KR20120129901A - 용이붕해형 중합체 미셀 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약물을 안정적으로 내포하며 적절히 방출할 수 있는 중합체 미셀 조성물, 및 상기 중합체 미셀 조성물을 이용한 의약 조성물을 제공한다. 상기 중합체 미셀 조성물은 소수성 중합체쇄 세그먼트 (12)와 친수성 중합체쇄 세그먼트 (11)을 갖는 복수의 블럭 공중합체가, 상기 소수성 중합체쇄 세그먼트 (12)를 내측으로, 상기 친수성 중합체쇄 세그먼트 (11)을 외측으로 향하게 한 상태에서 방사상으로 배치된 구조를 갖는다. 상기 조성물은 상기 블럭 공중합체로서 HDL (20)과 친화성을 갖는 블럭 공중합체 (10)(중합체 A)와 HDL 이외의 리포단백과 친화성을 갖는 블럭 공중합체(중합체 B)를 함유하고, HDL (20)이 부착된 중합체 A가 탈리하여 간극이 형성됨으로써 내포되는 약물 (50)의 방출이 촉진되고, 중합체 A, B의 배합 비율을 조정함으로써 중합체 미셀로부터의 약물의 방출 속도를 제어할 수 있다.

Description

용이붕해형 중합체 미셀 조성물{EASY-DISINTEGRATING POLYMERIC MICELLE COMPOSITION}
본 발명은 중합체 미셀 조성물 및 상기 중합체 미셀 조성물을 이용한 의약 조성물에 관한 것이다.
친수성 중합체쇄 세그먼트와 소수성 중합체쇄 세그먼트를 갖는 블럭 공중합체를 약물 담체로서 이용하는 것, 및 상기 공중합체가 형성하는 중합체 미셀에 일정한 약물을 봉입하는 방법이 알려져 있다(예를 들면, 특허문헌 1 또는 2). 또한, 수난용성 약물을 봉입한 균질한 중합체 미셀을 함유하는 조성물 및 그의 제조 방법이 알려져 있다(특허문헌 3).
특허문헌 1 또는 2에는 미리 수성 매체 중에서 블럭 공중합체의 미셀을 형성해 두고, 이들 미셀 용액에 약물을 가하고, 경우에 따라 가열이나 초음파 처리 하에서 혼합 교반함으로써, 약물을 미셀 내에 봉입하는 방법이 기재되어 있다. 또한, 특허문헌 3에는 블럭 공중합체와 약물을 수 혼화성의 극성 용매에 용해시키고, 이어서 물에 대하여 투석함으로써, 약물이 봉입된 중합체 미셀을 제조하는 방법이 기재되어 있다.
이들 종래 기술에 따르면, 약물의 담체로서 중합체 미셀을 사용하는 데에는 약물의 서방화를 포함한 각종 이점이 존재함을 알 수 있다. 그러나, 종래의 중합체 미셀에서는 약물이 미셀 내에 매우 안정적으로 내포됨으로써, 약물의 적절한 방출이 저해되는 경우가 있다.
일본 특허 공개 (평)6-107565호 공보 미국 특허 제5,449,513호 명세서 일본 특허 공개 (평)11-335267호 공보
본 발명의 주요한 목적은 약물을 안정적으로 내포하며 적절히 방출할 수 있는 중합체 미셀 조성물, 및 상기 중합체 미셀 조성물을 이용한 의약 조성물의 제공에 있다.
본 발명은 소정의 중합체 미셀 조성물을 제공한다. 상기 중합체 미셀 조성물은 소수성 중합체쇄 세그먼트와 친수성 중합체쇄 세그먼트를 갖는 블럭 공중합체를 함유한다. 복수의 상기 블럭 공중합체는 상기 소수성 중합체쇄 세그먼트를 내측으로 향하게 함과 동시에 상기 친수성 중합체쇄 세그먼트를 외측으로 향하게 상태에서 방사상으로 배치된다. 상기 중합체 미셀 조성물은 상기 블럭 공중합체로서 HDL과 친화성을 갖는 블럭 공중합체와 HDL 이외의 리포단백과 친화성을 갖는 블럭 공중합체를 함유한다. 상기 HDL과 친화성을 갖는 블럭 공중합체의 소수성 중합체쇄 세그먼트는 아미노산의 소수성 유도체 유래의 반복 단위를 함유하는 폴리아미노산을 포함한다. 상기 아미노산의 소수성 유도체는 아미노산의 측쇄에 방향족기 및/또는 스테롤 잔기가 도입된 유도체이다. 상기 HDL 이외의 리포단백과 친화성을 갖는 블럭 공중합체의 소수성 중합체쇄 세그먼트는 아미노산의 소수성 유도체 유래의 반복 단위를 함유하는 폴리아미노산을 포함한다. 상기 아미노산의 소수성 유도체는 아미노산의 측쇄에 직쇄 또는 분지 구조를 갖는 소수성기가 도입된 유도체이다. 상기 중합체 미셀 조성물은 상기 친화성에 기인하는 HDL의 부착에 의해 상기 HDL과 친화성을 갖는 블럭 공중합체의 탈리가 유도된다. 상기 탈리에 의해 중합체 미셀에 간극이 형성됨으로써, 내포되어야 할 약물인 분자량 1500 이상의 수용성의 생리 활성 폴리펩티드 및 단백질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 방출이 촉진된다. 본 발명의 중합체 미셀 조성물은 상기 HDL 이외의 리포단백과 친화성을 갖는 블럭 공중합체에 의해 상기 간극을 작게 하여, 상기 내포되어야 할 약물의 방출의 촉진을 억제하여, 약물의 방출 속도를 제어할 수 있다.
본 발명은 다른 측면으로부터, 다른 소정의 중합체 미셀 조성물을 제공한다. 상기 중합체 미셀 조성물은 소수성 중합체쇄 세그먼트와 친수성 중합체쇄 세그먼트를 갖는 블럭 공중합체를 함유한다. 복수의 상기 블럭 공중합체는 상기 소수성 중합체쇄 세그먼트를 내측으로 향하게 함과 동시에 상기 친수성 중합체쇄 세그먼트를 외측으로 향하게 한 상태에서 방사상으로 배치된다. 상기 중합체 미셀 조성물은 상기 블럭 공중합체로서 HDL과 친화성을 갖는 블럭 공중합체를 함유하고 있다. 상기 HDL과 친화성을 갖는 블럭 공중합체의 소수성 중합체쇄 세그먼트는 아미노산의 소수성 유도체 유래의 반복 단위를 함유하는 폴리아미노산을 포함한다. 상기 아미노산의 소수성 유도체는 아미노산의 측쇄에 스테롤 잔기가 도입된 유도체이다. 상기 HDL과 친화성을 갖는 블럭 공중합체의 친수성 중합체쇄 세그먼트는 폴리(에틸렌글리콜)이다. 상기 친화성에 기인하는 HDL의 부착에 의해 상기 HDL과 친화성을 갖는 블럭 공중합체의 탈리가 유도된다. 상기 탈리에 의해 중합체 미셀에 간극이 형성됨으로써, 내포되어야 할 약물인 분자량 1500 이상의 수용성의 생리 활성 폴리펩티드 및 단백질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 방출이 촉진된다.
본 발명은 또 다른 측면으로부터, 소정의 의약 조성물을 제공한다. 상기 의약 조성물은 상술한 중합체 미셀 조성물과 상기 중합체 미셀 조성물에 내포된 약물인 분자량 1500 이상의 수용성의 생리 활성 폴리펩티드 및 단백질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종을 함유한다.
본 발명에 따르면, 약물을 안정적으로 내포하며 적절히 방출할 수 있는 중합체 미셀 조성물, 및 상기 중합체 미셀 조성물을 이용한 의약 조성물이 제공될 수 있다.
도 1은 본 발명의 중합체 미셀 조성물과 리포단백의 상호 작용을 설명하는 개념도이다.
도 2는 각 리포단백 분획 중의 중합체 함유량의 비를 나타내는 그래프이다.
