JP4829351B2 - 易崩壊型ポリマーミセル組成物 - Google Patents
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Description
本発明の別の局面によれば、医薬組成物が提供される。該医薬組成物は、ポリマーミセル組成物と該ポリマーミセル組成物に内包された薬物とを含有する。
本発明のポリマーミセル組成物は、疎水性ポリマー鎖セグメントと親水性ポリマー鎖セグメントとを有するブロックコポリマーを含有し、複数の該ブロックコポリマーは、該疎水性ポリマー鎖セグメントを内側に向けると共に該親水性ポリマー鎖セグメントを外側に向けた状態で放射状に配置されており、該ブロックコポリマーとして、HDL(高比重リポタンパク)と親和性を有するブロックコポリマー(以下、「HDL親和性ブロックコポリマー」と称する場合がある)を含有している。本発明のポリマーミセル組成物によれば、該親和性に起因するHDLの付着によってHDL親和性ブロックコポリマーの脱離が誘導され、該脱離によって隙間が形成されることにより、内包されるべき薬物の放出が促進される。ここで、HDLの付着は、HDLの存在下(例えば、血漿中)でポリマーミセル組成物をインキュベートした後にHDL画分を精製した場合に、該HDL画分にブロックコポリマーが存在すること等によって確認することができる。なお、本発明において、「疎水性ポリマー鎖セグメント」および「親水性ポリマー鎖セグメント」はそれぞれ、これらの2つのセグメントを有する複数のブロックコポリマーが、水性媒体中で、上記の状態で配置されたミセルを形成し得る限り、任意の適切な疎水性度および親水性度であり得る。上記水性媒体としては、例えば、水、生理食塩水、リン酸緩衝液、炭酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、酢酸緩衝液等の水性緩衝液が挙げられる。また、内包されるべき薬物については、B項において詳述する。
R2は水素原子、飽和もしくは不飽和のC1〜C29脂肪族カルボニル基またはアリールカルボニル基を表し;
R4は水酸基、飽和もしくは不飽和のC1〜C30脂肪族オキシ基またはアリール−低級アルキルオキシ基を表し;
R5は−O−または−NH−を表し;
R6は、水素原子、未置換またはアミノ基もしくはカルボキシル基で置換されたC4〜C16の環状構造を有するアルキル基、C6〜C20のアリール基、C7〜C20のアラルキル基あるいはステリル基を表し;
R7およびR8は、それぞれ独立して、メチレン基またはエチレン基を表し;
nは10〜2500の整数であり;
xは10〜300となる整数であり;
mは0〜300となる整数であり(但し、mが1以上である場合、繰り返し数がxである繰り返し単位と繰り返し数がmである繰り返し単位との結合順は任意であり、R6は1つのブロックコポリマー内の各繰り返し単位において各々独立に選択され、ランダムに存在するが、R6全体の10%以上は、未置換またはアミノ基もしくはカルボキシル基で置換されたC4〜C16の環状構造を有するアルキル基、C6〜C20のアリール基、C7〜C20のアラルキル基、およびステリル基から各々独立に選択される);
L1は−NH−、−O−、−O−Z−NH−、−CO−、−CH2−、−O−Z−S−Z−および−OCO−Z−NH−(ここで、Zは独立してC1〜C6アルキレン基である。)からなる群より選ばれる連結基を表し;
L2が−OCO−Z−CO−および−NHCO−Z−CO−(ここで、ZはC1〜C6アルキレン基である。)から選択される連結基を表す。
ブロックコポリマーをリゾチーム内包ポリマーミセルとし、血漿中で37℃、24時間インキュベートした後、各リポタンパク画分を精製および回収する。回収されたVLDL、LDL、HDL、および残渣の各画分中のブロックコポリマー濃度を測定する。次いで、各画分中の容量およびブロックコポリマー濃度に基づいて、各画分中のブロックコポリマーの含有量(重量基準)を算出する。得られた値を下記式に代入し、HDL移行率を決定する。
