TWI538688B - Easily disintegrating polymer microcapsule compositions - Google Patents

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Yasuki Kato
Mitsunori Harada
Miho Ohuchi
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Nanocarrier Co Ltd
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Description

易崩解型聚合物微胞組合物
本發明係關於聚合物微胞組合物及使用該聚合物微胞組合物之醫藥組合物。
已知將具有親水性聚合物鏈段與疏水性聚合物鏈段之嵌段共聚物用作藥物載體、以及於該共聚物所形成之聚合物微胞中封入一定藥物的方法(例如，專利文獻1或2)。又，已知含有封入有水難溶性藥物之均質之聚合物微胞的組合物及其製備方法(專利文獻3)。
於專利文獻1或2中揭示有：預先於水性介質中形成嵌段共聚物之微胞，於該等微胞溶液中添加藥物，視情況於加熱或超音波處理下進行混合攪拌，藉此將藥物封入微胞內的方法。又，於專利文獻3中揭示有：將嵌段共聚物與藥物溶解於水混和性之極性溶劑中，繼而對水進行透析，藉此封入藥物的聚合物微胞製備方法。
根據該等先前技術，可知使用聚合物微胞作為藥物之載體，存在包含藥物之緩釋化之各種優點。然而，先前之聚合物微胞中，藥物非常穩定地內包於微胞內，因此有時阻礙藥物之適當釋出。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：日本專利特開平6-107565號公報
專利文獻2：美國專利第5,449,513號說明書
專利文獻3：日本專利特開平11-335267號公報
本發明之主要目的在於提供一種可穩定地內包藥物且適當釋出藥物的聚合物微胞組合物、以及使用該聚合物微胞組合物之醫藥組合物。
本發明提供一種特定之聚合物微胞組合物。該聚合物微胞組合物含有具有疏水性聚合物鏈段與親水性聚合物鏈段之嵌段共聚物。複數個該嵌段共聚物於該疏水性聚合物鏈段面向內側且該親水性聚合物鏈段面向外側之狀態下成放射狀配置。該聚合物微胞組合物含有與HDL具有親和性之嵌段共聚物、以及與HDL以外之脂蛋白具有親和性之嵌段共聚物，作為該嵌段共聚物。該與HDL具有親和性之嵌段共聚物之疏水性聚合物鏈段包含含有來自胺基酸之疏水性衍生物之重複單元的聚胺基酸。該胺基酸之疏水性衍生物為於胺基酸之側鏈導入有芳香族基及/或固醇殘基的衍生物。該與HDL以外之脂蛋白具有親和性之嵌段共聚物的疏水性聚合物鏈段包含含有來自胺基酸之疏水性衍生物之重複單元的聚胺基酸。該胺基酸之疏水性衍生物為於胺基酸之側鏈導入有具有直鏈或支鏈結構之疏水性基的衍生物。該聚合物微胞組合物藉由起因於該親和性之HDL之附著而誘導該與HDL具有親和性之嵌段共聚物之脫離。藉由該脫離而於聚合物微胞中形成間隙，藉此促進選自由作為內包藥物之分子量1500以上的水溶性之生理活性多肽及蛋白質所組成群中之一種的釋出。本發明之聚合物微胞組合物可藉由該與HDL以外之脂蛋白具有親和性之嵌段共聚物，而減小該間隙，抑制該內包藥物釋出之促進，控制藥物之釋出速度。
本發明自另一側面提供另一特定之聚合物微胞組合物。該聚合物微胞組合物含有具有疏水性聚合物鏈段與親水性聚合物鏈段之嵌段共聚物。複數個該嵌段共聚物於該疏水性聚合物鏈段面向內側且該親水性聚合物鏈段面向外側之狀態下成放射狀配置。該聚合物微胞組合物含有與HDL具有親和性之嵌段共聚物作為該嵌段共聚物。該與HDL具有親和性之嵌段共聚物的疏水性聚合物鏈段包含含有來自胺基酸之疏水性衍生物之重複單元的聚胺基酸。該胺基酸之疏水性衍生物為於胺基酸之側鏈導入有固醇殘基的衍生物。該與HDL具有親和性之嵌段共聚物的親水性聚合物鏈段為聚(乙二醇)。藉由起因於該親和性之HDL之附著而誘導該與HDL具有親和性之嵌段共聚物之脫離。藉由該脫離而於聚合物微胞中形成間隙，藉此促進選自由作為內包藥物之分子量1500以上的水溶性之生理活性多肽及蛋白質所組成群中之一種的釋出。
本發明進而自另一側面提供特定之醫藥組合物。該醫藥組合物含有上述聚合物微胞組合物、以及選自由作為內包於該聚合物微胞組合物中之藥物的分子量1500以上之水溶性之生理活性多肽及蛋白質所組成群中之一種。
根據本發明，可提供一種可穩定地內包藥物且適當釋出藥物的聚合物微胞組合物、以及使用該聚合物微胞組合物之醫藥組合物。
 A.　聚合物微胞組合物
本發明之聚合物微胞組合物含有具有疏水性聚合物鏈段與親水性聚合物鏈段之嵌段共聚物。複數個該嵌段共聚物於該疏水性聚合物鏈段面向內側且該親水性聚合物鏈段面向外側之狀態下成放射狀配置。該聚合物微胞組合物含有與HDL(高密度脂蛋白)具有親和性之嵌段共聚物(以下，有時稱為「HDL親和性嵌段共聚物」)作為該嵌段共聚物。根據該聚合物微胞組合物，藉由起因於該親和性之HDL之附著而誘導HDL親和性嵌段共聚物之脫離，藉由該脫離而形成間隙，藉此促進內包藥物之釋出。與HDL之附著性可藉由於HDL之存在下(例如，血漿中)培養聚合物微胞組合物後將HDL組分進行純化之情形時，該HDL組分中存在嵌段共聚物而確認。「疏水性聚合物鏈段」及「親水性聚合物鏈段」只要具有該等兩個鏈段之複數個嵌段共聚物於上述狀態下配置的微胞可於水性介質中形成，則分別可具有任意之疏水性度及親水性度。
促進藥物自聚合物微胞組合物釋出之理由推測如下。如圖1(A)所示，具有約10 nm之較小平均粒徑之HDL20，於血中可容易地侵入至含有具有親水性聚合物鏈段11與疏水性聚合物鏈段12之HDL親和性嵌段共聚物10之聚合物微胞的內側(疏水性聚合物鏈段區域)。HDL親和性嵌段共聚物10由於其HDL親和性，與侵入至疏水性聚合物鏈段區域之HDL20相互作用，使得HDL20附著，藉此自聚合物微胞優先脫離。其結果，於聚合物微胞結構中形成間隙，內包之藥物50變得易於釋出。又，由於易於引起聚合物微胞之崩解，故而可促進藥物50之釋出。另一方面，如圖1(B)所示，具有約26 nm之相對較大平均粒徑之LDL(低密度脂蛋白)30或具有其以上之粒徑之VLDL(超低密度脂蛋白)40，難以侵入至聚合物微胞之內側。故而，HDL親和性嵌段共聚物10，與該等HDL以外之脂蛋白之相互作用本就較弱，故而認為難以產生起因於HDL以外之脂蛋白之附著的自聚合物微胞之脫離。