도 3은 실시예 1의 G-CSF의 혈장 중 농도 시간 추이를 나타내는 그래프이다.
도 4는 실시예 4의 G-CSF의 혈장 중 농도 시간 추이를 나타내는 그래프이다.
A. 중합체 미셀 조성물
본 발명의 중합체 미셀 조성물은 소수성 중합체쇄 세그먼트와 친수성 중합체쇄 세그먼트를 갖는 블럭 공중합체를 함유한다. 복수의 상기 블럭 공중합체는 상기 소수성 중합체쇄 세그먼트를 내측으로 향하게 함과 동시에 상기 친수성 중합체쇄 세그먼트를 외측으로 향하게 한 상태에서 방사상으로 배치되어 있다. 상기 중합체 미셀 조성물은 상기 블럭 공중합체로서 HDL(고비중 리포단백)과 친화성을 갖는 블럭 공중합체(이하, 「HDL 친화성 블럭 공중합체」라 칭하는 경우가 있음)를 함유하고 있다. 상기 중합체 미셀 조성물에 따르면, 상기 친화성에 기인하는 HDL의 부착에 의해 HDL 친화성 블럭 공중합체의 탈리가 유도되고, 상기 탈리에 의해 간극이 형성됨으로써, 내포되어야 할 약물의 방출이 촉진된다. HDL과의 부착성은 HDL의 존재 하(예를 들면, 혈장 중)에서 중합체 미셀 조성물을 인큐베이트한 후에 HDL 분획을 정제한 경우에, 상기 HDL 분획에 블럭 공중합체가 존재함으로써 확인할 수 있다. 「소수성 중합체쇄 세그먼트」 및 「친수성 중합체쇄 세그먼트」는 각각, 이들 2개의 세그먼트를 갖는 복수의 블럭 공중합체가, 상기 상태로 배치된 미셀을 수성 매체 내에서 형성할 수 있는 한, 임의의 소수성도 및 친수성도를 가질 수 있다.
중합체 미셀 조성물로부터의 약물의 방출이 촉진되는 이유는 다음과 같이 추측된다. 도 1의 (A)에 나타낸 바와 같이, 약 10 nm의 작은 평균 입경을 갖는 HDL (20)은, 혈 중에 있어서 친수성 중합체쇄 세그먼트 (11)과 소수성 중합체쇄 세그먼트 (12)를 갖는 HDL 친화성 블럭 공중합체 (10)을 함유하는 중합체 미셀의 내측(소수성 중합체쇄 세그먼트 영역)에까지 용이하게 침입할 수 있다. HDL 친화성 블럭 공중합체 (10)은 그 HDL 친화성에 기인하여 소수성 중합체쇄 세그먼트 영역까지 침입해 온 HDL (20)과 상호 작용하여, HDL (20)이 부착됨으로써, 중합체 미셀로부터 우선적으로 탈리한다. 그 결과, 중합체 미셀 구조에 간극이 형성되어, 내포된 약물 (50)이 방출되기 쉬워진다. 또한, 중합체 미셀의 붕해가 발생하기 쉬워지기 때문에, 약물 (50)의 방출이 촉진된다. 한편, 도 1의 (B)에 나타낸 바와 같이, 약 26 nm의 비교적 큰 평균 입경을 갖는 LDL(저비중 리포단백) (30)이나, 그 이상의 입경을 갖는 VLDL(초저비중 리포단백) (40)은 중합체 미셀의 내측에까지 침입하기 어렵다. 이 때문에, HDL 친화성 블럭 공중합체 (10)은 이들 HDL 이외의 리포단백과의 상호 작용이 애당초 약할 수도 있어, HDL 이외의 리포단백의 부착에 기인한 중합체 미셀로부터의 탈리가 발생하기 어렵다고 생각된다.
중합체 미셀 조성물이 내포해야 할 약물로서는, 분자량이 1500 이상인 수용성의 생리 활성 폴리펩티드 및 단백질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종이 바람직하다. 이들 약물은 상대적으로 큰 크기를 갖고 있기 때문에, 종래형 중합체 미셀에서의 블럭 공중합체 간의 작은 간극으로부터 누출되기 어려워, 충분히 방출되지 않은 채 미셀과 함께 혈중으로부터 소실되는 경우가 있다. 한편, 본 발명에 따른 중합체 미셀 조성물은 미셀화에 의한 약물의 서방 성능을 발휘하는 한편으로, 종래형 중합체 미셀에 비해, 이러한 상대적으로 큰 약물의 방출을 촉진시키는 용도가 우수하다. 또한, 후술하는 바와 같이, 본 발명에 따른 중합체 미셀 조성물은 LDL, VLDL 등의 HDL 이외의 리포단백과 친화성을 갖는 블럭 공중합체(이하, 「HDL 비친화성 블럭 공중합체」라 칭하는 경우가 있음)를 추가로 포함함으로써, 약물 방출의 촉진 정도를 제어할 수도 있다.
HDL 친화성 블럭 공중합체의 소수성 중합체쇄 세그먼트는 폴리아미노산에 의해 구성할 수 있다. 상기 폴리아미노산은 아미노산의 측쇄에 환식 구조를 갖는 소수성기가 도입된 소수성 유도체 유래의 반복 단위를 함유한다. 상기 환식 구조를 갖는 아미노산의 소수성 유도체는, 바람직하게는 아스파라긴산 및 글루탐산과 같은 산성 아미노산의 소수성 유도체이고, 상기 산성 아미노산 측쇄의 카르복실기에 환식 구조를 갖는 소수성기가 도입될 수 있다.
환식 구조를 갖는 소수성기는 단환식 구조를 갖는 기 및 다환식 구조를 갖는 기일 수도 있고, 예를 들면 방향족기, 지환식기, 스테롤의 잔기일 수도 있다. 상기 소수성기로서는, C4 내지 C16의 환상 구조를 갖는 알킬기, C6 내지 C20의 아릴기, C7 내지 C20의 아르알킬기, 및 스테롤의 잔기가 바람직하다. 스테롤이란, 시클로펜타논히드로페난트렌환(C17H28)을 베이스로 하는 천연, 반합성 또는 합성의 화합물, 나아가 이들의 유도체를 의미한다. 예를 들면, 천연의 스테롤로서는, 콜레스테롤, 콜레스타놀, 디히드로콜레스테롤, 콜산, 캄페스테롤, 시스토스테롤 등을 들 수 있다. 상기 반합성 또는 합성의 화합물로서는, 예를 들면 상기 천연의 스테롤의 합성 전구체(필요에 따라, 존재하는 경우에는 일정한 관능기, 히드록시기의 일부 또는 전부가 당해 기술분야에서 기지된 히드록시 보호기에 의해 보호되어 있거나, 또는 카르복실기가 카르복실 보호에 의해 보호되어 있는 화합물을 포함함)를 들 수 있다. 스테롤 유도체란, 본 발명의 목적에 악영향을 끼치지 않는 범위 내에서, 시클로펜타논히드로페난트렌환에 C6 내지 C12 알킬기, 염소, 브롬 및 불소와 같은 할로겐 원자가 도입될 수도 있다. 시클로펜타논히드로페난트렌환은 포화 또는 부분 불포화일 수 있다.
HDL 친화성 블럭 공중합체의 소수성 중합체쇄 세그먼트는 본 발명의 효과가 얻어지는 범위에 있어서, 환식 구조를 갖는 아미노산의 소수성 유도체 유래의 반복 단위 외에 다른 반복 단위를 가질 수도 있다. 다른 반복 단위로서는, 예를 들면 글루탐산 및 아스파라긴산과 같은 산성 아미노산, 또한 예를 들면, 상기 산성 아미노산에 C4 내지 C16의 미치환 또는 치환된 직쇄 또는 분지 알킬기가 도입된 소수성 유도체 유래의 반복 단위를 들 수 있다.
