KR20140024833A - 신규한 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체 - Google Patents

신규한 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체 Download PDF

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KR20140024833A
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substituent
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케이이치로 야마모토
마나미 오카자키
다이 카와무라
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니폰 가야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

<과제> 생체의 효소에 의존함 없이 약제 방출이 가능하며, 또 높은 치료 효과가 기대되는 시티딘계 대사길항제의 신규한 고분자 유도체의 제공.
<해결수단> 폴리에틸렌 글리콜 구조 부분과 10 이상의 카르복시기를 갖는 폴리머와의 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기에, 화학식(I) 또는 화학식(II)[식 중, R7, R8은 각각 독립하여 수소원자 또는 (C1~C6)알킬기를 나타내고, R6은 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 (C1~C40)알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 (C1~C40)아르알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족 기, 카르복시기 가 보호된 아미노산 잔기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 당잔기를 나타내며, CX-CY는 CH-CH 또는 C=C(이중결합)를 나타내고, A는 시티딘계 대사길항제의 4위치 아미노기를 제외한 잔기를 나타낸다]로 표시되는 치환기가 결합되어 있는 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체.

Description

신규한 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체{NOVEL POLYMER DERIVATIVE OF CYTIDINE METABOLISM ANTAGONIST}
본 발명은, 신규한 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체, 특히 폴리에틸렌 글리콜 구조 부분과 10 이상의 카르복시기를 갖는 폴리머와의 블록 공중합체에 있어서의 측쇄 카르복시기에, 특정의 링커를 통하여 시티딘계 대사길항제의 4위치 아미노기가 결합되어 있는 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체, 및 그의 용도에 관한 것이다.
악성 종양 또는 바이러스성 질환의 치료를 목적으로 하여, 각종의 시티딘계 대사길항제의 개발이 행해져서, 항암제로서는 시타라빈(cytarabine), 겜시타빈(gemcitabine) 등이, 항바이러스제로서는 잘시타빈(zalcitabine), 라미부딘(lamivudine) 등이 임상에서 사용되고 있다.
그러나, 이들 시티딘계 대사길항제는, 강한 인 비트로(in vitro) 활성을 가짐에도 불구하고 생체내에서는 대사·배설을 받기 쉽기 때문에 충분한 약효를 발휘할 수 없거나, 또는 고투여량을 필요로 하는 일이 많다. 예컨대, 겜시타빈은, 인 비트로(in vitro)에서는 동일 항암제인 파클리탁셀이나 독소루비신 등의 약제에 필적하는 세포 증식 억제 활성을 갖는 한편, 임상에서는 체표면적당 1회 1000 mg/m2의 투여량이 필요하다. 이것은, 2'-데옥시시티딘의 대사효소인 시티딘 탈아미노화 효소에 의해 시토신 염기의 4위치 아미노기가 대사되어 버려, 겜시타빈으로서의 인 비보(in vivo) 이용율이 낮아지게 되기 때문이라고 추정되고 있다(비특허문헌 1 참조).
비특허문헌 2에는, 평균 분자량 약 30000의 폴리글루타민산류와 시타라빈을 결합시킨 고분자 유도체가 기재되어 있다. 그러나, 약제의 고분자 유도체에는 면역반응에 의해 과민반응을 나타내는 경우가 있고, 그와 같은 경우에는 약제로서 반복하여 투여할 수 없다.
특허문헌 1에는 폴리에틸렌 글리콜류에 시티딘계 유도체를 결합시킨 고분자 유도체가, 비특허문헌 3에는 폴리에틸렌 글리콜류의 양 말단에 아스파라긴산을 분기상으로 치환시키고, 거기에 시타라빈을 결합시킨 고분자 유도체가 개시되어 있다. 그러나, 이들은 폴리에틸렌 글리콜류 1 분자당 약제를 1~8분자 정도밖에 결합할 수 없어, 유효량을 투여하기 위해서는 폴리머 총량이 대량으로 되어 버린다. 또한, 이들의 고분자 유도체로부터의 약제 방출은 생체 내의 효소에 의한 가수분해반응에 의존하고 있는 부분이 있고, 임상 상에 있어서의 치료효과가 환자의 개인차에 크게 영향을 받는 우려가 있다.
특허문헌 2에는 폴리에틸렌 글리콜류와 폴리아스파라긴산이 축합된 블록 공중합체에 약제를 결합한 분자가 미셀을 형성하여 의약으로 되는 것이 기재되어 있다. 또, 특허문헌 3에는 폴리에틸렌 글리콜류와 폴리 산성 아미노산과의 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기에 소수성 물질을 결합한 고분자 운반체로 되는 고분자 담체가 기재되어 있다. 또한, 특허문헌 4에는 폴리에틸렌 글리콜류와 폴리글루타민산이 축합한 블록 공중합체의 글루타민산 측쇄 카르복시기에 항암성 물질을 결합시킨 고분자 유도체가 기재되어 있다. 그러나, 이들 특허문헌 2~4에는, 결합할 약제로서 시티딘계 대사길항제에 관한 기재는 없다.