作為聚合物微胞組合物所內包之藥物，較理想的是選自由分子量為1500以上之水溶性之生理活性多肽及蛋白質所組成群中之一種。該等藥物具有相對較大之尺寸，故而難以自先前之聚合物微胞之嵌段共聚物間的較小間隙中漏出，有時於未充分釋出之狀態下與微胞一同自血中消失。另一方面，本發明之聚合物微胞組合物，藉由微胞化發揮藥物之緩釋性能，另一方面與先前之聚合物微胞相比，於促進如此相對較大之藥物之釋出的用途中表現優異。又，如下所述，本發明之聚合物微胞組合物，藉由進而含有與LDL、VLDL等HDL以外之脂蛋白具有親和性之嵌段共聚物(以下，有時稱為「HDL非親和性嵌段共聚物」)，亦可控制藥物釋出之促進的程度。
HDL親和性嵌段共聚物之疏水性聚合物鏈段可由聚胺基酸而構成。該聚胺基酸含有來自於胺基酸之側鏈導入有具有環式結構之疏水性基的疏水性衍生物的重複單元。該具有環式結構之胺基酸之疏水性衍生物，較佳為天冬胺酸及麩胺酸之酸性胺基酸之疏水性衍生物，可於該酸性胺基酸側鏈之羧基上導入具有環式結構之疏水性基。
具有環式結構之疏水性基，可為具有單環式結構之基及具有多環式結構之基，例如可為芳香族基、脂環式基、固醇之殘基。作為該疏水性基，較佳為C4~C16之具有環狀結構之烷基、C6~C20之芳基、C7~C20之芳烷基及固醇之殘基。所謂固醇，係指以環戊烷并氫菲環(C17H28)為基本結構的天然、半合成或合成之化合物，進而該等之衍生物。例如，作為天然之固醇，可列舉：膽固醇、膽甾烷醇、二氫膽固醇、膽酸、菜油固醇、植物固醇等。作為該半合成或合成之化合物，例如可列舉該天然之固醇之合成前驅物(視需要，於存在之情形時，亦包含一定之官能基、羥基之一部分或全部經該技術領域已知之羥基保護基而保護，或羧基經羧基保護基而保護的化合物)。所謂固醇衍生物，於不對本發明之目的帶來不良影響之範圍內，可於環戊烷并氫菲環中導入C6~C12烷基，氯、溴及氟之鹵素原子。環戊烷并氫菲環可為飽和或部分不飽和。
HDL親和性嵌段共聚物之疏水性聚合物鏈段，於可獲得本發明之效果之範圍內，除來自具有環式結構之胺基酸之疏水性衍生物之重複單元外，亦可具有其他重複單元。作為其他重複單元，例如可列舉來自麩胺酸及天冬胺酸之酸性胺基酸，又，例如於該酸性胺基酸中導入有C4~C16之經取代或未經取代之直鏈或支鏈烷基之疏水性衍生物的重複單元。
相對於構成HDL親和性嵌段共聚物之疏水性聚合物鏈段之全部重複單元(100莫耳%)，來自具有環式結構之胺基酸之疏水性衍生物的重複單元之含量，較佳為10~100莫耳%，更佳為20~80莫耳%。若為此種含量，則可更確實地獲得與HDL之親和性。
作為HDL親和性嵌段共聚物之親水性聚合物鏈段，例如可列舉：聚(乙二醇)、多糖、聚(乙烯吡咯啶酮)、聚(乙烯醇)、聚(丙烯醯胺)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯醯胺)、聚(甲基丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸酯)、聚胺基酸、聚(蘋果酸)及該等之衍生物。作為多糖之具體例，可列舉：澱粉、葡聚糖、聚果糖及半乳聚糖。
HDL親和性嵌段共聚物中，親水性聚合物鏈段與疏水性聚合物鏈段藉由公知之連結基而連結。作為該連結基，例如可列舉：酯鍵、醯胺鍵、亞胺基、碳-碳鍵及醚鍵。於疏水性聚合物鏈段之與親水性聚合物鏈段側末端相反側的末端、及親水性聚合物鏈段之與疏水性聚合物鏈段側末端相反側之末端，只要不對聚合物微胞之形成帶來不良影響，則可具有任意之化學修飾(chemical modification)。
HDL親和性嵌段共聚物具有聚(乙二醇)作為親水性聚合物鏈段，包含含有來自胺基酸之疏水性衍生物之重複單元的聚胺基酸作為疏水性聚合物鏈段，該胺基酸之疏水性衍生物可為於胺基酸之側鏈導入有固醇殘基之衍生物。
HDL親和性嵌段共聚物可由以下之通式(I)及(II)表示。本發明之聚合物微胞組合物可含有兩種以上之HDL親和性嵌段共聚物。
[化1]
上述各式中，R1及R3分別獨立，表示氫原子或經可經保護之官能基取代或未經取代的低級烷基；R2表示氫原子、飽和或不飽和之C1~C29脂肪族羰基或芳基羰基；R4表示羥基、飽和或不飽和之C1~C30脂肪族氧基或芳基-低級烷氧基；R5表示-O-或-NH-；R6表示氫原子、未經取代或經胺基或羧基取代之C4~C16之具有環狀結構之烷基、C6~C20之芳基、C7~C20之芳烷基或甾基；R7及R8分別獨立，表示亞甲基或伸乙基；n為10~2500之範圍內之整數；x為10~300之範圍內之整數；m為0~300之範圍內之整數(其中，於m為1以上之情形時，重複數為x之重複單元與重複數為m之重複單元的鍵結順序為任意，R6於1個嵌段共聚物內之各重複單元中各自獨立選擇，無規存在，而R6整體之10%以上係自未經取代或經胺基或羧基取代之C4~C16之具有環狀結構之烷基、C6~C20之芳基、C7~C20之芳烷基及甾基中各自獨立選擇)；L1表示選自由-NH-、-O-、-O-Z-NH-、-CO-、-CH2-、-O-Z-S-Z-及-OCO-Z-NH-(此處，Z獨立為C1~C6伸烷基)所組成群中之連結基；L2表示選自-OCO-Z-CO-及-NHCO-Z-CO-(此處，Z為C1~C6伸烷基)中之連結基。
作為C6~C20之芳基及C7~C20之芳烷基，較佳可列舉苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基、苄基及苯乙基，更佳可列舉苄基。又，作為甾基所來自之固醇，較佳可列舉膽固醇、膽甾烷醇及二羥基膽固醇，更佳可列舉膽固醇。
上述各式中之n較佳為10~1000，更佳為20~600，特佳為50~500之範圍內之整數。上述各式中之x及m分別較佳為20~200，更佳為30~100之範圍內之整數。
作為可經保護之官能基，可列舉：羥基、縮醛、縮酮、醛、糖殘基、順丁烯二醯亞胺基、羧基、胺基、硫醇基及活性酯。R1及R3表示經可經保護之官能基取代之低級烷基之情形時的親水性聚合物鏈段，例如可依據WO 96/33233、WO 96/32434、WO 97/06202所揭示之方法。所謂低級烷基，係指碳數例如為7個以下，較佳為4個以下之直鏈或支鏈烷基。
