CN100361651C - 用于靶向药物送递和持续药物释放的静脉内纳米颗粒 - Google Patents

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Abstract

提供了封装有低分子量水可溶性药物、且能够将药物送递至靶损伤位点的乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)和聚乳酸(PLA)纳米颗粒，所述颗粒在该位点在长的时间内逐渐释放药物。通过使低分子量水可溶性非肽药物与金属离子相互作用从而使药物疏水，将疏水化的药物封装进PLGA或PLA纳米颗粒中，并使纳米颗粒表面吸附表面活性剂来制备该纳米颗粒。

Description

用于靶向药物送递和持续药物释放的静脉内纳米颗粒
技术领域
本发明涉及用于靶向药物送递和持续药物释放目的的，封装有低分子量水可溶性非肽药物的静脉内纳米颗粒(nanoparticle)。本发明还涉及生产这样的纳米颗粒的方法。更具体地说，本发明涉及能够送递低分子量水可溶性非肽药物至靶损伤位点的静脉内纳米颗粒，这些颗粒在该位点长时间地逐步释放药物，和涉及该颗粒的生产方法。在此，静脉内纳米颗粒意指用于静脉内施用的、包含药物的纳米颗粒。
背景技术
许多研究者已经开发和提出了封装有低分子量水可溶性药物的乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)或聚乳酸(PLA)微粒和纳米颗粒。
例如，美国专利No.4,652,441描述了包含生理活性多肽的PLGA微囊及其生产方法。日本国家公开号No.Hei 10-511957描述了用于血管内施用的包含各种治疗剂的PLGA纳米颗粒。日本专利公开号No.Hei 8-217691也公开了一种含有封装了生理活性水可溶性肽化合物、且被制成水不溶性或难溶于水的多价金属盐的PLGA微囊的持续释放制剂。
然而，这些专利公开文本都没有提及或暗示这样一个概念：在将低分子量水可溶性非肽药物封装入纳米颗粒之前用金属离子将所述药物疏水化，从而制得适于靶向送递和持续释放药物的静脉内纳米颗粒。
本发明人也已经递交了有关含有乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)或聚乳酸(PLA)纳米颗粒的制剂的专利申请(例如，日本专利申请No.2002-159190)。然而，本发明人所建议的纳米颗粒对于低分子量水可溶性药物只能提供低封装效率。因此，尝试了将疏水性提高，并由此通过包括酯化作用在内的方法来提高药物的封装率。然而，这样的尝试结果是，尽管在一定程度上提高了封装率，但是却缩短了纳米颗粒能够释放所封装药物的时间长度。换言之，在这些方法中人们所希望的纳米颗粒的持续药物释放性质受到了损害。
因此，本发明的一个目的是提供封装有低分子量水可溶性非肽药物的静脉内纳米颗粒，其能够靶向特定损伤位点且不太可能在施用早期突发，从而使它们能够在损伤位点长时间逐步释放药物。
本发明的另一个目的是提供能够大规模生产产品的制备这样的静脉内纳米颗粒的简单方法。
在实现上述目的的努力过程中，本发明人注意到这样一个事实：低分子量水可溶性非肽药物与特定的金属离子相互作用。更具体地说，本发明人已经检查了允许这样的低分子量水可溶性非肽药物与金属离子结合而赋予药物疏水性、由此促进药物封装入PLGA或PLA纳米颗粒的可能性。结果，本发明人发现，当这样的药物结合于金属离子时，它们就变得疏水并由此可以容易地封装进PLGA或PLA纳米颗粒。实际上，已经证实，疏水化药物整合进纳米颗粒的封装效率是非常高的。本发明人还已经发现，如此制备出的纳米颗粒具有随时间推移逐步释放药物的能力，并且倾向于在活体损伤位点聚集。这预示了这样的可能性：这样的纳米颗粒适合用于设计用于有效的靶向药物送递和持续药物释放的制剂。这些发现最终导致本发明人得到本发明。
