 플라즈마에서 단백질들의 짧은 수명에 의해 손상된다; 이것이 단백질을 반복적으로 투여하는 것을 필요하게 한다. 치료 단백질의 플라즈마 농도는 고농도 최대치와 저농도 최저치로 특징되는 "톱니모양" 도포를 가진다. 건강한 사람에서의 기본 농도보다 훨씬 더 큰 농도 최대치는 인터루킨, 더 정확하게는 인터루킨 IL-2와 같은 치료 단백질들의 높은 독성 때문에 매우 현저한 해로운 효과들을 가진다. 게다가, 농도 최저치는 치료 효과를 갖는데 필요한 농도보다 낮아서, 환자 는 적은 치료 범위를 받으며 심각한 장기간의 부작용을 겪는다.
또한, 환자의 치료 단백질의 플라즈마 농도를 확보하는 것은 치료를 위한 이상적인 값에 근접하고, 문제의 약학적 제제는 치료 단백질의 지속적으로 배출시켜 오랜 시간 동안 플라즈마 농도의 변화를 제한한다.
게다가, 이 활성 제제는 당업자에게 이미 알려진 다음 특징들을 충족시키는 것이 바람직하다:
1 - 플라즈마 농도가 치료 수준에서 유지되도록 하나 이상의 활성 및 비변형 치료 단백질, 예를 들어 인간 또는 합성 단백질의 지속성 배출,
2 - 0.2 마이크론 이하 또는 0.2 마이크론의 구멍 크기를 가진 필터로 여과하여 쉽게 주사할 수 있고 살균할 수 있는 실질적으로 유체인 액상 형태,
3 - 안정한 액상 형태,
4 - 생체 친화성 및 생분해성,
5 - 무독성
6 - 비-면역성
7 - 우수한 국부적 내성.
이런 목적들을 성취하기 위해 종래 기술에서 이미 여러 방법들이 제안되었다.
첫 번째 방법에서, 천연 치료 단백질은 하나 이상의 고분자 사슬의 공유 그라프팅(grafting) 또는 인간 혈청 알부민(HSA)과 같은 단백질의 공유 그라프팅에 의해 변형된다. 이런 방식으로 변형된 상기 단백질은 그 수용체들과 낮은 친화성을 가지며 대순환에서 이의 반감기는 상당히 증가한다. 플라즈마 단백질 농도 최대치와 최저치 사이의 변화 크기는 상당히 감소한다. 따라서 분자량 12kD의 폴리에틸렌 글리콜 사슬을 그라프팅함으로써 화학적으로 변형되는 인터페론 알파 2b는 VIRAFERON® PEG라는 이름으로 세링 플로우에 의해 판매된다. 이런 화학적 변형의 효과는 환자에서 반감기를 6.8시간에서 33시간으로 증가시키는 것이다. 일반적인 용어로 치료 단백질의 화학적 변형의 단계는 두 가지 중요한 단점을 가진다. 첫째로, 더 이상 인간 단백질이 될 수 없는 단백질의 비가역적 변형은 결국에는 독성과 면역성 문제를 일으킬 수 있다. 두 번째 단점은 변형된 치료 단백질의 생체활성의 부분적 손실로부터 기인한다.
두 번째 방법에서, 주위 온도와 주위 대기에서 액상이고, 주사가능하고, 예를 들어, pH 및/또는 온도를 변화시킨 효과하에서 주사 후에 더욱 점성이 커지는 적어도 하나의 고분자와 하나의 활성 성분을 함유하는 제제를 사용함으로써 작용 기간을 증가시키는 것이 제안되었다.
따라서, US-B-6 143 314는 주사 후에 고체 임플란트를 형성하는 AP의 제어된 배출을 위한 유기 고분자 용액을 개시한다. 이 용액은:
(A) 생체 친화적이고, 생분해성이고 불수용성인 10 내지 80중량%의 베이스 열가소성 고분자 또는 생리적 유체(예를 들어, 폴리락트 고분자 및/또는 폴리글리콜 고분자);
(B) 생리적 유체에 분산되는 N-메틸파이롤리돈과 같은 유기 용매;
(C) 활성 성분(AP);
(D) 폴리락트-글리콜/폴리에틸렌 글리콜 형태의 블럭 공중합체로 이루어진 1 내지 50중량%의 제어 배출제.
주사 후에, (B)는 생리적 유체에 확산 또는 분산된다. (A)는 (A) 또는 (D)와 공유결합되지 않아서 인비보로 천천히 배출되는 (C)를 캡슐화하는 임플란트를 형성한다.
이 기술의 단점은 잠재적으로 AP(C)(예를 들어, 치료 단백질)를 변성시키고 환자에게 유독한 유기 용매(B)의 사용이다. 또한, 고분자(A)의 인비보 가수분해는 국부적 내성 문제를 일으킬 수 있는 산을 발생시킨다.
PCT 출원 WO-A-99/18142 및 WO-A-00/18821은 분해되거나 콜로이드 형태의 AP를 함유하고, 주사에 의해 온혈 동물들에 투여될 수 있고 생리적 온도가 이들의 겔화점 이상이기 때문에 인비보로 AP(예를 들어, 인슐린)의 겔화된 침전물을 형성하는 수성 고분자 용액에 관한 것이다. 이런 방식으로 형성된 겔은 AP를 지속적인 방식으로 배출한다. 이들의 특정한 생분해성 고분자들은 ABA 또는 BAB 3개-블럭이고, A = 폴리락트-글리콜 공중합체(PLAGA) 또는 폴리락트 고분자(PLA)이고 B = 폴리에틸렌 글리콜이다. 3개-블럭 고분자들의 액상 ⇒ 겔 변형 온도는, 예를 들어, 36, 34, 30 및 26℃이다. US-B-6 143 314에 따른 고분자들(A) 같이, 이들 ABA 또는 BAB 3개-블럭 고분자들의 인비보 가수분해는 정확한 국부적 내성을 갖지 못할 수 있는 산들을 생성한다.
PCT 출원 WO-A-98/11874는 친유성 활성 성분, 겔화 고분자(Gelrite® = 탈아세틸 젤란검(deacetylated gellan gum) 또는 에틸하이드록실 셀룰로오스) 및 계면활성제를 포함하는 약학적 제제를 개시한다. 고분자/계면활성제 상호작용 및 생리적 농도로 Ca++와 같은 전해질이 혹시 존재하면, 고분자 Gelrite®의 경우에, 친유성 활성 성분은 비공유 결합하는 고분자/계면활성제 덩어리로 이루어진 겔을 형성한다. 이 제제는 표적 기관(예를 들어, 눈)에 대한 국부 투여를 목적으로 한다. 제 위치에서 형성되는 덩어리/활성 성분 결합은 활성 성분이 표적 기관에 천천히 배출되도록 한다.
단백질의 생체 활성을 유지하면서 단백질의 작용 기간을 연장하기 위한 시도에서 채택된 세 번째 방법은 비-변성 치료 단백질을 사용하고 이것을 생체 친화성 고분자를 기초로 한 미세구 또는 임플란트에 혼합하는 것이다. 이 방법은 특히 미국특허 US-B-6 500 448과 미국출원 US-A-2003/0133980에 기술되며, 여기에는 처음에 금속과 혼합되어 안정화되어 생체 친화성 고분자 기질에 분산되는 호르몬 단백질인 인간 성장 호르몬(hGH)의 지속성 배출을 위한 조성물을 개시한다. 상기 생체 친화성 고분자는 예를 들어, 폴리락티드, 폴리글리콜라이드 또는 폴리(락티드-코-글리콜라이드) 공중합체이다. 상기 조성물은, 예를 들어, 카복시메틸 나트륨 셀룰로오스 용액에 미세구의 현탁액 형태로 존재한다. 이 방법은 여러 단점들이 있다: 먼저, 미세구 제조 공정 동안 단백질이 잠재적으로 변성되는 유기 용매들과 접촉한다. 또한, 상기 미세구들은 커서(1 내지 1000 마이크론), 주사와 필터에 의한 살균 이 제한적이다. 마지막으로, 국부적 내성 문제는 고분자가 제 위치에서 가수분해될 때 발생할 수 있다.
네 번째 방법에 따라, 치료 단백질의 지속성 배출을 위해 단백질들로 채워진 나노입자들의 액상 현탁액으로 구성된 형태가 개발되었다. 후자는 낮은 점도의 액상 제제로 음성 단백질을 투여하는 것을 가능하게 하였다.
지속성-배출 나노입자 현탁액의 첫 번째 형태는 비변형된 천연 치료 단백질이 캡슐화된 리포좀의 현탁액으로 이루어진다. 주사 후에, 단백질은 점진적으로 상기 리포좀으로부터 배출되어, 단백질이 대순환에서 존재하는 시간을 연장시킨다. 따라서, 예를 들어, 프로센 등의 논문 Cancer Res., 43, p. 546, 1983은 치료 효과를 향상시키기 위해 리포좀에 항종양제(antineoplastic agents)의 캡슐화를 개시한다. 그러나, 약물의 배출은 너무 빨라서 진정한 지속성 배출을 할 수 없다. 프로센 등의 특허 US-B-5 399 331에서, 리포좀 컴퍼니는 인터루킨 2를 리포좀에 공유 그라프팅함으로써 인터루킨 2의 인비보 배출 시간을 향상시키도록 제안하였고, 따라서 상기 방법은 상기한 제 1 "변형 단백질" 방법과 동일한 단점들을 겪는다.
리포좀의 안정성 부족을 극복하는 동시에 저점도의 액상 나노입자 제제의 장점들을 유지하기 위해서, 플라멜 테크놀러지는 지속형 배출의 두 번째 방법을 제안하였고, 여기서 치료 단백질은 "소수성으로 변형된", 즉, 소수성기의 그라프팅에 의해 변형된 수성 고분자의 나노 입자들과 결합한다. 이 고분자는 특히 소수성 그라프트(grafts)를 가진 폴리아미노산(폴리글루타민산 또는 폴리아스파라트산)로부터 선택된다.
상기 소수성으로 변형된 고분자들의 주목할만한 장점들의 하나는 이들이 물에서 자연적으로 자가 결합하여 나노입자들을 형성하는 것이다.
이런 시스템의 다른 장점은 단백질 또는 펩타이드, 특히 치료 단백질들 또는 펩타이드들은 소수성으로 변형된 고분자들의 나노입자들과 자연적으로 결합하는 것이다; 이 결합은 비공유결합이고 계면활성제 또는 잠재적으로 변성되는 변형법을 사용하지 않고 발생한다. 미국특허 US-B-6 500 448 및 미국출원 US-A-2004/0133980에 개시된 미세구들에 단백질의 캡슐화를 필요로 하지 않는다. 완전히 반대로, 소수성으로 변형된 코폴리아미노산들의 나노입자들은 단백질을 화학적으로 변형 또는 변성시키지 않고 단백질에 "에멀션화" 및 "용매 증발"과 같은 공격적인 처리 단계를 사용하지 않고 용액에서 단백질을 자연적으로 흡착한다. 이 제제들은 액상에 저장되거나 동결 형태로 저장될 수 있다.
