TW201304805A - 新穎之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物 - Google Patents

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Keiichirou Yamamoto
Manami Okazaki
Dai Kawamura
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Nippon Kayaku Kk
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Abstract

本發明提供一種不依賴生物之酶便可進行藥劑釋放，並且期待較高之治療效果的胞核苷系代謝拮抗劑之新穎之高分子衍生物。本發明之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物係於聚乙二醇結構部分與具有10個以上羧基之聚合物之嵌段共聚物之側鏈羧基上鍵結有通式(I)或通式(II)所示之取代基：□[式中，R7、R8分別獨立地表示氫原子或可具有取代基之(C1~C6)烷基，R6表示氫原子、可具有取代基之(C1~C40)烷基、可具有取代基之(C1~C40)芳烷基、可具有取代基之芳香族基、羧基經保護之胺基酸殘基或可具有取代基之糖殘基，CX-CY表示CH-CH或C=C(雙鍵)，A表示胞核苷系代謝拮抗劑之4位胺基去除後之殘基]。

Description

新穎之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物
本發明係關於一種新穎之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物，尤其係關於一種於聚乙二醇結構部分與具有10個以上羧基之聚合物的嵌段共聚物中之側鏈羧基上，經由特定鍵連基而鍵結有胞核苷系代謝拮抗劑之4位胺基的胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物、及其用途。
為了治療惡性腫瘤或病毒性疾病，而開發各種胞核苷系代謝拮抗劑，作為抗癌藥物，臨床上使用有阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他濱(gemcitabine)等，作為抗病毒藥物，臨床上使用有紮西他濱(zalcitabine)、拉米夫定(lamivudine)等。
然而，該等胞核苷系代謝拮抗劑雖然具有較強之體外活性但於生物內容易遭受代謝‧排泄，因而大多無法發揮充分之藥效，或需要高投予量。例如，吉西他濱於體外具有與作為相同之抗癌藥物之太平洋紫杉醇或多柔比星等藥劑匹敵之細胞增殖抑制活性，另一方面，於臨床上每體表面積需要1次1000 mg/m2之投予量。認為其原因在於，藉由作為2'-去氧胞核苷之代謝酶之胞核苷去胺酶而代謝胞嘧啶鹼基之4位胺基，從而作為吉西他濱之in vivo利用率變低(參照非專利文獻1)。
於非專利文獻2中，記載有一種平均分子量約30000之使聚麩胺酸類與阿糖胞苷結合之高分子衍生物。然而，有時藥劑之高分子衍生物因免疫反應而表現過敏反應，於此種情形時無法以藥劑之形式反覆投予。
於專利文獻1中揭示有一種於聚乙二醇類上鍵結胞核苷系衍生物之高分子衍生物，於非專利文獻3中揭示有一種於聚乙二醇類之兩末端以分枝狀地取代天冬醯胺酸，並於其上鍵結阿糖胞苷之高分子衍生物。然而，該等係每1分子之聚乙二醇類只能鍵結1~8分子左右之藥劑，為了投予有效量，而導致聚合物總量變為大量。進而，自該等高分子衍生物釋放之藥劑有依賴於由生物內之酶引起之水解反應之部分，有臨床上之治療效果較大地受到患者之個體差異影響之虞。
於專利文獻2中記載有，於聚乙二醇類與聚天冬醯胺酸縮合而成之嵌段共聚物上鍵結藥劑而成之分子形成微胞而成為醫藥。又，於專利文獻3中記載有，成為於聚乙二醇類與聚酸性胺基酸之嵌段共聚物之側鏈羧基上鍵結疏水性物質而成之高分子搬運體的高分子載體。進而，於專利文獻4中記載有，於聚乙二醇類與聚麩胺酸縮合而成之嵌段共聚物之麩胺酸側鏈羧基上鍵結有抗癌性物質的高分子衍生物。然而，於該等專利文獻2~4中，並無關於胞核苷系代謝拮抗劑作為進行鍵結之藥劑之記載。
於專利文獻5中，記載有聚乙二醇類與聚麩胺酸之嵌段共聚物之側鏈羧基與胞核苷系代謝拮抗劑之胺基進行醯胺鍵結而成之高分子衍生物。又，於專利文獻6中，記載有聚乙二醇類與聚麩胺酸之嵌段共聚物之側鏈羧基與作為核酸系代謝拮抗劑之核苷衍生物之羥基進行酯鍵結而成的高分子衍生物。然而，該等文獻係於聚乙二醇與聚羧酸之共聚物之羧基上直接鍵結胞核苷系代謝拮抗劑，而非經由某些鍵連基鍵結胞核苷系代謝拮抗劑。
於專利文獻7中，記載有於聚乙二醇類與聚麩胺酸之嵌段共聚物之側鏈羧基上經由疏水性較高之鍵連基鍵結作為核酸系代謝拮抗劑之核苷衍生物的高分子衍生物。然而，於該鍵連基上無琥珀酸單醯胺結構部分，並非形成醯亞胺同時釋放藥劑之系統。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特表2003-524028號公報
[專利文獻2]日本專利第2694923號公報
[專利文獻3]日本專利第3268913號公報
[專利文獻4]日本專利特開平5-955號公報
[專利文獻5]國際公開第2006/120914號說明書
[專利文獻6]國際公開第2008/056596號說明書
[專利文獻7]國際公開第2008/056654號說明書
[非專利文獻]
[非專利文獻1]「Cancer‧Science」，日本癌學會發行，2004年，第95卷，105-111頁
[非專利文獻2]「Cancer‧Research」(美國)，美國癌學會發行，1984年，第44卷，25-30頁
[非專利文獻3]「The Journal of Controlled Release」(英國)，Elsevier發行，2002年，第79卷，55-70頁
本發明之目的在於提供藉由使胞核苷系代謝拮抗劑高分子衍生物化而具有較先前更高之藥效的新穎之抗癌藥物或抗病毒藥物。
本發明者等人為了解決上述課題而進行了潛心研究，結果發現聚乙二醇結構部分與具有10個以上羧基之聚合物的嵌段共聚物，尤其是於聚乙二醇-聚麩胺酸嵌段共聚物之側鏈羧基上經由具有琥珀酸單醯胺結構之特定鍵連基鍵結胞核苷系代謝拮抗劑之4位胺基的胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物。本發明之高分子衍生物之特徵在於，藉由適當選擇作為鍵連基之構成要素之胺成分，可自如地調節進行鍵結之胞核苷系代謝拮抗劑之釋放速度，可具有較高之藥效。
即，本發明係關於以下(1)~(10)之發明。
(1)一種胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物，其係於聚乙二醇結構部分與具有10個以上羧基之聚合物之嵌段共聚物之側鏈羧基上鍵結通式(I)或通式(II)所示之取代基，
[化1]
[式中，R7、R8分別獨立地表示氫原子或(C1~C6)烷基，R6表示氫原子、可具有取代基之(C1~C40)烷基、可具有取代基之(C1~C40)芳烷基、可具有取代基之芳香族基、羧基經保護之胺基酸殘基或可具有取代基之糖殘基，CX-CY表示CH-CH或C=C(雙鍵)，A表示胞核苷系代謝拮抗劑之4位胺基去除後之殘基]。
(2)如上述(1)之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物，其中具有10個以上羧基之聚合物為聚胺基酸或其衍生物。
