JP5366940B2 - 葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体 - Google Patents
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Description
また、葉酸自身や葉酸誘導体のロイコボリン等は葉酸欠乏症やメトトレキサートの毒性を中和する薬剤としても使用されている。
特許文献2には高分子化合物とカンプトテシン類をフェニルエステル結合で結合させることによって、化学的な安定性と生体内での薬剤遊離効率を同時に達成したことが報告されている。しかしながら、この方法をそのままメトトレキサートに代表される葉酸誘導体(葉酸自身も含む)のカルボキシ基に用いることはできない。
薬剤を高分子結合体とすることで薬理効果を向上させるためには薬剤が適度な速度で高分子結合体から遊離する必要があり、単純に高分子化合物に結合させるだけでは不十分である。薬剤と高分子化合物との結合が弱い場合、高分子結合体が不安定となり製剤化が極めて難しくなるばかりではなく、薬剤の遊離が速くて高分子化合物と結合させることによる薬物動態等の改良が期待できない。また、結合が強すぎる場合、薬物動態は改良されたとしても薬剤が高分子結合体から遊離されず薬理効果の発揮が困難となる。
(1)ポリエチレングリコール類と側鎖にカルボキシ基を有するポリマーからなるブロック共重合体の該カルボキシ基に下記式(I)
で表される置換基が結合している葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体、またはその薬理学的に許容される塩。
(3)ポリ酸性アミノ酸がポリアスパラギン酸またはポリグルタミン酸である上記(2)に記載の葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体、またはその薬理学的に許容される塩。
で表される上記(1)〜(3)のいずれか一項に記載の葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体、または薬理学的に許容される塩。
(6)式(I)で表される置換基が下記式(III)
で表される置換基である上記(1)〜(5)のいずれか一項に記載の葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体、または薬理学的に許容される塩。
(8)葉酸の誘導体がペメトレキセドである上記(1)〜(6)のいずれか一項に記載の葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体、または薬理学的に許容される塩。
(10)上記(1)〜(8)のいずれか一項に記載の葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする炎症疾患治療薬。
また、本発明で得られる高分子結合体は薬剤とリンカー分子がフェニルエステル結合しているので、実用的な化学的安定性と優れた生体内薬剤遊離効率を同時に達成することが可能であり、薬理効果を増強し、副作用を軽減することが可能となる。
更に、本発明の葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体から薬剤の遊離速度をリンカー部分の置換基を変えたり、結合する薬剤のカルボキシ基を選ぶことにより制御することができる。加えて、これらの遊離速度の異なる高分子結合体を混合することでも薬剤の放出速度を調整することができるため、より広い応用が可能である。
ポリエチレングリコール類部分の分子量は、通常300〜500000程度であり、好ましくは500〜100000程度、更に好ましくは1000〜50000程度である。なお、本発明における分子量とはゲル浸透クロマトグラフィー(GPC法)で測定したピークトップ分子量である。
本発明におけるブロック共重合体1分子当たりのカルボキシ基の数は、3〜200個程度が好ましく、5〜100個程度がより好ましい。