예를 들어, 피하로 주사한 후에, 단백질들이 채워진 나노입자들의 현탁액은 인비보로 생체활성의 변성되지 않은 단백질을 점진적으로 배출한다. 단백질 활성 성분(AP)/폴리[Glu] 또는 폴리[Asp]의 비공유 결합들은 특허출원 WO-A-00/30618에 개시된다.
상기 특허 출원은 특히 인간 인슐린과 "소수성으로 변형된" 폴리글루타민산의 나노입자들과의 결합들을 포함하는 pH 7.4의 콜로이드성 현탁액을 개시한다. 아래 표는 사용된 "소수성으로 변형된" 폴리아미노산 및 WO-A-00/30618의 실시예들에서 얻은 결합의 정도를 나타낸다.
실시예 고분자 결합의 정도(%)
1 폴리[(Glu-O-Na)0.63-블럭-(Glu-O-메틸)0.37] 55
2 폴리[(Glu-O-Na)0.66-블럭-(Glu-O-에틸)0.34] 26
3 폴리[(Glu-O-Na)0.65-블럭-(Glu-O-헥사데실)0.35] 36
4 폴리[(Glu-O-Na)0.88-블럭-(Glu-O-도데실)0.12] >90
이런 콜로이드성 현탁액은 1.4mg/ml의 인슐린 및 10mg/ml의 "소수성으로 변형된" 폴리아미노산을 함유한다.
WO-A-00/30618의 도 1은 상기 현탁액에 의해 벡터화된 인슐린의 인비보 배출 시간은 12시간이라는 것을 나타낸다. 이 배출 시간은 유익하게 증가될 수 있다.
따라서, 비록 상기 PCT 출원이 이미 상당히 진보했지만, 이의 기술적 내용은 상기한 구체적 사항의 면에서 더욱 최적화될 수 있고 특히 인비보 배출 시간의 연장에 대해 더욱 최적화될 수 있다.
미공개 프랑스 특허출원 2002년 6월7일의 02 07008, 2002년 7월30일의 02 09670, 2003년 5월28일의 03 50190 및 2003년 10월3일의 01 50641은 아스파르트산 단위 및/또는 글루타민산 단위를 포함하는 새로운 수성 양친매성 폴리아미노산에 관한 것이고, 여기서 이들 단위들의 적어도 일부는 소수성 그라프트들을 가진다. 특허출원 WO-A-00/30618에 개시된 소수성으로 변형된 폴리아미노산과 같이, 이런 새로운 고분자 출발 재료들은, 수성 액상 매질에서, AP(인슐린)의 지속성 배출을 위해 사용될 수 있는 나노입자들의 콜로이드성 현탁액을 자연적으로 형성한다. 이들은 생체 친화적이고 생분해성이며 단백질, 특히 치료 단백질은 화학적 변형 또는 변성을 겪지 않고 이들 나노입자들 상에 자연적으로 흡착된다.
상기 특허출원들은 이런 폴리아미노산들에 기초한 새로운 약학적 조성물, 화 장품 조성물, 식이성 조성물 또는 식물위생 조성물에 관한 것이다.
프랑스 특허출원 02 07008에 따른 양친매성 "소수성으로 변형된" 폴리아미노산은, 예를 들어, 합성 또는 천연 원료의 알파-토코페롤과 그라프트된 폴리글루타민산 또는 폴리아스파르트산과 같은 적어도 하나의 알파-토코페롤 단위를 함유하는 소수성 그라프트들을 가진 아스파르트산 단위 및/또는 글루타민산 단위를 포함한다.
상기 미공개 특허출원은 구체적으로 고분자/활성 단백질 결합으로 형성된 나노입자들을 함유하고 pH 7.0, 1ml의 물에서 알파-토코페롤과 그라프트된 1mg의 폴리글루타민산과 7mg의 인슐린을 혼합함으로써 얻어지는 콜로이드성 현탁액을 개시한다.
프랑스 특허출원 02 09670에 따른 양친매성 "소수성으로 변형된" 폴리아미노산들은 적어도 하나의 소수성 단위를 함유하고 두 개의 아마이드기를 함유하는 회전결합, 더욱 정확하게는 리신 또는 오리니틴 형태의 "스페이서"를 통해 트아스파테이 및/또는 글루타민산 단위와 결합하는 소수성 그라프트들을 가진 아스파라트산 단위 및/또는 글루타민산 단위를 포함한다.
상기 미공개 특허출원은 구체적으로 고분자/활성 단백질 결합으로 형성된 나노입자들을 함유하고 pH 7.4, 1ml의 물에서 리신 "스페이서"를 통해 팔라미트산과 결합된 10mg의 폴리글루타민산과 200IU(7.4mg)의 인슐린을 혼합함으로써 얻어지는 콜로이드성 현탁액을 개시한다.
프랑스 특허출원 03 50190에 따른 양친매성 "소수성으로 변형된" 폴리아미노 산들은 아스파르트산 단위 및/또는 글루타민산 단위를 포함하고, 이들의 일부는 Leu 및/또는 ILeu 및/또는 Val 및/또는 Phe를 기초로 한 "아미노산" "스페이서"를 통해 아스파르트산 단위 또는 글루타민산 단위와 결합된 적어도 하나의 그라프트, 에스터 결합을 통해 "스페이서"에 결합된 C6-C30 소수성기를 가진다.
상기 미공개 특허출원은 고분자/활성 단백질 결합으로 형성된 나노입자들을 함유하고 pH 7.4에서 물의 밀리리터당 -Leu-OC8, -Val-OC12 또는 -Val-콜레스테릴 그라프트와 결합된 10mg의 폴리글루타민산과 200IU(7.4mg)의 인슐린을 혼합함으로써 얻어지는 콜로이드성 현탁액을 개시한다.
프랑스 특허출원 01 50641은 아스파르트산 단위 또는 글루타민산 단위를 포함하는 음이온성, 양친매성 선형 호모폴리아미노산을 개시하고, 이들의 말단은 8 내지 30개의 탄소 원자들을 함유하는 소수성기를 가진다.
특히, "소수성으로 변형된" 텔레켈릭 호모폴리아미노산들(telechelic homopolyamino acids)은, 예를 들어, PheOC18/C18 말단을 가진 폴리[GluONa] 또는 PheOC18/알파-토코페롤 말단을 가진 폴리[GluONa]이다. 또한 상기 미공개 특허출원은 고분자/활성 단백질 결합으로 형성된 나노입자들을 함유하고 pH 7.4, 물의 밀리리터당 상기한 고분자들의 하나의 10mg과 200IU(7.4mg)의 인슐린을 혼합함으로써 얻어지는 콜로이드성 현탁액을 개시한다.
상기한 미공개 특허출원에 따른 현탁액들에 의해 "벡터화된" 인슐린의 인비보 배출 시간은 유리하게 증가될 수 있다.
어떤 경우에도, 소수성으로 변형된 폴리아미노산들의 나노입자들의 콜로이드성 현탁액과 관련된 종래 기술의 어떤 것도 다음을 가능하게 하는 제제를 개시하지 않는다:
(I) 비경구 주사, 특히 피하 주사 후 활성 단백질의 배출 시간을 현저하게 증가시킨다;
(II) 및/또는 활성 단백질을 함유하는 제제의 주사 후 활성 단백질의 플라즈마 농도 최대치를 감소시킨다.
이런 조건하에서, 본 발명의 필수 목적들의 하나는 종래 기술의 결함들을 극복하고, 특히, 비경구(예를 들어, 피하) 주사 후에 변성되지 않은 활성 성분들(AP)(예를 들어, 치료 단백질들 및 펩타이드 및 소형 분자들)들, 예를 들어 인간 또는 합성 단백질들의 장기간 인비보 배출 시간을 얻게 하는 활성 성분들의 장기간 배출을 위한 액상 약학적 제제를 제안하는 것이다.
본 발명의 다른 필수 목적은 쉽게 주사될 수 있고 0.2 마이크론 이하 또는 0.2 마이크론의 구멍 크기를 가진 필터로 여과하여 살균할 수 있는 실질적으로 유체인 인비보에서 AP의 장기간 배출을 위한 액상 약학적 제제를 제안하는 것이다.
본 발명의 다른 필수 목적은 생리화학적 및 생물학적 면 모두에서 저장이 안정한 인비보에서 AP의 장기간 배출을 위한 액상 약학적 제제를 제안하는 것이다.
본 발명의 다른 필수 목적은 생체 친화성, 생분해성, 무독성, 비면역성, 우수한 국부 내성 중 적어도 하나를 가진 인비보에서 AP의 인비보에서 장기간 배출을 위한 액상 약학적 제제를 제안하는 것이다.
본 발명의 다른 필수 목적은 인비보에서 AP의 느리고 장기간의 배출을 위한 약학적 제제를 제안하는 것이고, 이 제제는 적어도 하나의 인터루킨과 자동 결합하는 고분자 PO의 서브마이크론 입자들을 포함하는 저점도의 수성 콜로이드 현탁액이고, 상기 고분자 PO는 소수성기를 가진 수용성 생분해성 고분자이다.
본 발명의 다른 필수 목적은 인비보에서 AP의 느리고 장기간 배출을 위한 약학적 제제를 제안하는 것이고, 이 제제는 적어도 하나의 인터루킨과 자동 결합하는 고분자 PO의 서브마이크론 입자들을 포함하는 저점도의 수성 콜로이드 현탁액이고, 상기 고분자 PO는 아스파르트산 단위 및/또는 글루타민산 단위로 이루어진 폴리아미노산이고, 적어도 하나의 소수성기(HG)를 함유하는 그라프트를 가진 이들 단위들의 적어도 일부는 생분해성, 수용성 및 양친매성이다.
본 발명의 다른 필수적인 목적은 상기한 목적들에서 언급한 제제의 유도 생성물들 및/또는 전구체들을 제안하는 것이다.
본 발명자는 인간 또는 온혈 포유류들에 쉽게 비경구로 투여한 후 인비보에서 겔화된 침전물을 놀랍게도 형성하는 생리학적 온도에서 저점도의 수성 액상 약학적 제제를 개발하였고, 이런 침전물의 형성은 비경구 주사에 대한 pH 또는 온도 변화 또는 생리적 농도의 전해질(들)(Ca++ 이온들)의 존재 및/또는 적어도 하나의 계면활성제 또는 생리적 매질에서 유기 용매의 분산에 의해 발생하지 않는다. 이런 방식으로 형성된 상기 겔화된 침전물은 AP의 인비보 배출 시간을 현저하게 증가시킨다.
