TR201806648T4 - Farnesi̇l ti̇yosali̇si̇li̇k asi̇t (sali̇rasi̇b) i̇çeren nanoparti̇kül formülasyonu. - Google Patents
Farnesi̇l ti̇yosali̇si̇li̇k asi̇t (sali̇rasi̇b) i̇çeren nanoparti̇kül formülasyonu. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201806648T4 TR201806648T4 TR2018/06648T TR201806648T TR201806648T4 TR 201806648 T4 TR201806648 T4 TR 201806648T4 TR 2018/06648 T TR2018/06648 T TR 2018/06648T TR 201806648 T TR201806648 T TR 201806648T TR 201806648 T4 TR201806648 T4 TR 201806648T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- salirasib
- formulation containing
- plga
- fts
- peg
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 57
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 51
- WUILNKCFCLNXOK-CFBAGHHKSA-N salirasib Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CSC1=CC=CC=C1C(O)=O WUILNKCFCLNXOK-CFBAGHHKSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 229950008669 salirasib Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 41
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 16
- KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 0.000 claims description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 5
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 5
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 claims description 4
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims 4
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 abstract description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 abstract description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 6
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 229920000362 Polyethylene-block-poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- -1 poly(ethyleneglycol) Polymers 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 229950008696 farnesil Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012606 in vitro cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002642 intravenous therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- DDBRXOJCLVGHLX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;propane Chemical compound CCC.CN(C)C DDBRXOJCLVGHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Beyin tümörlerinin etkin şekilde tedavisi için kan-beyin engelini etkin konsantrasyonda geçebilen Farnesil Tiyosalisilik asit (FTS, Salirasib) içeren PLGA-DSPE-PEG-DOTAP hibrit nanopartikül formülasyonları ile ilgilidir. Formülasyonlar intratümöral veya intravenöz yoldan uygulanabilir.
Description
TARIFNAME
FARNESIL TIYOSALISILIK ASIT (SALIRASIB) IÇEREN NANOPARTIKÜL
FORMULASYONU
Teknik Alan
Hedeflendirilmis kemoterapinin amaci, tümör hücrelerinin normal hücrelerden daha fazla
zarar görmesini saglayarak antikanser ilaçlarin dagilimi, alimi ya da etkilerinin
degistirilmesidir. Tümörün beyinde olmasi Kan Beyin Engeli (KBE) nedeniyle
hedeflendirmenin yaninda bu engelin asilmasini da gerektirmektedir. Sitotoksik ilaçlarin
hedef bölgelere yönlendirilerek normal dokularda meydana gelebilecek zararin minimuma
indirilmesi ve KBEinin asilmasi için Iipozomlar, nanopartiküller, dendrimerler ve miseller gibi
nanoteknoloji temelli ilaç tasiyici sistemlerin basarili bir sekilde uygulanabilecegi
bilinmektedir.
Farnesil tiyosalisilik asit (Salirasib, FTS), (Formül 1) malign tümörlerin çogunda yüksek
oranda bulunan Ras proteinlerinin spesifik inhibitörü olan bir ilaçtir. FTS, suda çözünmez,
etanol, DMSO, dimetilformamid gibi organik çözücülerde ç'oz'ünür (20 mg/mL). Son
zamanlarda yapilan çalismalarda FTS' in in vitro hücre kültürlerinde gliomlara karsi etkili
oldugu bulunmustur. Bununla birlikte FTS KBE' ni etkin konsantrasyonda geçememektedir.
(Formül 1)
Paklitaksel içeren nanomisel formülasyonlari Xialon tarafindan açiklanmistir. Bu çalismada
formülasyonlar eksipiyan olarak polietilenglikol (PEG) ile konjuge farnesil tiyosalisilik asit
içermektedir (XIAOLAN ZHANG ET AL, "PEG-Farnesylthiosalicylate Conjugate as a
Nanomicellar Carrier for Delivery of Paclitaxel", BIOCONJUGATE CHEMISTRY, (2013), vol.
24, no. 3, pages 464 - 472.