HDL 친화성 블럭 공중합체의 소수성 중합체쇄 세그먼트를 구성하는 전체 반복 단위(100몰％)에 대한, 환식 구조를 갖는 아미노산의 소수성 유도체 유래의 반복 단위의 함유량은, 바람직하게는 10 내지 100몰％, 더욱 바람직하게는 20 내지 80몰％이다. 이러한 함유량이면, HDL과의 친화성이 보다 확실하게 얻어진다.
HDL 친화성 블럭 공중합체의 친수성 중합체쇄 세그먼트로서는, 예를 들면 폴리(에틸렌글리콜), 폴리사카라이드, 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(비닐알코올), 폴리(아크릴아미드), 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴아미드), 폴리(메타크릴산), 폴리(메타크릴산 에스테르), 폴리(아크릴산 에스테르), 폴리아미노산, 폴리(말산) 및 이들의 유도체를 들 수 있다. 폴리사카라이드의 구체예로서는, 전분, 덱스트란, 푸룩탄 및 갈락탄을 들 수 있다.
HDL 친화성 블럭 공중합체에 있어서, 친수성 중합체쇄 세그먼트와 소수성 중합체쇄 세그먼트는 공지된 연결기에 의해 연결되어 있다. 상기 연결기로서는, 예를 들면 에스테르 결합, 아미드 결합, 이미노기, 탄소-탄소 결합 및 에테르 결합을 들 수 있다. 소수성 중합체쇄 세그먼트의 친수성 중합체쇄 세그먼트측 말단과는 반대측의 말단, 및 친수성 중합체쇄 세그먼트의 소수성 중합체쇄 세그먼트측 말단과는 반대측의 말단에는 중합체 미셀의 형성에 악영향을 끼치지 않는 한, 임의의 화학 수식이 있을 수도 있다.
HDL 친화성 블럭 공중합체는 친수성 중합체쇄 세그먼트로서 폴리(에틸렌글리콜)을 갖고, 소수성 중합체쇄 세그먼트로서 아미노산의 소수성 유도체 유래의 반복 단위를 함유하는 폴리아미노산을 포함하고, 상기 아미노산의 소수성 유도체가 아미노산의 측쇄에 스테롤 잔기가 도입된 유도체일 수도 있다.
HDL 친화성 블럭 공중합체는 이하의 화학식 (I) 및 (II)로 표시될 수 있다. 본 발명의 중합체 미셀 조성물은 2종 이상의 HDL 친화성 블럭 공중합체를 함유할 수도 있다.
Figure pct00001
상기 각 식 중, R1 및 R3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 보호되어 있을 수도 있는 관능기로 치환된 또는 미치환된 저급 알킬기를 나타내고;
R2는 수소 원자, 포화 또는 불포화된 C1 내지 C29 지방족 카르보닐기 또는 아릴카르보닐기를 나타내고;
R4는 수산기, 포화 또는 불포화된 C1 내지 C30 지방족 옥시기 또는 아릴-저급 알킬옥시기를 나타내고;
R5는 -O- 또는 -NH-를 나타내고;
R6은 수소 원자, 미치환 또는 아미노기 또는 카르복실기로 치환된 C4 내지 C16의 환상 구조를 갖는 알킬기, C6 내지 C20의 아릴기, C7 내지 C20의 아르알킬기 또는 스테릴기를 나타내고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내고;
n은 10 내지 2500의 범위에 있는 정수이고;
x는 10 내지 300의 범위에 있는 정수이고;
m은 0 내지 300의 범위에 있는 정수이고(단, m이 1 이상인 경우, 반복수가 x 인 반복 단위와 반복수가 m인 반복 단위의 결합 순서는 임의이고, R6은 하나의 블럭 공중합체 내의 각 반복 단위에 있어서 각각 독립적으로 선택되고, 랜덤하게 존재하지만, R6 전체의 10％ 이상은 미치환 또는 아미노기 또는 카르복실기로 치환된 C4 내지 C16의 환상 구조를 갖는 알킬기, C6 내지 C20의 아릴기, C7 내지 C20의 아르알킬기, 및 스테릴기로부터 각각 독립적으로 선택됨);
L1은 -NH-, -O-, -O-Z-NH-, -CO-, -CH2-, -O-Z-S-Z- 및 -OCO-Z-NH-(여기서, Z는 독립적으로 C1 내지 C6 알킬렌기임)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 연결기를 나타내고;
L2가 -OCO-Z-CO- 및 -NHCO-Z-CO-(여기서, Z는 C1 내지 C6 알킬렌기임)로부터 선택되는 연결기를 나타낸다.
C6 내지 C20의 아릴기 및 C7 내지 C20의 아르알킬기로서는, 바람직하게는 페닐기, 나프틸기, 톨릴기, 크실릴기, 벤질기, 및 페네틸기, 더욱 바람직하게는 벤질기를 들 수 있다. 또한, 스테릴기가 유래하는 스테롤로서는, 바람직하게는 콜레스테롤, 콜레스타놀, 및 디히드록시콜레스테롤, 더욱 바람직하게는 콜레스테롤을 들 수 있다.
상기 각 식 중의 n은, 바람직하게는 10 내지 1000, 더욱 바람직하게는 20 내지 600, 특히 바람직하게는 50 내지 500의 범위에 있는 정수이다. 상기 각 식 중의 x 및 m은 각각, 바람직하게는 20 내지 200, 더욱 바람직하게는 30 내지 100의 범위에 있는 정수이다.
보호되어 있을 수도 있는 관능기로서는, 히드록실기, 아세탈, 케탈, 알데히드, 당 잔기, 말레이미드기, 카르복실기, 아미노기, 티올기 및 활성 에스테르를 들 수 있다. R1 및 R3이 보호되어 있을 수도 있는 관능기로 치환된 저급 알킬기를 나타내는 경우의 친수성 중합체쇄 세그먼트는, 예를 들면 WO96/33233, WO96/32434, WO97/06202에 기재된 방법에 따를 수 있다. 저급 알킬기란, 탄소수가 예를 들면 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다.
HDL 친화성 블럭 공중합체는, 예를 들면 친수성 중합체쇄를 갖는 중합체 및 폴리아미노산쇄를 갖는 중합체를 그대로, 또는 필요에 따라 분자량 분포를 좁게 하도록 정제한 후, 공지된 방법에 의해 커플링함으로써 얻어질 수 있다. 화학식 (I)의 블럭 공중합체에 대해서는, 예를 들면 R1을 부여할 수 있는 개시제를 이용하여 음이온 리빙 중합을 행함으로써 폴리에틸렌글리콜쇄를 형성한 후, 성장 말단측에 아미노기를 도입하고, 그 아미노 말단으로부터 β-벤질-L-아스파르테이트, γ-벤질-L-글루타메이트 등의 보호된 아미노산의 N-카르복실산 무수물(NCA)을 중합시킴으로써도 형성할 수 있다.
HDL 친화성 블럭 공중합체의 제조 방법의 구체예를 이하에 설명한다. 한쪽 말단이 보호되고, 다른 한쪽 말단이 아미노기인 폴리에틸렌글리콜, 예를 들면, MeO-PEG-CH2CH2CH2-NH2를 개시제로 하여, 탈수된 유기 용매 중에서, i) N-카르복시-β-벤질-L-아스파라긴산 무수물(BLA-NCA), 또는 ii) N-카르복시-γ-벤질-L-글루탐산 무수물(BLG-NCA)을 원하는 중합도(아미노산 단위수)가 되도록 첨가하고, 반응시킴으로써, i) 폴리에틸렌글리콜-코-폴리아스파라긴산벤질에스테르, 또는 ii) 폴리에틸렌글리콜-코-폴리글루탐산벤질에스테르를 얻는다. 또한, 얻어진 블럭 공중합체의 말단을 아세틸클로라이드 또는 무수 아세트산에 의해 아세틸화한 후, 알칼리 가수분해에 의해 벤질기를 제거하여 폴리에틸렌글리콜-코-폴리아스파라긴산 또는 폴리에틸렌글리콜-코-폴리글루탐산으로 변화시킨 후, 유기 용매 중에서, 원하는 에스테르화율이 되도록 벤질알코올을 첨가하고, N-N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 및 N-N'-디이소프로필카르보디이미드(DIPCI)와 같은 축합제의 존재 하에서 반응시킴으로써, 부분적으로 벤질에스테르를 갖는 블럭 공중합체를 얻는다.