따라서 본 발명은 활성 성분(들)(AP)의 장기간 배출을 위한 액상 약학적 제제에 관한 것이고, 이 제제는 소수성기(HG)를 가진 수용성 생분해성 고분자(PO)의 서브마이크론 입자들을 기초로 한 저점도의 수성 콜로이드 현탁액을 포함하며, 상기 입자들은 적어도 하나의 활성 성분(AP)과 공유결합하지 않으며, 다음을 특징으로 한다:
◆ 현탁액의 분산 매질은 필수적으로 물로 이루어진다,
◆ 상기 제제는 비경구로 주사될 수 있고 인비보에서 겔화된 침전물을 형성하고, 겔화된 침전물의 형성은:
o 한편으론 인비보에 존재하는 적어도 하나의 생리적 단백질에 의해 적어도 부분적으로 발생하고,
o 다른 한편으론 투여 후 24시간 이상으로 AP의 인비보 배출 시간을 연장하고 제어할 수 있게 한다,
◆ 활성 성분은 주사 조건하에서 액상이다,
◆ 또한 생리적 온도 및/또는 생리적 pH 및/또는:
* 생리적 농도의 생리적 전해질,
* 및/또는 적어도 하나의 계면활성제의 존재하에서 액상이다.
유리하게는, 인비보에서의 겔화는 pH 및/또는 온도의 변화 또는 생리적 농도의 전해질(예를 들어, Ca++) 및/또는 적어도 하나의 계면활성제의 존재 또는 주사제에 존재할 수 있는 하나 이상의 유기 용매들의 인비보 분산으로부터 기인하지 않는다.
이론에 한정되는 것을 원치 않으면, 생리적 농도로 인비보에 존재하는 생리적 단백질들은 적어도 하나의 AP와 결합된 PO의 나노입자들이 결합하게 한다. 이런 겔화는, 예를 들어, 한 시간 이상, 24h, 48h 또는 72h 후에 발생한다.
본 발명의 최적의 실시예에서, [PO]의 농도는 적어도 하나의 생리적 단백질의 존재하에서 비경구 주사 후에 인비보에서 겔화된 침전물을 형성하는데 충분히 높은 값으로 정해진다.
상기한 인비보 행동이 아닌 인비트로 행동을 기초로 한 한 형태의 정의에 따라, 본 발명은 활성 성분(들)의 장기간 배출을 위한 액상 약학적 제제에 관한 것이고, 이 제제는:
o 주위 온도에서 액상이고,
o 생리적 온도 및/또는 생리적 pH 및/또는
* 생리적 농도의 생리 전해질,
* 및/또는 적어도 하나의 계면활성제의 존재하에서 액상이고,
o 소수성기(HG)를 가진 수용성 생분해성 고분자 PO의 서브마이크로 입자들을 기초로 한 저점도의 수성 콜로이드 현탁액을 포함하고, 상기 입자들은 적어도 하나의 활성 성분과 공유결합하지 않고, 현탁액의 분산 매질은 필수적으로 물로 이루어지며, [PO]의 농도는 적어도 하나의 단백질의 존재하에서, 인비트로에서 겔화된 침전물을 형성하는데 충분히 높은 값으로 정해지는 것을 특징으로 한다.
■ [PO]≥0.9C1,
■ 바람직하게는 20C1≥[PO]≥C1,
■ 및 특히 바람직하게는 10C1≥[PO]≥C1인 것을 특징으로 하며,
여기서 C1은 IG 검사에서 측정한 대로 PO의 입자들의 "유도된 겔화" 농도이다.
제제를 비경구 주사 후 얻은 겔화된 침전물은 AP(예를 들어, 치료 단백질)의 배출 시간의 가치 있는 증가뿐만 아니라 의 플라즈마 농도 최대치의 감소를 일으킨다.
상기 AP의 배출 시간은 종래 기술의 제제, 특히 PCT 출원 WO-A-00/30618 및 미공개 프랑스 특허출원 02 07008, 02 09670, 03 50190 및 01 50641에 개시된 것의 배출 시간과 비교하여 현저하게 증가한다.
본 발명에 따른 제제들에 의해 유도된 AP의 인비보 배출 시간의 증가는 AP(예를 들어, 치료 단백질)은 여전히 완전히 생체 활성이고 변성되지 않기 때문에 가장 중요하다.
본 명세서를 통해서, 상기 AP와 결합하거나 결합하지 않은 고분자 PO의 초분자 배열은 "서브마이크론 입자들" 또는 "나노입자들"로 임의로 부를 것이다. 이들은, 예를 들어 1 내지 500nm 및 바람직하게는 5 내지 250nm의 평균 유체 역학 지름(아래 실시예들에서 정한 Md 방법에 의해 측정)을 가진 (액상 또는 고체) 입자들과 상응한다.
또한, 이런 제제들은 액상, 즉, 매우 낮은 점도를 가져서, 주사하기가 쉽다는 것을 아는 것이 매우 중요하다. 이들은 단지 인비보에서 겔화된다.
본 발명에 따라, "액상", "저점도" 또는 "매우 낮은 점도"는 바람직하게는 20℃에서 5 Pa.s 미만 또는 5 Pa.s의 역학 점도와 상응한다. 점도에 대한 표준 측정은 원뿔과 평판 형태(con-and-plate geometry)(4cm, 2°)를 구비한 AR1000 유량계(TA 장치)를 사용하여, 예를 들어 20℃에서 행할 수 있다. 상기 점도(v)는 10 s-1의 전단 기울기에 대해 측정된다.
따라서 본 발명에 따른 제제들의 점도는, 예를 들어, 1.10-3 내지 5 Pa.s, 바람직하게는 1.10-3 내지 0.8 Pa.s 및 특히 바람직하게는 1.10-3 내지 0.5 Pa.s일 수 있다.
이렇게 낮은 점도는 본 발명의 제제들을 비경구적으로, 특히 근육내 또는 피하로 주사하기 쉽게 할 뿐만 아니라 0.2㎛의 구멍 크기를 살균 필터들에서의 여과에 의해 저렴한 비용으로 쉽게 살균할 수 있게 한다.
본 발명의 제제들의 액상 상태 또는 낮은 점도는 주위 온도, 예를 들어, 4 내지 30℃에 상응하는 주사 온도 및 생리적 온도 모두에서 존재한다.
본 발명에 따른 제제는 바람직하게는 하나 이상의 AP와 결합된 나노입자들의 수성 콜로이드 현탁액이다. 본 발명에 따라, 이 현탁액의 분산 매질은 필수적으로 물로 형성된다는 것을 의미한다. 실제로, 이 물은 제제의 총 중량을 기준으로, 예를 들어, 적어도 50중량%에 해당한다.
본 발명의 면에서, "단백질"은 단백질 또는 펩타이드를 의미하고, 이 단백질 또는 펩타이드는 하나 이상의 폴리옥시에틸렌 그룹들의 그라프팅에 의해 변형되지 않거나 변형될 수 있다.
본 발명의 면에서 "생리적 단백질"은 주사 부위에 존재하는 온혈 포유류들의 내인성 단백질 및/또는 펩타이드를 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 면에서 "생리적 온도"는 온혈 포유류들의 생리적 온도, 즉 약 37-42℃의 생리적 온도를 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 면에서 "생리적 pH"는, 예를 들어, 6 내지 7.6의 pH를 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 면에서 "겔"은 본 발명에 따른 액상 제제가 생리적 pH 및/또는 생리적 온도 및/또는 생리적 전해질(예를 들어, Ca++)의 존재 및/또는 주사제에 존재할 수 있는 유기 용매의 인비보 분산(또는 분해)의 필수적 개입 없이 생리적 단백질(들)의 존재에 의해서만 자발적으로 변형되는 반고체 상태를 의미한다.
본 발명의 면에서 "생리적 전해질"은 온혈 포유류들에 존재하는 임의의 전해질 종들(예를 들어, Ca++ 이온)을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 면에서 "생리적 농도"는 문제의 생리적 매질에 대한 온혈 포유류들에서 볼 수 있는 생리적 농도를 의미하는 것으로 이해된다.
또한, 본 발명에 따른 제제들은 무독성이고, 우수한 국부 내성을 가지며 안정하다.
본 발명자는 본 발명에 따른 바람직한 제제들의 집단을 결정하고 제제에서 PO의 적절한 농도를 결정하기 위해 인비트로 IG 검사를 개발하였다.
본 발명에 따라, 겔화 농도 C1을 측정하기 위한 IG 검사는 본 발명에 따른 각각의 콜로이드 제제를 특징화하는 이하에서 유도된 겔화 농도 C1으로 불리는 임계 농도 C1을 정의하기 위한 참조 검사이다.
유도된 겔화 농도 C1을 결정하기 위한 IG 검사는 다음과 같다:
농도 C1은 본 발명에 따른 양친매성 고분자의 변화가능한 농도 및 치료 단백질의 일정한 농도를 가진 콜로이드 제제들을 제조하여 결정한다. 이를 위해서, 증가한 양의 건조 분말 고분자를 탈이온수에 용해시킨다. 이 용액을 치료 단백질의 농축액과 혼합하기 전에, 자석으로 교반하면서 16시간 동안 25℃로 유지시킨다. 치료 단백질의 이 용액의 부피와 농도는 제제를 위해 원하는 단백질 농도[예를 들어 0.3mg/ml의 인터페론 알파 2b 또는 2.5mg/ml의 인터루킨 2(IL-2)]를 갖도록 조절된다.
이런 방식으로 제조된 콜로이드 제제들은 30mg/ml를 함유하는 소 혈청 알부민(BSA)의 농축 수용액과 혼합한 후, 3000rpm에서 15분 동안 원심분리된다. 이 혼합물을 24시간 동안 부드럽게 교반하고 특징을 파악하기 위해 재회수한다. 점탄성 측정은 원뿔과 평판 형태(지름 4cm 및 각 1.59)를 가진 TA 장치 AR1000 유량계에게 행한다. 선형 점탄성 영역에 위치한 0.01 rad의 변형은 0.1 내지 300 rad/s 사이의 주파수 범위로 사인곡선으로 부여된다. 샘플의 온도는 펠티어 전지에 의해 20℃로 일정하게 유지된다.
탄성(G')의 모듈과 점도의 모듈(G'')의 주기 스펙트럼은 본 명세서에서 탄성(G')의 모듈이 점도(G'')의 모듈을 교차하는 주기의 역수로 정의되는 특징적인 완화 시간(relaxation time)(Tr)을 정의할 수 있다. 이런 문제들에 대한 상세한 내용은 페리의 논문인 Viscoelastic Properties of Polymers , J.D. Ferry, J. Wiley, NY, 1980 및 J. REGALADO 등의 기사., Macromolecules, 1992, 32, 8580에서 발견할 수 있다.
제제의 고분자 농도의 함수로서 완화 시간(Tr)의 측정함으로써, 상기 완화 시간(Tr)이 1초를 초과할 때의 농도(C1)를 정의할 수 있게 된다. 겔화 농도(C1)의 값들의 예는 아래 실시예 8에 주어질 것이다.
마찬가지로, 완화 시간이 각각 0.1s와 10s를 초과할 때 농도 C0.1과 C10을 정하는 것이 가능하다. 이런 농도들은 다음과 같이 증가 순으로 분류된다: C0.1<C1<C10.
본 발명에 따른 제제의 한 변형체:
[PO]≥C0.1,
바람직하게는 [PO]≥C1,
및 특히 바람직하게는 [PO]≥C10.
유익한 첨가 특징에 따라 [PO]≤20.C1.