특허문헌 5에는, 폴리에틸렌 글리콜류와 폴리글루타민산과의 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기와 시티딘계 대사길항제의 아미노기가 아미드 결합한 고분자 유도체가 기재되어 있다. 또, 특허문헌 6에는, 폴리에틸렌 글리콜류와 폴리글루타민산의 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기와 핵산계 대사길항제인 뉴클레오시드 유도체의 수산기가 에스테르 결합한 고분자 유도체가 기재되어 있다. 그러나, 이들 문헌은 폴리에틸렌 글리콜과 폴리카르복시산과의 공중합체의 카르복시기에 직접 시티딘계 대사길항제를 결합시키고 있고, 어떤 링커를 통하여 시티딘계 대사길항제를 결합시키고 있지 않다.
특허문헌 7에는 폴리에틸렌 글리콜류와 폴리글루타민산과의 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기에 소수성이 높은 링커를 통하여 핵산계 대사길항제인 뉴클레오시드 유도체가 결합되어 있는 고분자 유도체가 기재되어 있다. 그러나, 이 링커에는숙신산 모노아미드 구조 부분이 없고, 이미드를 형성하는 것과 함께 약제가 방출되는 시스템이 아니다.
특허문헌 1: 특표 2003-524028호 공보 특허문헌 2: 특허 제2694923호 공보 특허문헌 3: 특허 제3268913호 공보 특허문헌 4: 특개평 5-955호 공보 특허문헌 5: 국제공개 제2006/120914호 팜플렛 특허문헌 6: 국제공개 제2008/056596호 팜플렛 특허문헌 7: 국제공개 제2008/056654호 팜플렛
비특허문헌 1: 「Cancer Science」, 일본 암학회 발행, 2004년, 제95권, 105-111 페이지 비특허문헌 2: 「Cancer Research」(미국), 미국암학회 발행, 1984년, 제44권, 25-30 페이지 비특허문헌 3: 「Journal of Controlled Release」(영국), 엘제비어 발행, 2002년, 제79권, 55-70 페이지
본 발명의 목적은, 시티딘계 대사길항제를 고분자 유도체화하는 것에 의해 종래 이상의 높은 약효를 갖는 신규한 항암제 또는 항바이러스제를 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 행한 결과, 폴리에틸렌 글리콜 구조 부분과 10 이상의 카르복시기를 갖는 폴리머와의 블록 공중합체, 특히, 폴리에틸렌 글리콜-폴리글루타민산 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기에, 숙신산 모노아미드 구조를 갖는 특정의 링커를 통하여 시티딘계 대사길항제의 4위치 아미노기를 결합시킨 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체를 발견하였다. 본 발명의 고분자 유도체는, 링커의 구성요소인 아민 성분을 적절히 선택하는 것에 의해, 결합하고 있는 시티딘계 대사길항제의 방출속도를 자재로 조절할 수 있고, 높은 약효를 가질 수 있는 것을 특징으로 하고 있다.
즉, 본 발명은 이하의 (1)~(10)에 관한 것이다.
(1) 폴리에틸렌 글리콜 구조 부분과 10 이상의 카르복시기를 갖는 폴리머와의 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기에, 화학식(I) 또는 화학식(II)로 표시되는 치환기가 결합되어 있는 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체:
Figure pct00001
식 중, R7, R8은 각각 독립하여 수소원자 또는 (C1~C6)알킬기를 나타내고, R6은 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 (C1~C40)알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 (C1~C40)아르알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족 기, 카르복시기 가 보호된 아미노산 잔기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 당잔기를 나타내며, CX-CY는 CH-CH 또는 C=C(이중결합)를 나타내고, A는 시티딘계 대사길항제의 4위치 아미노기를 제외한 잔기를 나타낸다.
(2) 10 이상의 카르복시기를 갖는 폴리머가 폴리아미노산 또는 그 유도체인 상기 (1)에 기재된 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체.
(3) 폴리아미노산이 폴리글루타민산인 상기 (2)에 기재된 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체.