HDL移行率(%)=HDL画分中のブロックコポリマー含有量/各画分中のブロックコポリマー含有量の合計×100
R10は水素原子、飽和もしくは不飽和のC1〜C29脂肪族カルボニル基またはアリールカルボニル基を表し;
R12は水酸基、飽和もしくは不飽和のC1〜C30脂肪族オキシ基またはアリール−低級アルキルオキシ基を表し;
R13は−O−または−NH−を表し;
R14は、水素原子あるいは未置換もしくはアミノ基またはカルボキシル基で置換された直鎖または分岐のC4〜C18アルキル基を表し;
R15およびR16は、それぞれ独立して、メチレン基またはエチレン基を表し;
pは10〜2500の整数であり;
qは10〜300となる整数であり;
rは0〜300となる整数であり(但し、rが1以上である場合、繰り返し数がqである繰り返し単位と繰り返し数がrである繰り返し単位との結合順は任意であり、R14は1つのブロックコポリマー内の各アミノ酸ユニットにおいて各々独立に選択され、ランダムに存在するが、R14が水素である場合はR14全体の40%以下である);
L3は−NH−、−O−、−O−Z−NH−、−CO−、−CH2−、−O−Z−S−Z−および−OCO−Z−NH−(ここで、Zは独立してC1〜C6アルキレン基である。)からなる群より選ばれる連結基を表し;
L4が−OCO−Z−CO−および−NHCO−Z−CO−(ここで、ZはC1〜C6アルキレン基である。)から選択される連結基を表す。
本発明の医薬組成物は、上記A項に記載のポリマーミセル組成物と該ポリマーミセル組成物に内包された薬物とを含有する。上記のとおり、本発明のポリマーミセル組成物は内包すべき薬物の放出を促進し得るので、本発明の医薬組成物は、直接投与する場合よりも薬物を徐放することができ、かつ、適切な放出を実現し得る。
本発明の医薬組成物の薬物放出速度を制御する方法は、上記B項に記載の医薬組成物において、該ポリマーミセル組成物中の全ブロックコポリマーに対するHDL親和性ブロックコポリマーの含有量比を変化させることを含む。HDL親和性ブロックコポリマーは、ポリマーミセルからの薬物の放出を促進する効果を発揮し得るので、その含有量比を変化させることにより、ポリマーミセルからの薬物の放出速度を制御することができる。
ブロックコポリマーとして、下記の一般式(V)および表1に記載のブロックコポリマーを用いた。各ブロックコポリマーをバイアルに秤量し、ポリマー濃度が5mg/mLになるよう精製水を加え、4℃にて一晩激しく攪拌した。該ポリマー溶液をバイオディスラプター(日本精機製作所製、High Power Unit)を用いて超音波照射(氷浴中、Low、1秒間欠、10分)し、次いで、0.22μmメンブレンフィルター処理した。これにより、5mg/mLのポリマー濃度の空ミセル溶液を得た。各空ミセル溶液(0.6mL)に、ポリマーに対して5%(w/w)になるよう1mg/mLのリゾチーム溶液(0.15mL)、200mM リン酸ナトリウム緩衝液(pH6)、および精製水を加え、最終的に3mg/mLのポリマー濃度、0.15mg/mLのリゾチーム濃度、20mM リン酸ナトリウム緩衝液の組成になるよう、またpH6となるよう0.1N HClで調整した。この溶液を2、3度転倒撹拌した後、4℃にて一晩静置した。このように調製したリゾチーム内包ミセルは‐80℃にて保存し、用時に室温で融解して用いた。