发明内容
因此，本发明的一个方面涉及设计用于靶向药物送递和持续药物释放的静脉内纳米颗粒。该纳米颗粒的特征在于利用金属离子使低分子量水可溶性非肽药物疏水，并将其封装进由乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)或聚乳酸(PLA)形成的纳米颗粒，并且向PLGA或PLA纳米颗粒表面应用了表面活性剂。
在本发明静脉内纳米颗粒的一种特定实施方案中，PLGA或PLA纳米颗粒的直径为50至300nm。
在本发明静脉内纳米颗粒的一种特定实施方案中，封装进PLGA或PLA纳米颗粒中的低分子量水可溶性非肽药物的分子量为1000或更低。
在本发明静脉内纳米颗粒的另一种特定实施方案中，与低分子量水可溶性非肽药物结合的金属离子是锌、铁、铜、镍、铍、锰和钴中的任一种。
在本发明静脉内纳米颗粒的又一种特定实施方案中，封装进PLGA或PLA纳米颗粒中的低分子量水可溶性非肽药物在其分子中具有磷酸基团或羧基基团。
在本发明静脉内纳米颗粒的一种更特定实施方案中，低分子量水可溶性非肽药物是类固醇类抗炎剂、非类固醇类抗炎剂、前列腺素类、抗微生物剂或抗癌剂。
在静脉内纳米颗粒的一种更特定实施方案中，涂覆在封装有低分子量水可溶性非肽药物的PLGA或PLA纳米颗粒表面的表面活性剂是聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、聚山梨酸酯、聚氧乙烯辛基苯基醚、卵磷脂或聚乙烯醇。
本发明的另一方面涉及生产用于靶向药物送递和持续药物释放的静脉内纳米颗粒的方法。具体地说，该方法包括步骤：用金属离子将低分子量水可溶性非肽药物疏水化；在水可混溶的有机溶剂中，与PLGA或PLA一起，溶解或悬浮低分子量非肽药物；和将所得溶液或悬浮液加到表面活性剂的水溶液中以将表面活性剂应用在PLGA或PLA纳米颗粒表面。
在本发明的一种静脉内纳米颗粒生产方法的特定实施方案中，所得PLGA或PLA颗粒直径为50至300nm。
在本发明的静脉内纳米颗粒生产方法的另一种特定实施方案中，封装进PLGA或PLA纳米颗粒中的低分子量水可溶性非肽药物的分子量为1000或更低。
在本发明的静脉内纳米颗粒生产方法的又一种特定实施方案中，与低分子量水可溶性非肽药物结合的金属离子是锌、铁、铜、镍、铍、锰和钴中的任一种。
在本发明的静脉内纳米颗粒生产方法的又一种更特定实施方案中，封装进PLGA或PLA纳米颗粒中的低分子量水可溶性非肽药物在其分子中具有磷酸基团或羧基基团。
在本发明的静脉内纳米颗粒生产方法的又一种更特定实施方案中，低分子量水可溶性非肽药物是类固醇类抗炎剂、非类固醇类抗炎剂、前列腺素类、抗微生物剂或抗癌剂。
在本发明的静脉内纳米颗粒生产方法的又一种更特定实施方案中，涂覆在封装有低分子量水可溶性非肽药物的PLGA或PLA纳米颗粒表面的表面活性剂是聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、聚山梨酸酯、聚氧乙烯辛基苯基醚、卵磷脂或聚乙烯醇。
本发明的另一方面涉及包含作为活性成分的上述纳米颗粒的治疗性制剂。更具体地说，该治疗性制剂是包含封装有水可溶性类固醇的纳米颗粒作为活性成分的抗炎/抗类风湿剂。
本发明的最佳实施方式
如上所述，本发明包括可生物降解的PLGA或PLA纳米颗粒；与金属离子结合、并封装在纳米颗粒中的低分子量水可溶性非肽药物；和应用于纳米颗粒表面的表面活性剂。
具体地说，所设计用于靶向药物送递和持续药物释放的本发明的静脉内纳米颗粒含有已经用金属离子疏水化、且已经被封装进随后在表面应用了表面活性剂的PLGA或PLA纳米颗粒中的低分子量水可溶性非肽药物。
在这点上，已经发现，当本发明的纳米颗粒直径为50至300nm时，它们在靶损伤位点被最有效地摄取。直径小于50nm的纳米颗粒倾向于被非靶损伤位点的区域摄取，因此它们与倾向于被内皮细胞摄取的直径大于300nm的纳米颗粒一样是不受欢迎的。