본 발명과 명세서를 통해서, 하나 이상의 입자들과 고분자 PO(예를 들어, 폴리아미노산) 사이의 관계를 부르는데 사용되는 "결합(association)"과 "결합하다(associate)"는 말은 특히 활성 성분(들)은, 예를 들어, 정전기 및/또는 소수성 상호작용 및/또는 수소 결합 및/또는 입체 장애에 의해 고분자(들) PO[예를 들어, 폴리아미노산(들)] 비공유적으로 결합하는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 고분자들 PO는 소수성기 HG를 가진 수용성의 생분해성 고분자들이다. 상기 소수성기들은 사슬의 나머지에 비해 숫자가 감소할 수 있으며 사슬에 측면으로 부착될 수 있거나 사슬에 삽입되고 무작위(랜덤 공중합체)로 분포될 수 있거나 서열 또는 그라프트의 형태(블럭 공중합체 또는 연속된 공중합체)로 분포될수 있다.
한정하려는 것은 아니고, 소수성으로 변형된 고분자 PO는 양친매성 코폴리아미노산, 다당류(바람직하게는 플루란(pullulans) 및/또는 키토산(chitosans) 및/또는 점액다당류(mucopolysaccharides)를 포함하는 하부그룹에 있는 것들), 젤라틴 및 이의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 한 바람직한 실시예에서, PO는 양친매성 코폴리아미노산들로부터 선택된다.
본 발명과 명세서를 통해서, "폴리아미노산"이란 단어는 2 내지 20개의 "아미노산" 단위를 포함하는 올리고아미노산 및 20개 이상의 "아미노산" 단위를 포함하는 폴리아미노산 모두를 의미한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 폴리아미노산들은 글루타민산 또는 아스파라트산 반복단위를 포함하는 올리고머 또는 단중합체들이거나 이런 두 형태의 "아미노산" 단위의 혼합물을 포함하는 공중합체이다. 이런 고분자들에 있는 문제의 단위들은 D, L 또는 D/L 구조를 갖는 아미노산들이고 글루타민산염 또는 글루타민산 단위의 경우에 이들의 알파 또는 감마 위치를 통해 결합하고 아스파라트산 또는 아스파라트산염 단위의 경우에 이들의 알파 또는 베타 위치를 통해 결합된다.
폴리아미노산 주사슬의 바람직한 "아미노산" 단위들은 L 구조와 알파 형태의 결합을 갖는 것들이다.
본 발명의 특히 바람직한 한 실시예에서, 고분자 PO는 아스파르트산 단위 및/또는 글루타민산 단위로 이루어진 폴리아미노산이고, 적어도 하나의 소수성기(HG)를 함유하는 가진다. 이들 폴리아미노산들은 특히 PCT 출원 WO-A-00/30618에 개시된 형태이다.
첫 번째 가능성에 따라, PO의 제제는 아래의 화학식 (I)으로 나타내어진다:
Figure 112006043833258-pct00001
여기서,
■ R1은 수소, 선형 C2 내지 C10 알킬 또는 가지형 C3 내지 C10 알킬, 벤질, 말단 아미노산 단위 또는 -R4-[HG]이고;
■ R2는 수소, 선형 C2 내지 C10 아실 또는 가지형 C3 내지 C10 아실기, 파이로글루타메이트 또는 -R4-[HG]이고;
■ R3는 수소 또는 바람직하게는 다음을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 양이온 물질이고:
- 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 망간을 포함하는 서브그룹으로부터 유리하게 선택된 금속 양이온,
- 다음을 포함하는 서브그룹으로부터 유리하게 선택된 유기 양이온:
● 아민을 기초로 한 양이온,
● 올리고아민을 기초로 한 양이온,
● 폴리아민을 기초로 한 양이온(특히 바람직한 폴리에틸렌아민),
● 리신 또는 아르기닌을 기초로 한 양이온을 포함하는 부류로부터 유리하게 선택된 폴리아미노산을 기초로 한 양이온,
- 및 폴리리신 및 올리고리신을 포함하는 서브그룹으로부터 유리하게 선택된 양이온성 폴리아미노산;
■ R4는 직접 결합 또는 1 내지 4개의 아미노산 단위를 기초로 한 "스페이서"이고;
■ A는 독립적으로 라디칼 -CH2-(아스파라트산 단위) 또는 -CH2-CH2-(글루타민산 단위)이고;
■ n/(n+m)은 몰 그래프팅율로 정의되고 이의 값은 PO에 대해 충분히 낮으며, pH 7과 25℃에서 물에 용해되어 PO의 서브마이크론 입자들의 콜로이드 현탁액을 형성하고, n/(n+m)은 바람직하게는 1 내지 25 몰% 사이이고, 특히 바람직하게는 1 내지 15 몰%이다;
■ n+m은 중합도로 정의되고, 10에서 1000으로 변하며 바람직하게는 50 내지 300이다;
■ HG는 소수성기이다.
두 번째 가능성에 따라, PO의 제제는 아래 화학식 (II), (III) 및 (IV)의 하나를 가진다:
Figure 112006043833258-pct00002
여기서,
■ HG는 소수성기이고;
■ R30은 C2 내지 C6 알킬기이고;
■ R3'는 수소 또는 다음을 포함하는 그룹으로부터 선택된 양이온 물질이고;
- 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 망간을 포함하는 서브그룹으로부터 유리하게 선택된 금속 양이온,
- 다음을 포함하는 서브그룹으로부터 유리하게 선택된 유기 양이온:
● 아민을 기초로 한 양이온,
● 올리고아민을 기초로 한 양이온,
● 폴리아민을 기초로 한 양이온(특히 바람직한 폴리에틸렌아민),
● 리신 또는 아르기닌을 기초로 한 양이온을 포함하는 부류로부터 유리하게 선택된 폴리아미노산을 기초로 한 양이온,
- 및 폴리리신 및 올리고리신을 포함하는 서브그룹으로부터 유리하게 선택된 양이온성 폴리아미노산;
■ R50은 C2 내지 C6 알킬, 다이알콕시 또는 다이아민기이고;
■ R4는 직접 결합 또는 1 내지 4개의 아미노산 단위를 기초로 한 "스페이서"이고;
■ A는 독립적으로 라디칼 -CH2-(아스파라트산 단위) 또는 -CH2-CH2-(글루타민산 단위)이고;
■ n'+m' 또는 n''은 정의되고 10에서 1000으로 변하며 바람직하게는 50 내지 300이다.
유리하게는, 각각 서로 독립적인 PO의 HG는 아래 식의 1가 라디칼이다:
Figure 112006043833258-pct00003
여기서
- R5는 메틸(알라닌), 아이소프로필(발린), 아이소뷰틸(루신), sec-뷰틸(아이소루신) 또는 벤질(페닐알라닌)이고;
- R6는 6 내지 30개의 탄소 원자를 함유하는 소수성 라디칼이고
- I는 0부터 6까지 변한다.
본 발명의 한 주목할 특징에 따라, PO의 소수성기 R6의 전부 또는 일부는 다음을 포함하는 라디칼 그룹으로부터 독립적으로 선택된다:
■ 6 내지 30개의 탄소 원자를 함유하고 선택적으로 적어도 하나의 이형 원자(바람직하게는 O 및/또는 N 및/또는 S) 및 적어도 하나의 불포화 단위를 함유하는 선형 또는 가지형 알콕시,
■ 하나 이상의 융합된 카보사이클 고리를 가진 6 내지 30개의 탄소 원자 및 선택적으로 적어도 하나의 불포화 단위 및/또는 적어도 하나의 이형 원자(바람직하게는 O 및/또는 N 및/또는 S)를 함유하는 알콕시,
■ 7 내지 30개의 탄소 원자 및 선택적으로 적어도 하나의 불포화 단위 및/또는 적어도 하나의 이형 원자(바람직하게는 O 및/또는 N 및/또는 S)를 함유하는 알콕시아릴 또는 아릴옥시알킬.
실제 및 제한하지 않고, PO의 그라프트의 소수성 라디칼 R6는 옥탄올, 도데칸올, 테트라데칸올, 헥사데칸올, 옥타데칸올, 올레일 알콜, 토코페롤 및 콜레스테롤을 포함하는 그룹으로부터 선택된 알콜 전구체로부터 유도된다.
본 발명의 첫 번째 실시예에서, 폴리아미노산의 주사슬은 알파-L-글루타메이트 또는 알파-L-글루타민산 단일중합체들이다.
본 발명의 두 번째 실시예에서, 폴리아미노산의 주사슬은 알파-L-트아스파테이염 또는 알파-L-아스파르트산 단일중합체들이다.
본 발명의 세 번째 실시예에서, 폴리아미노산의 주사슬은 알파-L-트아스파테이염/알파-L-글루타메이트 또는 알파-L-아스파르트산/알파-L-글루타민산 공중합체들이다.
유익하게는, PO의 폴리아미노산 주사슬의 아스파르트산 및/또는 글루타민산 단위의 분포는 얻어진 고분자는 랜덤 또는 블럭 형태 또는 멀티블럭 형태인 것이다.
다른 형태의 정의에 따라, 본 발명에 따른 제제에 사용된 PO는 2000 내지 100,000 g/mol 및 바람직하게는 5000 내지 40,000 g/mol의 분자량을 가진다.
한 변형체에서, 본 발명에 따른 제제의 PO는 글루타메이트 및/또는 아스파테이트 단위와 결합된 폴리알킬렌 글리콜 형태의 적어도 하나의 그라프트를 가진다.
유리하게는, 폴리알킬렌 글리콜 형태의 그라프트는 아래 화학식(V)을 가진다:
Figure 112006043833258-pct00004
여기서
- R'4는 직접 결합 또는 1 내지 4개의 아미노산 단위를 기초로 한 "스페이서"이고;
- X는 산소, 질소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 선택된 이형 원자이고;
- R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 선형 C1 내지 C4 알킬이고;
- n'''는 10부터 1000까지 및 바람직하게는 50부터 300까지 변한다.
실제로, 폴리알킬렌 글리콜은, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜이다.
본 발명에 따라 폴리알킬렌 글리콜 그라프팅의 몰 백분율은 1몰%부터 30몰%까지 변하는 것이 바람직하다.
폴리아미노산 PO는 조절가능한 그라프팅 속도로, pH 7.4(예를 들어, 인산염 버퍼 사용)에서 물에 분산되어 콜로이드성 현탁액을 형성한다는 점에서 매우 가치가 있다.
게다가, 단백질들, 펩타이드들 및 작은 분자들과 같은 활성 성분들은 이런 폴리아미노산 PO를 포함하는 나노입자들과 자발적으로 결합할 수 있다.
폴리아미노산을 기초로 한 PO는 pH와 조성물에 따라 중성(COOH 형태)이거나 또는 이온화(COO- 음이온)된 카복실기를 함유하는 것을 알아야 한다. 이런 이유로, 수성 상태에서 용해도는 (소수성 단위와 결합되지 않은) PO에서 유리 COOH 기들의 비율 및 pH의 직접적인 작용이다. 수용액에서, 카운터이온은 나트륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 금속 양이온 또는 트라이에탄올아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인 또는 폴리에틸렌이민과 같은 폴리아민일 수 있다.