参考例1で調製したリゾチーム内包ポリマーミセルを用いて、各ブロックコポリマーのHDL移行率を求めた。具体的な実験方法は、次のとおりである。雄性Wistarラットから8週齢時にヘパリン採血し、遠心後−80℃で保存していたラット血漿810μLに対し、リゾチーム内包ポリマーミセルを90μL加え、37℃で24時間インキュベーションした(リゾチーム最終濃度:15μg/mL、ポリマー最終濃度:300μg/mL)。次いで、http://www.axis−shield−density−gradient−media.com/CD2009/macromol/M07.pdfからダウンロード可能なAxis−Shield Density Gradient Media社のプロトコールに従って、商品名「OptimaMAX」(Beckman社製)を用いて45,000rpm(約100,000g)、15分、4℃の条件で超遠心した(Rotar:MLA−130、Centrifuge tube:肉厚ポリアロマーチューブ)。次いで、最上層のカイロミクロン画分を取り除き、その後、商品名「(登録商標)Optiprep」(Axis−shield社製)を血漿の1/4容になるように、血漿720μLに対して180μL添加および混合し、85,000rpm(約350,000g)、3時間、16℃の条件で超遠心した。超遠心の際、0.85%(w/v) NaCl/10mM HEPES緩衝液(pH7.4)を用いてバランス調整した。超遠心後、VLDL、LDL、HDLおよび残渣(Other)の画分を回収し、PEG−ELISAキット(Life Diagnostics社製)を用い、各画分中のブロックコポリマー濃度を測定した。得られたポリマー濃度および各画分の容量に基づいて、各画分中のブロックコポリマーの含有量およびその割合(すなわち、各画分へのブロックコポリマーの移行率)を算出した。結果を図2に示す。
(1)PEG−pGlu(10−40、30%Chol)
ブロックコポリマーとして、PEG−pGlu(10−40、30%Chol)を用いた。該ブロックコポリマーをバイアルに秤量し、ポリマー濃度が2mg/mLになるよう20mM MES Buffer(pH5)を加え、4℃にて一晩激しく攪拌した。該ポリマー溶液をバイオディスラプター(日本精機製作所製、High Power Unit)を用いて超音波照射(氷浴中、Low、1秒間欠、10分)し、次いで、0.22μmメンブレンフィルター処理した。これにより、2mg/mLのポリマー濃度の空ミセル溶液を得た。得られた空ミセル溶液(6mL)に、ポリマーに対して5%(w/w)になるよう300μg/mLのG−CSF溶液(2mL)を加え、転倒撹拌して4℃にて一晩静置した。その後、商品名「(登録商標)Amicon Ultra」(ミリポア社製、カットオフ分子量:100,000)による限外ろ過にて精製および濃縮し、媒体を10%(w/w)スクロース水溶液に置換した。回収したG−CSF内包ポリマーミセルは‐80℃にて保存し、用時に室温で融解して用いた。
ブロックコポリマーとして、PEG−pGlu(10−40、60%C8)を用いたこと、および、サンプル数を9(n=9)としたこと以外は上記(1)と同様にして、G−CSF内包ポリマーミセルを調製し、該G−CSF内包ポリマーミセルをラットに投与してG−CSFの血漿中濃度推移を調べた。
PEG−pGlu(10−40、30%Chol)とPEG−pGlu(10−40、60%C8)とを等量ずつ秤量し、両ポリマーをジクロロメタンに溶解し、完全に均一化した。その後、溶媒を留去してフィルムを得た。その後、常法に従ってポリマーに対し5%(w/w)となるようにG−CSFを仕込んで、G−CSF内包ポリマーミセルを調製した。次いで、上記(1)と同様にして、該G−CSF内包ポリマーミセルをラットに投与してG−CSFの血漿中濃度推移を調べた。
G−CSF内包ポリマーミセル溶液の代わりに、G−CSF溶液(100μg/mL)を用いたこと、および、サンプル数を5(n=5)としたこと以外は上記(1)と同様にして、G−CSFをラットに投与してその血漿中濃度推移を調べた。
11 親水性ポリマー鎖セグメント
12 疎水性ポリマー鎖セグメント
20 HDL
30 LDL
40 VLDL
50 薬物
Claims (5)
- ポリマーミセル組成物と該ポリマーミセル組成物に内包された薬物である分子量1500以上の水溶性の生理活性ポリペプチドおよびタンパク質からなる群より選択される1種とを含有する、医薬組成物であって、