本发明的一个特征是，低分子量水可溶性非肽药物与金属离子结合，从而使低分子量药物疏水并由此有效地封装进纳米颗粒中。适于此目的的金属离子中有锌离子、铁离子、铜离子、镍离子、铍离子、锰离子和钴离子。在这些离子中，锌离子和铁离子是特别优选的。
因此，根据本发明封装进PLGA或PLA纳米颗粒中的低分子量水可溶性非肽药物优选在其分子中包括磷酸基团或羧基基团，从而使药物易于结合金属离子而变得疏水。
优选地，低分子量水可溶性非肽药物的分子量为1000或更低。
尽管各种各样的药物可以用作本发明中的低分子量水可溶性非肽药物，但特别优选的药物是水可溶性的类固醇类抗炎剂、非类固醇类抗炎剂、前列腺素类、抗微生物剂和抗癌剂。
类固醇类抗炎剂的特定例子包括磷酸倍他米松、磷酸地塞米松、磷酸强的松龙、磷酸氧化可的松、琥珀酸强的松龙和琥珀酸氢化可的松。
非类固醇类抗炎剂的例子包括环氧洛芬钠和双氯芬酸钠。
前列腺素类的例子包括前列腺素E1(PGE1)，而抗微生物剂的例子包括万古霉素、氯霉素琥珀酸酯钠、拉氧头孢、头孢匹罗、氯洁霉素磷酸酯和卡芦莫南。抗癌剂的例子包括但不限于长春新碱和长春碱。
在本发明的一个示例性方法中，按照以下方式生产静脉内纳米颗粒：首先将低分子量水可溶性非肽药物与金属离子结合以使该试剂疏水。然后将该药物与PLGA或PLA一起溶解或悬浮在水可混溶的有机溶剂中。将所得溶液或悬浮液加到表面活性剂水溶液中并搅拌混合物以得到所需的纳米颗粒。
用于本发明的水可混溶的有机溶剂包括但不限于丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、丙醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二烷及其混合物。
表面活性剂的例子包括聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、聚山梨酸酯、聚氧乙烯辛基苯基醚、卵磷脂和聚乙烯醇。
优选地，如此制备的本发明的纳米颗粒经离心、凝胶过滤、纤维透析(fiber dialysis)或超滤纯化，随后冷冻干燥储藏以确保PLGA或PLA作为成分的稳定性。
冷冻干燥后，优选向纳米颗粒悬浮液中添加稳定剂和等渗剂以使冷冻干燥制剂能够重新悬浮以进行施用。稳定剂和等渗剂的优选例子包括蔗糖和海藻糖，它们的添加量优选为(按重量计算)纳米颗粒量的5倍或更多。
以上述方式制备的纳米颗粒通过静脉内施用以靶向各种炎症位点、血管损伤、感染位点和恶性肿瘤组织，颗粒在这些位点有效聚集并随时间推移持续释放所封装的低分子量水可溶性非肽药物，以长时间提供所需的生物活性。本发明纳米颗粒的另一个有利特征是：金属离子起到防止所封装的低分子量水可溶性非肽药物在施用后早期突发释放出纳米颗粒的作用，从而可以使药物更长时间地持续释放。
因此，为了使纳米颗粒可以作为药物制剂使用，关键是根据目的来控制纳米颗粒的表面特性和颗粒大小、以及低分子量水可溶性非肽药物的封装率和释放特征。例如，可以通过利用不同类型的表面活性剂来控制纳米颗粒的表面特性。
调节纳米颗粒的颗粒大小也是重要的，这是因为纳米颗粒在活体内的分布受颗粒大小的强烈影响。为此，通过考虑颗粒在不同的损伤位点(例如，炎症位点、血管损伤位点、感染位点和恶性肿瘤组织)要聚集得多好来调节纳米颗粒的大小。更具体地说，颗粒大小可以通过控制纳米颗粒制备过程中的条件来调节，所述条件包括搅拌水相的速率、有机溶剂的使用量和向水相中添加有机溶剂的速率。
低分子量水可溶性非肽药物封装入PLGA或PLA纳米颗粒中的效率大大依赖于低分子量药物的物理特性。通常，亲水(水可溶的)药物倾向于比疏水药物更低效率的整合进PLGA或PLA纳米颗粒。因此，用于本发明的低分子量水可溶性非肽药物需要与金属离子结合以赋予该试剂疏水性。更具体地说，通过使低分子量水可溶性非肽药物以使药物形成水不溶性沉淀的方式结合于金属离子来实现该目的。