葉酸若しくは葉酸誘導体とリンカー分子の結合の強さは、リンカー分子が開裂した際のフェノール性水酸基の酸性度に大きく影響され、Yを変えることによりその酸性度を変化させると葉酸若しくは葉酸誘導体とリンカー分子の結合の強さも変化する。例えば、Aがフェニル基の場合、葉酸若しくは葉酸誘導体の遊離を早めるためには電子吸引基であるシアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子等が好ましく、葉酸若しくは葉酸誘導体の遊離を遅らせるには電子供与基であるアルキル基等が好ましい。Yの置換数は置換可能な数であれば特に限定されない。
Yが置換基である場合、その置換位置は、遊離速度に対する影響を考慮する必要はあるが、特に限定されない。
上記式(I)のEとしては、E−CO2Hで葉酸若しくは葉酸誘導体を意味する葉酸若しくは葉酸誘導体の残基であり、葉酸若しくはカルボキシ基を有する葉酸誘導体であれば特に限定されず、例えば、E−CO2Hとして上記の葉酸、メトトレキサート、アミノプテリン、プララトレキセート、プレビトレキセド、エダトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ロメトレキソール等が挙げられ、中でもメトトレキサート、ペメトレキセド等が好ましい。
式(II)のDにおける置換基を有していてもよい(C1〜C6)アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、ベンジル基、ジメトキシエチル基、ジエトキエチル基、アミノメチル基、アミノエチル基、3−アミノプロピル基、4−アミノブチル基等が挙げられる。Dとしては無置換(C1〜C6)アルキル基が好ましく、中でもメチル基が特に好ましい。
上記式(II)中、nの平均値は5から11500程度であり、好ましくは50〜1000程度であり、より好ましくは100〜300程度である。
上記式(II)中、c+d+eは高分子結合体1分子中の全アスパラギン酸数を表し、その平均値は3〜200程度であり、好ましくは5〜100程度であり、より好ましくは6〜60程度である。ポリアスパラギン酸の各構成単位はランダムに結合していてもブロックを形成して結合していてもよいが、c+dは正数であり、eは0でもよい。
また、全アスパラギン酸数(c+d+e)に対するα−アミノ酸型構成単位(c)の割合は好ましくは10〜100%であり、特に好ましくは20〜100%である。この割合は、例えば、特許文献1等に準じた製造方法の工程中、ポリアスパラギン酸の保護基の脱保護条件等を選ぶことにより適宜変えることが可能である。
メトトレキサートはカルボキシ基を2個有していることから、チラミンとメトトレキサートがエステル結合している化合物にも2つの位置異性体が存在する。以下に示すように、メトトレキサートの部分構造であるグルタミン酸のα−カルボキシ基がチラミンと結合したものをα置換体、γ−カルボキシ基がチラミンと結合したものをγ置換体と呼ぶ。
まず、チラミンのアミノ基をエステル結合生成後に除去可能な保護基で保護する。該保護基としては、一般的なアミノ基の保護基であれば特に問わないが、チラミンとメトトレキサートのエステル結合が安定である脱保護条件、即ち、中性若しくは酸性条件で脱保護できる保護基が望ましく、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル(Boc)基、アリルオキシカルボニル基等が挙げられる。
脱水縮合反応の反応温度は、通常4〜60℃、好ましくは15〜50℃であり、反応時間は1時間〜数日、好ましくは4〜48時間である。
該有機溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類、1,3−ジメチルイミダゾリジノン等のウレア類または前記溶媒の混合溶媒等が挙げられ、好ましくはアミド類またはウレア類であり、より好ましくはジメチルホルムアミドまたは1,3−ジメチルイミダゾリジノンである。
脱水縮合反応を行った後、必要に応じて適当な精製処理を行い、チラミンのアミノ基が保護された上記のα置換体とγ置換体の混合物若しくは分離された各異性体を得る。更に、アミノ基の保護基を適当な処理を行い脱保護し、上記のメトトレキサートとチラミンの縮合体(α置換体、γ置換体、若しくはその混合体)を得る。
続いて該製造方法について説明する。