벤질알코올 대신에 콜레스테롤을 반응시키면, 폴리에틸렌글리콜-코-폴리아스파라긴산 콜레스테롤 에스테르, 폴리에틸렌글리콜-코-폴리글루탐산 콜레스테롤 에스테르를 제조할 수 있다.
HDL 친화성 블럭 공중합체의 제조 방법의 다른 구체예로서는, 아미드 결합에 의해 소수성 측쇄를 도입하는 방법을 들 수 있다. 상기 제조 방법에 있어서는, 상기와 마찬가지로 하여 폴리에틸렌글리콜-코-폴리아스파라긴산벤질에스테르, 또는 폴리에틸렌글리콜-코-폴리글루탐산벤질에스테르의 말단을 아세틸화한다. 이어서, 알칼리 가수분해에 의해 벤질기를 제거하고, 생성된 카르복실기에 아미노기를 갖는 소수성 측쇄를 반응시키거나, 또는 폴리에틸렌글리콜-코-폴리아스파라긴산벤질에스테르 또는 폴리에틸렌글리콜-코-폴리글루탐산벤질에스테르와 1급 아민을 갖는 화합물을 반응시키고, 아미놀리시스를 이용하여 에스테르 결합으로부터 아미드 결합으로 변환한다. 이에 따라, 아미드 결합에 의해 소수성 측쇄를 도입할 수 있다. 또한, 처음에 원하는 아미드화율이 되도록 유기 용매 중에서 1-옥틸아민 등의 1급 아민을 폴리에틸렌글리콜-코-폴리아스파라긴산벤질에스테르에 첨가하여 일정 시간 반응시킨 후, 미변환 벤질에스테르에 대하여 대과잉량의 1,8-디아미노옥탄 등을 가함으로써, 소수성기의 말단이 아미노기로 치환된 소수성 측쇄와 아미노기로 치환되지 않은 소수성 측쇄가 혼재하는 폴리(아미노산 유도체) 세그먼트로 할 수도 있다.
HDL 친화성 블럭 공중합체는 그의 HDL과의 친화성에 기인하여, 하기와 같이 하여 결정되는 HDL 이행률이 30％ 이상일 수 있다. HDL 친화성 블럭 공중합체의 HDL 이행률은, 바람직하게는 40％ 이상, 더욱 바람직하게는 45％ 이상, 특히 바람직하게는 50％ 이상이다.
[HDL 이행률의 결정 방법]
블럭 공중합체를 리소자임 내포 중합체 미셀로 하여, 혈장 중에서 37℃, 24시간 인큐베이트한 후, 각 리포단백 분획을 정제 및 회수한다. 회수된 VLDL, LDL, HDL 및 잔사의 각 분획 중의 블럭 공중합체 농도를 측정한다. 이어서, 각 분획 중의 용량 및 블럭 공중합체 농도에 기초하여, 각 분획 중의 블럭 공중합체의 함유량(중량 기준)을 산출한다. 얻어진 값을 하기 수학식에 대입하여 HDL 이행률을 결정한다.
HDL 이행률(％)=HDL 분획 중의 블럭 공중합체 함유량/각 분획 중의 블럭 공중합체 함유량의 합계×100
HDL 이행률을 결정할 때, HDL 친화성 블럭 공중합체는, 바람직하게는 다른 리포단백 분획 중(다만, 카일로미크론 분획을 제외함), HDL 분획에 가장 많이 존재한다. 즉, VLDL, LDL, HDL, 및 잔사의 각 분획 중의 HDL 친화성 블럭 공중합체 함유량 중에서는 HDL 분획 중의 함유량이 가장 많은 것이 바람직하다.
중합체 미셀 조성물은, 소수성 중합체쇄 세그먼트와 친수성 중합체쇄 세그먼트를 갖는 블럭 공중합체로서 HDL 비친화성 블럭 공중합체를 추가로 함유할 수 있다. HDL 비친화성 블럭 공중합체는 HDL 이외의 리포단백이 중합체 미셀의 내측에까지 침입하기 어려운 점에 기인하여, 중합체 미셀로부터의 우선적인 탈리가 생기기 어렵다. 이 때문에, 중합체 미셀 조성물을 HDL 친화성 블럭 공중합체와 HDL 비친화성 블럭 공중합체의 혼합형으로 하면, 블럭 공중합체의 탈리에 기인한 간극의 형성을 억제할 수 있거나, 경우에 따라서는, 중합체 미셀 조성물을 구성하는 블럭 공중합체 간의 소수성 상호 작용이 저하됨으로써 간극의 형성을 오히려 촉진할 수 있는 경우도 있다. 이와 같이, HDL 친화성 블럭 공중합체와 HDL 비친화성 블럭 공중합체의 함유량을 조정함으로써, 중합체 미셀 조성물로부터의 약물의 방출 속도를 제어할 수 있다. 즉, 본 발명에 따르면, 종래에는 부여하기가 곤란했던 용이붕해성을 갖는 중합체 미셀을 얻을 수 있고, 나아가 그 붕해 속도를 제어하는 것도 용이해진다.
HDL 비친화성 블럭 공중합체의 소수성 중합체쇄 세그먼트는 아미노산의 측쇄에 직쇄 또는 분지 구조를 갖는 소수성기가 도입된 소수성 유도체를 반복 단위로서 함유하는 폴리아미노산에 의해 구성할 수 있다. 상기 아미노산의 소수성 유도체는, 바람직하게는 산성 아미노산, 더욱 바람직하게는 아스파라긴산 및/또는 글루탐산의 소수성 유도체이다.
직쇄 또는 분지 구조를 갖는 소수성기로서는, 예를 들면 C4 내지 C18의 미치환 또는 치환된 직쇄 또는 분지 알킬기, C4 내지 C18의 미치환 또는 치환된 직쇄 또는 분지 알케닐기, 및 C4 내지 C18의 미치환 또는 치환된 직쇄 또는 분지 알키닐기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 C4 내지 C18의 미치환 또는 치환된 직쇄 또는 분지 알킬기를 들 수 있다.
HDL 비친화성 블럭 공중합체의 친수성 중합체쇄 세그먼트로서는, HDL 친화성 블럭 공중합체의 친수성 중합체쇄 세그먼트와 동일한 친수성 중합체를 선택할 수 있다. 또한, HDL 비친화성 블럭 공중합체의 친수성 중합체쇄 세그먼트 및 소수성 중합체쇄 세그먼트의 말단 수식 및 이들 세그먼트의 연결에 대해서도, HDL 친화성 블럭 공중합체에 관한 단락에서 기재한 바와 같다.
HDL 비친화성 블럭 공중합체는 이하의 화학식 (III) 및 (IV)로 표시될 수 있다.
Figure pct00002
상기 각 식 중, R9 및 R11은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 보호되어 있을 수도 있는 관능기로 치환된 또는 미치환된 저급 알킬기를 나타내고;
R10은 수소 원자, 포화 또는 불포화된 C1 내지 C29 지방족 카르보닐기 또는 아릴카르보닐기를 나타내고;
R12는 수산기, 포화 또는 불포화된 C1 내지 C30 지방족 옥시기 또는 아릴-저급 알킬옥시기를 나타내고;
R13은 -O- 또는 -NH-를 나타내고;
R14는 수소 원자 또는 미치환 또는 아미노기 또는 카르복실기로 치환된 직쇄 또는 분지의 C4 내지 C18 알킬기를 나타내고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내고;
p는 10 내지 2500의 범위에 있는 정수이고;
q는 10 내지 300의 범위에 있는 정수이고;
r은 0 내지 300의 범위에 있는 정수이고(단, r이 1 이상인 경우, 반복수가 q 인 반복 단위와 반복수가 r인 반복 단위의 결합 순서는 임의이고, R14는 하나의 블럭 공중합체 내의 각 아미노산 단위에 있어서 각각 독립적으로 선택되고, 랜덤하게 존재하지만, R14가 수소인 경우에는 R14 전체의 40％ 이하임);
L3은 -NH-, -O-, -O-Z-NH-, -CO-, -CH2-, -O-Z-S-Z- 및 -OCO-Z-NH-(여기서, Z는 독립적으로 C1 내지 C6 알킬렌기임)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 연결기를 나타내고;
L4가 -OCO-Z-CO- 및 -NHCO-Z-CO-(여기서, Z는 C1 내지 C6 알킬렌기임)로부터 선택되는 연결기를 나타낸다.