(4) 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체가 화학식(III)으로 표시되는 화합물인 상기 (1)~(3)의 어느 하나에 기재된 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체:
Figure pct00002
식 중, R1은 수소원자 또는 (C1~C6)알킬기를 나타내고, R3은 결합기를 나타내며, R4는 수소원자 또는 (C1~C6)아실기를 나타내고, R5는 화학식(I) 또는 화학식(II)로 표시되는 치환기를 나타내고,
Figure pct00003
식 중, R6, R7, R8, CX-CY 및 A는 상기와 동일한 의미를 나타냄,
b는 5~11500의 정수를 나타내고, p 및 q는 각각 독립적으로 1~3의 정수를 나타내며, i는 5~200의 정수를 나타내고, n은 0~200의 정수를 나타내며, 또 i+n은 10~300의 정수를 나타냄.
(5) R1이 (C1~C3)알킬기, R3이 화학식(IV), (V) 또는 (VI)
Figure pct00004
[식 중, r은 1~6의 정수를 나타냄］로 표시되는 결합기, R4가 (C1~C3)아실기이며, b가 100~300의 정수이고, R3에 따라 p 및 q는 각각 1 또는 2이며, i가 5~90의 정수, n이 0~90의 정수이고, 또 i+n이 10~100의 정수인 상기 (4)에 기재된 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체.
(6) R1이 메틸기, R3이 트리메틸렌기, R4가 아세틸기, R5에 있어서의 R7, R8이함께 수소원자이고, CX-CY가 CH-CH인 상기 (5)에 기재된 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체.
(7) 시티딘계 대사길항제가 겜시타빈, 5'-데옥시-5-플루오로시티딘, 시타라빈 또는 3'-에티닐시티딘인 상기 (1)~(6)의 어느 하나에 기재된 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체.
(8) 상기 (1)~(7)의 어느 하나에 기재된 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체를 약효 성분으로 하는 항암제.
(9) 상기 (1)~(7)의 어느 하나에 기재된 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체를 약효 성분으로 하는 항바이러스제.
(10) 수중에서 미셀을 형성하는 것을 특징으로 하는 상기 (1)~(9)의 어느 하나에 기재된 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체.
본 발명의 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체, 특히, 폴리에틸렌 글리콜 과 폴리글루타민산과의 블록 공중합체에 있어서의 측쇄 카르복시기에, 특정의 링커를 통하여 시티딘계 대사길항제의 4위치 아미노기가 결합한 고분자 유도체는, 시티딘계 대사길항제의 결합 양식이 1 종류인 점에서 균질하고 제조 제어가 용이한 고분자 화합물이며, 높은 약효를 발휘할 것이 기대된다. 또, 본 발명의 고분자 유도체는 생리적 조건하, 생체의 가수분해 효소에 의존함 없이 시티딘계 대사길항제를 방출할 수 있기 때문에, 개인차에 영향을 받지 않고 유효한 약효를 나타내는 것이다. 또한, 상기 링커의 구성요소인 아민 성분을 적절히 선택하는 것에 의해, 결합하고 있는 시티딘계 대사길항제의 방출속도를 그 약제의 사용 목적에 맞추어서 조절할 수 있다.
도 1: 실시예의 화합물 5, 화합물 10 및 비교화합물(PEG-Glu-ECyd, PEG-Glu-(ECyd,PheOBzl))에 관하여, PBS 용액(인산 완충 생리식염수, pH 7.4) 중, 37℃에서의 3'-에티닐시티딘(ECyd)의 방출량의 전체 결합량에 대한 비율을 나타낸다.
도 2: 실시예의 화합물 15 및 화합물 21에 관하여, PBS 용액(인산 완충 생리식염수, pH 7.4) 중, 37℃에서의 3'-에티닐시티딘(ECyd)의 방출량의 전체 결합량에 대한 비율을 나타낸다.
도 3: 실시예의 화합물 15, 화합물 22 및 비교화합물(PEG-Glu-ECyd)에 관하여, PBS 용액(인산 완충 생리식염수, pH 7.4) 중, 37℃에서의 3'-에티닐시티딘(ECyd)의 방출량의 전체 결합량에 대한 비율을 나타낸다.
발명을 실시하기 위한 형태
본 발명의 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체는, 폴리에틸렌 글리콜 구조 부분과 10 이상의 카르복시기를 갖는 폴리머와의 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기에, 화학식(I) 또는 화학식(II)[식 중, R7, R8은 각각 독립하여 수소원자 또는 (C1~C6)알킬기를 나타내고, R6은 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 (C1~C40)알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 (C1~C40)아르알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족 기, 카르복시기가 보호된 아미노산 잔기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 당잔기를 나타내며, CX-CY는 CH-CH 또는 C=C(이중결합)를 나타내고, A는 시티딘계 대사길항제의 4위치 아미노기를 제외한 잔기를 나타낸다］로 표시되는 치환기가 결합되어 있다.