为该目的，优选向低分子量水可溶性非肽药物分子中导入比如磷酸或羧基这样的能够结合于金属离子的官能团。还需要的是，必须用适当的保护基团来保护药物分子中不参与，或妨碍与金属离子形成沉淀的任何官能团。
此外，所使用有机溶剂的类型和量以及有机溶剂倒入的速率也影响纳米颗粒的大小，并因此需要最优化。
至于作为纳米颗粒成分的PLGA和PLA，具有不同分子量的PLGA或PLA可以用来调节所封装的低分子量水可溶性非肽药物从纳米颗粒释放的速率。
为评估本发明的纳米颗粒，必须构建适于评估纳米颗粒的PK/PD(药物代谢动力学/药物动力学)的体外或动物(体内模型)。
如上所述，通过利用金属离子赋予药物疏水性，本发明已经实现了将低分子量水可溶性非肽药物封装入PLGA或PLA纳米颗粒中的高封装率。本发明使得能够简单地以工业化规模生产设计用于靶向药物送递至靶损伤位点的静脉内纳米颗粒，该颗粒在该位点可以更长时间地逐步释放该药物。
实施例
参考实施例和检验实施例，本发明现将得到更详细描述。
实施例1：低分子量水可溶性非肽药物与金属离子形成水不溶性沉淀
将下表1所示的化合物用作具有磷酸基团的低分子量水可溶性非肽药物。将各化合物溶解在0.2M Tris-HCl缓冲液(pH7.8)中至浓度为20mM。然后将溶液加到等体积100mM的不同金属离子的水溶液中。观察各所得混合物的浊度。
结果示于下表1。
表1：低分子量水可溶性非肽药物与金属离子形成沉淀
    低分子量水可溶性非肽药物
磷酸萘酯 磷酸倍他米松 磷酸地塞米松 磷酸核黄素    Tris-HCl缓冲液(0.1M/pH7.8)
子离属金    NiCl<sub>2</sub>     -     -     +     -     -
   CuCl<sub>2</sub>     -     +++     +++     +++     -
   Zn(CH<sub>3</sub>COO)<sub>2</sub>     +++     +++     +++     +++     -
   ZnCl<sub>2</sub>     +++     +++     +++     +++     -
   MgCl<sub>2</sub>     -     -     -     -     -
   FeCl<sub>2</sub>     +++     +++     +++     +++     -
   FeCl<sub>3</sub>     +++     +++     +++     +++     -
   3N HCl     -     -     -     -     -
按照下述评估所得混合物：
-：化合物溶解了；
+：混合物轻微浑浊；
++：混合物明显浑浊；
+++：混合物明显浑浊并形成沉淀。
从表1结果可以看到，在锌、铁(三价铁或二价铁)或铜离子存在下，在各含磷酸盐的化合物中观察到明显混浊和沉淀形成。
若改变磷酸倍他米松与锌离子的摩尔比和磷酸核黄素与锌离子的摩尔比来检查所得沉淀的量，则当各低分子量化合物与锌离子的摩尔比约为1时，各低分子量化合物的沉淀形成最显著。
实施例2：封装有类固醇的PLGA/PLA纳米颗粒的制备
将不同的类固醇溶解于100μl水中，将各所得溶液添加到500μl0.5M的醋酸锌水溶液或500μl0.5M氯化亚铁水溶液中。将各混合物以12,000rpm离心5分钟，弃上清得到锌-类固醇或铁-类固醇形式的沉淀。向沉淀中分别加入500μl溶解了20mg PLGA或PLA(WAKO PURECHEMICAL INDUSTRIES LTD.)的丙酮、丙酮/乙腈混合物或丙酮/乙醇混合物。向各所得溶液中加入醋酸锌水溶液，将混合物在室温下保持2小时。之后，用27G注射器将溶液(或悬浮液)以1ml/分钟的速率加到以400rpm搅拌的0.5％Pluronic F68水溶液(非离子高分子量表面活性剂)中，得到纳米颗粒。室温下搅拌所得纳米颗粒1至2小时，加入0.5M BDTA水溶液(pH8)(0.4体积)。之后以20,000G离心混合物20分钟。弃上清后，将残余物重悬于水中，再次离心悬浮液以洗涤纳米颗粒。将所得纳米颗粒加到2N NaOH水溶液中以分解PLGA/PLA，并经HPLC确定纳米颗粒中的类固醇含量。类似地，确定经不含金属离子的方法制备的纳米颗粒中的水不溶性类固醇的量。