Stent kaplamasina FTS ilave ederek ilaç salan stentler hazirlamak amaciyla
Farnesiltiyosalisilat (FTS) - salan çekirdek/kabuk kompoze fiber formülasyonlar Kraitzer
tarafindan açiklanmistir. Formülasyonlar poliglukonat çekirdek ve invert emülsiyonlarin
püskürterek kurutulmasi ile elde edilen FTS yüklenmis poröz poly(d,I-laktik-glikolik asit)
kabuk içerir. KRAITZER A ET AL, "Novel farnesylthiosalicylate (FTS)-eluting composite
structures", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, ELSEVIER,
Bulusun açiklamasi
Mevcut basvuru beyin tümörlerinin etkin sekilde tedavisi için KBE'ni etkin konsantrasyonda
geçebilen FTS içeren Iipit/katyonik Iipit-PEG ile fonksiyonellestirilmis (hibrit) PLGA
nanopartikül formülasyonlari ile ilgilidir. Formülasyonlar intratümöral veya intravenöz yoldan
uygulanabilir. Hibrit seklinde nanopartiküllerde hibritin katyonik özelligi ve intrat'umoral
uygulama yolu tümör tedavisinin basarisini arttirmistir.
Hazirlanan hibrit nanopartiküler sistemler hidrofobik polimerik çekirdek ve lipid tabakasi ile
ayrilan bir hidrofilik polimerik kabuktan meydana gelmektedir. Lipid-polimer hibrit
nanopartikülleri, Iipozomlarin ve nanopartiküllerin avantajlarini (Iipozomlarin biyolojik
membranlar ile etkilesme, nanopartiküllerin stabilite avantajlari) bir araya getiren ilaç tasiyici
sistemlerdir. Ayrica suda az çözünen ilaçlarin yüksek derecede enkapsülasyonu, uzun süreli
ilaç salimi, mükemmel serum stabiliteleri ve degisik hücrelere hedeflendirilmeleri gibi
avantajlari da bulunmaktadir.
Hibrit nanopartiküllerin hazirlanmasinda çekirdek (nispeten hidrofobik polimer) olarak, FDA
onayli, toksik olmayan, biyogeçimli ve biyoparçalanir özellikte olan sentetik bir polimer olmasi
nedeniyle POIy(lactic-co-glycolic) acid (PLGA) seçilmistir. Formülasyonlarda polimer olarak
içeren 1,2-distearoiI-sn-glisero-3-f0sf0etanolamin-N- [metoksi (polietilen glikol)-2000]
(amonyum tuzu) kopolimeri (DSPE-PEG) (poli(etilenglikoI)-2000-1,2-disteariI-3-sn-
fosfatidiletanolamin) kullanilir. PLGA-DSPE-PEG hibrit nanopartikülleri emülsiyon sonikasyon
yöntemi ile hazirlanir.
Formülasyonlara pozitif yük kazandirmak amaciyla pozitif yüklü bir lipid olan 1,2-di0leoyII-3-
trimetilamonyum-propan (DOTAP) ilavesi yapilmistir.
Salirasib içeren formülasyon PLGA-DSPE-PEG-DOTAP hibrid nanopartiküller içermesi ile
karakterize edilmektedir.
Ön formülasyon çalismalari ile optimum partikül büyüklügü elde edilmis, daha sonra optimum
partikül büyüklügü ve dagiliminin elde edildigi formülasyon oranlari kullanilarak ilaç yüklü
formülasyonlar hazirlanmistir.
Çalismalarda kullanilan bazi maddelerin kaynaklari asagida belirtilmistir:
Farnesil tiyosalisilik asit (FTS)
Concordia Pharmaoeuticals Inc, ABD
PLGA (50:50) (Resomer RG 503)
Boehringer Ingelheim
PLGA (85:15) (Resomer RG 753 S)
Boehringer Ingelheim
liyofilize toz
1,2-dioleoyil-3-trimetilamonyum- Avanti, ABD
propan (DOTAP)
1,2-distearoil-sn-glisero-3-fosfoetanolamin-N- Avanti, ABD
Lesitin(from egg yolk, Type XVI-E, , Avanti,ABD
Salirasib içeren nanopartiküller asagidaki proses ile elde edilir:
a) PLGA içeren organik faz hazirlanir,
c) Lesitin, DSPE-PEG ayri ayri tercihen %4'Iük etanoI-su karisiminda çözülür, uygun
miktarlarda karistirilir, karisima deiyonize su ile ilave edilerek sulu faz elde edilir,
d) Sulu faz organik faza tercihen 10:1 oraninda ilave edilir,
e) ultrasonik banyoda 5 dakika sonikasyona (42 kHz, 100 W) tabi tutulur,
f) Olusan nanopartiküller 10 kDa' luk molekül büyüklügü geçirgenligine sahip membran
içeren filtreli santrifüj tüplerinde (Millipore, 10 kDa) santrifüj edilir,
9) tamponlanmis tuz çözeltisi (PBS) (pH 7.4) ile yikanir,
h) nanopartikül dispersiyonlari -80 C“ de dondurulur ve 24 saat liyofilize edilir.