HDL親和性嵌段共聚物例如可藉由以下方式獲得：將具有親水性聚合物鏈之聚合物及具有聚胺基酸鏈之聚合物直接，或視需要以使分子量分佈變窄之方式純化後，藉由公知之方法進行偶合。對於通式(I)之嵌段共聚物，例如亦可藉由如下方式形成：藉由使用可賦予R1之起始劑進行陰離子活性聚合而形成聚乙二醇鏈後，於成長末端側導入胺基，使該胺基末端與β-苄基-L-天冬胺酸酯、γ-苄基-L-麩胺酸酯等經保護之胺基酸之N-羧酸酐(NCA)聚合。
HDL親和性嵌段共聚物之製造方法之具體例於以下進行說明。以一末端經保護，另一末端為胺基的聚乙二醇，例如，MeO-PEG-CH2CH2CH2-NH2作為起始劑，於經脫水之有機溶劑中，以成為所期望之聚合度(胺基酸單元數)之方式添加i)N-羧基-β-苄基-L-天冬胺酸酐(BLA-NCA)、或ii)N-羧基-γ-苄基-L-麩胺酸酐(BLG-NCA)，進行反應，藉此獲得i)聚乙二醇-共聚天冬胺酸苄酯、或ii)聚乙二醇-共聚麩胺酸苄酯。進而，將所得嵌段共聚物之末端藉由乙醯氯或乙酸酐進行乙醯化後，藉由鹼水解除去苄基，變為聚乙二醇-共聚天冬胺酸或聚乙二醇-共聚麩胺酸後，於有機溶劑中，以成為所期望之酯化率之方式添加苄醇，於N-N'-二環己基碳二醯亞胺(DCC)及N-N'-二異丙基碳二醯亞胺(DIPCI)之縮合劑之存在下進行反應，藉此獲得部分具有苄酯之嵌段共聚物。
若代替苄醇而使膽固醇進行反應，則可製備聚乙二醇-共聚天冬胺酸膽固醇酯、聚乙二醇-共聚麩胺酸膽固醇酯。
作為HDL親和性嵌段共聚物之製造方法之其他具體例，可列舉藉由醯胺鍵而導入疏水性側鏈之方法。該製造方法中，以與上述相同之方式將聚乙二醇-共聚天冬胺酸苄酯、或聚乙二醇-共聚麩胺酸苄酯之末端乙醯化。繼而，藉由鹼水解除去苄基，使生成之羧基與具有胺基之疏水性側鏈反應，或者使聚乙二醇-共聚天冬胺酸苄酯或聚乙二醇-共聚麩胺酸苄酯與具有一級胺之化合物反應，利用胺解自酯鍵轉變為醯胺鍵。藉此，可藉由醯胺鍵而導入疏水性側鏈。進而，亦可自一開始以成為所期望之醯胺化率之方式於有機溶劑中將1-辛基胺等一級胺添加至聚乙二醇-共聚天冬胺酸苄酯中，反應一定時間後，對於未轉變之苄酯，添加大量過量之1,8-二胺基辛烷等，藉此形成疏水性基之末端經胺基取代之疏水性側鏈與未經胺基取代之疏水性側鏈混合存在之聚(胺基酸衍生物)鏈段。
HDL親和性嵌段共聚物由於與該HDL之親和性，以下述方式確定之HDL轉移率可為30%以上。HDL親和性嵌段共聚物之HDL轉移率較佳為40%以上，更佳為45%以上，特佳為50%以上。
[HDL轉移率之確定方法]
將嵌段共聚物製成溶菌酶內包聚合物微胞，於血漿中、37℃下培養24小時後，純化及回收各脂蛋白組分。測定經回收之VLDL、LDL、HDL及殘渣之各組分中之嵌段共聚物濃度。繼而，基於各組分中之體積及嵌段共聚物濃度，算出各組分中之嵌段共聚物之含量(重量基準)。將所得之值代入下述式，確定HDL轉移率。
HDL轉移率(%)=HDL組分中之嵌段共聚物含量/各組分中之嵌段共聚物含量之總計×100
於確定HDL轉移率之時，HDL親和性嵌段共聚物較佳為其他脂蛋白組分中(其中，乳糜微粒(chylomicron)組分除外)，HDL組分中存在最多。即，較佳為VLDL、LDL、HDL及殘渣之各組分中之HDL親和性嵌段共聚物含量之中，HDL組分中之含量最多。
聚合物微胞組合物可進而含有HDL非親和性嵌段共聚物，作為具有疏水性聚合物鏈段與親水性聚合物鏈段之嵌段共聚物。HDL非親和性嵌段共聚物因HDL以外之脂蛋白難以侵入至聚合物微胞之內側，而難以自聚合物微胞優先脫離。因此，若將聚合物微胞組合物製為HDL親和性嵌段共聚物與HDL非親和性嵌段共聚物之混合型，則可抑制由嵌段共聚物脫離引起的間隙之形成，或視情況亦有時使構成聚合物微胞組合物之嵌段共聚物間之疏水性相互作用降低從而反而可促進間隙之形成。如此般，藉由調整HDL親和性嵌段共聚物與HDL非親和性嵌段共聚物之含量，可控制藥物自聚合物微胞組合物之釋出速度。即，根據本發明，可獲得具有先前難以賦予之易崩解性之聚合物微胞，進而，控制其崩解速度亦變得容易。
HDL非親和性嵌段共聚物之疏水性聚合物鏈段，係由含有於胺基酸之側鏈導入有具有直鏈或支鏈結構之疏水性基的疏水性衍生物作為重複單元的聚胺基酸而構成。該胺基酸之疏水性衍生物較佳為酸性胺基酸，更佳為天冬胺酸及/或麩胺酸之疏水性衍生物。
作為具有直鏈或支鏈結構之疏水性基，例如可列舉：C4~C18之未經取代或經取代之直鏈或支鏈烷基、C4~C18之未經取代或經取代之直鏈或支鏈烯基、及C4~C18之未經取代或經取代之直鏈或支鏈炔基等，較佳可列舉C4~C18之未經取代或經取代之直鏈或支鏈烷基。
作為HDL非親和性嵌段共聚物之親水性聚合物鏈段，可選擇與HDL親和性嵌段共聚物之親水性聚合物鏈段相同之親水性聚合物。又，HDL非親和性嵌段共聚物之親水性聚合物鏈段及疏水性聚合物鏈段之末端修飾以及該等鏈段之連結，亦如與HDL親和性嵌段共聚物相關之段落中所揭示般。
HDL非親和性嵌段共聚物可由如下之通式(III)及(IV)所表示。
[化2]
上述各式中，R9及R11分別獨立，表示氫原子或經可經保護之官能基取代或未經取代之低級烷基；R10表示氫原子、飽和或不飽和之C1~C29脂肪族羰基或芳基羰基；R12表示羥基、飽和或不飽和之C1~C30脂肪族氧基或芳基-低級烷氧基；R13表示-O-或-NH-；R14表示氫原子或者未經取代或經胺基或羧基取代之直鏈或支鏈之C4~C18烷基；R15及R16分別獨立，表示亞甲基或伸乙基；p為10~2500之範圍內之整數；q為10~300之範圍內之整數；r為0~300之範圍內之整數(其中，於r為1以上之情形時，重複數為q之重複單元與重複數為r之重複單元之鍵結順序為任意，R14於1個嵌段共聚物內之各胺基酸單元中各自獨立選擇，無規存在，而於R14為氫之情形時，為R14整體之40%以下)；L3表示選自由-NH-、-O-、-O-Z-NH-、-CO-、-CH2-、-O-Z-S-Z-及-OCO-Z-NH-(此處，Z獨立為C1~C6伸烷基)所組成群中之連結基；L4表示選自-OCO-Z-CO-及-NHCO-Z-CO-(此處，Z為C1~C6伸烷基)中之連結基。
上述式中之p較佳為10~1000，更佳為20~600，特佳為50~500之範圍內之整數。上述式中之q及r分別較佳為20~200，更佳為30~100之範圍內之整數。
可經保護之官能基如與式(I)及(II)相關之段落中所揭示般。
HDL非親和性嵌段共聚物之HDL轉移率可為未達30%，較佳為25%以下，更佳為20%以下。