脱水縮合反応の反応温度は、通常4〜60℃、好ましくは15〜50℃であり、反応時間は1時間〜数日、好ましくは4〜48時間である。
該脱水縮合剤としては、上記のメトトレキサートとアミノ基を保護したチラミンの縮合反応における脱水縮合剤と同様な脱水縮合剤が挙げられる。
脱水縮合反応の際には反応助剤を用いてもよく、該反応助剤としては、上記のメトトレキサートとアミノ基を保護したチラミンの縮合反応における反応助剤と同様な反応助剤が挙げられる。
活性化の方法としては、通常ペプチド結合製造の際に用いられる方法が適用可能であり、例えば、上記の試薬を使用した方法が挙げられる。即ち、カルボン酸類とN−ヒドロキシスクシンイミド等の反応助剤を上記の脱水縮合剤で縮合し、活性エステル体として単離した後にアミン類を加えてアミドを得る方法等である。
葉酸及び葉酸誘導体の結合量は、例えば、紫外線吸収スペクトルの強度から求めることができる。また、本発明の葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体をアルカリ加水分解することにより遊離する葉酸または葉酸誘導体を、例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)等を用いて定量することによっても求めることができる。
該塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩またはトリエチルアンモニウム塩等が挙げられる。
該製剤中における葉酸及び葉酸誘導体の高分子結合体の含量は製剤により種々異なるが、通常0.1〜100重量%、好ましくは1〜98重量%である。
Tyramine(5.49g)をジオキサン110mL、水110mLに溶解し、(Boc)2O(ジ−t−ブチルジカーボネート:9.60g)を加えた。室温で4時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、目的物の画分を減圧濃縮することでBoc−Tyramine(9.05g)を得た。
MTX(メトトレキサート:8.18g)、Boc−Tyramine(8.54g)、DMAP(ジメチルアミノピリジン:4.40g)をDMF(ジメチルホルムアミド:164mL)に溶解した後、ジイソプロピルカルボジイミド(5.64mL)を加えた。室温で4時間攪拌した後、酢酸エチル(1.64L)、水(1.64L)で抽出した。水層に20mMクエン酸緩衝液(pH4.6)2.9Lを加え、生成した沈殿を桐山ロートでろ過した。得られた沈殿を塩化メチレン−メタノール混合溶媒(1:1)に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムで精製し、2種のMTXモノエステル体(α−モノエステル体 1.711g、γ−モノエステル体 1.332g)を得た。α−モノエステル体とγ−モノエステル体はHPLC条件1において保持時間がそれぞれ13.3分、13.7分であった。
カラム:Inertsil ODS−3(5μm) 4.6x150mm
カラム温度:40℃
溶離液:A液 0.1%リン酸水溶液、B液 アセトニトリル
グラジエント
時間(分) 0 30 35 35.1 45
B液(%) 10 90 90 10 10
流速:1.0mL/分
検出器:UV(254nm)
J.Med.Chem.,1992,35,p4450−4454に記載されている方法で得られたペメトレキセド(PEM:624mg)、Boc−Tyramine(693mg)、DMAP(357mg)をDMF(12.5mL)に溶解した後、ジイソプロピルカルボジイミド(457μL)を加えた。室温で45分攪拌した後、酢酸(334μL)を加えた。HPLC条件2で精製を行い、Boc−Tyramine−PEM(α、γ−モノエステルの混合体:約1:1)277mgを得た。α−エステルとγ−エステルはHPLC条件1において保持時間がそれぞれ18.0分、18.3分であった。
HPLC条件2
カラム:Inertsil ODS−3(5μm) 20x250mm
カラム温度:室温
溶離液:A液 0.1%トリフルオロ酢酸水溶液、B液 アセトニトリル
グラジエント
時間(分) 0 4.9 5 13 13.1 20 20.1 30
B液(%) 10 10 20 20 40 40 10 10