DOTAP içeren hibrit nanopartiküllerin eldesi için o) kademesi asagidaki sekilde uygulanir:
c) lesitin, DSPE-PEG ve DOTAP ayri ayri etanol-su karisiminda (%4) çözülür, uygun
miktarlarda karistirilir, karisima deiyonize su ile ilave edilerek sulu faz elde edilir,
Bulusun detayli açiklamasi
Hibrit Nanopartiküllerin Hazirlanmasi
PLGA-PEG-PE hibrit nanopartiküllerinin hazirlanmasi için, PLGA asetonitrilde çözülerek (2,5
ug/mL) organik faz hazirlanmistir. Formülasyonlarda polimer oraninin %5, %10 veya %20'si
olacak sekilde FTS organik faza eklenmistir. Sulu fazin hazirlanmasi için, Iesitin ve DSPE-
PEG ayri ayri %4 etanolde çözülmüs, daha sonra bu çözeltilerden belirli miktarlarda alinmis
ve deiyonize su ile karistirilarak sulu faz elde edilmistir. Hazirlanan sulu faz organik faza
ilave edilerek (1011 oraninda) kapali bir flakon içine alinmis ve ultrasonik banyoda 5 dakika
sonikasyona (42 kHz, 100 W) tabi tutulmustur. Olusan nanopartiküller 10 kDa' luk molekül
büyüklügü geçirgenligine sahip membran içeren filtreli santrifüj tüplerinde (Millipore, 10 kDa)
santrifüj edilmis ve tamponlanmis tuz çözeltisi (PBS) (pH 7.4) kullanilarak 3 kez yikanmistir.
Elde edilen nanopartikül dispersiyonlari -80 C°” de dondurulmus ve 24 saat Iiyofilize
edilmistir.
DOTAP Içeren Hibrit Nanopartiküllerin Hazirlanmasi
bir Iipidtir.
DOTAP'in tasidigi pozitif yük sayesinde, formülasyonunda yer aldigi tasiyiciyi hem hücre
içerisine etkin bir sekilde tasimakta, hem de DNA ile kompleks yapisi olusturmasini
saglamaktadir. Buna ilaveten, pozitif yüklü nanopartiküller KBE'ni asmada basarili sonuçlar
vermektedir.
DOTAP içeren nanopartikül formülasyonlari gelistirilirken DOTAP içermeyen
formülasyonlarda elde edilen optimum partikül büyüklügü ve dagilimina yakin degerler veren
formülasyon oranlari kullanilarak ilaç yüklü formülasyonlar hazirlanmistir.
DOTAP içeren hibrit nanopartikül formülasyonlarinin hazirlamasi için PLGA asetonitrilde
çözülerek (2,5 ug/mL) organik faz hazirlanmistir. FTS içeren formülasyonlarda polimer
oraninin %5, %10 veya %20'si olacak sekilde FTS organik faza eklenmistir. Sulu fazin
hazirlanmasi için, Iesitin, DSPE-PEG ve DOTAP ayri ayri %4 etanolde çözülmüs, daha
sonra bu çözeltilerden belirli miktarlarda alinarak deiyonize su ile karistirilarak sulu faz elde
edilmistir. Daha sonra, hazirlanan sulu faz organik faza ilave edilerek kapali bir flakon içine
alinmis ve ultrasonik banyoda 5 dakika sonikasyona (42 kHz, 100 W) tabi tutulmustur.