本發明之聚合物微胞組合物中之HDL親和性嵌段共聚物相對於HDL非親和性嵌段共聚物的含量比(HDL親和性嵌段共聚物：HDL非親和性嵌段共聚物，重量比)，可根據聚合物微胞組合物之用途、各嵌段共聚物之HDL轉移率等而設定。該含量比(HDL親和性嵌段共聚物：HDL非親和性嵌段共聚物，重量比)，例如可為1:99~99:1之範圍、3:97~97:3之範圍、15:85~85:15之範圍、40:60~60:40之範圍。如此般，聚合物微胞組合物中，HDL親和性嵌段共聚物相對於HDL親和性嵌段共聚物與HDL非親和性嵌段共聚物之總重量的重量比例，例如可為60%以下、50%以下、40%以下、20%以下、10%以下、5%以下、2%以下、1%以下。若HDL親和性嵌段共聚物之含量比較大，則有誘導聚合物微胞崩解，促進藥物釋出之傾向。又，若HDL親和性嵌段共聚物之含量比較小，則有抑制聚合物微胞崩解及伴隨其而抑制藥物釋出之傾向。
B.　醫藥組合物
本發明之醫藥組合物含有上述A項中揭示之聚合物微胞組合物、以及內包於該聚合物微胞組合物中之藥物。作為該藥物，較理想的是選自由水溶性之生理活性多肽及蛋白質所組成群中之一種。並且，該藥物之分子量較理想的是1,500以上，較佳為2,000以上。作為較佳之生理活性多肽及蛋白質之例，可列舉：干擾素α、β、γ；紅血球生成素；G-CSF(粒細胞菌落刺激因子)；生長激素；介白素類；腫瘤壞死因子；粒性白細胞-巨噬細胞菌落刺激因子；巨噬細胞菌落刺激因子；肝細胞生長因子；TGF-β(轉化生長因子β)超家族；EGF(表皮生長因子)；FGF(成纖維細胞生長因子)；IGF-I(胰島素樣生長因子I)；以第VII因子為代表之凝血因子。又，只要不損及其活性，亦可使用上述蛋白質之衍生物，更具體而言，可使用1個以上之胺基酸經取代、加成或刪除之蛋白質作為藥劑。
藥物亦可為對水之溶解度為100 μg/mL以下之水難溶性藥物。作為該水難溶性藥物，例如可列舉：太平洋紫杉醇(paclitaxel)、拓朴替康(topotecan)、喜樹鹼(camptothecine)、順鉑(cisplatin)、鹽酸柔紅黴素(daunorubicin hydrochloride)、甲胺喋呤(methotrexate)、絲裂黴素C(mitomycin C)、多西紫杉醇(docetaxel)、硫酸長春新鹼(vincristine sulfate)及該等之衍生物等抗癌劑；兩性黴素B(amphotericin B)及製黴素(nystatin)等多烯系抗生素；前列腺素(prostaglandin)類及該等之衍生物等脂溶性藥物。水難溶性藥物之尺寸相對較小，但因其疏水性較高，而有時難以自先前之聚合物微胞組合物釋出。另一方面，本發明之醫藥組合物與先前之聚合物微胞組合物相比，於促進如此之水難溶性藥物之釋出的用途中亦表現優異。
內包藥物之量可根據醫藥組合物之用途等而設定。藥物之使用量相對於聚合物微胞組合物中之總嵌段共聚物，通常為0.01~50重量%，較佳為0.1~10重量%。
內包藥物之聚合物微胞之粒徑若為可投予生物體之尺寸則並無特別限定。該粒徑較佳為10 μm以下，更佳為5 μm以下。尤其於以靜脈內投予使用之情形時，較佳為500 nm以下，更佳為300 nm以下。
醫藥組合物例如可藉由如下之方式製備。首先，將上述嵌段共聚物溶解於有機溶劑中。視需要，將所得溶液風乾，例如於氮氣流環境下乾固成膜狀，進而若有需要，可藉由於減壓下乾固而除去有機溶劑。於經如此處理之嵌段共聚物中添加應內包之藥物溶液，並加以混合。繼而，自所得混合液中一邊內包藥物一邊形成聚合物微胞。
作為有機溶劑，例如可列舉：二氯甲烷、氯仿、二乙醚、二丁醚、乙酸乙酯及乙酸丁酯等非水混和性有機溶劑；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、乙腈、丙酮及四氫呋喃等水混和性有機溶劑；以及該等之混合溶劑。
至於內包藥物之聚合物微胞之形成，例如，可對嵌段共聚物與藥物之混合液一邊施加藉由超音波照射之能量一邊攪拌。超音波照射例如可使用生物裂解儀(Biodisruptor)(日本精機製作所製造)而實施。
C.　控制醫藥組合物之藥物釋出速度之方法
該方法包含改變上述B項中揭示之醫藥組合物中，HDL親和性嵌段共聚物相對於該聚合物微胞組合物中之總嵌段共聚物的含量比。HDL親和性嵌段共聚物可發揮促進藥物自聚合物微胞釋出之效果，故而藉由改變其含量比，可控制藥物自聚合物微胞之釋出速度。
例如，將HDL親和性嵌段共聚物相對於聚合物微胞組合物中之總嵌段共聚物的含量比(HDL親和性嵌段共聚物含量/總嵌段共聚物，重量比)設為超過0/100且100/100以下，較佳為1/100~100/100之範圍。更具體而言，將HDL親和性嵌段共聚物相對於聚合物微胞組合物中之HDL非親和性嵌段共聚物的含量比(HDL親和性嵌段共聚：HDL非親和性嵌段共聚物，重量比)，設為例如1:99~99:1之範圍、3:97~97:3之範圍、15:85~85:15之範圍、40:60~60:40之範圍。若增加HDL親和性嵌段共聚物之含量比，則存在可促進藥物釋出之傾向，若減小該含量比，則存在可抑制藥物釋出之傾向。
實施例
以下之說明中，為了使表達簡略化，例如於嵌段共聚物之親水性聚合物鏈段包含平均分子量10,000之PEG鏈，疏水性聚合物鏈段包含平均40殘基之聚胺基酸鏈，該聚胺基酸鏈之側鏈上之苄基導入率為約65%之情形時，於嵌段共聚物之後表記為(10-40，65% Bn)。同樣，於聚胺基酸鏈之側鏈導入之疏水基為辛基或膽固醇基之情形時，分別於嵌段共聚物之後，表記為(10-40，65% C8)或(10-40，65% Chol)。所謂疏水性基之導入率為約65%，係包含62~68%。
[參考例1]溶菌酶內包聚合物微胞之製備
使用下述通式(V)及表1所揭示之嵌段共聚物，作為嵌段共聚物。於小玻璃瓶中稱量各嵌段共聚物，以聚合物濃度成為5 mg/mL之方式添加純化水。繼而，將該聚合物溶液於4℃下激烈攪拌一晚。使用生物裂解儀(日本精機製作所製造，High Power Unit)對該聚合物溶液進行超音波照射(冰浴冷卻中，Low，1秒間歇，10分鐘)，繼而，進行0.22 μm膜濾器處理。藉此，獲得5 mg/mL之聚合物濃度之空微胞溶液。於各空微胞溶液(0.6 mL)中，以相對於聚合物成為5%(w/w)之方式添加1 mg/mL之溶菌酶溶液(0.15 mL)、200 mM之磷酸鈉緩衝液(pH值6)、及純化水，以最終成為3 mg/mL之聚合物濃度、0.15 mg/mL之溶菌酶濃度、20 mM之磷酸鈉緩衝液之組成，且pH值成為6之方式，以0.1 N之HCl進行調整。將該溶液進行2、3次顛倒攪拌後，於4℃下靜置一晚。將如此製備之溶菌酶內包微胞加溫至室溫加以使用。