流速:20mL/分
検出器:UV(254nm)
参考例2で得られたα−Boc−Tyramine−MTX(100mg)に酢酸エチル(1.5mL)を加え懸濁させたのち、4N HCl/EtOAc(0.5mL)を加え、室温で1時間攪拌した。沈殿を桐山ロートでろ過し、真空乾燥してα−Tyramine−MTX(111mg)を得た。回収率から3塩酸塩であると考えられる。
参考例2で得られたγ−Boc−Tyramine−MTX(100mg)に酢酸エチル(1.5mL)を加え懸濁させたのち、4N HCl/EtOAc(0.5mL)を加え、室温で1時間攪拌した。沈殿を桐山ロートでろ過し、真空乾燥してγ−Tyramine−MTX(108mg)を得た。回収率から3塩酸塩であると考えられる。
参考例3で得られたBoc−Tyramine−PEM(α、γ混合体)100mgに酢酸エチル(1.5mL)を加え懸濁させたのち、4N HCl/ジオキサン(0.5mL)を加え、室温で1時間攪拌した。沈殿を桐山ロートでろ過し、真空乾燥してTyramine−PEM(α、γ混合体)93mgを得た。回収率から2塩酸塩であると考えられる。
特許文献3に記載の方法に準じて合成したPEG−Asp33−Ac(片末端メチル片末端アミノプロピルポリエチレングリコールポリアスパラギン酸(33ユニット)のブロック共重合体N−アセチル体:485mg)、HOSu(N−ヒドロキシスクシンイミド:115mg)をDMF(9.7mL)に溶解し33℃のオイルバスで加温した。DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド:206mg)を添加して1時間攪拌した。生成したウレアを桐山ロートでろ過し、得られたろ液に酢酸エチル(39mL)を加え希釈した後に、ヘキサン(58mL)を添加し結晶を析出させた。15分攪拌した後に攪拌をとめ上澄みを除去し、更にヘキサン−酢酸エチル混合溶媒(3:2)を追加し攪拌した。桐山ロートで沈殿をろ過し、真空乾燥してPEG−Asp33(OSu)−Ac(454mg)を得た。
参考例7で得られたPEG−Asp33(OSu)−Ac(150mg)と参考例4で得られたα−Tyramine−MTX(113mg)をDMF(1.5mL)に溶解し、トリエチルアミン(69μL)を添加した。室温で4時間攪拌したのち、ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒(4:1)100mL中に滴下した。10分間攪拌した後に攪拌をとめ上澄みを除去し、更にヘキサン−酢酸エチル混合溶媒(4:1)を追加し攪拌した。桐山ロートで沈殿をろ過し、真空乾燥して目的化合物の粗結晶(261mg)を得た。
この粗結晶をアセトニトリル−水混合溶媒(1:1)52mLに溶解し、イオン交換樹脂 Muromac(登録商標)C1002(2.61g)、Muromac(登録商標)A203T(2.61g)(共に、ムロマチテクノス(株)製)を加え、不純物を吸着精製した。樹脂をろ過した後、ろ液を減圧濃縮、凍結乾燥してPEG−Asp33(α−Tyramine−MTX)−Ac(172mg)を得た。この高分子結合体のMTX含有率は19.6%(w/w)であった。薬剤(MTX)含有率は、得られた高分子結合体を水酸化ナトリウム水溶液で加水分解させ、遊離してきた薬剤(MTX)をHPLCで分析することで算出した。以下の高分子結合体でも同様である。
参考例7で得られたPEG−Asp33(OSu)−Ac(146mg)と参考例5で得られたγ−Tyramine−MTX(110mg)をDMF(1.5mL)に溶解し、トリエチルアミン(67μL)を添加した。室温で4時間攪拌したのち、ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒(4:1)100mL中に滴下した。10分間攪拌した後に攪拌をとめ上澄みを除去し、更にヘキサン−酢酸エチル混合溶媒(4:1)を追加し攪拌した。桐山ロートで沈殿をろ過し、真空乾燥して目的化合物の粗結晶(270mg)を得た。
この粗結晶をアセトニトリル−水混合溶媒(1:1)54mLに溶解し、イオン交換樹脂 Muromac(登録商標)C1002(2.70g)、Muromac(登録商標)A203T(2.70g)を加え、不純物を吸着精製する。樹脂をろ過した後、ろ液を減圧濃縮、凍結乾燥してPEG−Asp33(γ−Tyramine−MTX)−Ac(170mg)を得た。この高分子結合体のMTX含有率は25.0%(w/w)であった。