본 발명의 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체에 있어서의 폴리에틸렌 글리콜 구조 부분과 10 이상의 카르복시기를 갖는 폴리머와의 블록 공중합체에 있어서의 10 이상의 카르복시기를 갖는 폴리머로서는, 측쇄에 카르복시기를 갖는 저분자 모노머가 중합하여 구성된 폴리머 또는 수산기 등 카르복시기 이외의 관능기를 갖는 저분자 모노머의 중합체에, 예컨대, 할로게노 아세트산 등을 사용하여 카르복시기를 도입한 폴리머를 들 수 있다.
상기 카르복시기를 갖는 폴리머 또는 상기 카르복시기를 갖는 폴리머의 제조에 사용할 수 있는 중합체로서는, 예컨대, 폴리글루타민산, 폴리아스파라긴산, 폴리세린, 폴리시스테인, 폴리티로신, 폴리리진, 폴리말산, 덱스트란 또는 그의 부분적 산화체, 폴리우론산 등을 들 수 있다.
상기 카르복시기를 갖는 폴리머로서 바람직하게는, 폴리아미노산 또는 그의 유도체를 들 수 있고, 폴리 산성 아미노산인 폴리글루타민산이 특히 바람직하다.
본 발명의 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체에 있어서의 폴리에틸렌 글리콜 구조 부분과 10 이상의 카르복시기를 갖는 폴리머와의 블록 공중합체에 있어서의 폴리에틸렌 글리콜 구조 부분으로서는, 에틸렌 글리콜 구조 부분을 1~15000 정도 가지고 있다면 특히 한정되지 않는다. 바람직하게는 직쇄상의 폴리에틸렌 글리콜과, 10 이상의 카르복시기를 갖는 폴리머의 결합기를 포함한 구조 부분이다.
본 발명의 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체에 있어서의 폴리에틸렌 글리콜 구조 부분과 10 이상의 카르복시기를 갖는 폴리머와의 블록 공중합체로서는, 폴리에틸렌 글리콜 구조 부분과 폴리글루타민산의 블록 공중합체가 바람직하다.
본 발명의 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체의 10 이상의 카르복시기를 갖는 폴리머에 결합하고 있는 화학식(I) 또는 화학식(II)의 치환기에 있어서, R7, R8은 각각 독립적으로 수소원자 또는 (C1~C6)알킬기이다. (C1~C6)알킬기라는 것은, 예컨대, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에 있어서의 R7, R8로서는 양자 모두 수소원자가 특히 바람직하다.
상기 치환기에 있어서, R6은 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 (C1~C40)알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 (C1~C40)아르알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족 기, 카르복시기가 보호된 아미노산 잔기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 당잔기이다.
치환기를 가지고 있어도 좋은 (C1~C40)알킬기에 있어서의 (C1~C40)알킬기로서는 직쇄상이어도 분기되어 있어도 좋고, 예컨대, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, 이소부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-스테아릴기 등을 들 수 있고, 상기 치환기로서는, 예컨대, 페닐기, 나프틸기, 메톡시기, 에톡시기, 디메틸아미노기, 아다만틸기 등을 들 수 있다. 치환 위치는 치환 가능하다면 특히 한정되지 않는다.
치환기를 가지고 있어도 좋은 (C1~C40)아르알킬기에 있어서의 (C1~C40)아르알킬기로서는, 방향족 탄화수소기가 결합한 알킬기이라면 특히 한정되지 않고, 예컨대, 벤질기, 나프틸메틸기, 펜에틸기, 4-페닐부틸기 등을 들 수 있고, 방향족 탄화수소기 부분의 치환기로서는, 예컨대, 메틸기, 에틸기, 니트로기, 염소원자, 브롬 원자, 디메틸아미노기 등을 들 수 있다. 치환위치, 치환기 수는 치환 가능하다면 특히 한정되지 않는다.
치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족 기로서는, 예컨대, 벤젠, 나프탈렌, 플루오렌, 아닐린, 니트로아닐린, 클로로아닐린, 아미노플루오로벤조니트릴, 아미노나프탈렌, 아미노플라본, 아미노플루오렌 등으로부터 유도되는 치환기를 들 수 있다. 상기 방향족 화합물로부터 유도되는 치환기와, 화학식(I) 또는 화학식(II)의 치환기와의 결합 위치는 치환 가능하다면 특히 한정되지 않는다.