[化3]
上述式中，麩胺酸單元與其疏水性衍生物單元之鍵結順序為任意，於1個嵌段共聚物內無規存在。
[參考例2] HDL轉移率
使用參考例1中製備之溶菌酶內包聚合物微胞，求出各嵌段共聚物之HDL轉移率。具體之實驗方法如下所述。自8週齡時之雄性Wistar大白鼠上進行肝素採血，離心後於-80℃下保存之大白鼠血漿810 μL中添加溶菌酶內包聚合物微胞90 μL，於37℃下培養24小時(溶菌酶最終濃度：15 μg/mL，聚合物最終濃度：300 μg/mL)。繼而，依據可自http://www.axis-shield-density-gradient-media.com/CD2009/macromol/M07.pdf下載之Axis-Shield Density Gradient Media公司之操作說明，使用商品名「OptimaMAX」(Beckman公司製造)，於45,000 rpm(約100,000 g)、15分鐘、4℃之條件下進行超離心(轉子(Rotar)：MLA-130，離心管(Centrifuge tube)：厚壁異質同晶聚合物管(Polyallomer Tube))。繼而，自超離心後之血漿中除去最上層之乳糜微粒組分，其後，以成為血漿之1/4體積之方式，於血漿720 μL中添加及混合180 μL之商品名「(註冊商標)Optiprep」(Axis-shield公司製造)，於85,000 rpm(約350,000 g)、3小時、16℃之條件下進行超離心。超離心時，使用0.85%(w/v)之NaCl/10 mM之2-[4-(2-羥乙基)-1-哌基]-乙磺酸(HEPES)緩衝液(pH值7.4)進行平衡調整。超離心後，回收VLDL、LDL、HDL及殘渣(Other)之組分，使用PEG-ELISA套組(Life Diagnostics公司製造)，測定各組分中之嵌段共聚物濃度。基於所得聚合物濃度及各組分之體積，算出各組分中之嵌段共聚物之含量及其比例(即，嵌段共聚物於各組分上之轉移率)。結果示於圖2。
由圖2可知，PEG-pGlu(10-40，60% Bn)及PEG-pGlu(10-40，30% Chol)之HDL轉移率均為50%以上，顯示出較高之HDL親和性。另一方面，PEG-pGlu(10-40，60% C8)、PEG-pGlu(10-40，60% C12)及PEG-pGlu(10-40，60% C16)之HDL轉移率均未達20%，較之HDL，與LDL或VLDL等其他脂蛋白具有更高之親和性。
[實施例1] G-CSF內包聚合物微胞之大白鼠靜脈內投予試驗 (1) PEG-pGlu(10-40，30% Chol)
使用PEG-pGlu(10-40，30% Chol)，作為嵌段共聚物。於小玻璃瓶中稱量該嵌段共聚物，以聚合物濃度成為2 mg/mL之方式添加20 mM之2-嗎啉乙磺酸一水合物(MES)緩衝液(pH值5)，於4℃下激烈攪拌一晚。使用生物裂解儀(日本精機製作所製造，High Power Unit)對該聚合物溶液進行超音波照射(冰浴冷卻中，Low，1秒間歇，10分鐘)，繼而，進行0.22 μm膜濾器處理。藉此，獲得2 mg/mL之聚合物濃度之空微胞溶液。於所得空微胞溶液(6 mL)中，以相對於聚合物成為5%(w/w)之方式添加300 μg/mL之G-CSF溶液(2 mL)，進行顛倒攪拌於4℃下靜置一晚。其後，將該溶液藉由以商品名「(註冊商標)Amicon Ultra」(Millipore公司製造，截留分子量：100,000)進行之超過濾而加以純化及濃縮，將介質置換為10%(w/w)蔗糖水溶液。將回收之G-CSF內包聚合物微胞於-80℃下保存，用時於室溫下融解而使用。
將上述所得之G-CSF內包聚合物微胞溶液對雄性Wistar大白鼠進行尾靜脈內投予。投予量為100 μg/kg體重，投予樣品數為3檢體。於投予後5分鐘、1小時、6小時、1日、2日及3日時，於醚麻醉下使用經肝素處理之注射器自頸靜脈進行採血，使用G-CSF-ELISA套組(RayBiotech公司製造)測定血漿中之G-CSF濃度。
(2) PEG-pGlu(10-40，60% C8)
除使用PEG-pGlu(10-40，60% C8)作為嵌段共聚物，及投予樣品數為9檢體以外，以與PEG-pGlu(10-40，30% Chol)之試驗例相同之方式製備G-CSF內包聚合物微胞，研究G-CSF於血漿中濃度推移。
(3)　混合聚合物微胞
分別等量稱量PEG-pGlu(10-40，30% Chol)與PEG-pGlu(10-40，60% C8)，將兩聚合物溶解於二氯甲烷中，完全均勻化。其後，使用振盪濃縮器蒸餾除去溶劑，製作薄膜後，依據常法獲得空微胞。繼而，依據常法以相對於聚合物成為5%(w/w)之方式使G-CSF內含於空微胞中。將所得G-CSF內包聚合物微胞投予大白鼠，研究G-CSF於血漿中濃度推移。
(4) G-CSF直接投予
除使用G-CSF溶液(100 μg/mL)代替G-CSF內包聚合物微胞溶液，及投予樣品數為5檢體以外，以與PEG-pGlu(10-40，30% Chol)之試驗例相同之方式，研究G-CSF於血漿中濃度推移。
實施例1之結果(average±SD(平均值±標準誤差))示於圖3。圖3中亦揭示有，根據PEG-pGlu(10-40，30% Chol)與PEG-pGlu(10-40，60% C8)之試驗例之血漿中濃度推移之結果算出的關於混合聚合物微胞(1:1)之血漿中濃度推移之理論值。
如圖3所示，於直接投予G-CSF之情形時，G-CSF非常迅速地分解或代謝，於血漿中之滯留時間極短。另一方面，於使G-CSF內包於聚合物微胞中進行投予之情形時，於血漿中之滯留時間大幅增加。並且，聚合物微胞由HDL親和性嵌段共聚物構成之情形，與由HDL非親和性嵌段共聚物構成之情形相比，可促進G-CSF之釋出。又，以1:1含有PEG-pGlu(10-40，30% Chol)與PEG-pGlu(10-40，60% C8)之混合聚合物微胞，G-CSF於血漿中濃度之實測值亦明顯低於理論值。由此可知，將與脂蛋白之親和性不同之複數種嵌段共聚物混合之情形時，可獲得由聚合物混合比所無法預期之意外的藥物的釋出促進作用。