(3)如上述(2)之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物，其中聚胺基酸為聚麩胺酸。
(4)如上述(1)至(3)之中任一項之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物，其中胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物係通式(III)所示之化合物，
[化2]
[式中，R1表示氫原子或(C1~C6)烷基，R3表示結合基，R4表示氫原子或(C1~C6)醯基，R5表示通式(I)或通式(II)所示之取代基，
[化3]
[式中，R6、R7、R8、CX-CY及A與上述相同]
b表示5~11500之整數，p及q分別獨立地表示1~3之整數，i表示5~200之整數，n表示0~200之整數，並且i+n表示10~300之整數]。
(5)如上述(4)之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物，其中R1為(C1~C3)烷基，R3為式(IV)、(V)或(VI)所示之結合基，
[化4]
[式中，r表示1~6之整數]
R4為(C1~C3)醯基，b為100~300之整數，根據R3而p及q分別為1或2，i為5~90之整數，n為0~90之整數，並且i+n為10~100之整數。
(6)如上述(5)之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物，其中R1為甲基，R3為三亞甲基，R4為乙醯基，R5中之R7、R8均為氫原子，CX-CY為CH-CH。
(7)如上述(1)至(6)中任一項之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物，其中胞核苷系代謝拮抗劑為吉西他濱、5'-去氧-5-氟胞核苷、阿糖胞苷或3'-乙炔基胞核苷。
(8)一種抗癌藥物，其係以如上述(1)至(7)中任一項之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物為藥效成分。
(9)一種抗病毒藥物，其係以如上述(1)至(7)中任一項之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物為藥效成分。
(10)如上述(1)至(9)中任一項之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物，其於水中形成微胞。
本發明之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物，尤其是於聚乙二醇與聚麩胺酸之嵌段共聚物中之側鏈羧基上經由特定鍵連基鍵結胞核苷系代謝拮抗劑之4位胺基而成的高分子衍生物，由於胞核苷系代謝拮抗劑之鍵結方式為1種，故而為均質且製造控制容易之高分子化合物，期待發揮較高之藥效。又，本發明之高分子衍生物於生理條件下不依賴生物之水解酶便可釋放胞核苷系代謝拮抗劑，故而為不受個體差異影響而表現有效之藥效者。進而，藉由適當選擇作為該鍵連基之構成要素之胺成分，可結合該藥劑之使用目的調節進行鍵結之胞核苷系代謝拮抗劑之釋放速度。
本發明之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物係於聚乙二醇結構部分與具有10個以上羧基之聚合物之嵌段共聚物之側鏈羧基上鍵結有通式(I)或通式(II)所示之取代基[式中，R7、R8分別獨立地表示氫原子或(C1~C6)烷基，R6表示氫原子、可具有取代基之(C1~C40)烷基、可具有取代基之(C1~C40)芳烷基、可具有取代基之芳香族基、羧基經保護之胺基酸殘基或可具有取代基之糖殘基，CX-CY表示CH-CH或C=C(雙鍵)，A表示胞核苷系代謝拮抗劑之4位胺基去除後之殘基]。
作為本發明之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物中的聚乙二醇結構部分與具有10個以上羧基之聚合物之嵌段共聚物中的具有10個以上羧基之聚合物，可列舉例如在將側鏈具有羧基之低分子單體進行聚合而構成之聚合物或者具有羥基等除羧基以外之官能基之低分子單體之聚合物中，使用鹵化乙酸等導入羧基而成之聚合物。
作為該具有羧基之聚合物或可用於該具有羧基之聚合物之製造的聚合物，例如可列舉：聚麩胺酸、聚天冬醯胺酸、聚絲胺酸、聚半胱胺酸、聚酪胺酸、聚離胺酸、聚蘋果酸、葡聚糖或其部分氧化物、多糖醛酸等。
作為該具有羧基之聚合物，較佳為可列舉聚胺基酸或其衍生物，尤佳為作為聚酸性胺基酸之聚麩胺酸。
作為本發明之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物中的聚乙二醇結構部分與具有10個以上羧基之聚合物之嵌段共聚物中的聚乙二醇結構部分，只要具有1~15000個左右之乙二醇結構部分，則並無特別限定。較佳為含有直鏈狀聚乙二醇與具有10個以上羧基之聚合物之結合基的結構部分。
作為本發明之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物中的聚乙二醇結構部分與具有10個以上羧基之聚合物之嵌段共聚物，較佳為聚乙二醇結構部分與聚麩胺酸之嵌段共聚物。
於鍵結於本發明之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物的具有10個以上羧基之聚合物上的通式(I)或通式(II)之取代基中，R7、R8分別獨立為氫原子或(C1~C6)烷基。所謂(C1~C6)烷基，例如可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基、環丙基、環戊基、環己基等。
作為該取代基中之R7、R8，尤佳為兩者均為氫原子。
於該取代基中，R6為氫原子、可具有取代基之(C1~C40)烷基、可具有取代基之(C1~C40)芳烷基、可具有取代基之芳香族基、羧基經保護之胺基酸殘基或可具有取代基之糖殘基。
作為可具有取代基之(C1~C40)烷基中之(C1~C40)烷基，可為直鏈狀，亦可為支鏈，例如可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、正戊基、正己基、正硬脂基等，作為該取代基，例如可列舉：苯基、萘基、甲氧基、乙氧基、二甲胺基、金剛烷基等。取代位置只要可進行取代，則並無特別限定。
作為可具有取代基之(C1~C40)芳烷基中之(C1~C40)芳烷基，只要為芳香族烴基鍵結而成之烷基，則並無特別限定，例如可列舉：苄基、萘基甲基、苯乙基、4-苯基丁基等，作為芳香族烴基部分之取代基，例如可列舉：甲基、乙基、硝基、氯原子、溴原子、二甲胺基等。取代位置、取代基數只要可進行取代，則並無特別限定。
作為可具有取代基之芳香族基，例如可列舉：由苯、萘、茀、苯胺、硝基苯胺、氯苯胺、胺基氟苯甲腈、胺基萘、胺基黃酮、胺基茀等所衍生之取代基。由該芳香族化合物所衍生之取代基與通式(I)或通式(II)之取代基之鍵結位置只要可進行取代，則並無特別限定。