카르복시기가 보호된 아미노산 잔기의 아미노산으로서는, 통상의 펩티드 합성에서 사용되는 카르복시기가 보호된 아미노산을 들 수 있고, 상기 아미노산의 카르복시기가 에스테르 또는 아미드에 의해 보호되고 있는 화합물이 바람직하며, 예컨대, 알라닌의 (C1~C12)알킬에스테르, 아스파라긴산의 α 또는 β (C1~C12)알킬에스테르, 글루타민산의 α 또는 γ (C1~C12)알킬에스테르, 페닐알라닌의 (C1~C12)알킬에스테르, 시스테인의 (C1~C12)알킬에스테르, 글리신의 (C1~C12)알킬에스테르, 로이신의 (C1~C12)알킬에스테르, 이소로이신의 (C1~C12)알킬에스테르, 히스티딘의 (C1~C12)알킬에스테르, 프롤린의 (C1~C12)알킬에스테르, 세린의 (C1~C12)알킬에스테르, 트레오닌의 (C1~C12)알킬에스테르, 발린의 (C1~C12)알킬에스테르, 트립토판의 (C1~C12)알킬에스테르, 티로신의 (C1~C12)알킬에스테르 등 또는 이들의 페닐기등의 치환체를 들 수 있고, 특히, 페닐알라닌메틸에스테르, 글리신 메틸에스테르, 글리신 (4-페닐-1-부탄올)에스테르, 로이신 메틸에스테르, 페닐알라닌벤질에스테르, 페닐알라닌(4-페닐-1-부탄올)에스테르 등이 바람직하다. 상기 아미노산은 D체이어도 L체이어도 이들의 혼합물이어도 좋다.
치환기를 가지고 있어도 좋은 당잔기의 당으로서는 아미노당이라면 특히 한정되지 않고, 예컨대, 글루코사민, 갈락토사민, 만노사민 등을 들 수 있고, 상기 치환기로서는 아세틸기, 피발로일기, 벤질기, 메틸기 등을 들 수 있다. 상기 당으로서는 D체이어도 L체이어도 이들의 혼합물이어도 좋다. 또, 치환기의 치환 위치 및 치환기 수는 가능하면 위치나 수는 한정되지 않는다.
본 발명의 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체에 있어서 링커로 되는 화학식(I) 또는 화학식(II)의 치환기에 있어서 CX-CY는, 링커 부분이 환상 이미드 중간체를 형성할 수 있다면 좋고, CH-CH 또는 C=C(이중결합)이며, 예컨대 숙신산 모노아미드 유도체나 말레인산 모노아미드 유도체 등을 들 수 있다. CX-CY는 CH-CH가 특히 바람직하다.
본 발명의 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체에 있어서 링커에 시토신 염기의 4위치 아미노기에서 아미드 결합하고 있는 시티딘계 대사길항제(A-NH2)로서는, 예컨대, 겜시타빈, 5'-데옥시-5-플루오로시티딘, 시타라빈 또는 3'-에티닐시티딘 등을 들 수 있다.
이하에, 겜시타빈, 5'-데옥시-5-플루오로시티딘, 시타라빈, 3'-에티닐시티딘에 관하여 구조식을 나타낸다.
겜시타빈
Figure pct00005

5'-데옥시-5-플루오로시티딘
Figure pct00006

시타라빈
Figure pct00007

3'-에티닐시티딘
Figure pct00008

본 발명의 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체로서는, 상기 화학식(III)[식 중, R1은 수소원자 또는 (C1~C6)알킬기를 나타내고, R3은 결합기를 나타내며, R4는 수소원자 또는 (C1~C6)아실기를 나타내고, R5는 화학식(I) 또는 화학식(II)[식 중, R6, R7, R8, CX-CY 및 A는 상기와 동일한 의미를 나타냄]로 표시되는 치환기를 나타내며, b는 5~11500의 정수를 나타내고, p 및 q는 각각 독립적으로 1~3의 정수를 나타내며, i는 5~200의 정수를 나타내고, n은 0~200의 정수를 나타내고, 단 i+n은 10~300의 정수를 나타낸다］로 표시되는 화합물이 바람직하다.
R1에 있어서의 (C1~C6)알킬기로서는, (C1~C6)의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 (C1~C4)알킬기를 들 수 있고, 예컨대, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기 등을 들 수 있다.
화학식(III)에 있어서의 R1으로서는 메틸기가 특히 바람직하다.
R4에 있어서의 (C1~C6)아실기로서는 특히 한정되지 않고, 바람직하게는 (C1~C3)아실기를 들 수 있고, 예컨대, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기 등을 들 수 있다.
화학식(III)에 있어서의 R4로서는 아세틸기가 특히 바람직하다.
R5는 화학식(I) 또는 화학식(II)로 표시되는 치환기이고, 상기 치환기는 상술한 바와 같으며, 바람직한 기도 동일하다.
R3의 결합기는, 폴리에틸렌 글리콜 구조 부분과 10 이상의 카르복시기를 갖는 폴리머와의 블록 공중합체에 있어서 폴리에틸렌 글리콜 구조 부분의 10 이상의 카르복시기를 갖는 폴리머와의 결합측의 말단부를 구성하는 구조 부분이고, 헤테로 원자를 통하고 있어도 좋은 직쇄 또는 분기쇄의 (C1~C20)알킬렌기이다. 상기 헤테로 원자로서는 산소원자, 질소원자, 황원자 등을 들 수 있다.