此外，将通过混合5mg磷酸倍他米松与锌形成的沉淀溶解于不同体积的丙酮中，之后以如同上述相同的方式确定纳米颗粒中整合的磷酸倍他米松的封装效率。
结果示于下表2和3。
表2：类固醇封装入PLGA纳米颗粒
    类固醇   倍他米松     醋酸倍他米松   BDP  BP-Na  BP-Zn
    类固醇/纳米颗粒(wt％) 0.01 0.15 0.47 0 2.03
    类固醇     BP-Fe     DP-Na   DP-Zn   HP-Na   HP-Zn
    类固醇/纳米颗粒(wt％) 1.15 0 1.15 0 1.05
BDP：二丙酸倍他米松
BP：磷酸倍他米松
DP：磷酸地塞米松
HP：磷酸氢化可的松
表3：丙酮体积对磷酸倍他米松封装入PLGA纳米颗粒中比率的影响
  丙酮量(μl)     500   700     900     1100     1300     1500
  类固醇/纳米颗粒(wt％) * 7.34 4.28 3.46 2.71 1.93
*由于颗粒凝集而未获得数据
如表2所示，与基本不表现整合进纳米颗粒中的以钠盐形式提供的磷酸类固醇相反，使用通过添加锌或亚铁离子(也即，BP-Zn、BP-Fe、DP-Zn和HP-Zn)而产生的磷酸类固醇沉淀显著提高各自的类固醇封装进PLGA纳米颗粒的比率。
表3显示，通过改变溶剂丙酮的量、同时保持PLGA和磷酸倍他米松的量得到的磷酸倍他米松封装进PLGA纳米颗粒的比率。正如可以从结果看到的，纳米颗粒在500μl或更少的丙酮中形成聚集体。另一方面，在700μl丙酮中颗粒保持稳定分散，同时显示磷酸倍他米松以高封装率封装进纳米颗粒。尽管纳米颗粒在700μl或更多丙酮中稳定分散，但封装率随着丙酮量的提高而逐渐降低。
实施例3：类固醇从PLGA/PLA纳米颗粒中的释放特征
将5mg磷酸倍他米松溶解于100μl水中，并将该溶液添加到500μl 0.5M醋酸锌水溶液中。之后以12,000rpm离心混合物5分钟，弃上清得到锌-类固醇沉淀。向沉淀中加入500μl溶解了20mg具有不同分子量的PLGA或PLA的丙酮。使溶液在室温下保持2小时，随后用27G注射器以1ml/分钟的速率将之加入到以400rpm搅拌的0.5％Pluronic F68(非离子高分子量表面活性剂)或卵磷脂悬浮液中。室温下搅拌所得纳米颗粒1至2小时。添加了EDTA后，将纳米颗粒在Centriprep YM-10(Amicon)上超滤浓缩并洗涤。之后将纳米颗粒以500μg/mL PLGA的浓度悬浮于FBS(胎牛血清)/PBS(v/v＝1)混合物中，预定时间过后，加入0.5M EDTA水溶液(pH8)(0.4体积)。之后以20,000G离心悬浮液30分钟，并弃去上清。将残余物重悬于水中，再次离心悬浮液以洗涤纳米颗粒。将所得纳米颗粒加到2N NaOH水溶液中以水解PLGA/PLA，并经HPLC确定纳米颗粒中的类固醇含量。
根据本发明人在此前的专利申请(日本专利申请No.2002-159190)中提出的方法制备封装有疏水类固醇BDP(二丙酸倍他米松)的纳米颗粒作为对照。以同样的方式确定所封装的类固醇的量。
结果示于下表4。
表4：倍他米松从纳米颗粒中的释放
PLGA/PLA     累积释放的倍他米松(％)
  第5小时     第1天     第2天     第4天     第8天     第11天     第20天