作為羧基經保護之胺基酸殘基之胺基酸，可列舉通常之肽合成中所使用之羧基經保護之胺基酸，較佳為藉由酯或醯胺保護該胺基酸之羧基之化合物，例如，丙胺酸之(C1~C12)烷基酯、天冬醯胺酸之α或β(C1~C12)烷基酯，麩胺酸之α或γ(C1~C12)烷基酯，苯丙胺酸之(C1~C12)烷基酯，半胱胺酸之(C1~C12)烷基酯，甘胺酸之(C1~C12)烷基酯，白胺酸之(C1~C12)烷基酯，異白胺酸之(C1~C12)烷基酯，組胺酸之(C1~C12)烷基酯，脯胺酸之(C1~C12)烷基酯，絲胺酸之(C1~C12)烷基酯，蘇胺酸之(C1~C12)烷基酯，纈胺酸之(C1~C12)烷基酯，色胺酸之(C1~C12)烷基酯，酪胺酸之(C1~C12)烷基酯等或該等之苯基等取代物，尤佳為苯丙胺酸甲酯、甘胺酸甲酯、甘胺酸(4-苯基-1-丁醇)酯、白胺酸甲酯、苯丙胺酸苄基酯、苯丙胺酸(4-苯基-1-丁醇)酯等。該胺基酸可為D體，亦可為L體，還可為該等之混合物。
作為可具有取代基之糖殘基之糖，只要為胺基糖，則並無特別限定，例如可列舉：葡萄糖胺、半乳胺糖、甘露糖胺等，作為該取代基，可列舉：乙醯基、特戊醯基、苄基、甲基等。作為該糖，可為D體，亦可為L體，還可為該等之混合物。又，取代基之取代位置及取代基數只要可進行取代，則並不限定位置或數量。
於本發明之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物中之成為鍵連基之通式(I)或通式(II)之取代基中，CX-CY係只要鍵連基部分可形成環狀醯亞胺中間物即可，為CH-CH或C=C(雙鍵)，例如可列舉琥珀酸單醯胺衍生物或順丁烯二酸單醯胺衍生物等。CX-CY尤佳為CH-CH。
作為於本發明之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物中以胞嘧啶鹼基之4位胺基之形式醯胺鍵結於鍵連基上之胞核苷系代謝拮抗劑(A-NH2)，例如可列舉：吉西他濱、5'-去氧-5-氟胞核苷、阿糖胞苷或3'-乙炔基胞核苷等。
以下，表示吉西他濱、5'-去氧-5-氟胞核苷、阿糖胞苷、3'-乙炔基胞核苷之結構式。
吉西他濱
[化5]
5'-去氧-5-氟胞核苷
[化6]
阿糖胞苷
[化7]
3'-乙炔基胞核苷
[化8]
作為本發明之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物，較佳為上述通式(III)所示之化合物[式中，R1表示氫原子或(C1~C6)烷基，R3表示結合基，R4表示氫原子或(C1~C6)醯基，R5表示通式(I)或通式(II)所示之取代基[式中，R6、R7、R8、CX-CY及A與上述相同]，b表示5~11500之整數，p及q分別獨立地表示1~3之整數，i表示5~200之整數，n表示0~200之整數，並且i+n表示10~300之整數]。
作為R1中之(C1~C6)烷基，可列舉(C1~C6)之直鏈烷基或分支鏈烷基，較佳為可列舉(C1~C4)烷基，例如可列舉甲基、乙基、正丙基、正丁基等。
作為式(III)中之R1，尤佳為甲基。
作為R4中之(C1~C6)醯基，並無特別限定，較佳為可列舉(C1~C3)醯基，例如可列舉甲醯基、乙醯基、丙醯基等。
作為式(III)中之R4，尤佳為乙醯基。
R5為通式(I)或通式(II)所示之取代基，該取代基係如上述所示，較佳之基亦相同。
R3之結合基係於聚乙二醇結構部分與具有10個以上羧基之聚合物的嵌段共聚物中構成聚乙二醇結構部分之與具有10個以上羧基之聚合物的鍵結側之末端部之結構部分，為可經由雜原子之直鏈(C1~C20)伸烷基或分支鏈(C1~C20)伸烷基。作為該雜原子，可列舉氧原子、氮原子、硫原子等。
作為該結合基，例如可列舉：上述式(IV)、式(V)、式(VI)所示之基。此處亞甲基數r為1~6之整數，較佳為2~4，尤佳為3。
作為R3之結合基，尤佳為式(IV)[r=3]所示之三亞甲基。
通式(III)中之p及q分別獨立為1~3之整數，但由R3之結合基規定。例如於結合基為式(IV)所示之基之情形時，p=q=1，於結合基為式(V)所示之基之情形時，p=2，q=1，於結合基為式(VI)所示之基之情形時，p=2，q=2。
通式(III)中之b為5~11500左右之整數，較佳為8~2300左右之整數，更佳為100~300左右之整數。作為聚乙二醇結構部分之分子量，為300~500000左右，較佳為500~100000左右，更佳為1000~50000左右。再者，本發明中之分子量係指利用GPC法(Gel Permeation Chromatography，凝膠滲透層析法)測定之重量平均分子量。
通式(III)中之i為5~200之整數，較佳為5~90，n為0~200之整數，較佳為0~90，並且總麩胺酸數(i+n)為10~300之整數，較佳為10~100左右，尤佳為10~60左右。胞核苷系代謝拮抗劑鍵結之麩胺酸數(i)相對於總麩胺酸數(i+n)之比例為10~100%，較佳為20~100%，更佳為40~100%。
通式(III)中之聚麩胺酸之各構成部分並不限定其鍵結順序，可為嵌段型，亦可為無規型。
本發明之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物的分子量為1000~600000左右，較佳為1100~110000左右，更佳為1500~80000左右。
本發明之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物中之通式(I)或通式(II)之取代基可分別混合存在於1分子中，亦可僅為一者，R6、R7、R8之基於1分子中可相同，亦可不同。
本發明之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物可於水中形成微胞，上述微胞係將聚乙二醇結構部分作為外殼，將經由鍵連基鍵結有胞核苷系代謝拮抗劑之疏水性聚合物作為內殼。
以下例示本發明之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物之製造，但製造法並不限定於該等。
該方法為：首先，製造附有上述通式(I)或通式(II)所示之鍵連基部分之胞核苷系代謝拮抗劑衍生物。即，將具有經保護之胺基與羧基之琥珀酸單醯胺衍生物或具有經保護之胺基與羧基之順丁烯二酸單醯胺衍生物、及胞核苷系代謝拮抗劑溶解於有機溶劑中，使用脫水縮合劑與胞核苷系代謝拮抗劑之4位胺基進行醯胺鍵結，而將保護基進行去保護，而獲得具有胺基且鍵結有胞核苷系代謝拮抗劑之琥珀酸單醯胺衍生物或具有胺基且鍵結有胞核苷系代謝拮抗劑之順丁烯二酸單醯胺衍生物。
其次，將文獻中記載或應用其所獲得之聚乙二醇結構部分與聚麩胺酸之嵌段共聚物之側鏈羧基及該衍生物溶解於有機溶劑中，使用脫水縮合劑進行醯胺鍵結。
更詳細地進行說明。例如，將利用第三丁氧羰基(Boc)保護胺基之琥珀酸單醯胺衍生物與3'-乙炔基胞核苷溶解於可溶解兩者之有機溶劑中，較佳為N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等非質子性極性溶劑，於0~180℃、較佳為5~50℃下進行使用二環己基碳二醯亞胺(DCC)、二異丙基碳二醯亞胺(DIPCI)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺(WSC)鹽酸鹽、1-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二羥基喹啉酮(EEDQ)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物(DMT-MM)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亞乙胺基氧基)二甲胺基-2-嗎啉基-碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)等脫水縮合劑之反應，而獲得縮合物。