Olusan nanopartiküller 10 kDa' luk molekül büyüklügü geçirgenligine sahip membran içeren
filtreli santrifüj tüplerinde (Millipore, 10 kDa) santrifüj edilmis ve tamponlanmis tuz çözeltisi
(PBS) (pH 7.4) kullanilarak 3 kez yikanmistir. Elde edilen nanopartikül dispersiyonlari -80 C°'
de dondurulmus ve 24 saat Iiyofilize edilmistir.
Tablo 1. DOTAP içeren hibrit nanopartikül formülasyonu
Formülasyon PLGA Lesitin DOTAP PEG-PE
Partik'ül boyutu
Beyin tümörlerinin nanopartiküler sistemlerle tedavisine yönelik gelistirilen formülasyonlarin
partikül büyüklügü 200 nminin alti olacak sekilde belirlenmistir. (Tablo 1)
Tablo 2. Hazirlanan hibrit nanopartikül formülasyOnIarinin partikül boyutu
Formülasyon Partikül Büyüklügü
94 ± 2,3
102 ± 2,0
121 ± 3,2
FTS Yüklemesi
Nanopartiküllerde polimer agirliginin %1-30'u arasinda FTS yüklemesi yapilabilir.
Formülasyonlarda % 5, 10 ve %20 si oraninda FTS yüklemesi yapilmistir. %5 ve %5'in
üzerinde yapilan ilaç yükleme çalismalari ile elde edilen sonuçlarin farkli meydana
getirmemesinden dolayi hedef yükleme yüzdesi %5 olarak tespit edilmistir.
DOTAP içermeyen formülasyonlarda, PLGA 50:50 ve PLGA 85:15 kopolimer oranlari
kullanilanlarda ilaç yükleme etkinligi sirasiyla % 21±2 ve % 28±1.2 olarak belirlenmistir.
Formülasyonlarda en yüksek ilaç yükleme degeri PLGA 50:50 kopolimer oranin kullanildigi
ve DSPE-PEG/DOTAP oraninin 75:25 oldugu formülasyon ile elde edilmistir.
Sonuçlar
Hücre kültürü çalismalarinda beyin tümörü hücre dizisi olarak, insan gliom hücrelerine en
benzer hücre gruplarindan biri oldugu bildirilen RG2 hücre dizisi kullanilmistir.
PLGA formülasyonlar
seçilmistir.
DOTAP içeren formülasyonlar en yüksek antikanser aktivite göstermistir.
Siçanlara intravenöz ve intratümöral yol ile formülasyon uygulamasindan sonra, her iki yol
için de FTS içeren PLGA-DSPE-PEG-DOTAP hibrit nanopartiküllerinin etkin oldugu
bulunmustur.
görüntüleme uygulanmistir. Ayrica tümör büyüklügünü belirlemek için histolojik
degerlendirme yapilmistir.
Intravenöz tedavi sonrasi. kontrol grubunda tümör büyüklügü baslangiç degerine göre % 106
artarken, ilaç çözeltisi ve bos nanopartikül uygulanan gruplarda bu artis % 63.47 ve %
130.02 oraninda bulunmustur. FTS içeren nanopartikül formülasyonlarinin uygulanmasindan
sonra ise tümörde % 76.20 oraninda bir küçülme meydana gelmistir.
intratümöral tedavi sonrasi, tümör büyüklügü kontrol, ilaç çözeltisi ve blank nanopartikül
gruplarinda baslangiç degerine göre sirasiyla % 106, %59 ve %74.72 artmistir. FTS içeren
nanopartikül formülasyonlarinin uygulanmasindan sonra ise tümörde % 88.62 oraninda bir
küçülme meydana gelmistir.
intratümöral yoldan formülasyon uygulanmasinin intravenöz yola göre önemli ölçüde daha
yüksek oranda tümörü küçülttügü anlasilmistir. (%88.62; %76.20)
Tablo 3. Tedavi gruplarinin intravenöz uygulamasindan sonra MR görüntüleme ile ölçülen
tümör alani (X ± 88).