본 발명의 제제에서 사용될 수 있는 폴리아미노산 형태의 PO는, 예를 들어, 당업자에게 공지된 방법에 의해 얻어진다. 랜덤 폴리아민산들은 "스페이서"로 이미 기능화된 소수성 그라프트를 통상적인 결합 반응에 의해 고분자 상에 직접 그라프팅하여 얻을 수 있다. 블럭 또는 멀티블럭 폴리아민산 PO는 상응하는 아미노산 N-카복시 무수물(NCA)의 연속 중합에 의해 얻을 수 있다.
예를 들어, 호모폴리글루타메이트 또는 호모폴리아스파라트산염 폴리아미노산 또는 블럭, 멀티블럭 또는 랜덤 글루타메이트/아스파테이트 공중합체는 통상적인 방법에 의해 제조한다.
알파 형태의 폴리아미노산을 얻기 위해서, 가장 일반적인 기술은 아미노산 N-카복시 무수물(NCA)의 중합을 기초로 하며, 이 기술은 "Biopolymers", 1976, 15, 1869, 및 에이치. 알. 크리첼도르프의 "Alpha-amino acid N- carboxy anhydrides and related heterocycles", Springer Verlag (1987)에 개시된다. NCA 유도체들은 NCA-O-Me, NCA-O-Et 또는 NCA-O-Bz 유도체들(Me = 메틸, Et = 에틸 및 Bz = 벤질)이 바람직하다. 적절한 조건하에서 상기 고분자들을 가수분해하여 이들의 산 형태의 고분자를 형성한다. 이런 방법들은 본 출원인의 특허 FR-A- 2 801 226에 주어진 설명을 기초로 한다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 다수의 고분자들, 예를 들어, 변화가능한 분자량의 폴리(알파-L-아스파르트산), 폴리(알파-L-글루타민산), 폴리(알파-D-글루타민산) 및 폴리(감마-L-글루타민산) 형태는 상업적으로 구입할 수 있다. 알파-베타 형태의 폴리아스파르트산 고분자는 (폴리숙신아미드를 생산하기 위해) 아스파르트산을 응축시키고 염기성 가수분해하여 얻을 수 있다(토미다 등., Polymer, 1997, 38, 4733-36과 비교).
상기 그라프트와 고분자의 산기를 결합하는 것은 결합제로서 카보다이이미드 및 선택적으로 다이메틸포름아마이드(DMF), N-메틸파이롤리돈(NMP) 또는 다이메틸 설폭사이드(DMSO)와 같은 적절한 용매에서, 4-다이메틸아미노피리딘과 같은 촉매의 존재하에서 폴리아미노산을 반응시켜 쉽게 얻을 수 있다. 상기 카보다이이미드는, 예를 들어, 다이사이클로헥실카보다이이미드 또는 다이아이소프로필카보다이이미드이다. 그라프팅 속도는 구성 성분과 반응물의 화학양론 또는 반응 시간에 의해 화학적으로 제어된다. "스페이서"로 기능화된 소수성 그라프트는 통상적인 펩타이드 결합 또는 산 촉매하에서 직접 응축에 의해 얻어진다. 이런 기술들은 당업자들에게 주지되어 있다.
블럭 또는 멀티블럭 공중합체는 소수성 그라프트로 미리 합성된 NCA 유도체들을 사용하여 합성한다. 예를 들어, 소수성 NCA 유도체는 NCA-O-벤질과 공중합되며 벤질기들은 가수분해에 의해 선택적으로 제거된다.
폴리아미노산 PO의 합성은 바람직하게는 PO의 나노입자들의 수성 현탁액을 생산한다.
이런 현탁액들은 당업자에게 공지된 적절한 방법, 예를 들어, 가열(오븐 등), 배출, 건조제의 사용, 동결건조 또는 원자화로 건조시켜 PO의 분말 나노입자들로 변환시킬 수 있다.
현탁액 또는 분말 상태의 PO의 나노입자들은 본 발명에 따른 제제들의 제조를 위한 출발 재료를 형성한다.
본 발명에 따른 제제들은 수성 액상 매질에서 적어도 하나의 PO와 적어도 하나의 AP를 기초로 한 나노입자들의 비공유 결합으로부터 얻는다고 할 수 있다.
제조를 위해서, PO 및/또는 AP는 고체 형태(바람직하게는 분말) 및/또는 액상 형태(바람직하게는 콜로이드 수성 현탁액)일 수 있다.
본 명세서의 면에서, AP/PO 결합은 공유 화학 결합 또는 공유 화학 결합들 이외의 하나 이상의 결합들에 의해 AP(들)이 고분자(들)와 결합되는 것을 의미한다.
하나 이상의 AP와 본 발명에 따른 PO를 결합하는 기술들은 특히 특허 출원 WO-A-00/30618에 개시된다. 이 기술들은 적어도 하나 AP를 PO의 나노입자들을 함유하는 액상 매질 속에 혼합시켜 하나 이상의 활성 성분들로 채워지거나 결합된 나노입자들의 콜로이드 현탁액을 형성하는 것으로 이루어진다.
따라서 본 발명은 상기 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명을 수행하는 첫 번째 바람직한 형태에서, 본 공정은 필수적으로:
◆ 적어도 하나의 PO의 나노입자들의 콜로이드 현탁액을 취하는 단계,
◆ PO의 나노입자들의 콜로이드 현탁액을, 바람직하게는 수용액에서 적어도 하나의 AP와 혼합하는 단계,
◆ 적어도 하나의 부형제를 선택적으로 첨가하는 단계,
◆ 필요하다면 pH 및/또는 삼투압을 조절하는 단계, 및
◆ 얻어진 현탁액을 선택적으로 여과하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 한다.
유리하게는, AP는 PO의 나노입자들의 콜로이드 현탁액과 혼합하기 위해 수성 현탁액 또는 수용액의 형태이다.
본 발명을 수행하는 두 번째 형태에서, 이 공정은 필수적으로:
◆ 적어도 하나의 고분자 PO의 분말을 취하는 단계,
◆ 이 분말을, 바람직하게는 수용액에서 적어도 하나의 AP의 수성 현탁액 또는 용액과 혼합하는 단계,
◆ 적어도 하나의 부형제를 선택적으로 첨가하는 단계,
◆ 필요하다면 pH 및/또는 삼투압을 조절하는 단계, 및
◆ 얻어진 현탁액을 선택적으로 여과하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 한다.
이런 방식으로 얻은 제제들은 투석 여과에 의한 농축 또는 증발, 코팅, 원자화 또는 동결 건조와 같이 당업자에게 공지된 통상적인 방법들로 겔, 분말 또는 박막으로 변환될 수 있다. 이런 방법들은 선택적으로 결합될 수 있다.
본 발명에 따른 액상 제제의 제조를 위한 공정을 수행하는 세 번째 형태는 필수적으로:
◆ 상기한 본 발명에 따른 액상 제제를 건조시켜 얻은 분말을 취하는 단계,
◆ 이 분말을, 바람직하게는 교반하면서 수성 액상 매질과 혼합하는 단계,
◆ 적어도 하나의 부형제를 선택적으로 첨가하는 단계,
◆ 필요하다면 pH 및/또는 삼투압을 조절하는 단계, 및
◆ 얻어진 현탁액을 선택적으로 여과하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 한다.
첨가될 수 있는 부형제들의 예는 당업자에게 공지된 항균제, 완충제, 항산화제 및 등장성 조절제들이다. Injectable Drug Development, P.K. Gupta et al., Interpharm Press, Denver, Colorado, 1999을 참조할 수 있다.
적절하다면, 액상 제제는, 예를 들어, 0.2㎛의 구멍을 가진 필터로 여과하여 살균할 수 있다. 환자에게 직접 주사될 수 있다.
본 발명에 따른 액상 제제 제조의 모든 예들은 주위 대기와 주위 온도(예를 들어, 25℃)에서 수행하는 것이 바람직하다.
다른 본 발명의 특징에 따라, 본 발명은 상기한 본 발명에 따른 액상 제제로부터 얻었으며 상기한 PO/AP 비공유 결합으로 형성된 서브마이크론 입자들을 포함하는 임의의 유도 생성물을 포함한다.
실제로, 이런 유도 생성물들은 특히 분말, 겔, 임플란트 또는 박막으로 이루어질 수 있다.
본 발명은 상기한 대로 주사가능한 액상 제제의 임의의 전구체에 관한 것이다.
이런 유도 생성물들의 주제에 대해, 본 발명은 상기한 제제로부터 유도된 분말의 제조를 위한 공정에 관한 것이라는 것이 강조되어야 하며, 이 공정은 상기 분말은 상기한 제제를 건조시켜 얻는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따라, 상기 AP는 단백질, 당단백질, 하나 이상의 폴리알킬렌 글리콜 사슬[바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 사슬: "PEG화 단백질"]과 결합한 단백질, 폴리사카라이드, 리포사카라이드, 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드 또는 펩타이드일 수 있다.
상기 AP는 바람직하게는 헤모글로빈, 사이토크롬, 알부민, 인터페론, 사이토카인, 항원, 항체, 에리드로포이에틴, 인슐린, 성장 호르몬, 인자 VIII 및 IX, 인터루킨 또는 이의 혼합물, 조혈 자극 인자들 및 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
한 변형체에서, 상기 활성 성분은, 예를 들어, 루프로라이드 또는 사이클로스포린과 같은 펩타이드가 되는 "소형" 소수성, 친수성 또는 양친매성 유기 분자 또는 안트라사이클린, 탁소이드 또는 캄토터신 집단들 및 이의 혼합물에 속하는 것들과 같은 작은 분자들이다.
본 발명의 명세서의 용어에서, "소형" 분자는 특히 소형 비단백질 분자이다.
소형 분자들을 제외한 모든 AP에 관한 본 발명에 따른 제제의 한 중요한 변형체에서, 폴리머(PO)의 나노입자들과 결합하지 않은 활성 성분(AP)의 (제제의 총중량을 기초로 중량%로 표현된) 중량비는 다음과 같다:
[결합되지 않은 AP]≤1,
바람직하게는[결합되지 않은 AP]≤0.5.
본 발명에 따른 제제의 주요 특성들은 물리생리학적 단백질 또는 유사체들의 존재하에서 나노입자들의 겔화 또는 덩어리화에 의해, 인비보로, 주사 부위에서 침전물을 형성하는 주사성과 능력을 포함한다.
본 발명에 따른 제제는 특히 비경구, 피하, 근육내, 피내, 복강내 또는 뇌내 경로로 주사될 수 있거나 또는 종양 속으로 주사될 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 구강, 비강, 질, 눈 또는 구강 경로로 투여될 수 있다.
유익하게는, 상기 제제는, 특히 비경구, 피하, 근육내, 피내, 복강내 또는 뇌내 경로에 의한 투여 또는 종양 속 또는 구강, 비강, 질 또는 눈 경로에 의해 투여하기 위한 약물들의 제조를 위한 것이다.
비록 본 발명에 따른 제제는 의약이 바람직하지만, 상기한 적어도 하나의 PO 및 적어도 하나의 상응하는 활성 성분을 포함하는 화장품 제제, 다이어트 제제 또는 식물위생 제제를 배제하지 않는다.