상기 화학식 중의 p는 바람직하게는 10 내지 1000, 더욱 바람직하게는 20 내지 600, 특히 바람직하게는 50 내지 500의 범위에 있는 정수이다. 상기 화학식 중의 q 및 r은 각각, 바람직하게는 20 내지 200, 더욱 바람직하게는 30 내지 100의 범위에 있는 정수이다.
보호되어 있을 수도 있는 관능기는 화학식 (I) 및 (II)에 관한 단락에서 기재한 바와 같다.
HDL 비친화성 블럭 공중합체의 HDL 이행률은 30％ 미만일 수 있고, 바람직하게는 25％ 이하이고, 더욱 바람직하게는 20％ 이하이다.
본 발명의 중합체 미셀 조성물 중의 HDL 비친화성 블럭 공중합체에 대한 HDL 친화성 블럭 공중합체의 함유량비(HDL 친화성 블럭 공중합체:HDL 비친화성 블럭 공중합체, 중량비)는 중합체 미셀 조성물의 용도, 각 블럭 공중합체의 HDL 이행률 등에 따라 설정될 수 있다. 상기 함유량비(HDL 친화성 블럭 공중합체:HDL 비친화성 블럭 공중합체, 중량비)는, 예를 들면 1:99 내지 99:1의 범위, 3:97 내지 97:3의 범위, 15:85 내지 85:15의 범위, 40:60 내지 60:40의 범위일 수도 있다. 이와 같이, 중합체 미셀 조성물에서의, HDL 친화성 블럭 공중합체와 HDL 비친화성 블럭 공중합체의 총 중량에 대한, HDL 친화성 블럭 공중합체의 중량 비율은, 예를 들면 60％ 이하, 50％ 이하, 40％ 이하, 20％ 이하, 10％ 이하, 5％ 이하, 2％ 이하, 1％ 이하일 수도 있다. HDL 친화성 블럭 공중합체의 함유량비가 크면, 중합체 미셀의 붕해가 유도되어 약물의 방출이 촉진되는 경향이 있다. 또한, HDL 친화성 블럭 공중합체의 함유량비가 작으면, 중합체 미셀의 붕해 및 그에 따른 약물의 방출이 억제되는 경향이 있다.
B. 의약 조성물
본 발명의 의약 조성물은 상기 A항에 기재된 중합체 미셀 조성물과, 상기 중합체 미셀 조성물에 내포된 약물을 함유한다. 상기 약물로서는, 수용성의 생리 활성 폴리펩티드 및 단백질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종이 바람직하다. 그리고, 상기 약물의 분자량은 1,500 이상이 바람직하고, 바람직하게는 2,000 이상이다. 바람직한 생리 활성 폴리펩티드 및 단백질의 예로서는, 인터페론 α, β, γ; 에리트로포이에틴; G-CSF; 성장 호르몬; 인터루킨류; 종양 괴사 인자; 과립구?마크로파지 콜로니 자극인자; 마크로파지 콜로니 자극 인자; 간세포 증식 인자; TGF-β 수퍼 패밀리; EGF; FGF; IGF-I; 제VII 인자로 대표되는 혈액 응고 인자를 들 수 있다. 또한, 그의 활성이 손상되지 않는 한, 상술한 단백질의 유도체, 보다 구체적으로는, 하나 이상의 아미노산을 치환, 부가 또는 삭제한 단백질을 약제로서 이용할 수도 있다.
약물은 물에 대한 용해도가 100 μg/mL 이하인 수난용성 약물일 수도 있다. 상기 수난용성 약물로서는, 예를 들면 파크리탁셀, 토포테칸, 캄토테신, 시스플라틴, 염산 다우노루비신, 메토트렉세이트, 마이토마이신 C, 도세탁셀, 황산 빈크리스틴 및 이들의 유도체와 같은 제암제; 암포테리신 B 및 나이스타틴과 같은 폴리엔계 항생 물질; 프로스타글란딘류 및 이들의 유도체와 같은 지용성 약물을 들 수 있다. 수난용성 약물은 크기는 비교적 작지만, 그의 높은 소수성에 기인하여, 종래 형의 중합체 미셀 조성물로부터는 방출되기 어려운 경우가 있다. 한편, 본 발명의 의약 조성물은 종래형 중합체 미셀 조성물에 비해, 이러한 수난용성 약물의 방출을 촉진시키는 용도도 우수하다.
내포되는 약물의 양은 의약 조성물의 용도 등에 따라 설정될 수 있다. 약물의 사용량은 중합체 미셀 조성물 중의 전체 블럭 공중합체에 대하여 일반적으로는 0.01 내지 50 중량％, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량％이다.
약물을 내포한 중합체 미셀의 입경은 생체에 투여할 수 있는 크기이면 특별히 한정되지 않는다. 상기 입경은 10 μm 이하가 바람직하고, 5 μm 이하인 것이 더욱 바람직하다. 특히, 정맥내 투여에서 이용하는 경우에는 500 nm 이하인 것이 바람직하고, 300 nm 이하인 것이 더욱 바람직하다.
의약 조성물은, 예를 들면 다음과 같이 하여 제조할 수 있다. 우선, 상기 블럭 공중합체를 유기 용매에 용해시킨다. 필요에 따라, 얻어진 용액을 풍건, 예를 들면 질소 기류 분위기 하에서 필름상으로 건고하고, 또한 필요하면 감압 하에서 건고함으로써 유기 용매를 제거할 수도 있다. 이와 같이 하여 처리한 블럭 공중합체에, 내포해야 할 약물의 용액을 첨가하여 혼합한다. 이어서, 얻어진 혼합액으로부터 약물을 내포시키면서 중합체 미셀을 형성한다.
유기 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 디부틸에테르, 아세트산에틸 및 아세트산부틸과 같은 비수혼화성 유기 용매; 메탄올, 에탄올, 프로필 알코올, 이소프로필 알코올, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 아세톤 및 테트라히드로푸란과 같은 수혼화성 유기 용매; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
약물을 내포한 중합체 미셀의 형성은, 예를 들면 블럭 공중합체와 약물의 혼합액을, 초음파 조사에 의한 에너지를 가하면서 교반하면 된다. 초음파 조사는, 예를 들면 바이오디스럽터(니혼 세이끼 세이사꾸쇼 제조)를 이용하여 실시할 수 있다.
C. 의약 조성물의 약물 방출 속도를 제어하는 방법
이 방법은 상기 B항에 기재된 의약 조성물에 있어서, 상기 중합체 미셀 조성물 중의 전체 블럭 공중합체에 대한 HDL 친화성 블럭 공중합체의 함유량비를 변화시키는 것을 포함한다. HDL 친화성 블럭 공중합체는 중합체 미셀로부터의 약물의 방출을 촉진하는 효과를 발휘할 수 있기 때문에, 그의 함유량비를 변화시킴으로써, 중합체 미셀로부터의 약물의 방출 속도를 제어할 수 있다.