상기 결합기로서는, 예컨대, 상기 화학식(IV), 화학식(V), 화학식(VI)으로 표시되는 기를 들 수 있다. 여기서 메틸렌 수 r은 1~6의 정수이며, 2~4가 바람직하고, 3이 특히 바람직하다.
R3의 결합기로서는 화학식(IV)[ｒ=3］로 표시되는 트리메틸렌기가 특히 바람직하다.
화학식(III)에 있어서의 p 및 q는 각각 독립적으로 1~3의 정수이지만, R3의 결합기에 의해 규정된다. 예컨대, 결합기가 화학식(IV)로 표시되는 기의 경우, p =q=1이고, 결합기가 화학식(V)로 표시되는 기의 경우, p=2, q=1이며, 결합기가 (VI)로 표시되는 기의 경우, p=2, q=2이다.
화학식(III)에 있어서의 b는 5~11500 정도의 정수이며, 바람직하게는 8~2300정도의 정수이며, 더욱 바람직하게는 100~300 정도의 정수이다. 폴리에틸렌 글리콜 구조 부분의 분자량으로서는 300~500000 정도이고, 바람직하게는 500~100000 정도이며, 더욱 바람직하게는 1000~50000 정도이다. 본 발명에 있어서의 분자량이라는 것은 GPC법으로 측정한 중량평균 분자량이다.
화학식(III)에 있어서의 i는 5~200의 정수, 바람직하게는 5~90이며, n은 0~200의 정수, 바람직하게는 0~90이고, 또 전체 글루타민산 수 (i+n)은 10~300의 정수, 바람직하게는 10~100 정도, 특히 바람직하게는 10~60 정도이다. 전체 글루타민산 수 (i+n)에 대한 시티딘계 대사길항제의 결합한 글루타민산 수 (i)의 비율은 10~100%이고, 바람직하게는 20~100%이며, 더욱 바람직하게는 40~100%이다.
화학식(III)에 있어서의 폴리글루타민산의 각 구성 부분은, 그의 결합 순서는 한정되지 않고, 블록형이어도 랜덤형이어도 좋다.
본 발명의 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체의 분자량은 1000~600000 정도, 바람직하게는 1100~110000 정도, 더욱 바람직하게는 1500~80000 정도이다.
본 발명의 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체 중의 화학식(I) 또는 화학식(II)의 치환기는, 1분자 중에 각각이 혼재하고 있어도 한쪽으로만 있어도 좋고, R6, R7, R8의 기도 1분자 중에서 동일하여도 상이하여도 좋다.
본 발명의 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체는, 수중에서 폴리에틸렌 글리콜 구조 부분을 외각으로 하고, 시티딘계 대사길항제가 링커를 통하여 결합하고 있는 소수성인 폴리머를 내각으로 하는 미셀을 형성하여도 좋다.
본 발명의 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체의 제조에 관해서 이하에 예시하지만, 제조법이 이들에 한정되는 것은 아니다.
먼저, 상기 화학식(I) 또는 화학식(II)로 표시되는 링커 부분이 부착된 시티딘계 대사길항제 유도체를 제조한다. 즉, 보호한 아미노기와 카르복시기를 갖는 숙신산 모노아미드 유도체 또는 보호한 아미노기와 카르복시기를 갖는 말레인산 모노아미드 유도체와, 시티딘계 대사길항제를 유기 용매 중, 탈수 축합제를 사용하여 시티딘계 대사길항제의 4위치 아미노기와 아미드를 결합시켜, 보호기를 탈보호하여, 아미노기를 갖고 시티딘계 대사길항제가 결합한 숙신산 모노아미드 유도체 또는 아미노기를 갖고 시티딘계 대사길항제가 결합한 말레인산 모노아미드 유도체를 얻는다.
이어서, 문헌에 기재 또는 그것을 이용하여 얻을 수 있는 폴리에틸렌 글리콜 구조 부분과 폴리글루타민산의 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기와 상기 유도체를유기 용매 중, 탈수 축합제를 사용하여 아미드 결합시키는 방법이다.