본 발명의 또 다른 특징에 따라, 본 발명은 특히 비경구, 피하, 근육내, 피내, 복강내 또는 뇌내 경로에 의한 투여 또는 종양 속 또는 구강, 비강, 질 또는 눈 경로에 의해 투여하기 위한 약물들의 제조 방법에 관한 것으로, 필수적으로 상기한 적어도 하나의 제제 및/또는 상기 제제의 유도된 생성물 및/또는 임의의 전구체를 사용하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 명세서에 개시된 제제를 비경구, 피하, 근육내, 피내, 복강내 또는 뇌내 경로에 의한 투여 또는 종양 속 또는 구강, 비강, 질 또는 눈 경로에 의해 투여하는 것으로 필수적으로 이루어지는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 구체적인 변형체에서, 본 치료 방법은 바람직하게는 주사 부위에서 겔화된/가교된 침전물을 형성하는 방식으로 상기 제제를 비경구, 피하, 근육내, 피내, 복강내 또는 뇌내 경로에 의한 투여 또는 종양 속으로 주사에 의해 투여하는 것으로 필수적으로 이루어진다.
본 발명은 소수성기와 결합된 폴리아미노산으로 형성된 PO의 합성 및 즉, 본 발명에 따른 제제(안정한 수성 콜로이드 현탁액)인 AP의 장기간 배출을 위한 시스템으로의 이들의 변환을 개시하고 치료 단백질과 결합하는 것뿐만 아니라 인비보로 매우 연장된 방식으로 치료 단백질을 배출하기 위해 겔화/가교하는 시스템의 능력을 설명하는 아래 실시예들로부터 더욱 분명하게 이해될 것이고 이의 장점과 변형체들도 더욱 명확해질 것이다.
도 1은 시간(T)과 60㎍/kg의 IFN 복용량의 함수로서 다음 제제의 피하 주사 후 개에서 기록된 플라즈마 IFN 농도(피코그램/ml)의 곡선이다:
● 본 발명에 따른 IFN 제제(A)(실시예 9 & 10):
→ 곡선 -■-■-,
● 및 본 발명에 따르지 않은 대조군 IFN 제제(D)(실시예 10):
→ 곡선 -▲-▲-.
도 2는 시간(T)과 0.5mg/kg의 IL2 복용량의 함수로서 다음 제제의 피하 주사 후 원숭이에 기록된 플라즈마 IL-2 농도(피코그램/ml)의 곡선이다:
● 본 발명(실시예 11)에 따른 IL2 제제: → 곡선 -□-□-,
● 본 발명(실시예 11)에 따르지 않은 대조표준 IL2 제제(F): → 곡선 -●-●-,
● 및 본 발명(실시예 11)에 따르지 않은 대조표준 IL2 제제(G): → 곡선 -■-■-.
실시예 1: 양친매성 고분자 P1
합성 원료인 알파-토코페롤과 그라프트된 폴리글루타메이트의 합성
(폴리옥시에틸렌 표준과 비교하여 약 10,000 Da과 동일한 중량과 동일한 분자량을 가지며 특허출원 FR-A-2 01 226에 개시된 대로, NCAGluOMe의 중합 후 가수분해에 의해 얻은) 5.5g의 알파-L-폴리글루타메이트을 2시간 동안 40℃로 가열하면서 92ml의 다이메틸포름아마이드(DMF)에 용해시킨다. 일단 고분자를 용해시키고, 온도를 25℃로 떨어뜨리고 6ml의 DMF에 미리 용해한 1.49g의 D,L-알파-토코페롤(>98%, Fluka®로부터 얻음), 6ml의 DMF에 미리 용해한 0.09g의 4-다이메틸아미노피리딘 및 6ml의 DMF에 미리 용해한 0.57g의 다이아이소프로필카보다이이미드를 연속적으로 첨가한다. 25℃에서 8시간 후, 교반하면서, 반응 매질을 15% 염화 나트륨과 염산(pH 2)을 함유하는 800ml의 물속에 부었다. 그 후에 침전된 고분자를 여과하여 회수하고 0.1N 염산으로 세척하고 물로 세척한다. 상기 고분자를 75ml의 DMF에 연속적으로 재용해하고 염과 pH 2의 산을 함유하는 물에 재침전시킨다. 물로 2번 세척한 후에, 침전물을 다이아이소프로필 에터로 수 회 세척한다. 상기 고분자를 40℃에서 진공하에서 오븐에서 건조시켜 85%의 수율을 얻었다.
실시예 2: 양친매성 고분자들 P2 , P3 , P4 , P5 및 P6
이런 고분자들을 고분자 P1과 동일한 방식으로 얻었다. 아래 표 1은 이런 고분자들의 특징을 요약한다. 고분자 P1의 특징들을 비교를 위해 나타내었다.
고분자 폴리글루타메이트의 Mn1 g/mol 소수성기 % 그라프팅
(NMR)2 		고분자의 Mn1 g/mol
P1 10,000 알파-토코페롤3 7 13,900
P2 10,000 알파-토코페롤3 4 14,400
P3 16,900 알파-토코페롤3 4 15,200
P4 10,000 콜레스테롤 5 11,500
P5 16,900 콜레스테롤 5 12,900
P6 10,000 n-도데카놀 15 11,500
1 폴리옥시에틸렌 동등체
2 양성자 NMR에 의해 측정한 분자 그라프팅율
3 합성 원료
실시예 3: 고분자 P6 를 기초로 한 인터페론 알파 2b( IFN )의 제제 30ml 제조
(a) 양친매성 고분자의 콜로이드 용액의 제조:
1.5g의 상기 실시예 1의 양친매성 폴리아미노산(P6)의 동결건조된 분말을 플라스크에 주입한다. 이 분말을 주사하기 위해 30ml의 살균수에 용해시킨다. 상기 고분자 용액을 자석으로 교반하면서 16시간 동안 35℃로 유지한다. 5.13M NaCl 수용액(30% w/w)의 필수량을 첨가함으로써 피스케 마크 3 삼투압측정기의 도움으로 용액의 삼투압을 275±20mOsmol로 조절한다. 필요하면, 1N NaOH 용액을 첨가하여 pH를 7.4±0.2로 조절한다. 살균 0.15M NaCl 수용액을 첨가하여 상기 고분자 농도를 45mg/ml로 조절한다. 뒤이어 상기 고분자 용액을 0.8과 0.2 마이크론의 구멍 크기의 필터로 여과하고 4℃로 저장한다.
(b) 단백질과 고분자의 결합:
26.65ml의 고분자(P6)의 상기 콜로이드 용액과 1.85ml의 IFN 용액(PC GEN; 2.42mg/ml를 함유하는 농축 용액)을 유리 플라스크에 혼합한다. 필요하다면, 0.1N 수산화 나트륨과 0.9% 살균 염화 나트륨을 첨가하여, 삼투압과 pH를 300±20mOsmol 및 7.4±0.2로 재조절한다. 단백질로 채운 용액을 오븐에서 25℃로 5시간 동안 숙성시키고 0.8-0.2 마이크론 필터로 여과한다. 이를 통해 0.15mg/ml의 IFN 및 40mg/ml의 고분자(P6)를 함유하는 30ml의 즉시 주사 제제를 제조하였다.
실시예 4: 고분자 P1 내지 P5 중 하나를 기초로 한 본 발명에 따른 장시간 작용 IFN 제제의 제조
실시예3과 같이 수행하는데, 먼저 원하는 최종 농도의 1.25배의 콜로이드 고분자 용액을 준비하고 이 용액을 2.42mg/ml를 함유하는 농축 인터페론 용액과 혼합한다. 단백질 용액의 부피는 고분자 농도의 비율을 의도한 단백질 농도로 선택함으로써 결정한다. 실시예 3과 같이, 농도와 pH 조절은 NaCl 용액과 수산화 나트륨 용액을 첨가하여 한다.
실시예 5: 고분자 P3 를 기초로 본 발명에 따른 장시간-작용 인터루킨 2( IL2 ) 제제의 제조
양친매성 고분자의 동결건조 분말과 살균수를 고분자 농도 X = 제제의 원하는 최종 농도의 1.3배를 생산하는데 필요한 양으로 플라스크에 주입한다. 자석으로 교반하면서 16시간 동안 고분자를 용해한다.
필요한 양의 동결건조된 IL2(프로스펙트)를 원하는 최종 농도의 X/(X-1) 배로 농축시킨다.
정확한 양의 농축된 IL2 용액을 퍼킨 엘머 람다 35 UV 스펙트로포토미터를 사용하여 280nm에서 UV 측정에 의해 결정한다.
이 IL2 용액을 0.8-0.2㎛ 필터로 여과하고 4℃로 저장한다. 1M NaOH를 첨가하여 이의 pH를 11로 조절한다. 이 용액의 단백질 농도와 제제의 원하는 농도의 비는 Y로 부른다.
단백질 용액과 고분자 용액을 주위 온도에서 혼합한다. X-1 부피의 단백질 용액을 고분자의 부피당 첨가한다. pH와 삼투압을 7.4±0.2 및 300±20 mOsm로 각각 조절한다.
따라서, 고분자 P3을 기초로 하고, 20mg/ml의 고분자 P3와 2.5mg/ml의 IL2를함유하는 본 발명에 따른 장시간 작용 IL2 제제를 제조하기 위해서, 최초 고분자 용액은 26mg/ml로 농축한다. 최초 IL2 용액은 11mg/ml로 농축한다. 0.3 부피의 단백질 용액을 고분자의 부피당 첨가한다.
실시예 6: 본 발명에 따른 다른 고분자 PO의 나노입자들의 평균 유체 역학 지름의 측정
본 발명에 따른 다른 고분자 PO의 나노입자들의 평균 유체 역학 지름은 아래 정의한 Md 방법으로 측정한다.
PO 용액들을 0.15M NaCl에서 24시간 동안 교반하면서 1 또는 2 mg/ml의 농도로 제조한다. 488nm 파장의 수직 극성 레이저 빔으로 작동하는 브룩헤븐 장치를 사용하여 동적 광산란에 의해 분석하기 전에 0.8-0.2㎛ 필터에 이 용액들을 여과한다. 본 발명에 따른 다른 고분자 PO의 나노입자들의 평균 유체 역학 지름은 "Surfactant Science Series" volume 22, Surfactant Solutions, Ed. R. Zana, chap.3, M.Dekker, 1984에 개시된 합산 방법에 의한 전기장 자기상관함수로부터 계산한다.
실시예 2의 고분자 PO P2, P3, P4 및 P6에 대해 다음 결과들을 얻었다:
고분자 평균 유체 역학 지름(nm)
P2
P3
P4
P6		 60
90
30
15
실시예 7: 고분자 PO의 나노입자들을 가진 단백질의 연속 결합
25mM 인산염 완충 용액을 분말 NaH2PO4(시그마 ref. S-0751)로부터 제조하고 1 N 수산화 나트륨 용액(SDS ref. 3470015)으로 pH 7.2로 조절한다.