예를 들면, 중합체 미셀 조성물 중의 전체 블럭 공중합체에 대한 HDL 친화성 블럭 공중합체의 함유량비(HDL 친화성 블럭 공중합체 함유량/전체 블럭 공중합체 함유량, 중량비)를 0/100 초과 100/100 이하, 바람직하게는 1/100 내지 100/100의 범위로 설정한다. 보다 구체적으로는, 중합체 미셀 조성물 중의 HDL 비친화성 블럭 공중합체에 대한 HDL 친화성 블럭 공중합체의 함유량비(HDL 친화성 블럭 공중합체:HDL 비친화성 블럭 공중합체, 중량비)를, 예를 들면 1:99 내지 99:1의 범위, 3:97 내지 97:3의 범위, 15:85 내지 85:15의 범위, 40:60 내지 60:40의 범위로 설정한다. HDL 친화성 블럭 공중합체의 함유량비를 크게 하면 약물의 방출을 촉진할 수 있고, 이 함유량비를 작게 하면 약물의 방출을 억제할 수 있는 경향이 있다.
<실시예>
이하의 설명에서는 표시를 간략화하기 위해, 예를 들면 블럭 공중합체의 친수성 중합체쇄 세그먼트가 평균 분자량 10,000의 PEG쇄를 포함하고, 소수성 중합체쇄 세그먼트가 평균 40 잔기의 폴리아미노산쇄를 포함하고, 상기 폴리아미노산쇄의 측쇄로의 벤질기의 도입률이 약 65％인 경우, 블럭 공중합체 뒤에 (10-40, 65％ Bn)이라 표기한다. 마찬가지로, 폴리아미노산쇄의 측쇄에 도입되는 소수기가 옥틸기 또는 콜레스테릴기인 경우에는 각각, 블럭 공중합체 뒤에 (10-40, 65％ C8) 또는 (10-40, 65％ Chol)이라 표기한다. 소수성기의 도입률이 약 65％란, 62 내지 68％를 포함한다.
[참고예 1] 리소자임 내포 중합체 미셀의 제조
블럭 공중합체로서, 하기 화학식 (V) 및 표 1에 기재된 블럭 공중합체를 이용하였다. 각 블럭 공중합체를 바이알에 칭량하고, 중합체 농도가 5 mg/mL가 되도록 정제수를 가하였다. 이어서, 상기 중합체 용액을 4℃에서 하룻밤 격렬히 교반하였다. 상기 중합체 용액을 바이오디스럽터(니혼 세이끼 세이사꾸쇼 제조, High Power Unit)를 이용하여 초음파 조사(빙욕 중, Low, 1초 간헐, 10분)하고, 이어서0.22 μm 멤브레인 필터 처리하였다. 이에 따라, 5 mg/mL의 중합체 농도의 공미셀 용액을 얻었다. 각 공미셀 용액(0.6 mL)에, 중합체에 대하여 5％(w/w)가 되도록 1 mg/mL의 리소자임 용액(0.15 mL), 200 mM 인산나트륨 완충액(pH 6), 및 정제수를 가하고, 최종적으로 3 mg/mL의 중합체 농도, 0.15 mg/mL의 리소자임 농도, 20 mM 인산나트륨 완충액의 조성이 되도록, 또한 pH 6이 되도록 0.1N HCl로 조정하였다. 이 용액을 2, 3번 전도 교반한 후, 4℃에서 밤새 정치하였다. 이와 같이 제조한 리소자임 내포 미셀을 실온까지 가온하여 이용하였다.
Figure pct00003
상기 화학식 중, 글루탐산 단위와 그의 소수성 유도체 단위의 결합 순서는 임의이고, 하나의 블럭 공중합체 내에서 랜덤하게 존재한다.
Figure pct00004
[참고예 2] HDL 이행률
참고예 1에서 제조한 리소자임 내포 중합체 미셀을 이용하여, 각 블럭 공중합체의 HDL 이행률을 구하였다. 구체적인 실험 방법은 다음과 같다. 웅성 위스타(Wistar) 래트로부터 8 주령시에 헤파린 채혈하고, 원심 후 -80℃에서 보존하던 래트 혈장 810 μL에 대하여 리소자임 내포 중합체 미셀을 90 μL 가하고, 37℃에서 24시간 인큐베이션하였다(리소자임 최종 농도: 15 μg/mL, 중합체 최종 농도: 300 μg/mL). 이어서, http://www.axis-shield-density-gradient-media.com/CD2009/macromol/M07.pdf로부터 다운로드 가능한 액시스-실드 덴시티 그레디언트 미디어(Axis-Shield Density Gradient Media)사의 프로토콜에 따라, 상품명 「OptimaMAX」(벡크맨(Beckman)사 제조)를 이용하여 45,000 rpm(약 100,000 g), 15분, 4℃의 조건으로 초원심하였다(로터(Rotar): MLA-130, 원심관: 후육(thick-walled) 폴리아로마 튜브). 이어서, 초원심 후의 혈장으로부터 최상층의 카일로미크론 분획을 제거하고, 그 후, 상품명「(등록상표) Optiprep」(Axis-shield사 제조)를 혈장의 1/4 용량이 되도록 혈장 720 μL에 대하여 180 μL 첨가 및 혼합하고, 85,000 rpm(약 350,000 g), 3 시간, 16℃의 조건으로 초원심하였다. 초원심 시, 0.85％(w/v) NaCl/10 mM 2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-에탄술폰산(HEPES) 완충액(pH7.4)을 이용하여 균형 조정하였다. 초원심 후, VLDL, LDL, HDL 및 잔사(Other)의 분획을 회수하고, PEG-ELISA 키트(Life Diagnostics사 제조)를 이용하여, 각 분획 중의 블럭 공중합체 농도를 측정하였다. 얻어진 중합체 농도 및 각 분획의 용량에 기초하여, 각 분획 중의 블럭 공중합체의 함유량 및 그의 비율(즉, 각 분획으로의 블럭 공중합체의 이행률)을 산출하였다. 결과를 도 2에 나타낸다.
도 2로부터 알 수 있는 바와 같이, PEG-pGlu(10-40, 60％ Bn), 및 PEG-pGlu(10-40, 30％ Chol)은 함께 HDL 이행률이 50％ 이상으로, 높은 HDL 친화성을 나타내었다. 한편, PEG-pGlu(10-40, 60％ C8), PEG-pGlu(10-40, 60％ C12), 및 PEG-pGlu(10-40, 60％ C16)은 모두 HDL 이행률이 20％ 미만으로, HDL보다도 LDL이나 VLDL 등의 다른 리포단백과 보다 높은 친화성을 나타내었다.
[실시예 1] G-CSF 내포 중합체 미셀의 래트 정맥 내 투여 시험
(1) PEG-pGlu(10-40, 30％ Chol)
블럭 공중합체로서, PEG-pGlu(10-40, 30％ Chol)를 이용하였다. 상기 블럭 공중합체를 바이알에 칭량하고, 중합체 농도가 2 mg/mL가 되도록 20 mM 2-모르폴리노에탄술폰산?일수화물(MES) 완충액(pH 5)을 가하여 4℃에서 하룻밤 격렬하게 교반하였다. 상기 중합체 용액을 바이오디스럽터(니혼 세이끼 세이사꾸쇼 제조, High Power Unit)를 이용하여 초음파 조사(빙욕 중, Low, 1초 간헐, 10분)하고, 이어서 0.22 μm 멤브레인 필터 처리하였다. 이에 따라, 2 mg/mL의 중합체 농도의 공미셀 용액을 얻었다. 얻어진 공미셀 용액(6 mL)에, 중합체에 대하여 5％(w/w)가 되도록 300 μg/mL의 G-CSF 용액(2 mL)을 가하고, 전도 교반하여 4℃에서 하룻밤 정치하였다. 그 후, 상기 용액을 상품명 「(등록상표) Amicon Ultra」(밀리포어사 제조, 컷오프 분자량: 100,000)에 의한 한외 여과로 정제 및 농축하고, 매체를 10％(w/w) 수크로오스 수용액으로 치환하였다. 회수한 G-CSF 내포 중합체 미셀은 -80℃에서 보존하고, 용시에 실온에서 융해하여 이용하였다.