PLA<sup>*1</sup>(Mw 14000) 27 53 64 79 97 98 100
PLGA<sup>*2</sup>(Mw 8000) 0 17 29 35 60 70 93
PLGA<sup>*2</sup>(Mw 13000) 0 11 18 34 47 53 62
PLA<sup>*2</sup>(Mw 9000) 0 12 13 25 28 30 38
PLA<sup>*2</sup>(Mw 14000) 0 3 4 8 10 14 31
*1：根据日本专利申请N0.2002-159190描述的方法制备的纳米颗粒
*2：根据本发明的方法制备的纳米颗粒
据证实，根据本发明人此前提出的方法(日本专利申请No.2002-159190)制备的封装有疏水类固醇BDP(二丙酸倍他米松)的纳米颗粒在早期释放出显著量的倍他米松，其6天后释放出约90％或更多的倍他米松。相反，根据本发明方法制备的、类固醇初期突发释放显著减少的纳米颗粒，以更缓和的方式释放类固醇并能够在延长的时期内释放。
还证实，用低分子量PLGA或PLA制备的纳米颗粒倾向于在较早期释放类固醇，而用PLGA制备的纳米颗粒倾向于比用PLA制成的纳米颗粒更早释放类固醇。
实施例4：类固醇从被巨噬细胞内化的纳米颗粒中的释放特征
从已经用1.5ml 10％
Figure C20048000787800141
蛋白胨腹膜内施用刺激的小鼠腹腔收集巨噬细胞。将细胞以6×105细胞/12孔接种，并在Macrophago-SFM培养基(Cibco)中培养过夜。之后，更换培养基，加入根据实施例3中描述的方法制备的PLGA或PLA纳米颗粒。将细胞在37℃再培养2小时.之后，用PBS和培养基洗涤细胞8次，在预先确定的时间间隔用ELISA法确定培养基中倍他米松的量.
根据本发明人此前(日本专利申请No.2002-159190)提出的方法制备封装有疏水类固醇BDP(二丙酸倍他米松)的纳米颗粒作为对照，且也添加到细胞中。
结果示于下表5。
表5：倍他米松从巨噬细胞内化的纳米颗粒中的释放
    累积释放的倍他米松(％)
    笫2小时     第4小时     第10小时     第1天     第2天     第3天     第5天     第7天
对照纳米颗粒<sup>*1</sup> 26 42 68 86 96 97 98 99
本发明的纳米颗粒<sup>*2</sup> 3 4 11 27 64 77 89 96
*1：用PLA(MW 14,000)制备的纳米颗粒(日本专利申请No.2002-159190)
*2：用PLGA(MW 8,000)制备的纳米颗粒
据证实，根据本发明人此前提出的方法(日本专利申请No.2002-159190)制备的封装有疏水类固醇BDP(二丙酸倍他米松)的纳米颗粒早在第2天后就已释放出大部分倍他米松。相反，根据本发明方法制备的纳米颗粒在最初的第2至3天显示出几乎线性的释放特征并在随后的阶段继续逐步释放倍他米松。
实施例5：评估纳米颗粒的分散稳定性
将根据实施例3中所述方法制备的丙酮溶液逐滴加入不同表面活性剂的水溶液中以得到纳米颗粒。浓缩、洗涤、纯化所得的纳米颗粒，并随后在各种浓度的蔗糖溶液中冷冻干燥。将冷冻干燥的纳米颗粒重悬于水中，用光散射光度计测量颗粒大小。
用不同表面活性剂，也即，卵磷脂、聚氧乙烯-聚丙乙烯二醇和聚山梨酸酯的水溶液制备的所有纳米颗粒基本具有相同颗粒大小。甚至当表面活性剂的浓度在0.01至1％范围内变化时，对这些表面活性剂在纳米颗粒的大小和分散稳定性以及在磷酸倍他米松的封装率上未观察到显著差异。
相比之下，用聚乙烯醇溶液制备的纳米颗粒比用其它表面活性剂制备的纳米颗粒更大且磷酸倍他米松的封装率低。还显示，在将纳米颗粒冷冻干燥前，通过加入超过五倍(按重量计算)于纳米颗粒量的蔗糖，冷冻干燥的纳米颗粒的再分散能力。
实施例6：纳米颗粒在炎症位点的积累