고분자 P1의 나노입자들의 콜로이드 현탁액은 상기 인산염 완충 용액에 하루 동안 5 mg/ml의 동결건조 고분자를 용해시켜 제조한다. BSA(시그마 A-2934)의 원료 용액은 동일한 완충 용액에 2시간 동안 10mg/ml의 단백질을 용해시켜 제조한다.
상기 원료 용액과 완충 용액을 0.22㎛ 필터에 여과한다.
혼합물을 소정의 부피의 두 개의 원료 용액을 첨가하고 인산염 완충 용액에 희석시켜 제조하여, 결국 일정한 고분자 농도(0.1mg/ml)를 가진 샘플들의 범위를 만들고 단백질 농도를 증가시킨다(0 내지 1.8mg/ml).
샘플들을 25℃에서 5시간 동안 결합하기 위해 방치하고, 단백질과 단백질-고분자 착물을 분리하여 볼 수 있게 하는 소위 프론트 방법(frontal method)을 사용하여 모세관 전기이동에 의해 분석한다. 이 기술에 대한 보다 상세한 내용은 다음 논문을 참조하면 알 수 있을 것이다: Gao J.Y., Dubilin P.L., Muhoberac B.B., Anal. Chem., 1997, 69, 2945. 융합 실리카 공기방울 모세관(타입 G1600-62-232)이장착된 Agilent G16000A로 분석을 수행한다. 유리 단백질에 상응하는 제 1 고지(plateau)의 높이는 결합되지 않은 BSA의 농도를 결정할 수 있게 한다. 경험상 고분자의 그램당 0.1g 이하의 단백질의 경우, 단백질은 고분자의 나노입자들과 결합한다는 것을 알 수 있다.
실시예 8: 고분자 PO P1 내지 P4 및 P6 에 대한 겔화 농도 C1 의 결정
실시예 1 및 2의 고분자 P1 내지 P6와 결합된 IFN 및 IL2의 제제들에 IG 검사를 사용한다. 이런 제제들의 단백질 농도는 아래 표에 나타내었다. BSA(농도 30mg/ml)의 존재하에서 제제들의 완화 시간은 IG 검사의 순서에 의해 측정한다. 완화 시간이 1s를 초과하는 IFN 및 IL2에 대한 임계 농도 C1은 각각 표3 및 표4에 나타내었다.
IFN 제제에 대한 유도된 겔화 농도
고분자 P1 P2 P3 P4 P6
IFN 농도
(mg/ml)		 0.3 0.15 0.15 0.15 0.3
농도 C1
(mg/ml)		 17 >30 16 17 >50
IL2 제제에 대한 유도된 겔화 농도
고분자 P1 P3 P6
IL2 농도
(mg/ml)		 2.5 2.5 2.5
농도 C1
(mg/ml)		 17 17 >50
실시예 9: 본 발명에 따른 제품에 속하는 IFN 제제의 피하 주사 후 개에서 IFN 의 약물 반응
IFN(농도 0.3mg/ml) 및 양친매성 고분자(P1)(농도 30mg/ml)의 제제(A)는 실시예 3에 개시된 방법으로 제조한다. 이 제제를 60㎍/kg의 복용량으로 비글 개(n=3)에 피하로 주사한다. 혈청 샘플을 1, 5, 11, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168 및 240시간에서 채취한다. ELISA(이뮤노테크 IM 3193 키트)에 의해 상기 혈청 샘플에 대해 플라즈마 IFN 농도를 측정한다.
이를 통해 도 1에 도시된 평균 플라즈마 농도 그래프를 만들었고, 이 그래프는 본 발명에 따르지 않은 IFN (농도 0.3mg/ml) 및 양친매성 고분자(P6)(농도 40mg/ml)(비교, 표 5, 실시예 10)의 대조군 제제(D)와 비교하여 혈청 속에서 단백질의 장기간 배출을 분명하게 보여준다.
정량적 관점에서, 본 발명에 따른 제제에 의한 IFN 배출의 연장은 다음을 측정하여 평가한다:
(a) 플라즈마 농도가 최대인 시간의 중앙값인 시간(Tmax),
(b) 플라즈마 농도 곡선 아래 지역이 측정된 최대값의 50%에 도달한 후 시간의 평균인 시간(T50).
이 제제의 경우에, 시간(Tmax 및 T50)은 다음 값을 가진다:
Tmax = 48시간,
T50 = 54.2시간.
실시예 10: 양친매성 폴리아미노산을 기초로 한 다양한 IFN 제제의 피하 주사 후 개에서 IFN 의 약물 반응
다음 제제들은 실시예 3에 개시된 방법으로 제조한다:
제제 고분자 고분자 농도
(mg/ml)		 IFN 농도
(mg/ml)		 완화 시간 Tr
(S)
A P1 30 0.3 >10
B P1 10.5 0.15 <0.3
C P2 15 0.15 <0.03
D P6 40 0.3 0.4
상기 제제 A의 고분자 농도는 실시예 8에서 측정한 이의 겔화 농도(C1) 보다 크다. 다시 말하면, IG 검사에서 측정한 완화 시간은 1 초보다 크다. 따라서 상기 제제 A는 본 발명에 따른 제품에 속한다. 반면에, 상기 제제 B, C 및 D의 이들의 농도는 겔화 농도보다 작아서, 상기 제제들은 본 발명에 따른 제품에 속하지 않는다. 상기 제제들을 60㎍/kg의 복용량으로 비글 개(n=3)에 피하로 주사한다. 플라즈마 샘플을 1, 5, 11, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168 및 240시간에서 채취한다. 상기 제제 A, B, C 및 D에 대한 시간(Tmax 및 T50)은 아래 표 6에 나타내었다.
제제의 참조부호 Tmax(h) T50(h)
A 48 54.2
B 5 16.7
C 11 19.3
D 5 17.3
따라서 본 발명에 따른 제품에 속하는 상기 제제 A는 본 발명에 따른 제품이 아닌 상기 제제 B, C 및 D보다 상당히 긴 배출 시간을 가진다.
실시예 11: 양친매성 폴리아미노산을 기초로 한 다양한 제제들의 피하 주사 후 원숭이에서 인터루킨 2( IL2 )의 약물 반응
다음 제제들은 실시예 5에 개시된 방법으로 제조한다:
C참조 부호 고분자 고분자 농도
(mg/ml)		 IL2 농도
(mg/ml)
E P1 30 2.5
F P3 20 2.5
G P6 40 2.5
고분자 농도가 실시예 8에서 측정한 겔화 농도 C1 이상인 제제 E 및 F는 본 발명에 따른 제품에 속한다. 반면에, 제제의 농도 G는 겔화 농도 C1 이하이고, 따라서 상기 제제는 본 발명에 따른 제품에 속하지 않는다.
이런 제제들을 0.5mg/kg의 투여량으로 필리핀 원숭이(Cynomolgus monkey)에 주사한다. 1, 5, 11, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168 및 240시간에서 플라즈마 샘플들을 채취한다. ELISA(이뮤노테크 IM 3583 키트)에 의해 상기 샘플들에 대한 플라즈마 IL2 농도를 측정한다.
제제 E, F 및 G에 대한 시간 Tmax와 T50을 아래 표 8에 나타내었다.
제제의 참조번호 Tmax(h) T50(h)
E 32 34.5
F 32 37.5
G 4 10.5
본 발명에 따른 제품에 속하는 제제 E 및 F는 본 발명에 따른 제품에 속하지 않는 제제 G보다 상당히 긴 배출 시간을 가진다.
실시예 12: 피하 주사 후 인비보로 본 발명에 따른 제제의 겔화의 관찰
본 발명에 따른 제제의 피하 행동은 국내산 돼지에서 연구하였다. 6마리의 국내산 돼지에 4mm의 깊이로 복부 피부에, 0.3ml의 다음 제제들을 주사하였다:
제제 A: pH 7.3, 45mg/ml의 농도에서 실시예 2의 고분자 P6의 등장성 수용액.
제제 B: pH 7.3, 20mg/ml의 농도에서 실시예 1의 고분자 P1의 등장성 수용액.
투여 72시간 후 주사 부위로부터 샘플들을 채취하였다. 조직학 검사로 제제 B에 대한 고분자의 겔화 침전물의 존재를 찾아내었다. 겔화 침전물은 균일하게 채색된 반점 형태를 가진다. 반대로, 이 현상은 제제 A에서는 관찰되지 않는데, 이는 이 고분자는 콜라겐 섬유들 사이에 침투되기 때문이다.
조직은 21일 후에 정상 상태로 완전히 돌아가기 때문에 고분자 기질 B는 완벽하게 생분해성이라는 것이 중요하다.
본 발명의 내용 중에 있음

Claims (34)

  1. 활성 성분(AP)의 장기간 배출을 위한 액상 약학적 제제로서,
    상기 액상 약학적 제제는, 글루타메이트, 아스파테이트 및 이들의 조합으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 단위를 가진 수용성 생분해성 폴리아미노산(PO)의 서브마이크론 입자를 포함하는, 20℃에서 5Pa·s 이하의 점도의 수성 콜로이드 현탁액을 포함하고,
    이때 폴리아미노산(PO)은 하기 화학식 (I)의 화합물로 나타내고:
    Figure 112011027136117-pct00011
    (상기 식에서,
    R1은 -H, 선형 C2 내지 C10 알킬기, 가지형 C3 내지 C10 알킬기, 벤질, 말단 아미노산 단위 또는 -R4-[HG]이고;
    R2는 -H, 선형 C2 내지 C10 아실기, 가지형 C3 내지 C10 아실기, 파이로글루타메이트 또는 -R4-[HG]이고;
    R3는 -H, 또는 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘으로 이루어지는 서브그룹으로부터 선택되는 금속 양이온; 및 아르기닌 양이온, 폴리에틸렌이민 양이온, 및 폴리리신 양이온으로 이루어지는 서브그룹으로부터 선택되는 유기 양이온으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 양이온 엔티티(entity)이고;
    R4는 직접 결합 또는 1 내지 4개의 아미노산 단위의 "스페이서"이고;
    A는 독립적으로 라디칼 -CH2- 또는 라디칼 -CH2-CH2-이고;
    n/(n+m)은 몰 그라프팅율로 1 내지 25 몰% 범위이고;
    n+m은 10 내지 1000이며;
    HG는 토코페롤이다.),
    상기 활성 성분은 단백질, 당단백질, 하나 이상의 폴리알킬렌글리콜 쇄에 결합되는 단백질, 폴리사카라이드, 리포사카라이드, 올리고뉴클레오타이드, 폴리뉴클레오타이드, 펩타이드, 소수성 유기 분자, 친수성 유기 분자 또는 양친성 유기 분자로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    상기 폴리아미노산(PO)의 서브마이크론 입자는 하나 이상의 활성 성분(AP)과 비공유결합하며,
    * 현탁액의 분산 매질은 물로 이루어지며,
    * 폴리아미노산(PO)의 농도는 0.9C1 이상이고, 여기서 농도 C1은 유도된 겔화(IG, induced gelling) 시험으로 측정된 PO 입자의 "유도된 겔화" 농도이고,
    상기 유도된 겔화 시험은,
    - 탈이온수 내에 건조 분말 형태인 폴리아미노산(PO)의 증가분을 용해하고, 수득된 용액을 16시간 동안 25℃에서 마그네틱 교반하면서 유지하는 단계,
    - 활성 성분의 농축액과 상기 용액을 혼합하여 요구되는 활성 성분의 농도에 도달하는 단계,
    - 소 혈청 알부민(BSA, bovine serum albumin) 함유 농축된 수성 용액 30 mg/ml과 상기 용액을 혼합하고, 3000 rpm에서 15분 동안 원심분리하는 단계,
    - 24시간 동안 부드럽게 교반하는 단계, 및
    - 폴리아미노산(PO) 용액의 완화 시간 Tr을 측정하여 완화 시간(Tr, relaxation time) 1초 경과시 농도를 C1으로 정의하는 단계를 포함하고,
    * 상기 제제는 비경구적으로 주사되고, 생체 내에서 겔화된 침전물을 형성하고, 상기 겔화된 침전물의 형성은 생체 내에 존재하는 하나 이상의 생리적인 단백질에 의해 적어도 부분적으로 발생되고, 투여 후 24 이상으로 활성 성분의 생체 내 방출 시간을 연장하고 조절하며,
    * 상기 제제는 주사 조건 하에서 액상이고,
    * 상기 제제는 생리적 온도에서, 생리적 pH에서, 생리적 농도인 생리적 전해질의 존재하에서, 또는 하나 이상의 계면 활성제의 존재하에서 액상인 것
    을 특징으로 하는 활성 성분의 장기간 배출을 위한 액상 약학적 제제.