상기에서 얻어진 G-CSF 내포 중합체 미셀 용액을 웅성 위스타 래트에 꼬리 정맥내 투여하였다. 투여량은 100 μg/kg 체중이고, 투여 샘플수는 3 검체였다. 투여 후 5분, 1 시간, 6 시간, 1일, 2일 및 3일에 에테르 마취 하에서 경정맥으로부터 헤파린 처리한 시린지를 이용하여 채혈하고, 혈장 중의 G-CSF 농도를 G-CSF-ELISA 키트(RayBiotech사 제조)를 이용하여 측정하였다.
(2) PEG-pGlu(10-40, 60％ C8)
블럭 공중합체로서, PEG-pGlu(10-40, 60％ C8)를 이용한 것, 및 투여 샘플수를 9 검체로 한 것 이외에는 PEG-pGlu(10-40, 30％ Chol)에 의한 시험예와 동일하게 하여 G-CSF 내포 중합체 미셀을 제조하고, G-CSF의 혈장 중 농도 추이를 조사하였다.
(3) 혼합 중합체 미셀
PEG-pGlu(10-40, 30％ Chol)과 PEG-pGlu(10-40, 60％ C8)를 등량씩 칭량하고, 양 중합체를 디클로로메탄에 용해시켜 완전히 균일화하였다. 그 후, 진탕 농축기를 이용하여 용매를 증류 제거하여 필름을 제작한 후, 통상법에 따라 공미셀을 얻었다. 이어서, 통상법에 따라 중합체에 대하여 5％(w/w)가 되도록 G-CSF를 공미셀에 내포시켰다. 얻어진 G-CSF 내포 중합체 미셀을 래트에 투여하여 G-CSF의 혈장 중 농도 추이를 조사하였다.
(4) G-CSF 직접 투여
G-CSF 내포 중합체 미셀 용액 대신에, G-CSF 용액(100 μg/mL)을 이용한 것, 및 투여 샘플수를 5 검체로 한 것 이외에는 PEG-pGlu(10-40, 30％ Chol)에 의한 시험예와 동일하게 하여 G-CSF의 혈장 중 농도 추이를 조사하였다.
실시예 1의 결과(평균값±SD)를 도 3에 나타낸다. 도 3에는 PEG-pGlu(10-40, 30％ Chol)와 PEG-pGlu(10-40, 60％ C8)의 시험예에 의한 혈장 중 농도 추이의 결과로부터 산출한, 혼합 중합체 미셀(1:1)에 대한 혈장 중 농도 추이의 이론값도 나타낸다.
도 3에 나타낸 바와 같이, G-CSF를 직접 투여한 경우, G-CSF는 매우 빠르게 분해 또는 대사되어, 혈장 중의 체류 시간은 매우 짧다. 한편, G-CSF를 중합체 미셀에 내포시켜 투여한 경우, 혈장 중의 체류 시간이 대폭 길어졌다. 그리고, 중합체 미셀이 HDL 친화성 블럭 공중합체에 의해 구성되어 있는 경우는, HDL 비친화성 블럭 공중합체에 의해 구성되어 있는 경우에 비해 G-CSF의 방출이 촉진되어 있었다. 또한, PEG-pGlu(10-40, 30％ Chol)와 PEG-pGlu(10-40, 60％ C8)를 1:1로 함유하는 혼합 중합체 미셀은 G-CSF의 혈장 중 농도의 실측값이 이론값보다 현저히 낮았다. 이 점에서, 리포단백과의 친화성이 상이한 복수의 블럭 공중합체를 혼합한 경우에는, 중합체 혼합비로부터는 예기할 수 없는 의외의 약물의 방출 촉진 작용이 얻어짐을 알 수 있었다.
[실시예 2]
(1) C8형 미셀
블럭 공중합체로서 PEG-pGlu(10-40, 90％ C8)를 이용하였다. 상기 블럭 공중합체를 바이알에 칭량하고, 중합체 농도가 10 mg/mL가 되도록 13.3％ 수크로오스 함유 20 mM MES 완충액(pH 5)을 가하고, 4℃에서 하룻밤 격렬하게 교반하였다. 상기 중합체 용액을 바이오디스럽터(니혼 세이끼 세이사꾸쇼, High Power Unit)를 이용하여 초음파 조사(빙욕 중, High, 1초 간헐, 15분×3)하고, 이어서 0.22 μm 멤브레인 필터 처리하였다. 상기 용액에 상기 수크로오스 함유 20 mM MES 완충액(pH 5)을 가하고, 중합체 농도 2 mg/mL가 되도록 조정하여 공미셀 용액을 얻었다. 얻어진 공미셀 용액(1.2 mL)에, 중합체에 대하여 5％(w/w)가 되도록 300 μg/mL의 G-CSF 용액(0.4 mL)을 가하고, 전도 교반하여 4℃에서 하룻밤 정치한 후, -80℃에서 보존하고, 용시에 실온에서 융해하여 이용하였다.
(2) Bn형 미셀
블럭 공중합체로서 PEG-pGlu(10-40, 100％ Bn)를 사용한 것 이외에는 C8형 미셀의 시험예와 동일하게 하여 G-CSF 내포 중합체 미셀을 제조하였다.
(3) 혼합형 미셀
PEG-pGlu(10-40, 90％ C8)와 PEG-pGlu(10-40, 100％ Bn)를 각각 바이알에 칭량하고, 중합체 농도가 10 mg/mL가 되도록 아세톤으로 완전 용해시키고, PEG-pGlu(10-40, 90％ C8)와 PEG-pGlu(10-40, 100％ Bn)의 중량비가 19:1, 4:1, 1:1이 되도록 각각 혼합하였다. 그 후, 진탕 농축기를 이용하여 용매를 증류 제거한 필름을 제작한 후, 통상법에 따라 공미셀을 얻었다. 이어서, 통상법에 따라 중합체에 대하여 5％(w/w)가 되도록 G-CSF를 공미셀에 내포시켰다.
이들 G-CSF 내포 중합체 미셀 용액을, 에테르 경마취 하에서 웅성 위스타 래트(6 주령)에 꼬리 정맥 내 투여하였다. 투여량은 100 μg/kg 체중이고, 투여 샘플 수는 각 용액에 3 검체씩으로 하였다. 헤파린 처리한 시린지로 투여로부터 24시간 후에 채혈하고, 최종 농도가 1 mg/ml가 되도록 EDTA-2Na를 가한 상태에서, 동물용 다항목 자동 혈구 계수 장치(시스멕스사 제조, pocH-100iV Diff)를 이용하여 호중구수를 측정하였다. 얻어진 측정값에 기초하여, 하기 수학식에 따라 Bn형 미셀과 각종 혼합형 미셀에서의 약물 방출 계수(％)를 산출하였다. 산출한 중합체 미셀의 약물 방출 계수를 표 2에 나타낸다. 상기 계수가 클수록 C8형 미셀보다 약물을 적극적으로 방출하는 작용이 강한 것을 의미한다고 생각된다.
약물 방출 계수(％)=100×(A-B)/(A-C)
A: C8형 미셀 투여 검체의 호중구수
B: 각종 혼합형 미셀 투여 검체의 호중구수
C: 무처치 검체의 호중구수
Figure pct00005
이와 같이, HDL 친화성 블럭 공중합체로서 벤질형 중합체를 선택한 경우에 대해서도, 혼합형 미셀로 함으로써 약물의 방출 속도를 제어할 수 있다.
[실시예 3]
(1) C8형 미셀
실시예 2의 C8형 미셀의 시험예와 동일하게 하여 G-CSF 내포 중합체 미셀을 제조하였다.
(2) Chol형 미셀
블럭 공중합체로서 PEG-pGlu(10-40, 25％ Chol)를 사용한 것 이외에는 PEG-pGlu(10-40, 30％ Chol)의 시험예와 동일하게 하여 G-CSF 내포 중합체 미셀을 제조하였다.