[實施例2] (1) C8型微胞
使用PEG-pGlu(10-40，90% C8)，作為嵌段共聚物。於小玻璃瓶中稱量該嵌段共聚物，以聚合物濃度成為10 mg/mL之方式添加含有13.3%蔗糖之20 mM之MES緩衝液(pH值5)，於4℃下激烈攪拌一晚。使用生物裂解儀(日本精機製作所製造，High Power Unit)對該聚合物溶液進行超音波照射(冰浴冷卻中，Low，1秒間歇，15分鐘×3)，繼而進行0.22 μm膜濾器處理。於該溶液中添加上述含有蔗糖之20 mM之MES緩衝液(pH值5)，以聚合物濃度成為2 mg/mL之方式加以調整，獲得空微胞溶液。於所得空微胞溶液(1.2 mL)中，以相對於聚合物成為5%(w/w)之方式添加300 μg/mL之G-CSF溶液(0.4 mL)，進行顛倒攪拌於4℃下靜置一晚後，於-80℃下保存，用時於室溫下融解而使用。
(2) Bn型微胞
除使用PEG-pGlu(10-40，100% Bn)作為嵌段共聚物以外，以與C8型微胞之試驗例相同之方式，製備G-CSF內包聚合物微胞。
(3)　混合型微胞
分別於小玻璃瓶中稱量PEG-pGlu(10-40，90% C8)與PEG-pGlu(10-40，100% Bn)，以聚合物濃度成為10 mg/mL之方式用丙酮完全溶解，以PEG-pGlu(10-40，90% C8)與PEG-pGlu(10-40，100% Bn)之重量比成為19:1、4:1、1:1之方式分別混合。其後，使用振盪濃縮器蒸餾除去溶劑製作薄膜後，依據常法獲得空微胞。繼而，依據常法，以相對於聚合物成為5%(w/w)之方式使G-CSF內包於空微胞中。
將該等G-CSF內包聚合物微胞溶液，於醚輕麻醉下對雄性Wistar大白鼠(6週齡)進行尾靜脈內投予。投予量為100 μg/kg體重，投予樣品數為各溶液3檢體。以經肝素處理之注射器進行投予之24小時後採血，於以最終濃度成為1 mg/ml之方式添加EDTA-2Na之狀態下，使用動物用多項目自動血球計數裝置(Sysmex公司製造，pocH-100iV Diff)測定嗜中性白血球數。基於所得測定值，依據下述式，算出Bn型微胞與各種混合型微胞之藥物釋出係數(%)。算出之聚合物微胞之藥物釋出係數示於表2。一般認為該係數越大，則表示較之C8型微胞，積極釋出藥物之作用越強。
藥物釋出係數(%)=100×(A-B)/(A-C)
A：C8型微胞投予檢體之嗜中性白血球數
B：各種混合型微胞投予檢體之嗜中性白血球數
C：未處置檢體之嗜中性白血球數
如此般，於選擇苄基型聚合物作為HDL親和性嵌段共聚物之情形時，亦可藉由製為混合型微胞而控制藥物之釋出速度。
[實施例3] (1) C8型微胞
以與實施例2之C8型微胞之試驗例相同之方式，製備G-CSF內包聚合物微胞。
(2) Chol型微胞
除使用PEG-pGlu(10-40，25% Chol)作為嵌段共聚物以外，以與PEG-pGlu(10-40，30% Chol)之試驗例相同之方式，製備G-CSF內包聚合物微胞。
(3)　混合型微胞
除使用PEG-pGlu(10-40，25% Chol)代替PEG-pGlu(10-40，100% Bn)、使用二氯甲烷作為溶解PEG-pGlu(10-40，90% C8)之溶劑、以及以PEG-pGlu(10-40，90% C8)與PEG-pGlu(10-40，25% Chol)之重量比成為19:1、4:1之方式分別混合以外，以與實施例2相同之方式，使G-CSF內包於空微胞中。
除投予樣品數為6檢體以外，以與實施例2相同之方式，測定嗜中性白血球數。基於所得測定值，以與實施例2相同之方式，算出Chol型微胞與各種混合型微胞之藥物釋出係數(%)。算出之聚合物微胞之藥物釋出係數示於表3。
如此般，於選擇膽固醇型聚合物作為HDL親和性嵌段共聚物之情形時，亦可藉由製為混合型微胞而控制藥物之釋出速度。
[實施例4]G-CSF內包聚合物微胞之大白鼠靜脈內投予試驗 (1) C8型微胞
以與實施例2之C8型微胞之試驗例相同之方式，製備G-CSF內包聚合物微胞。
(2) Chol型微胞
以與實施例3之Chol型微胞之試驗例相同之方式，製備G-CSF內包聚合物微胞。
(3)　混合聚合物微胞
以與實施例3之混合聚合物微胞之試驗例相同之方式，以PEG-pGlu(10-40，90% C8)與PEG-pGlu(10-40，25% Chol)之重量比成為19:1、4:1、1:1之方式分別混合，製備G-CSF內包聚合物微胞。
將上述所得之G-CSF內包聚合物微胞溶液對雄性Wistar大白鼠進行尾靜脈內投予。投予量為100 μg/kg體重，投予樣品數為各溶液3檢體。於投予後5分鐘、1小時、6小時、1日、2日及3日時，於醚麻醉下使用經肝素處理之注射器自頸靜脈進行採血，使用G-CSF-ELISA套組(RayBiotech公司製造)測定血漿中之G-CSF濃度。
實施例4之結果示於圖4。如圖4所示，可知還是製為混合型微胞，可控制藥物於血漿中之滯留時間，換言之，可控制藥物之釋出速度。再者，對於任一混合型微胞而言，G-CSF於血漿中濃度之實測值還是明顯低於理論值。
10．．．HDL親和性嵌段共聚物
11．．．親水性聚合物鏈段
12．．．疏水性聚合物鏈段
20．．．HDL
30．．．LDL(低密度脂蛋白)
40．．．VLDL(超低密度脂蛋白)
50．．．藥物
圖1(A)與(B)係說明本發明之聚合物微胞組合物與脂蛋白之相互作用的概念圖；
圖2係表示各脂蛋白組分中之聚合物含量之比之圖表；
圖3係表示實施例1之G-CSF於血漿中濃度時間推移之圖表；及
圖4係表示實施例4之G-CSF於血漿中濃度時間推移之圖表。
10．．．HDL親和性嵌段共聚物
11．．．親水性聚合物鏈段
12．．．疏水性聚合物鏈段
20．．．HDL
30．．．LDL(低密度脂蛋白)
40．．．VLDL(超低密度脂蛋白)
50．．．藥物

Claims (9)