Uygulanan Baslangiç tümör Tedavi sonrasi tümör Tümör
formülasyon büyüklügü (mmz) büyüklügü (mm2) büyüklügünde
degisim (%)
Nanopartikül
Süspansiyon
Nanopartikül
Süspansiyonu
(tedavi yok)
Tablo 4. Tedavi gruplarinin intratümöral uygulamasindan sonra MR görüntüleme ile ölçülen
tümör alani (X ± 88).
Uygulanan Baslangiç tümör Tedavi sonrasi tümör Tümör büyüklügünde
formülasyon büyüklügü (mmz) büyüklügü (mm2) degisim (%)
Nanopartik'ül
Süspansiyon
Nanopartik'ül
Süspansiyonu
(tedavi yok)
Claims (12)
- ISTEMLER Salirasib içeren formülasyon olup, özelligi PLGA-DSPE-PEG-DOTAP hibrit nanopartikülleri içermesidir.
- Istem 1'e göre Salirasib içeren formülasyon olup,PLGA 50:50 ve/veya PLGA 85:15 kopolimer içerir.
- Istem 1'e göre Salirasib içeren formülasyon olup,PLGA 50:50 kopolimer içerir.
- Istem 1'e göre Salirasib içeren formülasyon olup, lipid-PEG konjugati olarak 1,2- distearoiI-sn-gliser0-3-fosfoetanolamin-N-[metoksi (polietilen glikol)-2000] (amonyum tuzu) kopolimeri (DSPE-PEG) içerir.
- Istem 1'e göre Salirasib içeren formülasyon olup, PEG zinciri 2000 Da molekül agirligindadir.
- Istem 1'e göre Salirasib içeren formülasyon olup, FTS miktari polimere göre agirlikça %1 ila %30 arasindadir.
- Istem 1'e göre Salirasib içeren formülasyon olup, FTS miktari polimere göre agirlikça %5 ila %20 arasindadir.
- Istem 1'e göre Salirasib içeren formülasyon olup, FTS miktari polimere göre agirlikça Istem 1'e göre Salirasib içeren formülasyon olup, asagidaki proses ile elde edilir. a) PLGA içeren organik faz hazirlanir, b) FTS organik faza eklenir, c) Lesitin, DSPE-PEG ve DOTAP ayri ayri etanoI-su karisiminda (%4) çözülür, uygun miktarlarda karistirilir, karisima deiyonize su ile ilave edilerek sulu faz elde edilir, d) Sulu faz organik faza tercihen 10:1 oraninda ilave edilir, 9) Organik faz ve sulu faz ultrasonik banyoda 5 dakika 42 kHz frekans ve 100W güçte sonikasyona tabi tutulur, f) Olusan nanopartiküller 10 kDa” luk molekül büyüklügü geçirgenligine sahip membran (Millipore) içeren filtreli santrifüj tüplerinde santrifüj edilir,
- 9) Nanopartiküler tamponlanmis tuz çözeltisi (PBS) (pH 7.4) ile üç kez yikanir, h) Nanopartikül dispersiyonlari -80 C°' de dondurulur ve 24 saat liyofilize edilir.
- 10. Istem 1'e göre Salirasib içeren formülasyon olup, intravenöz yolla uygulanir.
- 11. Istem 1'e göre Salirasib içeren formülasyon olup, intratümoral yolla uygulanir.