(3) 혼합형 미셀
PEG-pGlu(10-40, 100％ Bn) 대신에 PEG-pGlu(10-40, 25％ Chol)를 사용한 것, PEG-pGlu(10-40, 90％ C8)를 용해시키는 용매로서 디클로로메탄을 이용한 것, PEG-pGlu(10-40, 90％ C8)와 PEG-pGlu(10-40, 25％ Chol)의 중량비가 19:1, 4:1이 되도록 각각 혼합한 것 이외에는 실시예 2와 동일하게 하여 G-CSF를 공미셀에 내포시켰다.
투여 샘플 수를 6 검체로 한 것 이외에는 실시예 2와 동일하게 하여 호중구수를 측정하였다. 얻어진 측정치에 기초하여, 실시예 2와 동일하게 하여, Chol형 미셀과 각종 혼합형 미셀에서의 약물 방출 계수(％)를 산출하였다. 산출한 중합체 미셀의 약물 방출 계수를 표 3에 나타낸다.
Figure pct00006
이와 같이, HDL 친화성 블럭 공중합체로서 콜레스테롤형 중합체를 선택한 경우에 대해서도, 혼합형 미셀로 함으로써 약물의 방출 속도를 제어할 수 있다.
[실시예 4] G-CSF 내포 중합체 미셀의 래트 정맥 내 투여 시험
(1) C8형 미셀
실시예 2의 C8형 미셀의 시험예와 동일하게 하여 G-CSF 내포 중합체 미셀을 제조하였다.
(2) Chol형 미셀
실시예 3의 Chol형 미셀의 시험예와 동일하게 하여 G-CSF 내포 중합체 미셀을 제조하였다.
(3) 혼합 중합체 미셀
실시예 3의 혼합 중합체 미셀의 시험예와 동일하게 하여, PEG-pGlu(10-40, 90％ C8)와 PEG-pGlu(10-40, 25％ Chol)의 중량비가 19:1, 4:1, 1:1이 되도록 각각 혼합하여 G-CSF 내포 중합체 미셀을 제조하였다.
상기에서 얻어진 G-CSF 내포 중합체 미셀 용액을 웅성 위스타 래트에 꼬리 정맥 내 투여하였다. 투여량은 100 μg/kg 체중이고, 투여 샘플 수는 각 용액에 3 검체씩으로 하였다. 투여 후 5분, 1 시간, 6 시간, 1일, 2일 및 3일에 에테르 마취 하에서 경정맥로부터 헤파린 처리한 시린지를 이용하여 채혈하고, 혈장 중의 G-CSF 농도를 G-CSF-ELISA 키트(RayBiotech사 제조)를 이용하여 측정하였다.
실시예 4의 결과를 도 4에 나타낸다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 역시 혼합형 미셀로 함으로써, 약물의 혈장 중의 체류 시간을 제어할 수 있는, 바꾸어 말하면, 약물의 방출 속도를 제어할 수 있는 것을 알 수 있었다. 또한, 어느 혼합형 미셀에 대해서도, 역시 G-CSF의 혈장 중 농도의 실측값이 이론값보다 현저히 낮았다.

Claims (7)

  1. 소수성 중합체쇄 세그먼트와 친수성 중합체쇄 세그먼트를 갖는 블럭 공중합체를 함유하고, 복수의 상기 블럭 공중합체가 상기 소수성 중합체쇄 세그먼트를 내측으로 향하게 함과 동시에 상기 친수성 중합체쇄 세그먼트를 외측으로 향하게 한 상태에서 방사상으로 배치된, 중합체 미셀 조성물이며,
    상기 블럭 공중합체로서, HDL과 친화성을 갖는 블럭 공중합체와 HDL 이외의 리포단백과 친화성을 갖는 블럭 공중합체를 함유하고 있고,
    상기 HDL과 친화성을 갖는 블럭 공중합체의 소수성 중합체쇄 세그먼트가 아미노산의 소수성 유도체 유래의 반복 단위를 함유하는 폴리아미노산을 포함하고, 상기 아미노산의 소수성 유도체가 아미노산의 측쇄에 방향족기 및/또는 스테롤 잔기가 도입된 유도체이고,
    상기 HDL 이외의 리포단백과 친화성을 갖는 블럭 공중합체의 소수성 중합체쇄 세그먼트가 아미노산의 소수성 유도체 유래의 반복 단위를 함유하는 폴리아미노산을 포함하고, 상기 아미노산의 소수성 유도체가 아미노산의 측쇄에 직쇄 또는 분지 구조를 갖는 소수성기가 도입된 유도체이고,
    상기 친화성에 기인하는 HDL의 부착에 의해 상기 HDL과 친화성을 갖는 블럭 공중합체의 탈리가 유도되고, 상기 탈리에 의해 간극이 형성됨으로써, 내포되어야 할 약물인 분자량 1500 이상의 수용성의 생리 활성 폴리펩티드 및 단백질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 방출이 촉진되고, 상기 HDL 이외의 리포단백과 친화성을 갖는 블럭 공중합체에 의해 상기 간극을 작게 하여, 상기 내포되어야 할 약물의 방출의 촉진을 억제하여, 약물의 방출 속도를 제어할 수 있는, 중합체 미셀 조성물.
  2. 소수성 중합체쇄 세그먼트와 친수성 중합체쇄 세그먼트를 갖는 블럭 공중합체를 함유하고, 복수의 상기 블럭 공중합체가 상기 소수성 중합체쇄 세그먼트를 내측으로 향하게 함과 동시에 상기 친수성 중합체쇄 세그먼트를 외측으로 향하게 한 상태에서 방사상으로 배치된, 중합체 미셀 조성물이며,
    상기 블럭 공중합체로서, HDL과 친화성을 갖는 블럭 공중합체를 함유하고 있고, 상기 HDL과 친화성을 갖는 블럭 공중합체의 소수성 중합체쇄 세그먼트가 아미노산의 소수성 유도체 유래의 반복 단위를 함유하는 폴리아미노산을 포함하고, 상기 아미노산의 소수성 유도체가 아미노산의 측쇄에 스테롤 잔기가 도입된 유도체이고, 상기 HDL과 친화성을 갖는 블럭 공중합체의 친수성 중합체쇄 세그먼트가 폴리(에틸렌글리콜)이고, 상기 친화성에 기인하는 HDL의 부착에 의해 상기 HDL과 친화성을 갖는 블럭 공중합체의 탈리가 유도되고, 상기 탈리에 의해 간극이 형성됨으로써, 내포되어야 할 약물인 분자량 1500 이상의 수용성의 생리 활성 폴리펩티드 및 단백질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 방출이 촉진되는, 중합체 미셀 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 아미노산의 소수성 유도체가 아스파라긴산 및 글루탐산으로부터 선택되는 산성 아미노산의 유도체인 중합체 미셀 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 리소자임을 내포시켜, 혈장 중에서 37℃, 24 시간 인큐베이트한 후에 구한 HDL 분획 중의 상기 HDL과 친화성을 갖는 블럭 공중합체 함유량이 다른 리포단백 분획(단, 카일로미크론 분획을 제외함) 중의 함유량보다 많은 중합체 미셀 조성물.
  5. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 직쇄 또는 분지 구조를 갖는 소수성기가 C4 내지 C18의 미치환 또는 치환된 직쇄 또는 분지 알킬기, C4 내지 C18의 미치환 또는 치환된 직쇄 또는 분지 알케닐기, 및 C4 내지 C18의 미치환 또는 치환된 직쇄 또는 분지 알키닐기인 중합체 미셀 조성물.
  6. 제1항 및 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HDL 이외의 리포단백과 친화성을 갖는 블럭 공중합체의 아미노산의 소수성 유도체가 아스파라긴산 및 글루탐산으로부터 선택되는 산성 아미노산의 유도체인 중합체 미셀 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 중합체 미셀 조성물과 상기 중합체 미셀 조성물에 내포된 약물인 분자량 1500 이상의 수용성의 생리 활성 폴리펩티드 및 단백질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종을 함유하는 의약 조성물.
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