特許文献3に記載の方法に準じて合成したPEG−Asp40−Ac(片末端メチル片末端アミノプロピルポリエチレングリコールポリアスパラギン酸(40ユニット)のブロック共重合体N−アセチル体:420mg)、HOSu(115mg)をDMF(8.4mL)に溶解し37℃のオイルバスで加温した。DCC(206mg)を添加して1時間攪拌した。生成したウレアを桐山ロートでろ過し、得られたろ液に酢酸エチル(34mL)を加え希釈した後に、ヘキサン(50mL)を添加し結晶を析出させた。40分攪拌した後に攪拌をとめ上澄みを除去し、更にヘキサン−酢酸エチル混合溶媒(4:1)を追加し攪拌する。桐山ロートで沈殿をろ過し、真空乾燥してPEG−Asp40(OSu)−Ac(424mg)を得た。
参考例8で得られたPEG−Asp40(OSu)−Ac(220mg)と参考例4で得られたα−Tyramine−MTX(177mg)をDMF(2.2mL)に溶解し、トリエチルアミン(109μL)を添加した。室温で4時間攪拌したのち、ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒(4:1)100mL中に滴下した。70分間攪拌した後に攪拌をとめ上澄みを除去し、更にヘキサン−酢酸エチル混合溶媒(4:1)を追加し攪拌した。桐山ロートで沈殿をろ過し、真空乾燥して目的化合物の粗結晶(413mg)を得た。
この粗結晶をアセトニトリル−水混合溶媒(1:1)83mLに溶解し、イオン交換樹脂 Muromac(登録商標)C1002(4.13g)、Muromac(登録商標)A203T(4.13g)を加え、不純物を吸着精製した。樹脂をろ過した後、ろ液を減圧濃縮、凍結乾燥してPEG−Asp40(α−Tyramine−MTX)−Ac(263mg)を得た。この高分子結合体のMTX含有率は23.6%(w/w)であった。
参考例8で得られたPEG−Asp40(OSu)−Ac(100mg)と参考例5で得られたγ−Tyramine−MTX(81mg)をDMF(1.0mL)に溶解し、トリエチルアミン(49μL)を添加した。室温で4時間攪拌したのち、ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒(4:1)100mL中に滴下した。25分間攪拌した後に攪拌をとめ上澄みを除去し、更にヘキサン−酢酸エチル混合溶媒(4:1)を追加し攪拌した。桐山ロートで沈殿をろ過し、真空乾燥して目的化合物の粗結晶(189mg)を得た。
この粗結晶をアセトニトリル−水混合溶媒(1:1)38mLに溶解し、イオン交換樹脂 Muromac(登録商標)C1002(1.89g)、Muromac(登録商標)A203T(1.89g)を加え、不純物を吸着精製した。樹脂をろ過した後、減圧濃縮、凍結乾燥してPEG−Asp40(γ−Tyramine−MTX)−Ac(126mg)を得た。この高分子結合体のMTX含有率は28.6%(w/w)であった。
参考例8で得られたPEG−Asp40(OSu)−Ac(129mg)と参考例6で得られたTyramine−PEM(α、γ混合体:93mg)をDMF(1.3mL)に溶解し、トリエチルアミン(42μL)を添加した。室温で2.5時間攪拌したのち、ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒(4:1)130mL中に滴下した。10分間攪拌した後に攪拌をとめ上澄みを除去し、更にヘキサン−酢酸エチル混合溶媒(4:1)を追加し攪拌した。桐山ロートで沈殿をろ過し、真空乾燥して目的化合物の粗結晶(246mg)を得た。
この粗結晶をアセトニトリル−水混合溶媒(1:1)50mLに溶解し、イオン交換樹脂 Muromac(登録商標)C1002(2.5g)、Muromac(登録商標)A203T(2.5g)を加え、不純物を吸着精製した。樹脂をろ過した後、ろ液を減圧濃縮、凍結乾燥してPEG−Asp40(α、γ−Tyramine−PEM)−Ac(150mg)を得た。この高分子結合体のPEM含有率は22.1%(w/w)であった。