亦可視需要經過分離純化步驟而由反應物獲得與胞嘧啶鹼基之4位胺基之醯胺鍵結物。又，可藉由使用二異丙基碳二醯亞胺(DIPCI)或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺(WSC)鹽酸鹽作為脫水縮合劑，使用1-羥基-1H-苯并三唑(HOBt)或1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)作為反應助劑，或僅使用1-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二羥基喹啉酮(EEDQ)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物(DMT-MM)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亞乙胺基氧基)二甲胺基-2-嗎啉基-碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)之脫水縮合劑，而優先製造目標之與胞嘧啶鹼基之4位胺基之醯胺鍵結物，該製造方法於實用上較佳。進而，胞核苷系代謝拮抗劑亦可保護與羧基反應之其他官能基而進行縮合反應，並在反應後於適當階段進行去保護。
其次，於與上述相同之溶劑中使用與上述相同之脫水縮合劑，視需要使用反應助劑，將Boc進行去保護，而與由國際公開2006/120914號說明書中記載之方法所製備之甲氧基聚乙二醇-聚麩胺酸嵌段共聚物進行醯胺鍵結，而製成本發明之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物。
本發明之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物可用作相當於進行鍵結之胞核苷系代謝拮抗劑之藥效的將疾病作為適應症之醫藥。例如，抗癌藥物、抗病毒藥物等。此種用途亦包含於本發明中。該高分子衍生物可以注射劑、錠劑、散劑等通常所使用之劑型進行使用。亦可使用於進行製劑時通常所使用之藥物學上所容許之載體，例如黏合劑、潤滑劑、崩解劑、溶劑、賦形劑、溶解劑、分散劑、穩定劑、懸浮劑、保存劑、鎮痛劑、色素、香料等。
本發明之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物較佳為用作注射劑，通常，例如溶解於水、生理鹽水、5%葡萄糖或甘露醇液、水溶性有機溶劑(例如，甘油、乙醇，二甲基亞碸、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇、Cremophor等及該等之混合液)以及水與該水溶性有機溶劑之混合液等中而使用。
本發明之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物之投予量當然可根據該胞核苷系代謝拮抗劑之特性、患者之性別、年齡、生理狀態、適應症、病態等而進行變更，通常成人1日平均非口服地投予作為活性成分的0.01~500 mg/m2、較佳為0.1~250 mg/m2。藉由注射之投予可於靜脈、動脈、患部(腫瘤部)等處進行。
於使用本發明之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物時，亦可混合本發明之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物中所含之2種以上之化合物來使用。
[實施例]
以下，藉由實施例更詳細地說明本發明。但本發明並不限定於該等實施例。再者，在實施例中於本發明之化合物於水溶液中形成微胞等粒子之情形時，該粒子之大小(粒徑)係以藉由動態光散射法之高斯分佈分析或藉由靜態光散射法之RMS(Root Mean Square，均方根)半徑表示，前者係藉由ζ電位/測粒儀NICOMPTM 380ZLS(Particle Sizing Systems公司製造)測定並算出，後者係藉由DAWN EOSTM(Wyatt Technology公司製造)測定並算出。
合成例1　N-(第三丁氧羰基)天冬醯胺酸-1-苯基丁基醯胺-4-苄基酯(化合物1)之合成
將4.27 g之N-(第三丁氧羰基)天冬醯胺酸-4-苄基酯(肽研究所(股)製造)與2.1 mL之1-苯基丁胺溶解於40 mL之DMF中後，添加2.70 g之WSC鹽酸鹽與1.93 g之HOBt，於室溫下攪拌6小時。向反應液中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗有機層，利用硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下蒸餾去除乙酸乙酯，繼而進行真空乾燥而獲得3.94 g化合物1。
MS：m/z　477(M+Na)+：C26H34N2O5(M+Na)+之計算值477
合成例2　N-(第三丁氧羰基)天冬醯胺酸-1-苯基丁基醯胺(化合物2)之合成
將合成例1中獲得之3.50 g化合物1溶解於乙酸乙酯15 mL中，並添加5%鈀碳(水分含量50%)0.656 g後，對體系內進行氫氣置換，於室溫下攪拌一夜並進行加氫裂解。過濾5%鈀碳，並用乙酸乙酯80 mL清洗後，合併有機層，於減壓下蒸餾去除乙酸乙酯，繼而進行真空乾燥而獲得2.58 g化合物2。
MS：m/z　387(M+Na)+：C19H28N2O5(M+Na)+之計算值387
合成例3　N-(第三丁氧羰基)天冬醯胺酸-1-苯基丁基醯胺-4-(3'-乙炔基胞核苷)醯胺(化合物3)之合成
將合成例2中獲得之754 mg化合物2、500 mg之3'-乙炔基胞核苷及275 mg之HOBt溶解於4 mL之DMF中後，對體系內進行氬氣置換，添加353 mg之WSC鹽酸鹽並於20℃下攪拌10小時。繼而，添加377 mg化合物2與177 mg之WSC鹽酸鹽並於20℃下攪拌3小時，繼而添加177 mg之WSC鹽酸鹽並於20℃下攪拌2小時，進而，添加189 mg化合物2與177 mg之WSC鹽酸鹽並於20℃下攪拌2小時。向反應液中添加水並利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液依序清洗有機層。利用硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除乙酸乙酯，利用矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)對所得之油狀物進行純化，而獲得716 mg化合物3。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6,ppm): 1.35(s,9H),1.3-1.6(m,4H),2.55(m,2H),2.6-2.7(m,2H),3.06(m,2H),3.16(s,1H),3.54(s,1H),3.6-3.7(m,2H),3.96(m,1H),4.14(d,1H),4.3(br,1H),5.0(br,1H),5.87(d,1H),5.93(br,1H),7.01(d,1H),7.1-7.2(m,5H),7.80(br,1H),8.31(d,1H),10.87(s,1H)
MS：m/z　614(M+H)+：C29H37N5O9(M+H)+之計算值614
合成例4　天冬醯胺酸-1-苯基丁基醯胺-4-(3'-乙炔基胞核苷)醯胺(化合物4)之合成
將合成例3中獲得之860 mg化合物3溶解於乙酸乙酯3.5 mL中後，添加3.5 mL之4 N-HCl/AcOEt並於室溫下攪拌1小時。反應結束後，於減壓下蒸餾去除乙酸乙酯而獲得710 mg化合物4。