  1. 一種醫藥組合物，其含有聚合物微胞組合物、以及內包於該聚合物微胞組合物中之藥物即選自由分子量1500以上之水溶性之生理活性多肽及蛋白質所組成群中之一種，該聚合物微胞組合物係含有具有疏水性聚合物鏈段與親水性聚合物鏈段之嵌段共聚物，且複數個該嵌段共聚物於該疏水性聚合物鏈段面向內側且該親水性聚合物鏈段面向外側之狀態下成放射狀配置者，其中含有與高密度脂蛋白(HDL)具有親和性之嵌段共聚物以及與HDL以外之脂蛋白具有親和性之嵌段共聚物，作為該嵌段共聚物，該與HDL具有親和性之嵌段共聚物之疏水性聚合物鏈段包含含有來自胺基酸之疏水性衍生物之重複單元的聚胺基酸，該胺基酸之疏水性衍生物為於胺基酸之側鏈導入有固醇殘基的衍生物，該與HDL以外之脂蛋白具有親和性之嵌段共聚物之疏水性聚合物鏈段包含含有來自胺基酸之疏水性衍生物之重複單元的聚胺基酸，該胺基酸之疏水性衍生物為於胺基酸之側鏈導入有具有直鏈或支鏈結構之疏水性基的衍生物，藉由起因於該親和性之HDL之附著而誘導該與HDL具有親和性之嵌段共聚物之脫離，藉由該脫離而形成間隙，藉此促進被內包藥物即選自由分子量1500以上的水 溶性之生理活性多肽及蛋白質所組成群中之一種的釋出，藉由該與HDL以外之脂蛋白具有親和性之嵌段共聚物而減小該間隙，可抑制該欲內包藥物釋出之促進，而控制藥物之釋出速度，藥物與該與HDL具有親和性之嵌段共聚物及該與HDL以外之脂蛋白具有親和性之嵌段共聚物之任一者均未結合，且亦未形成複合體。
  2. 一種醫藥組合物，其含有聚合物微胞組合物、以及內包於該聚合物微胞組合物中之藥物即選自由分子量1500以上之水溶性之生理活性多肽及蛋白質所組成群中之一種，該聚合物微胞組合物係含有具有疏水性聚合物鏈段與親水性聚合物鏈段之嵌段共聚物，且複數個該嵌段共聚物於該疏水性聚合物鏈段面向內側且該親水性聚合物鏈段面向外側之狀態下成放射狀配置者，其中含有與HDL具有親和性之嵌段共聚物作為該嵌段共聚物，該與HDL具有親和性之嵌段共聚物之疏水性聚合物鏈段包含含有來自胺基酸之疏水性衍生物之重複單元的聚胺基酸，該胺基酸之疏水性衍生物為於胺基酸之側鏈導入有固醇殘基的衍生物，該與HDL具有親和性之嵌段共聚物之親水性聚合物鏈段為聚(乙二醇)，藉由起因於該親和性之HDL之附著而誘導該與HDL具有親和性之嵌段共聚物之脫離，藉由該脫離而形成間隙，藉此促進被內包藥物即選自由分子量1500以上的水溶性之生理活性 多肽及蛋白質所組成群中之一種的釋出，藥物與該與HDL具有親和性之嵌段共聚物未結合，且亦未形成複合體。
  3. 如請求項1之醫藥組合物，其中胺基酸之疏水性衍生物為選自天冬胺酸及麩胺酸中之酸性胺基酸之衍生物。
  4. 如請求項2之醫藥組合物，其中胺基酸之疏水性衍生物為選自天冬胺酸及麩胺酸中之酸性胺基酸之衍生物。
  5. 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物，其中內包溶菌酶，於血漿中、37℃下培養24小時後所求出之HDL組分中的與HDL具有親和性之嵌段共聚物含量，多於其他脂蛋白組分中之含量，但乳糜微粒組分除外。
  6. 如請求項1、3及4中任一項之醫藥組合物，其中具有直鏈或支鏈結構之疏水性基為C4~C18之未經取代或經取代之直鏈或支鏈烷基、C4~C18之未經取代或經取代之直鏈或支鏈烯基、及C4~C18之未經取代或經取代之直鏈或支鏈炔基。
  7. 如請求項5之醫藥組合物，其中具有直鏈或支鏈結構之疏水性基為C4~C18之未經取代或經取代之直鏈或支鏈烷基、C4~C18之未經取代或經取代之直鏈或支鏈烯基、及C4~C18之未經取代或經取代之直鏈或支鏈炔基。
  8. 如請求項1、3及4中任一項之醫藥組合物，其中與HDL以外之脂蛋白具有親和性之嵌段共聚物之胺基酸的疏水性衍生物為選自天冬胺酸及麩胺酸中之酸性胺基酸之衍生物。
  9. 如請求項5之醫藥組合物，其中與HDL以外之脂蛋白具有親和性之嵌段共聚物之胺基酸的疏水性衍生物為選自天冬胺酸及麩胺酸中之酸性胺基酸之衍生物。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2554161A1 (en) * 2011-08-02 2013-02-06 LFB Biotechnologies Pharmaceutical composition comprising factor VII encapsulated in micelles
JP6195171B2 (ja) 2012-04-27 2017-09-13 国立大学法人 東京大学 核酸デリバリー用ユニット構造型医薬組成物
SG11201509460UA (en) * 2013-05-17 2015-12-30 Nanocarrier Co Ltd Polymeric micelle pharmaceutical composition
KR101507119B1 (ko) * 2013-05-31 2015-03-30 주식회사 바이오리더스 점막 점착성 폴리감마글루탐산 나노마이셀 및 이를 이용한 약물 전달체
KR102019973B1 (ko) 2013-11-20 2019-11-04 (주)바이오니아 마이크로 챔버 플레이트
EP3141243B1 (en) 2014-05-08 2020-07-08 The University of Tokyo Pharmaceutical composition
JPWO2019009434A1 (ja) * 2017-07-06 2020-07-02 学校法人京都薬科大学 薬物送達用高分子ミセル
WO2019044937A1 (ja) 2017-08-31 2019-03-07 国立大学法人 東京大学 核酸搭載ユニット型ポリイオンコンプレックス
US20210069118A1 (en) * 2017-10-06 2021-03-11 Université De Bordeaux New polymeric emulsifier and uses thereof for the encapsulation of hydrophobic or hydrophilic active compounds

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR940003548U (ko) 1992-08-14 1994-02-21 김형술 세탁물 건조기
JP2002179556A (ja) * 1992-10-26 2002-06-26 Nippon Kayaku Co Ltd ブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤
JPH0810341A (ja) * 1994-07-01 1996-01-16 Kankyo Hozen Kenkyusho:Kk 磁気治療器