特許文献3に記載の方法に準じて合成したPEG−Asp44−Ac(片末端メチル片末端アミノプロピルポリエチレングリコールポリアスパラギン酸(44ユニット)のブロック共重合体N−アセチル体:582mg)、HOSu(173mg)をDMF(11.6mL)に溶解し37℃オイルバスで加温した。DCC(309mg)を添加して1時間攪拌した。生成したウレアを桐山ロートでろ過した。得られたろ液に酢酸エチル(46mL)を加え希釈した後に、ヘキサン(70mL)を添加し結晶を析出させた。30分攪拌した後に攪拌をとめて上澄みを除去し、更にヘキサン−酢酸エチル混合溶媒(4:1)を追加し攪拌した。桐山ロートで沈殿をろ過し、真空乾燥してPEG−Asp44(OSu)−Ac(543mg)を得た。
参考例9で得られたPEG−Asp44(OSu)−Ac(100mg)と参考例5で得られたγ−Tyramine−MTX(57mg)をDMF(2mL)に溶解し、トリエチルアミン(35μL)を添加した。室温で4時間攪拌したのち、ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒(4:1)100mL中に滴下した。15分間攪拌した後に攪拌をとめ上澄みを除去し、更にヘキサン−酢酸エチル混合溶媒(4:1)を追加し攪拌した。桐山ロートで沈殿をろ過し、真空乾燥して目的化合物の粗結晶(158mg)を得た。
この粗結晶をアセトニトリル−水混合溶媒(1:1)32mLに溶解し、イオン交換樹脂 Muromac(登録商標)C1002(1.58g)、Muromac(登録商標)A203T(1.58g)を加え、不純物を吸着精製した。樹脂をろ過した後、ろ液を減圧濃縮、凍結乾燥してPEG−Asp44(γ−Tyramine−MTX)−Ac(109mg)を得た。この高分子結合体のMTX含有率は22.7%(w/w)であった。
サンプル約5mgを秤量し、アセトニトリル(250μL)、水(250μL)に溶解させた(溶液A)。溶液A(100μL)に0.1N水酸化ナトリウム溶液(900μL)を加えて1時間室温で静置した。この溶液50μLをサンプリングし、0.1N塩酸50μLで中和後、PBS溶液(400μL)で希釈した。この溶液をHPLCで分析しサンプルに含まれる総薬剤量の基準とした。
一方、溶液A(200μL)をPBS溶液(1800μL)で希釈後、37℃の恒温槽中に靜置し、経時的にサンプリングしてHPLCで分析を行った。薬剤のピーク面積を上記総薬剤量の基準ピーク面積と比較して各経時点における薬剤放出率を計算し、得られた結果を図1に示す。
BALB/cマウスの皮下で継代したマウス結腸癌Colon26を約2mm角のブロックにし、套管針を用いてCDF1マウスの背側部皮下に移植した。腫瘍移植後7日目に実施例3で得られた本発明の高分子結合体MTX_A−40(PEG−Asp40(α−Tyramine−MTX)−Ac、実施例6で得られたMTX_G−44(PEG−Asp44(γ−Tyramine−MTX)−Acと比較対照物質としてのMTXを尾静脈に投与した。本発明の高分子結合体は注射用水に溶解し単回投与した。対照としたMTXは蒸留水で溶解・稀釈して、1日1回、5日間連日投与した。投与後、腫瘍の長径(Lmm)及び短経(Wmm)を定期的に測定し、腫瘍体積を(L×W2)/2により算出した。投与開始日の腫瘍体積を1.0とし、投与開始後12日目を判定日として各投与群の相対腫瘍体積を求めた。その結果を表1に示す。本発明の化合物の用量はMTX換算である。
MTXの20mg/kgを5日間連日投与すると動物は全匹毒性により死亡した。15mg/kgの相対腫瘍体積は12.2と無処置群の相対腫瘍体積とほとんど変わらず、抗腫瘍効果は見られなかった。
一方、本発明の高分子結合体MTX_A−40はMTXとして50mg/kgでは1匹が毒性によって死亡したが、相対腫瘍体積は4.8であった。同じく25mg/kgの相対腫瘍体積は6.8であり、投与量に依存して腫瘍増殖を抑制している。MTX_G−44はMTXとして25mg/kgでは1匹が毒性によって死亡したが、相対腫瘍体積は2.3であった。同じく12.5mg/kgの相対腫瘍体積は8.2であり投与量に依存して腫瘍増殖を抑制している。