MS：m/z　514(M+H)+：C25H31N5O7(M+H)+之計算值514
實施例1　包含分子量12000之甲氧基聚乙二醇結構部分與聚合數為21之聚麩胺酸部分之嵌段共聚物、與天冬醯胺酸-1-苯基丁基醯胺-4-(3'-乙炔基胞核苷)醯胺之醯胺鍵結物：通式(III)之R1=甲基，R3=三亞甲基，R4=乙醯基，R7及R8=氫原子，R6=1-苯基丁基，p=q=1，i+n=21，b=273(化合物5)之合成
將藉由國際公開2006/120914號說明書中所記載之方法製備之503 mg甲氧基聚乙二醇-聚麩胺酸嵌段共聚物溶解於9 mL之DMF中。添加合成例4中獲得之600 mg化合物4、197 μL之三乙胺、227 μL之DIPCI及96 mg之HOBt，於20℃下攪拌24小時。進而，添加55 μL之三乙胺與114 μL之DIPCI並攪拌3小時後，將反應液緩緩地滴加至乙醇9 mL及二異丙醚72 mL之混合溶液中。於室溫下攪拌1小時，濾取沈析物並利用乙醇/二異丙醚(1/8(v/v)，20 mL)進行清洗。將沈析物溶解於乙腈12 mL中，並緩緩地滴加至乙醇15 mL及二異丙醚90 mL之混合溶液中並於室溫下攪拌1小時，濾取沈析物並利用乙醇/二異丙醚(1/8(v/v)，20 mL)進行清洗。將沈析物溶解於乙腈10 mL及水10 mL中，添加離子交換樹脂(Dow Chemical製造之Dowex 50(H+)，2 mL)並攪拌，濾取樹脂並利用乙腈/水(1/1(v/v)，30 mL)進行清洗。於減壓下自所得之溶液中蒸餾去除乙腈，繼而進行冷凍乾燥而獲得580 mg化合物5。
至於鍵結於化合物5上之3'-乙炔基胞核苷之含量，係向化合物5中添加1 N-氫氧化鈉水溶液並於37℃下攪拌1小時後，利用HPLC(高效液相層析法)對游離之3'-乙炔基胞核苷進行分析，並使用預先利用3'-乙炔基胞核苷而獲得之校準曲線進行計算而求出。其結果，所鍵結之3'-乙炔基胞核苷之含量為19.4%(w/w)。
使用化合物5之水溶液(1 mg/mL)利用高斯分佈分析及靜態光散射法算出RMS半徑，結果分別為18 nm(體積加權)、11 nm。由此認為化合物5於水中形成微胞。
合成例5　N-(第三丁氧羰基)天冬醯胺酸-1-丁基醯胺-4-苄基酯(化合物6)之合成
將4.27 g之N-(第三丁氧羰基)天冬醯胺酸-4-苄基酯與1.31 mL正丁胺溶解於25 mL之DMF中後，添加2.93 g之WSC鹽酸鹽與1.93 g之HOBt，於室溫下攪拌一夜。向反應液中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液清洗有機層，利用硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除乙酸乙酯，繼而進行真空乾燥而獲得5.12 g化合物6。
合成例6　N-(第三丁氧羰基)天冬醯胺酸-1-丁基醯胺(化合物7)之合成
將合成例5中獲得之5.09 g化合物6溶解於乙酸乙酯15 mL中，添加5%鈀碳(水分含量50%)0.656 g後，對體系內進行氫氣置換，於室溫下攪拌一夜並進行加氫裂解。過濾5%鈀碳，並利用乙酸乙酯清洗後，合併有機層，於減壓下蒸餾去除乙酸乙酯，繼而進行真空乾燥而獲得4.05 g化合物7。
合成例7　N-(第三丁氧羰基)天冬醯胺酸-1-丁基醯胺-4-(3'-乙炔基胞核苷)醯胺(化合物8)之合成
將合成例6中獲得之596 mg化合物7、500 mg之3'-乙炔基胞核苷及275 mg之HOBt溶解於4 mL之DMF中後，對體系內進行氬氣置換，添加353 mg之WSC鹽酸鹽並於20℃下攪拌9小時。繼而，添加298 mg化合物7與177 mg之WSC鹽酸鹽並於20℃下攪拌3小時，進而，添加298 mg化合物7與177 mg之WSC鹽酸鹽並於20℃下攪拌3小時。向反應液中添加水並利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液依序清洗有機層，利用硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除乙酸乙酯，利用矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)對所得之油狀物進行純化，而獲得590 mg化合物8。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6,ppm): 0.85(t,3H),1.2-1.3(m,4H),1.36(s,9H),2.5-2.7(m,2H),3.03(m,2H),3.53(s,1H),3.6-3.7(m,2H),3.96(m,1H),4.14(m,1H),4.28(m,1H),5.08(m,1H),5.87(d,1H),5.92(m,2H),7.00(d,1H),7.20(d,1H),7.75(m,1H),8.32(d,1H),10.86(s,1H)
MS：m/z　538(M+H)+：C23H33N5O9(M+H)+之計算值538
合成例8　天冬醯胺酸-1-丁基醯胺-4-(3'-乙炔基胞核苷)醯胺(化合物9)之合成
將合成例7中獲得之590 mg化合物8溶解於乙酸乙酯3 mL中後，添加2.7 mL之4 N-HCl/AcOEt後於室溫下攪拌1小時。反應結束後，於減壓下蒸餾去除乙酸乙酯而獲得500 mg化合物9。
MS：m/z　438(M+H)+：C19H27N5O7(M+H)+之計算值438
實施例2　包含分子量12000之甲氧基聚乙二醇結構部分與聚合數為21之聚麩胺酸部分的嵌段共聚物、與天冬醯胺酸-1-丁基醯胺-4-(3'-乙炔基胞核苷)醯胺之醯胺鍵結物：通式(III)之R1=甲基，R3=三亞甲基，R4=乙醯基，R7及R8=氫原子，R6=1-丁基，p=q=1，i+n=21，b=273(化合物10)之合成
將藉由國際公開2006/120914號說明書中所記載之方法製備之438 mg甲氧基聚乙二醇-聚麩胺酸嵌段共聚物溶解於8 mL之DMF中，於35℃下攪拌15分鐘後，於20℃下攪拌1小時。添加合成例8中獲得之450 mg化合物9、172 μL之三乙胺、198 μL之DIPCI及84 mg之HOBt，於20℃下攪拌24小時。進而，添加48 μL之三乙胺與99 μL之DIPCI並攪拌3小時後，將反應液緩緩地滴加至乙醇8 mL及二異丙醚64 mL之混合溶液中。於室溫下攪拌1小時，濾取沈析物並利用乙醇/二異丙醚(1/8(v/v)，18 mL)進行清洗。將沈析物溶解於1 ml之DMF及7 mL之乙腈之混合溶劑中，並緩緩地滴加至乙醇8 mL及二異丙醚64 mL之混合溶液中，於室溫下攪拌1小時，濾取沈析物並利用乙醇/二異丙醚(1/8(v/v)，18 mL)進行清洗。將沈析物溶解於乙腈13.5 mL及水4.5 mL中後，添加離子交換樹脂(Dow Chemical製造之Dowex 50(H+)，5 mL)並攪拌，濾取樹脂並利用乙腈/水(1/1(v/v)，25 mL)進行清洗。於減壓下自所得之溶液中蒸餾去除乙腈，繼而進行冷凍乾燥而獲得560 mg化合物10。
至於鍵結於化合物10上之3'-乙炔基胞核苷之含量，係與實施例1相同地於水解後使用HPLC(高效液相層析法)進行分析。所鍵結之3'-乙炔基胞核苷之含量為20.9%(w/w)。
使用化合物10之水溶液(1 mg/mL)進行高斯分佈分析，結果認為散射強度較弱，而於該濃度下化合物10不會於水中形成微胞。
合成例9　N-(第三丁氧羰基)天冬醯胺酸-1-金剛烷甲基醯胺-4-苄基酯(化合物11)之合成