더욱 상세하게 설명한다. 예컨대, tert-부톡시카르보닐기(Boc)로 아미노기를 보호한 숙신산 모노아미드 유도체와 3'-에티닐시티딘을 양자가 용해하는 유기 용매, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI), N-메틸피롤리돈(NMP) 등의 비프로톤성 극성 용매에 용해시키고, 0~180℃, 바람직하게는 5~50℃에서 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIPCI), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(WSC) 염산염, 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드록시퀴놀리논(EEDQ), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄크롤리드(DMT-MM), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄　헥사플루오로인산염(HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄　헥사플루오로인산염(HATU), (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-2-모르폴리노-카르베늄　헥사플루오로인산염 (COMU)등의 탈수 축합제를 사용한 반응에 축합체를 얻는다. 반응물로부터 필요에 따라 분리정제 공정을 경유하여 시토신 염기의 4위치 아미노기와의 아미드 결합체를 얻어도 좋다. 또, 탈수축합제로서 디이소프로필 카르보디이미드(DIPCI) 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(WSC) 염산염, 반응보조제로서 1-히드록시-1H-벤조트리아졸(HOBt) 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt)의 사용, 또는 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드록시퀴놀리논(EEDQ), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄크롤리드(DMT-MM), (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-2-모르폴리노-카르베늄　헥사플루오로인산염(COMU)의 탈수 축합제만의 사용에 의해 목적으로 하는 시토신 염기의 4위치 아미노기와의 아미드 결합체를 우선적으로 제조할 수 있어, 그의 제조 방법이 실용상 바람직하다. 또한, 시티딘계 대사길항제가 카르복시기와 반응하는 외의 관능기를 보호하여 축합반응시키고, 반응 후에 적당한 단계에서 탈보호하여도 좋다.
이어서, Boc를 탈보호하여 국제공개 2006/120914호 팜플렛에 기재된 방법에 의해 제조되는 메톡시폴리에틸렌 글리콜-폴리글루타민산 블록 공중합체와, 상기와 동일한 용매 중, 상기와 동일한 탈수축합제를 사용하고, 필요에 따라서 반응보조제를 사용하여 아미드 결합시켜, 본 발명의 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체로 한다.
본 발명의 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체는, 결합하고 있는 시티딘계 대사길항제의 약효에 상당하는 질환을 적응증(indications)으로 하는 의약으로서 사용할 수 있다. 예컨대, 항암제, 항바이러스제 등이다. 이와 같은 용도도 본 발명에 포함된다. 상기 고분자 유도체는, 주사제, 정제, 산제 등의 통상 사용되고 있는 제형으로 사용될 수 있다. 제형화에 있어서 통상 사용되고 있는 약학적으로 허용되는 담체, 예컨대 결합제, 윤택제, 붕괴제, 용제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 보존제, 무통화제, 색소, 향료 등을 사용하여도 좋다.
본 발명의 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체는 주사제로서 사용하는 것이 바람직하고, 통상 예컨대 물, 생리적 식염수, 5% 포도당 또는 만니톨액, 수용성 유기 용매(예컨대, 글리세롤, 에탄올, 디메틸술폭사이드, N-메틸피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 크레모포르 등 및 그들의 혼합액) 및 물과 상기 수용성 유기 용매의 혼합액 등에 용해시켜 사용된다.
본 발명의 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체의 투여량은, 그의 시티딘계 대사길항제의 특성, 환자의 성별, 연령, 생리적 상태, 적응증, 병태 등에 따라 당연히 변경될 수 있지만, 비경구적으로, 통상, 성인 1일당 활성성분으로서 0.01~500 mg/m2, 바람직하게는 0.1~250mg/m2를 투여한다. 주사에 의한 투여는, 정맥, 동맥, 환부(종양부) 등에 행해진다.
본 발명의 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체의 사용시에, 본 발명의 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체에 포함되는 2 이상의 화합물을 혼합하여 사용하여도 좋다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명한다. 단, 본 발명이 이들의 실시예에 한정되는 것은 아니다. 실시예 중에서 본 발명의 화합물이 수용액 중에서 미셀 등의 입자를 형성하는 경우, 상기 입자의 크기(입경)는 동적광산란법에 의한 가우스 분포 분석 또는 정적광산란법에 의한 RMS 반경으로 나타내고, 전자는 ZetaPotential/Particle sizer NICOMPTM 380ZLS(Particle Sizing Systems사 제조)에 의해, 후자는 DAWN EOSTM(Wyatt Technology 사 제조)에 의해 측정하여 산출하였다.
합성예 1　N-( tert - 부톡시카르보닐 )아스파라긴산-1- 페닐부틸아미드 -4- 벤질에스테르(화합물 1)의 합성
4.27ｇ의 N-(tert-부톡시카르보닐)아스파라긴산-4-벤질에스테르 ((주)펩티드연구소 제조)와 2.1 mL의 1-페닐부틸아민을 40 mL의 DMF에 용해한 후, 2.70g의 WSC 염산염과 1.93 g의 HOBt를 가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸에 의해 추출하며, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 아세트산 에틸을 증류제거하며, 이어서 진공건조시켜 화합물 1을 3.94 g 얻었다.