- 12. Beyin tümörleri tedavisi için Istem 1”e göre Salirasib içeren formülasyon.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TR201404753 | 2014-04-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201806648T4 true TR201806648T4 (tr) | 2018-06-21 |
Family
ID=51656034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/06648T TR201806648T4 (tr) | 2014-04-28 | 2014-07-04 | Farnesi̇l ti̇yosali̇si̇li̇k asi̇t (sali̇rasi̇b) i̇çeren nanoparti̇kül formülasyonu. |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3137069B1 (tr) |
| TR (1) | TR201806648T4 (tr) |
| WO (1) | WO2015167408A1 (tr) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109152736A (zh) * | 2016-03-25 | 2019-01-04 | 联邦高等教育系统匹兹堡大学 | 合成包封病毒 |
| CN110615891B (zh) * | 2019-08-16 | 2020-06-23 | 河南大学 | 一类茄呢基硫代水杨酸化合物、其制备方法及应用 |
| KR20230175259A (ko) * | 2021-04-22 | 2023-12-29 | 오메가 테라퓨틱스, 인크. | 혼합 양이온성 지질 입자에 의한 조직 특이적 핵산 전달 |
-
2014
- 2014-07-04 TR TR2018/06648T patent/TR201806648T4/tr unknown
- 2014-07-04 WO PCT/TR2014/000248 patent/WO2015167408A1/en active Application Filing
- 2014-07-04 EP EP14777935.9A patent/EP3137069B1/en not_active Not-in-force
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3137069A1 (en) | 2017-03-08 |
| EP3137069B1 (en) | 2018-03-14 |
| WO2015167408A1 (en) | 2015-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chai et al. | A facile approach to functionalizing cell membrane-coated nanoparticles with neurotoxin-derived peptide for brain-targeted drug delivery | |
| Niu et al. | A novel chitosan-based nanomedicine for multi-drug resistant breast cancer therapy | |
| Wu et al. | pH-sensitive poly (histidine)-PEG/DSPE-PEG co-polymer micelles for cytosolic drug delivery | |
| Bazylińska et al. | Polymer-free cubosomes for simultaneous bioimaging and photodynamic action of photosensitizers in melanoma skin cancer cells | |
| Savin et al. | Chitosan grafted-poly (ethylene glycol) methacrylate nanoparticles as carrier for controlled release of bevacizumab | |
| Xu et al. | Impact of surface polyethylene glycol (PEG) density on biodegradable nanoparticle transport in mucus ex vivo and distribution in vivo | |
| Xin et al. | Enhanced anti-glioblastoma efficacy by PTX-loaded PEGylated poly (ɛ-caprolactone) nanoparticles: in vitro and in vivo evaluation | |
| Shi et al. | Arginine-glycine-aspartic acid-modified lipid-polymer hybrid nanoparticles for docetaxel delivery in glioblastoma multiforme | |
| Lee et al. | Intracellular delivery of paclitaxel using oil-free, shell cross-linked HSA–multi-armed PEG nanocapsules | |
| AU2012251971B2 (en) | Polymeric nanoparticles for drug delivery | |
| Kesharwani et al. | Cationic bovine serum albumin (CBA) conjugated poly lactic-co-glycolic acid (PLGA) nanoparticles for extended delivery of methotrexate into brain tumors | |
| Ding et al. | Dual-functional bio-derived nanoparticulates for apoptotic antitumor therapy | |
| Li et al. | pH-Sensitive nanoparticles as smart carriers for selective intracellular drug delivery to tumor | |
| Long et al. | Alendronate-functionalized hypoxia-responsive polymeric micelles for targeted therapy of bone metastatic prostate cancer | |
| Malhotra et al. | Polymeric micelles coated with hybrid nanovesicles enhance the therapeutic potential of the reversible topoisomerase inhibitor camptothecin in a mouse model | |
| Sotoudegan et al. | Nimodipine-loaded Pluronic® block copolymer micelles: preparation, characterization, in-vitro and in-vivo studies | |
| US20160213788A1 (en) | Active targeting antitumor drug and preparation method therefor | |
| Jang et al. | Improved tumor targeting and antitumor activity of camptothecin loaded solid lipid nanoparticles by preinjection of blank solid lipid nanoparticles | |
| Clemente et al. | Immunotherapy of experimental melanoma with ICOS-Fc loaded in biocompatible and biodegradable nanoparticles | |
| Cheng et al. | pH-sensitive pluronic micelles combined with oxidative stress amplification for enhancing multidrug resistance breast cancer therapy | |
| Mogoşanu et al. | Natural and synthetic polymers for drug delivery and targeting | |
| Li et al. | Dual pH-responsive micelles with both charge-conversional property and hydrophobic–hydrophilic transition for effective cellular uptake and intracellular drug release | |
| Li et al. | Paclitaxel-loaded cholesterol-conjugated polyoxyethylene sorbitol oleate polymeric micelles for glioblastoma therapy across the blood–brain barrier | |
| CA2968473A1 (en) | Pharmaceutical composition, preparation and uses thereof | |
| Xiao et al. | Hybrid polymeric nanoparticles with high zoledronic acid payload and proton sponge-triggered rapid drug release for anticancer applications |