以上、本発明のMTXの高分子結合体(MTX_A−40、MTX_G−44)は単回投与において腫瘍の増殖を強く抑制し、その効果は連投したMTXを大きく上回るものであり、抗癌剤として有用である。
DA/Slcラットの背部にウシII型コラーゲンIIとFreund’s incomplete adjuvantとの乳濁液を背部皮内4箇所に合計0.4mL皮内投与(感作)し、関節炎を誘発した。実施例3で得られたMTX_A−40(PEG−Asp40(α−Tyramine−MTX)−Ac)と比較対照物質MTXは5mg/mL水溶液を調製し投与に用いた。陽性対象物質のレフロノミドはカルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC)水溶液で懸濁させて投与に用いた。MTX_A−40の2.5mg/kg投与群(MTX換算;高用量群)は感作後1日目に、MTX_A−40の1.25mg/kg投与群(MTX換算;低用量群)とMTXの2.5mg/kg投与群は1日目と8日目に尾静脈内に投与した。また、レフロノミド(10mg/kg)は感作日から28日間連続して強制経口投与した。感作後、ラット左足蹠を観察し発症した関節炎をスコア化し、結果を図2に示す。スコア化には表2の関節炎スコア基準を用いた。
一方、MTX_A−40投与群はMTXと比べ総投与量が1/2であるにも関わらず炎症の発症時期を遅延させており、MTXの高分子結合体はMTXの抗炎症作用を増強、持続させていることが確認され、本発明の葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体は炎症疾患治療薬として有用であることを示している。
実施例4で得られたMTX_G−40(PEG−Asp40(γ−Tyramine−MTX)−Ac)と比較対照物質MTXの5mg/mL水溶液を調製し投与に用い、試験例3と同様に行った。陽性対象物質のレフロノミドはカルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC)水溶液で懸濁させて投与に用いた。MTX_G−40の1.00mg/kg(MTX換算)、1.25mg/kg(MTX換算)投与群とMTXの2.5mg/kg投与群は感作後1日目、8日目、15日目、22日目に尾静脈内に投与した。また、レフロノミド(10mg/kg)は感作日から28日間連続して強制経口投与した。感作後、ラット左足蹠を観察し、発症した関節炎を上記表2を用いてスコア化し、結果を図3に示す。
Claims (11)
- 側鎖にカルボキシ基を有するポリマーがポリ酸性アミノ酸である請求項1に記載の葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体、またはその薬理学的に許容される塩。
- ポリ酸性アミノ酸がポリアスパラギン酸またはポリグルタミン酸である請求項2に記載の葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体、またはその薬理学的に許容される塩。
- Dが無置換(C1〜C6)アルキル基であり、nの平均値が50〜1000であり、c+d+eの平均値が5〜100であり、Bが(C1〜C6)アシル基である請求項4記載の葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体、または薬理学的に許容される塩。
- 葉酸の誘導体がメトトレキサートである請求項1〜6のいずれか一項に記載の葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体、または薬理学的に許容される塩。
- 葉酸の誘導体がペメトレキセドである請求項1〜6のいずれか一項に記載の葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体、または薬理学的に許容される塩。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗癌剤。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする炎症疾患治療薬。
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