  2. 활성 성분(AP)의 장기간 배출을 위한 액상 약학적 제제로서,
    상기 제제는 주위 분위기에서 액상이고,
    또한 생리적 온도에서, 생리적 pH에서, 또는 생리적 농도의 생리 전해질 또는 하나 이상의 계면활성제의 존재하에서 액상이고, 그리고
    글루타메이트, 아스파테이트 및 이들의 조합으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 단위를 갖는 수용성 생분해성 폴리아미노산(PO)의 서브마이크로 입자를 포함하는 20℃에서 5Pa·s 이하의 점도를 갖는 수성 콜로이드 현탁액을 포함하고, 이때 PO는 하기 화학식 (I)의 화합물로 나타내고,
    Figure 112011027136117-pct00012
    (상기 식에서,
    R1은 -H, 선형 C2 내지 C10 알킬기, 가지형 C3 내지 C10 알킬기, 벤질, 말단 아미노산 단위, 또는 -R4-[HG]이고;
    R2는 -H, 선형 C2 내지 C10 아실기, 가지형 C3 내지 C10 아실기, 파이로글루타메이트, 또는 -R4-[HG]이고;
    R3는 -H, 또는 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘으로 이루어지는 서브그룹으로부터 선택되는 금속 양이온; 및 아르기닌 양이온, 폴리에틸렌이민 양이온, 및 폴리리신 양이온으로 이루어지는 서브그룹으로부터 선택된 유기 양이온으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 양이온 엔티티(entity)이고;
    R4는 직접 결합 또는 1 내지 4개의 아미노산 단위의 "스페이서"이고;
    A는 서로 독립적으로 라디칼 -CH2- 또는 라디칼 -CH2-CH2-이고;
    n/(n+m)은 몰 그라프팅율로, 1 내지 25 몰%이고;
    n+m은 10 내지 1000이며;
    HG는 토코페롤이다.)
    상기 폴리아미노산(PO)의 서브마이크론 입자는 하나 이상의 활성 성분(AP)과 비공유결합하고,
    상기 활성 성분(AP)은 단백질, 당단백질, 하나 이상의 폴리알킬렌 글리콜 쇄에 결합되는 단백질, 폴리사카라이드, 리포사카라이드, 올리고뉴클레오타이드, 폴리뉴클레오타이드, 펩타이드, 소수성 유기 분자, 친수성 유기 분자 또는 양친성 유기 분자로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    현탁액의 분산 매질은 물로 이루어지며,
    PO의 농도는 0.9C1 이상이고, 여기서 농도 C1은 유도된 겔화(IG, induced gelling) 시험으로 측정된 PO 입자의 "유도된 겔화" 농도이고,
    상기 유도된 겔화 시험은,
    - 탈이온수 내에 건조 분말 형태인 폴리아미노산(PO)의 증가분을 용해하고, 수득된 용액을 16시간 동안 25℃에서 마그네틱 교반하면서 유지하는 단계,
    - 활성 성분의 농축액과 상기 용액을 혼합하여 요구되는 활성 성분의 농도에 도달하는 단계,
    - 소 혈청 알부민(BSA, bovine serum albumin) 함유 농축된 수성 용액 30 mg/ml과 상기 용액을 혼합하고, 3000 rpm에서 15분 동안 원심분리하는 단계,
    - 24시간 동안 부드럽게 교반하는 단계, 및
    - 폴리아미노산(PO) 용액의 완화 시간(Tr)을 측정하여 완화 시간(Tr, relaxation time) 1초 경과시 농도를 C1으로 정의하는 단계를 포함하는 것
    을 특징으로 하는 활성 성분의 장기간 배출을 위한 액상 약학적 제제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    폴리아미노산(PO)의 농도는 20C1≥[PO]≥C1(상기 C1은 제 1 항에 정의된 유도된 겔화(IG) 검사에서 측정한 PO의 입자의 "유도된 겔화" 농도임)인 것을 특징으로 하는 제제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    폴리아미노산(PO)의 농도는 10C1≥[PO]≥C1(상기 C1은 제 1 항에 정의된 유도된 겔화(IG) 검사에서 측정한 PO의 입자의 "유도된 겔화" 농도임)인 것을 특징으로 하는 제제.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 폴리아미노산(PO)은 알파-L-글루타메이트 또는 알파-L-글루타민산 단일중합체들로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제제.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 폴리아미노산(PO)은 알파-L-아스파테이트 또는 알파-L-아스파르트산 단일중합체들로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제제.
  7. 제 1 항에 있어서,
    폴리아미노산(PO)의 분자량은 5000 내지 40,000 g/mol인 것을 특징으로 하는 제제.
  8. 제 1 항에 있어서,
    폴리아미노산(PO)는 글루타메이트 또는 아스파테이트 단위에 결합된 폴리알킬렌 글리콜 유형의 그라프트를 하나 이상 가지는 것을 특징으로 하는 제제.
  9. 제 8 항에 있어서,
    폴리알킬렌 글리콜 형태의 그라프트는 하기의 화학식 (V)을 가지는 것을 특징으로 하는 제제:
    Figure 112011027136117-pct00008
    (상기 식에서,
    R'4는 직접 결합 또는 1 내지 4개의 아미노산 단위의 "스페이서"이고;
    X는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R7 및 R8은 독립적으로 -H 또는 선형 C1 내지 C4 알킬기이고;
    n'''는 10 내지 1000이다.)
  10. 제 8 항에 있어서,
    폴리알킬렌 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜인 것을 특징으로 하는 제제.
  11. 제 8 항에 있어서,
    폴리알킬렌 글리콜 그라프팅의 몰백분율은 1 내지 30몰%인 것을 특징으로 하는 제제.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 활성 성분(AP)은 헤모글로빈, 사이토크롬, 알부민, 인터페론, 사이토카인, 항원, 항체, 에리드로포이에틴, 인슐린, 성장 호르몬, 인자 VIII, 인자 IX, 인터루킨, 인터루킨의 혼합물, 및 조혈 자극 인자로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 활성 성분(AP)는 인터루킨, 인터페론 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
  14. 제 13 항에 있어서,
    인터루킨은 인터루킨 2인 것을 특징으로 하는 제제.
  15. 제 13 항에 있어서,
    인터페론은 인터페론 알파인 것을 특징으로 하는 제제.
  16. 제 1 항에 있어서,
    서브마이크론 입자들과 결합하지 않은 활성 성분(AP)([비결합 AP]이라 함)의 중량비는 [비결합 AP]≤1 중량%인 것을 특징으로 하는 제제.
  17. 제 1 항에 있어서,
    서브마이크론 입자들과 결합하지 않은 활성 성분(AP)([비결합 AP]이라 함)의 중량비는 [비결합 AP]≤0.5 중량%인 것을 특징으로 하는 제제.
  18. 제 1 항에 있어서,
    상기 제제는 비경구, 피하, 근육내, 피내, 복강내, 뇌내 경로 또는 종양 속에 주사하는 것을 특징으로 하는 제제.
  19. 제 1 항에 있어서,
    상기 제제는 비경구, 피하, 근육내, 피내, 복강내, 뇌내 경로, 종양 속, 구강, 비강, 질 또는 눈 경로로 투여하기 위한 약물 제조를 위한 제제.
  20. 제 1 항에 따른 하나 이상의 제제를 사용하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하며, 비경구, 피하, 근육내, 피내, 복강내, 뇌내 경로, 종양 속, 구강, 비강, 질 또는 눈 경로로 투여하기 위한 약물의 제조 방법.
  21. 제 1 항에 정의된 비공유 폴리아미노산(PO)/활성 성분(AP) 결합으로 형성되는 서브마이크론 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 유도 생성물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    분말 또는 겔로 이루어지는 것을 특징으로 하는 유도 생성물.
  23. 제 1 항에 정의된 화학식 (I)의 하나 이상의 폴리아미노산(PO)의 나노입자의 콜로이드 현탁액을 취하는 단계,
    수용액에서, 하나 이상의 활성 성분(AP)과 폴리아미노산(PO)의 나노입자의 콜로이드 현탁액을 혼합하는 단계,
    하나 이상의 부형제를 첨가하는 단계,
    pH 또는 삼투압을 조절하는 단계, 및
    상기 얻어진 현탁액을 여과하는 단계
    로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 액상 약학적 제제의 제조 방법.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 활성 성분(AP)은 제 1 항에 정의된 화학식 (I)의 폴리아미노산(PO)의 나노입자의 콜로이드 현탁액과 혼합하기 위한 수성 현탁액 또는 수용액 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 1 항에 정의된 화학식 (I)의 하나 이상의 폴리아미노산(PO)의 나노입자의 분말을 취하는 단계,
    상기 분말을 수용액에서 하나 이상의 활성 성분(AP)의 수성 현탁액 또는 수용액과 혼합하는 단계,
    하나 이상의 부형제를 첨가하는 단계,
    pH 또는 삼투압을 조절하는 단계, 및
    얻어진 현탁액을 여과하는 단계
    로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 액상 약학적 제제의 제조 방법.
  26. 제 1 항에 따르는 액상 약학적 제제를 건조함으로써 제조되는 분말을 취하는 단계,
    상기 분말을 수성 액체 매질과 교반하면서 혼합하는 단계,
    하나 이상의 부형제를 첨가하는 단계,
    pH 또는 삼투압을 조절하는 단계, 및
    얻어진 현탁액을 여과하는 단계
    로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 액상 약학적 제제의 제조 방법.
  27. 제 1 항에 따른 액상 약학적 제제를 건조시킴으로써 분말이 수득되는 것을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 액상 약학적 제제로부터 유도되는 분말의 제조 방법.
  28. 삭제
  29. 삭제
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