將10.3 g之N-(第三丁氧羰基)天冬醯胺酸-4-苄基酯與5.17 g之1-金剛烷甲胺溶解於100 mL之DMF中後，添加7.15 mg之WSC鹽酸鹽與4.72 g之HOBt，於室溫下攪拌一夜。向反應液中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗有機層，利用硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除乙酸乙酯，繼而進行真空乾燥而獲得15.0 g化合物11。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3,ppm): 1.42(s,6H),1.46(s,9H),1.61(d,3H),1.70(d,3H),1.97(s,3H),2.71-2.76(m,1H),2.91-2.96(m,2H),3.03(dd,1H),4.50(br,1H),5.11(d,1H),5.16(d,1H),5.74(br,1H),6.56(br,1H),7.38-7.31(m,5H)
MS：m/z　493(M+Na)+：C27H38N2O5(M+Na)+之計算值493
合成例10　N-(第三丁氧羰基)天冬醯胺酸-1-金剛烷甲基醯胺(化合物12)之合成
將合成例9中獲得之15.0 g化合物11溶解於乙酸乙酯75 mL中，添加10%鈀碳(水分含量50%)1.5 g後，對體系內進行氫氣置換，於室溫下攪拌兩日並進行加氫裂解。過濾10%鈀碳，並利用乙酸乙酯20 mL清洗後，合併有機層，於減壓下蒸餾去除乙酸乙酯，繼而進行真空乾燥而獲得9.22 g化合物12。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3,ppm): 1.46(s,15H),1.61(d,3H),1.70(d,3H),1.96(s,3H),2.71-2.77(m,1H),2.89-3.06(m,3H),4.49(br,1H),5.76(br,1H),6.77(br,1H)
MS：m/z　403(M+Na)+：C20H32N2O5(M+Na)+之計算值403
合成例11　N-(第三丁氧羰基)天冬醯胺酸-1-金剛烷甲基醯胺-4-(3'-乙炔基胞核苷)醯胺(化合物13)之合成
將合成例10中獲得之1.88 g化合物12、1.10 g之3'-乙炔基胞核苷及658 mg之HOBt溶解於20 mL之DMF中後，進行冷凍除氣。添加914 mg之WSC鹽酸鹽並於20℃下攪拌9小時。繼而，添加313 mg化合物12與141 mg之WSC鹽酸鹽並於20℃下攪拌2小時。向反應液中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液清洗有機層，利用硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除乙酸乙酯，利用矽膠管柱層析法(CHCl3/正己烷)對所得之油狀物進行純化，而獲得1.47 g化合物13。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3,ppm): 1.41(s,9H),1.45(s,6H),1.58(d,3H),1.67(d,3H),1.93(s,3H),2.64(br,2H),2.92-3.22(m,5H),4.00(br,1H),4.30(br,1H),4.49(br,1H),4.68(br,1H),5.18(br,1H),5.85(br,1H),5.26(br,1H),7.01(br,1H),7.45(br,1H),7.71(br,1H),8.22(br,1H),10.5(br,1H)
MS：m/z　630(M+H)+：C31H43N5O9(M+H)+之計算值630
合成例12　天冬醯胺酸-1-金剛烷甲基醯胺-4-(3'-乙炔基胞核苷)醯胺(化合物14)之合成
將合成例11中獲得之1.47 g化合物13溶解於乙酸乙酯6 mL中後，添加6 mL之4 N-HCl/AcOEt並於室溫下攪拌1小時。反應結束後，於減壓下蒸餾去除乙酸乙酯，繼而進行真空乾燥而獲得1.20 g化合物14。
1H-NMR(400 MHz,CD3OD,ppm): 1.57(s,6H),1.70(br,3H),1.79(br,3H),2.00(s,3H),2.82(br,2H),3.15-3.20(m,5H),4.05(br,1H),4.22(br,1H),4.36(br,1H),6.04(br,1H),7.37(br,1H),8.60(br,1H)
MS：m/z　530(M+H)+：C26H35N5O7(M+H)+之計算值530
實施例3　包含分子量12000之甲氧基聚乙二醇結構部分與聚合數為21之聚麩胺酸部分之嵌段共聚物、與天冬醯胺酸-1-金剛烷甲基醯胺-4-(3'-乙炔基胞核苷)醯胺之醯胺鍵結物：通式(III)之R1=甲基，R3=三亞甲基，R4=乙醯基，R7及R8=氫原子，R6=1-金剛烷基甲基，p=q=1，i+n=21，b=273(化合物15)之合成
將藉由國際公開2006/120914號說明書中所記載之方法製備之489 mg甲氧基聚乙二醇-聚麩胺酸嵌段共聚物溶解於10 mL之DMF中。添加合成例12中獲得之600 mg化合物14、192 μL之三乙胺、221 μL之DIPCI及94.0 mg之HOBt，於20℃下攪拌19小時。進而，添加53 μL之三乙胺與55 μL之DIPCI並攪拌4小時後，將反應液緩緩地滴加至乙醇10 mL及二異丙醚90 mL之混合溶液中。於室溫下攪拌1小時，濾取沈析物並利用乙醇/二異丙醚(1/9(v/v)，10 mL)進行清洗。將沈析物溶解於8 mL之DMF中，並緩緩地滴加至乙醇10 mL及二異丙醚90 mL之混合溶液中，於室溫下攪拌1小時，濾取沈析物並利用乙醇/二異丙醚(1/9(v/v)，4 mL)進行清洗。將沈析物溶解於乙腈10 mL及水10 mL中後，添加離子交換樹脂(Dow Chemical製造之Dowex 50(H+)，1 mL)並攪拌，濾取樹脂並利用乙腈/水(1/1(v/v)，10 mL)進行清洗。於減壓下自所得之溶液中蒸餾去除乙腈，繼而進行冷凍乾燥，藉此獲得775 mg化合物15。
至於鍵結於化合物15上之3'-乙炔基胞核苷之含量，係與實施例1相同地於水解後使用HPLC(高效液相層析法)進行分析而計算出。所鍵結之3'-乙炔基胞核苷之含量為19.5%(w/w)。
使用化合物15之水溶液(1 mg/mL)利用高斯分佈分析及靜態光散射法算出RMS半徑，結果分別為20 nm(體積加權)、13 nm。因此，認為化合物15會於水中形成微胞者。
合成例13　苯丙胺酸苯基丁基酯(化合物16)之合成
將5.03 g苯丙胺酸與22.8 g之4-苯基-1-丁醇添加至1,4-二烷17 mL中，添加17 mL之4 N-HCl/1,4-二烷並於室溫下攪拌4日。過濾後向濾液中添加二乙醚450 mL並於室溫下攪拌1.5小時。濾取沈析物，並利用二乙醚50 mL清洗後，進行真空乾燥而獲得5.90 g化合物16。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3,ppm): 1.44-1.55(m,4H),2.53(t,2H),3.31(dd,2H),3.44(dd,2H),4.05(t,2H),4.44(dd,1H),7.11-7.29(m,10H),8.74(br,2H)
MS：m/z　298(M+H)+：C19H23NO2(M+H)+之計算值298