通过在雄性Lewis大鼠左后爪注射100μl含有1％角叉菜胶的生理盐水诱导炎症。4小时后，向尾静脉注射单剂量两种不同大小(200nm和500nm)的罗丹明-封装的纳米颗粒。施用后2小时，切下所形成的腿水肿，准备恒冷切片。用荧光显微镜观察了组织样品。
作为对照，一组施用生理盐水，而另一组只施用罗丹明。
在给以200nm纳米颗粒这组的组织切片中观察到的荧光强度显著高于只给以生理盐水的对照组中的荧光强度，这预示着纳米颗粒在炎症位点的显著累积。
在仅给以罗丹明的组或施用500nm纳米颗粒的组中未观察到纳米颗粒的显著积累。
实施例7：抑制佐剂诱导的关节炎的活性
醚麻醉下，通过在7周龄、重130至160g、并预先调节一周的Lewis大鼠左后爪注射50μl含有6mg/mL M.Butyricum Desiccated(DIFCO)的不完全弗氏佐剂溶液(DIFCO)诱导关节炎。将动物分组，从而各组之间动物在左后腿体积无显著差异。施用M.Butyricum后14天，经静脉内向一组动物施用单剂的封装有磷酸倍他米松的PLA纳米颗粒。
作为对照，向各组大鼠经皮下施用单剂的磷酸倍他米松和磷酸缓冲盐水(PBS)，向另一组经静脉内施用单剂利美达松(MITSUBISHIPHARMA)。
通过利用排代水技术(water displacement technique)测量施用药物前和施用药物后7天左后腿的体积来分析纳米颗粒抑制炎症的能力。
结果示于下表6。
表6：纳米颗粒抑制佐剂诱导的关节炎的活性
组     施用后的炎症率(％)(#天数)<sup>*3</sup>
  1   2   3   4     5     6   7
本发明的纳米颗粒<sup>*1</sup> 69 68.7 68.3 69 70.3 70.8 71.3
利美达松<sup>*2</sup>   66.9   72   79.2   78.5     80     79   -
磷酸倍他米松(300μg) 68.3 76.5 79.2 81.7 88 - 84.8
磷酸倍他米松(100μg) 78.4 80 82.8 85.4 84.2 83 81.7
生理盐水   100.8   98.1   98   96.7     96     95.5   96.2
*1：用PLA(MW 14000)制备封装有磷酸倍他米松的纳米颗粒。给以相应于100μg磷酸倍他米松的量的纳米颗粒。
*2：给以相应于100μg磷酸地塞米松的量。
*3：根据以下等式计算炎症率：
炎症率(％)＝(测量的腿体积-未注射佐剂的正常大鼠的腿体积)/(施用类固醇之前的腿体积-未注射佐剂的正常大鼠的腿体积)×100
如表6中所示，在施用利美达松——一种已经临床使用的抗炎剂的组中，早在施用后第1天就观察到与在施用三倍量磷酸倍他米松的组中所观察到的相当的抗炎效应。对于仅施用磷酸倍他米松的情况，利美达松的抗炎效应随着时间推移逐渐丧失。相比之下，本发明的封装有磷酸倍他米松的PLA纳米颗粒，早在施用后第1天就显示出与用利美达松观察到的相当的抗炎效应，并在之后7天持续表现强效应。
实施例8：制备封装有PGE1的PLGA/PLA纳米颗粒
将1mg PGE1溶解于20μl乙醇中，将该溶液加入到80μl 0.5M氯化亚铁(或氯化铁)水溶液中。之后以12,000rpm离心混合物5分钟，弃上清得到铁-PGE1沉淀。向该沉淀中加入溶于丙酮的PLGA(WAKOPURE CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.)或PLA(WAKO PURE CHEMICALINDUSTRIES，LTD.)。再加入醋酸锌水溶液，并使溶液在室温下保持2小时。随后用27G注射器以1ml/分钟的速率将溶液(或悬浮液)加到0.5％已经预先以400rpm搅拌过的Pluronic F68(非离子高分子量表面活性剂)或卵磷脂悬浮液中。室温下搅拌所得纳米颗粒1至2小时，并加入0.5M EDTA水溶液(pH8)(0.4体积)。之后于20,000G离心悬浮液20分钟，并弃去上清。将残余物重悬于水中，再离心悬浮液以洗涤纳米颗粒。将所得纳米颗粒溶解于乙腈中，之后用PBS稀释。之后用ELISA法测定PGE1的量。