該ポリマーミセル組成物が疎水性ポリマー鎖セグメントと親水性ポリマー鎖セグメントとを有するブロックコポリマーを含有し、複数の該ブロックコポリマーが該疎水性ポリマー鎖セグメントを内側に向けると共に該親水性ポリマー鎖セグメントを外側に向けた状態で放射状に配置された、ポリマーミセル組成物であって、
該ブロックコポリマーとして、HDLと親和性を有するブロックコポリマーとHDL以外のリポタンパクと親和性を有するブロックコポリマーとを含有しており、
該HDLと親和性を有するブロックコポリマーの疎水性ポリマー鎖セグメントが、アミノ酸の疎水性誘導体由来の繰り返し単位を含有するポリアミノ酸からなり、該アミノ酸の疎水性誘導体がアミノ酸の側鎖にステロール残基が導入された誘導体であり、
該HDL以外のリポタンパクと親和性を有するブロックコポリマーの疎水性ポリマー鎖セグメントが、アミノ酸の疎水性誘導体由来の繰り返し単位を含有するポリアミノ酸からなり、該アミノ酸の疎水性誘導体がアミノ酸の側鎖に直鎖または分岐構造を有する疎水性基が導入された誘導体であり、
該親和性に起因するHDLの付着によって該HDLと親和性を有するブロックコポリマーの脱離が誘導され、該脱離によって隙間が形成されることにより、内包された薬物である分子量1500以上の水溶性の生理活性ポリペプチドおよびタンパク質からなる群より選択される1種の放出が促進され、該HDL以外のリポタンパクと親和性を有するブロックコポリマーにより該隙間を小さくして、該内包されるべき薬物の放出の促進を抑制し、薬物の放出速度を制御することができる、医薬組成物。 - ポリマーミセル組成物と該ポリマーミセル組成物に内包された薬物である分子量1500以上の水溶性の生理活性ポリペプチドおよびタンパク質からなる群より選択される1種とを含有する、医薬組成物であって、
該ポリマーミセル組成物が疎水性ポリマー鎖セグメントと親水性ポリマー鎖セグメントとを有するブロックコポリマーを含有し、複数の該ブロックコポリマーが該疎水性ポリマー鎖セグメントを内側に向けると共に該親水性ポリマー鎖セグメントを外側に向けた状態で放射状に配置された、ポリマーミセル組成物であって、
該ブロックコポリマーとして、HDLと親和性を有するブロックコポリマーを含有しており、該HDLと親和性を有するブロックコポリマーの疎水性ポリマー鎖セグメントが、アミノ酸の疎水性誘導体由来の繰り返し単位を含有するポリアミノ酸からなり、該アミノ酸の疎水性誘導体がアミノ酸の側鎖にステロール残基が導入された誘導体であり、該HDLと親和性を有するブロックコポリマーの親水性ポリマー鎖セグメントが、ポリ(エチレングリコール)であり、該親和性に起因するHDLの付着によって該HDLと親和性を有するブロックコポリマーの脱離が誘導され、該脱離によって隙間が形成されることにより、内包された薬物である分子量1500以上の水溶性の生理活性ポリペプチドおよびタンパク質からなる群より選択される1種の放出が促進される、医薬組成物。 - 前記アミノ酸の疎水性誘導体が、アスパラギン酸およびグルタミン酸から選択される酸性アミノ酸の誘導体である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記直鎖または分岐構造を有する疎水性基がC4〜C18の未置換もしくは置換された直鎖または分岐アルキル基、C4〜C18の未置換もしくは置換された直鎖または分岐アルケニル基、およびC4〜C18の未置換もしくは置換された直鎖または分岐アルキニル基である、請求項1または3に記載の医薬組成物。
- 前記HDL以外のリポタンパクと親和性を有するブロックコポリマーのアミノ酸の疎水性誘導体が、アスパラギン酸およびグルタミン酸から選択される酸性アミノ酸の誘導体である、請求項1、3および4のいずれかに記載の医薬組成物。
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