合成例14　N-(第三丁氧羰基)天冬醯胺酸-1-苯丙胺酸-(4-苯基丁基酯)醯胺-4-苄基酯(化合物17)之合成
將2.08 g之N-(第三丁氧羰基)天冬醯胺酸-4-苄基酯與合成例13中獲得之2.18 g化合物16溶解於20 mL之DMF中後，添加1.43 g之WSC鹽酸鹽與0.943 g之HOBt，於室溫下攪拌一夜。向反應液中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗有機層，利用硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除乙酸乙酯，繼而進行真空乾燥而獲得1.18 g化合物17。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3,ppm): 1.42(s,6H),1.57-1.61(m,4H),2.60(t,2H),2.69(dd,1H),3.02-3.08(m,3H),4.04-4.13(m,2H),4.52(br,1H),4.78(dd,1H),5.11(d,1H),5.14(d,1H),5.62(br,1H),6.95(br,1H),7.12-7.38(m,15H)
MS：m/z　625(M+Na)+：C35H42N2O7(M+Na)+之計算值625
合成例15　N-(第三丁氧羰基)天冬醯胺酸-1-苯丙胺酸-(4-苯基丁基酯)醯胺(化合物18)之合成
將合成例14中獲得之1.18 g化合物17溶解於乙酸乙酯5 mL中，添加10%鈀碳(水分含量50%)0.118 g後，對體系內進行氫氣置換，於室溫下攪拌一夜。過濾10%鈀碳，利用乙酸乙酯20 mL清洗後，合併有機層，於減壓下蒸餾去除乙酸乙酯，繼而進行真空乾燥而獲得1.18 g化合物18。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3,ppm): 1.42(s,19H),1.58(m,4H),2.60(t,2H),2.70(dd,1H),2.98-3.09(m,3H),4.03-4.12(m,2H),4.52(br,1H),4.79(dd,1H),5.61(d,1H),7.06-7.38(m,11H)
MS：m/z　535(M+Na)+：C28H36N2O7(M+Na)+之計算值535
合成例16　N-(第三丁氧羰基)天冬醯胺酸-1-苯丙胺酸-(4-苯基丁基酯)-4-(3'-乙炔基胞核苷)醯胺(化合物19)之合成
將合成例15中獲得之200 mg化合物18、87.0 mg之3'-乙炔基胞核苷及55.0 mg之HOBt溶解於2 mL之DMF中後，進行冷凍除氣。繼而，添加70.6 mg之WSC鹽酸鹽並於20℃下攪拌小時。繼而，添加35.3 mg之WSC鹽酸鹽並於20℃下攪拌2小時。向反應液中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液清洗有機層，利用硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除乙酸乙酯，利用矽膠管柱層析法(CHCl3/正己烷)對所得之油狀物進行純化，而獲得155 mg化合物19。
MS：m/z　784(M+Na)+：C39H47N5O11(M+Na)+之計算值784
合成例17　天冬醯胺酸-1-苯丙胺酸-(4-苯基丁基酯)-4-(3'-乙炔基胞核苷)醯胺(化合物20)之合成
將合成例16中獲得之155 mg化合物19溶解於乙酸乙酯1 mL中後，添加510 μL之4 N-HCl/AcOEt並於室溫下攪拌1小時。反應結束後，於減壓下蒸餾去除乙酸乙酯，繼而進行真空乾燥而獲得105 mg化合物20。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6,ppm): 1.51(s,4H),2.22-2.24(m,3H),2.78-3.07(m,4H),3.31-4.18(m,6H),4.50(s,1H),5.83(d,1H),5.89(d,1H),6.28(br,1H),7.19-7.26(m,11H),8.34(br,2H),8.94(s,1H),9.09(br,2H),10.1(br,1H),11.3(br,1H)
MS：m/z　684(M+Na)+：C34H39N5O9(M+Na)+之計算值684
實施例4　包含分子量12000之甲氧基聚乙二醇結構部分與聚合數為21之聚麩胺酸部分的嵌段共聚物、與天冬醯胺酸-1-苯丙胺酸-(4-苯基丁基酯)-4-(3'-乙炔基胞核苷)醯胺之醯胺鍵結物：通式(III)之R1=甲基，R3=三亞甲基，R4=乙醯基，R7及R8=氫原子，R6=1-苯丙胺酸-4-苯基丁基酯基，p=q=1，i+n=21，b=273(化合物21)之合成
將藉由國際公開2006/120914號說明書中所記載之方法製備之66 mg甲氧基聚乙二醇-聚麩胺酸嵌段共聚物溶解於2 mL之DMF中。添加合成例17中所得之100 mg化合物20、23 μL之三乙胺、39 μL之DIPCI及13 mg之HOBt並於20℃下攪拌4小時。進而，添加19 μL之三乙胺與20 μL之DIPCI並攪拌16小時後，將反應液緩緩地滴加至乙醇4 mL及二異丙醚36 mL之混合溶液中。於室溫下攪拌0.5小時，濾取沈析物並利用乙醇/二異丙醚(1/9(v/v)，4 mL)進行清洗。將沈析物溶解於少量DMF中，並緩緩地滴加至乙酸乙酯4 mL及二異丙醚24 mL之混合溶液中並於室溫下攪拌3小時，濾取沈析物並利用乙酸乙酯/二異丙醚(1/6(v/v)，4 mL)進行清洗。將沈析物溶解於乙腈2.5 mL及水2.5 mL中後，添加離子交換樹脂(Dow Chemical製造之Dowex 50(H+)，0.5 mL)並攪拌，濾取樹脂後利用乙腈/水(1/1(v/v)，3 mL)進行清洗。於減壓下自所得之溶液中蒸餾去除乙腈，繼而進行冷凍乾燥而獲得36.5 mg化合物21。
至於鍵結於化合物21上之3'-乙炔基胞核苷之含量，係與實施例1相同地於水解後使用HPLC(高效液相層析法)進行分析計算。所鍵結之3'-乙炔基胞核苷之含量為22.5%(w/w)。
使用化合物21之水溶液(1 mg/mL)利用高斯分佈分析及靜態光散射法算出RMS半徑，結果分別為41 nm(體積加權)、40 nm。因此，認為化合物21會於水中形成微胞。
實施例5　包含分子量5000之二條甲氧基聚乙二醇部分與聚合數為21之聚麩胺酸部分的嵌段共聚物、與天冬醯胺酸-1-金剛烷甲基醯胺-4-(3'-乙炔基胞核苷)醯胺之醯胺鍵結物：通式(III)之R1=甲基，R3=式(V)之結合基，r=3，R4=乙醯基，R7及R8=氫原子，R6=1-金剛烷基甲基，i+n=21，b=114(化合物22)之合成
應用國際公開2006/120914號說明書中所記載之方法，將由(甲氧基聚乙二醇)2胺(SUNBRIGHT GL2-100PA，日油(股)製造)製備之413 mg(甲氧基聚乙二醇)2-聚麩胺酸嵌段共聚物溶解於8.3 mL之DMF中。繼而，添加合成例12中獲得之570 mg化合物14、183 μL之三乙胺、210 μL之DIPCI及89 mg之HOBt，於20℃下攪拌17小時。進而，添加51 μL之三乙胺與105 μL之DIPCI並攪拌3小時後，將反應液緩緩地滴加至乙醇10 mL及二異丙醚90 mL之混合溶液中。於室溫下攪拌0.5小時，濾取沈析物並利用乙醇/二異丙醚(1/9(v/v)，10 mL)進行清洗。將沈析物溶解於8 mL之DMF中，並緩緩地滴加至乙醇10 mL及二異丙醚90 mL之混合溶液中，於室溫下攪拌0.5小時，濾取沈析物後利用乙醇/二異丙醚(1/9(v/v)，4 mL)進行清洗。將沈析物溶解於乙腈35 mL及水17.5 mL中，添加離子交換樹脂(Dow Chemical製造之Dowex 50(H+)，5 mL)並攪拌，濾取樹脂後利用乙腈/水(1/1(v/v)，10 mL×2)進行清洗。於減壓下自所得之溶液中蒸餾去除乙腈，繼而進行冷凍乾燥，藉此獲得685 mg化合物22。