如实施例4所述，使巨噬细胞摄取封装有PGE1的PLGA纳米颗粒，且不时地用ELISA测定培养基中所含的PGE1量。
结果示于下表7。
表7：PGE1从巨噬细胞内化的纳米颗粒中的释放特征
    累积释放的PGE<sub>1</sub>(％)
    第2小时     第5小时 第10小时     第1天 第2天 第3天 第4天 第6天 第8天
封装有PGE<sub>1</sub>的纳米颗粒<sup>*1</sup> 22 42 60 75 90 95 98 99 100
*1：用PLGA(MW 8,000)制备的纳米颗粒
PGE1封装进PLGA纳米颗粒的封装率约为0.1至1重量％。从表7的结果还可以看到，PGE1从纳米颗粒中持续释放8天，尽管释放特征不如类固醇类抗炎剂磷酸倍他米松好。
工业实用性
如已经阐明的，本发明提供可以封装足够量低分子量水可溶性非肽药物的静脉内PLGA或PLA纳米颗粒，其在施用早期较不可能突发、且能够更长时间释放药物。
本发明的静脉内纳米颗粒可用于靶向各种炎症位点、血管损伤位点、感染位点和恶性肿瘤组织并有效地聚集在这样的位点或组织，所封装的低分子量水可溶性非肽药物在这样的位点或组织随着时间推移释放从而更长时间地表现其生理活性。因此本发明纳米颗粒可以带来的潜在医学影响是显著的。

Claims (8)

1.用于靶向药物送递和持续药物释放的静脉内纳米颗粒，其中所述颗粒直径为50至300nm，其特征在于利用金属离子使分子量为1000或更低的低分子量水可溶性非肽药物疏水，并将其封装进用乳酸-乙醇酸共聚物或聚乳酸形成的纳米颗粒中，并向乳酸-乙醇酸共聚物或聚乳酸纳米颗粒表面应用表面活性剂，所述药物为类固醇类抗炎剂或前列腺素类，所述金属离子选自锌、铁、铜、镍、铍、锰和钴，以及所述表面活性剂是聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、聚山梨酸酯、聚氧乙烯辛基苯基醚、卵磷脂或聚乙烯醇。
2.根据权利要求1的静脉内纳米颗粒，其中低分子量水可溶性非肽药物具有磷酸基团以使该药物易受金属离子的疏水化影响。
3.根据权利要求1的静脉内纳米颗粒，其中低分子量水可溶性非肽药物具有羧基基团以使该药物易受金属离子的疏水化影响。
4.生产用于靶向药物送递和持续药物释放的静脉内纳米颗粒的方法，其中所述颗粒直径为50至300nm，包括步骤：
用金属离子将分子量为1000或更低的低分子量水可溶性非肽药物疏水化；
在水可混溶的有机溶剂中，与乳酸-乙醇酸共聚物或聚乳酸一起，溶解或悬浮疏水化的药物；和
将所得溶液或悬浮液加到表面活性剂水溶液中，以将表面活性剂应用在纳米颗粒表面，
其中
所述药物为类固醇类抗炎剂或前列腺素类，金属离子选自锌、铁、铜、镍、铍、锰和钴，以及所述表面活性剂是聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、聚山梨酸酯、聚氧乙烯辛基苯基醚、卵磷脂或聚乙烯醇。
5.根据权利要求4的生产静脉内纳米颗粒的方法，其中低分子量水可溶性非肽药物具有磷酸基团以使该药物易受金属离子的疏水化影响。
6.根据权利要求4的生产静脉内纳米颗粒的方法，其中低分子量水可溶性非肽药物具有羧基基团以使该药物易受金属离子的疏水化影响。
7.含有根据权利要求4-6中任一项的方法制备的纳米颗粒的抗炎/抗类风湿药物。
8.根据权利要求7的抗炎/抗类风湿药物，其中所述纳米颗粒中的水可溶性非肽药物是磷酸倍他米松。
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