PT852243E (pt) 1995-04-14 2003-03-31 Kazunori Kataoka Polioxido de etileno tendo um residuo de um sacarideo numa das extremidades e um grupo funcional diferente na outra extremidade e processo para a producao do mesmo
CN1085987C (zh) 1995-04-19 2002-06-05 片冈一则 杂远螯嵌段共聚物及其制备方法
EP0844269B1 (en) 1995-08-10 2002-10-23 Kazunori Kataoka Block copolymer having functional groups at both ends
JPH10110019A (ja) 1996-10-08 1998-04-28 Kazunori Kataoka 安定化高分子ミセルおよび生理活性物質のキヤリヤーとしてのその使用
TW520297B (en) 1996-10-11 2003-02-11 Sequus Pharm Inc Fusogenic liposome composition and method
WO1998027209A1 (en) * 1996-12-18 1998-06-25 Emory University Polycationic oligomers
JPH11335267A (ja) * 1998-05-27 1999-12-07 Nano Career Kk 水難溶性薬物を含有するポリマーミセル系
FR2786098B1 (fr) * 1998-11-20 2003-05-30 Flamel Tech Sa Particules a base de polyaminoacide(s) et susceptibles d'etre utilisees comme vecteurs de principe(s) actif(s), suspension colloidale les comprenant et leurs procedes de fabrication
AU1999802A (en) * 2000-12-01 2002-06-11 Lawrence Boni Preparation of large liposomes by infusion into peg
FR2862535B1 (fr) * 2003-11-21 2007-11-23 Flamel Tech Sa Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee d'interleukines et leurs applications therapeutiques
FR2862541B1 (fr) 2003-11-21 2007-04-20 Flamel Tech Sa Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee d'interferons et leurs applications therapeutiques
FR2862536B1 (fr) 2003-11-21 2007-11-23 Flamel Tech Sa Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s), ainsi que leurs applications notamment therapeutiques
JP4344279B2 (ja) * 2004-05-28 2009-10-14 財団法人神奈川科学技術アカデミー 薬物送達用高分子ドラッグキャリヤーシステム
FR2902007B1 (fr) * 2006-06-09 2012-01-13 Flamel Tech Sa Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s) ainsi que leurs applications notamment therapeutiques
WO2008010341A1 (fr) 2006-07-18 2008-01-24 Nanocarrier Co., Ltd. Polypeptide physiologiquement actif, micelle de polymère ayant une protéine enfermée dans celle-ci, et procédé d'obtention de la micelle de polymère
FR2904219B1 (fr) * 2006-07-28 2010-08-13 Flamel Tech Sa Microparticules a base de copolymere amphiphile et de principe(s) actif(s) a liberation modifiee et formulations pharmaceutiques en contenant
CN102516533B (zh) 2006-10-19 2015-04-29 那野伽利阿株式会社 药物复合物用嵌段共聚物及医药组合物
US20080248097A1 (en) * 2007-02-26 2008-10-09 Kwon Glen S Polymeric micelles for combination drug delivery
JP2008214324A (ja) 2007-02-28 2008-09-18 Hokkaido Univ ミセル封入リポソーム
US8431545B2 (en) 2008-03-10 2013-04-30 The University Of Tokyo Copolymer including uncharged hydrophilic block and cationic polyamino acid block having hydrophobic group in part of side chains, and use thereof

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