至於鍵結於化合物22上之3'-乙炔基胞核苷之含量，係與實施例1相同地於水解後使用HPLC(高效液相層析法)進行分析計算。所鍵結之3'-乙炔基胞核苷之含量為20.2%(w/w)。
使用化合物22之水溶液(1 mg/mL)利用高斯分佈分析及靜態光散射法算出RMS半徑，結果分別為14 nm(體積加權)、8 nm。因此，認為化合物22會於水中形成微胞。
試驗例1　3'-乙炔基胞核苷高分子衍生物之酶不存在下之藥劑釋放
將化合物5、化合物10、化合物15、化合物21及化合物22、作為比較化合物之於利用國際公開第2006/120914號說明書記載之方法製成之聚乙二醇-聚麩胺酸嵌段共聚物上鍵結有3'-乙炔基胞核苷衍生物的PEG-Glu-ECyd、及於聚乙二醇-聚麩胺酸嵌段共聚物上鍵結有3'-乙炔基胞核苷與苯丙胺酸苄基酯之PEG-Glu-(ECyd,PheOBzl)分別以1 mg/mL之濃度溶解於PBS溶液(磷酸緩衝生理鹽水，pH值為7.4)中，於37℃下進行培養。使用HPLC對自各高分子衍生物中釋放之3'-乙炔基胞核苷進行定量。將定量值與根據高分子衍生物之藥劑含量求出之高分子衍生物中的總藥劑量之比示於圖1~圖3中。
根據圖1、圖2及圖3可知，即使水解酶不存在，本發明之高分子衍生物(化合物5、化合物10、化合物15、化合物21及化合物22)亦可釋放3'-乙炔基胞核苷，可藉由鍵結於天冬醯胺酸上之R6之取代基較大地改變釋放速度，與比較化合物相比，釋放速度為同等以上。尤其是化合物5及化合物10與PEG-Glu-ECyd相比可充分迅速地釋放3'-乙炔基胞核苷。另一方面，比較化合物由於嵌段共聚物上不具有琥珀酸單醯胺結構部分而無法加快釋放速度。該等結果顯示本發明之高分子鍵結物之藥劑釋放速度之調整能力優異。
試驗例2　3'-乙炔基胞核苷衍生物之抗腫瘤活性試驗
將於老鼠皮下進行繼代培養之人類肺癌LC-11-JCK製成約2 mm見方之塊體，使用套管針移植至F344裸體老鼠之背側部皮下。自腫瘤移植後第13日起以表1中所示之投予量將本發明之高分子衍生物(化合物5，化合物10)單次投予至靜脈內。又，對照藥(3'-乙炔基胞核苷，ECyd)係使用Alzet注射器歷時24小時注射投予至皮下。再者，各化合物係藉由5%葡萄糖溶液溶解後而使用。投予量係將體重變動為最大減少率10%左右設為最大投予量，根據該投予量進行投予。
將投予開始日及投予開始後第23日之腫瘤利用游標卡尺測量腫瘤之長徑(Lmm)及短徑(Wmm)，藉由(L×W2)/2計算腫瘤體積，以相對於未處置群(對照組)之腫瘤體積之相對腫瘤體積比而示於表1中。
其結果，作為本發明之高分子衍生物之化合物5、化合物10與作為對照藥之3'-乙炔基胞核苷相比，於體重變動為最大減少率10%左右以下之最大投予量下表現出較強之抗腫瘤效果，並且利用其一半量表現出具有與對照藥之最大投予量同等之效果。
圖1表示實施例之化合物5、化合物10及比較化合物(PEG-Glu-ECyd，PEG-Glu-(ECyd,PheOBzl))於PBS溶液(磷酸緩衝生理鹽水，pH值為7.4)中相對於37℃下之3'-乙炔基胞核苷(ECyd)之釋放量的總鍵結量之比例。
圖2表示實施例之化合物15及化合物21於PBS溶液(磷酸緩衝生理鹽水，pH值為7.4)中相對於37℃下之3'-乙炔基胞核苷(ECyd)之釋放量的總鍵結量之比例。
圖3表示實施例之化合物15、化合物22及比較化合物(PEG-Glu-ECyd)於PBS溶液(磷酸緩衝生理鹽水，pH值為7.4)中相對於37℃下之3'-乙炔基胞核苷(ECyd)之釋放量的總鍵結量之比例。

Claims (10)

  1. 一種胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物，其係於聚乙二醇結構部分與具有10個以上羧基之聚合物之嵌段共聚物之側鏈羧基上鍵結有通式(I)或通式(II)所示之取代基，[化1] [式中，R7、R8分別獨立地表示氫原子或可具有取代基之(C1~C6)烷基，R6表示氫原子、可具有取代基之(C1~C40)烷基、可具有取代基之(C1~C40)芳烷基、可具有取代基之芳香族基、羧基經保護之胺基酸殘基或可具有取代基之糖殘基，CX-CY表示CH-CH或C=C(雙鍵)，A表示胞核苷系代謝拮抗劑之4位胺基去除後之殘基]。
  2. 如請求項1之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物，其中具有10個以上羧基之聚合物為聚胺基酸或其衍生物。
  3. 如請求項2之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物，其中聚胺基酸為聚麩胺酸。
  4. 如請求項1至3中任一項之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物，其中胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物為通式(III)所示之化合物，[化2] [式中，R1表示氫原子或(C1~C6)烷基，R3表示結合基，R4表示氫原子或(C1~C6)醯基，R5表示通式(I)或通式(II)所示之取代基，[化3] [式中，R6、R7、R8、CX-CY及A與上述相同]b表示5~11500之整數，p及q分別獨立地表示1~3之整數，i表示5~200之整數，n表示0~200之整數，並且i+n表示10~300之整數]。
  5. 如請求項4之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物，其中R1為(C1~C3)烷基，R3為式(IV)、(V)或(VI)所示之結合基，[化4] [式中，r表示1~6之整數]R4為(C1~C3)醯基，b為100~300之整數，根據R3而p及q分別為1或2，i為5~90之整數，n為0~90之整數，並且i+n為10~100之整數。
  6. 如請求項5之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物，其中R1為甲基，R3為三亞甲基，R4為乙醯基，R5中之R7、R8均為氫原子，CX-CY為CH-CH。
  7. 如請求項1至6中任一項之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物，其中胞核苷系代謝拮抗劑為吉西他濱、5'-去氧-5-氟胞核苷、阿糖胞苷或3'-乙炔基胞核苷。
  8. 一種抗癌藥物，其係以如請求項1至7中任一項之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物為藥效成分。
  9. 一種抗病毒藥物，其係以如請求項1至7中任一項之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物為藥效成分。
  10. 如請求項1至9中任一項之胞核苷系代謝拮抗劑之高分子衍生物，其於水中形成微胞。
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