MS: m/z　477(M+Na)+：C26H34N2O5(M+Na)+로서의 계산치 477
합성예 2　N-( tert - 부톡시카르보닐 )아스파라긴산-1- 페닐부틸아미드(화합물 2)의 합성
합성예 1에서 얻은 3.50g의 화합물 1을 아세트산에틸 15 mL에 용해하고, 5%팔라듐탄소(수분함량 50%) 0.656g을 가한 후, 계내를 수소치환하고, 실온에서 하룻밤 교반하여 수소화 분해시켰다. 5% 팔라듐탄소를 여과하고, 아세트산에틸 80 mL 로 수세한 후, 유기층을 모으고, 감압하에서 아세트산에틸을 증류제거하고, 이어서 진공건조하여 화합물 2를 2.58g 얻었다.
MS: m/z　387(M+Na)+：C19H28N2O5(M+Na)+로서의 계산치　387
합성예 3　N-( tert - 부톡시카르보닐 )아스파라긴산-1- 페닐부틸아미드 -4-(3'- 에티닐시티딘 )아미드(화합물 3)의 합성
합성예 2에서 얻은 754 mg의 화합물 2, 500 mg의 3'-에티닐시티딘 및 275 mg의 HOBt를 4 mL의 DMF에 용해한 후, 계내를 아르곤 치환하고, 353 mg의 WSC 염산염을 가하여 20℃에서 10시간 교반하였다. 이어서, 377 mg의 화합물 2와 177 mg의 WSC 염산염을 가하여 20℃에서 3시간, 이어서 177 mg의 WSC 염산염을 가하여 20℃에서 2시간, 또한 189 mg의 화합물 2와 177 mg의 WSC 염산염을 가하여 20℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 아세트산에틸에 의해 추출하여, 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액, 포화 염화 나트륨 수용액으로 순차 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 아세트산에틸을 증류제거하고, 얻어진 추출물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)에 의해 정제하여, 화합물 3을 716 mg 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, ppm)：1.35(s, 9H), 1.3-1.6(ｍ, 4H), 2.55(ｍ, 2H), 2.6-2.7(ｍ, 2H), 3.06(ｍ, 2H), 3.16(s, 1H), 3.54(s, 1H), 3.6-3.7(ｍ, 2H), 3.96(ｍ, 1H), 4.14(d,1H), 4.3(br, 1H), 5.0(br, 1H), 5.87(d,1H), 5.93(br, 1H), 7.01(d,1H), 7.1-7.2(ｍ, 5H), 7.80(br, 1H), 8．31(d,1H), 10.87(s, 1H)
MS: m/z　614(M+H)+：C29H37N5O9(M+H)+로서의 계산치　614
합성예 4　아스파라긴산-1- 페닐부틸아미드 -4-(3'- 에티닐시티딘 )아미드(화합물 4)의 합성
합성예 3에서 얻은 860 mg의 화합물 3을 아세트산에틸 3.5 mL에 용해한 후, 3.5 mL의 4N-HCl/AcOEt를 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료후, 감압하에서 아세트산에틸을 증류제거하여 화합물 4를 710 mg 얻었다.
MS: m/z　514(M+H)+：C25H31N5O7(M+H)+로서의 계산치　514
실시예 1　분자량 12000의 메톡시폴리에틸렌 글리콜 구조 부분과 중합 부분과 중합수가 21인 폴리글루타민산 부분으로 이루어지는 블록 공중합체, 아스파라긴산-1- 페닐부틸아미드 -4-(3'- 에티닐시티딘 )아미드와의 아미드 결합체: 화학식( III )의 R 1 = 메틸기, R 3 = 트리메틸렌기 , R 4 = 아세틸 기, R 7 및 R 8 = 수소 원자, R 6 = 1-페닐부틸기, p = q = 1, i+n = 21, b = 273 (화합물 5)의 합성
국제공개 2006/120914호 팜플렛에 기재된 방법에 의해 제조한 503 mg의 메톡시폴리에틸렌 글리콜-폴리글루타민산 블록 공중합체를 9 mL의 DMF에 용해하였다. 합성예 4에서 얻은 600 mg의 화합물 4,197μL의 트리에틸아민, 227μL의 DIPCI 및 96 mg의 HOBt를 가하고, 20℃에서 24시간 교반하였다. 또한, 55μL의 트리에틸아민 과 114μL의 DIPCI를 가하고 3시간 교반한 후, 반응액을 에탄올 9 mL 및 디이소프로필에테르 72 mL의 혼합용액에 천천히 적하하였다. 실온에서 1시간 교반하고, 침전물을 여과하여 얻고 에탄올/디이소프로필에테르(1/8(v/v), 20 mL)로 세정하였다. 침전물을 아세토니트릴 12 mL에 용해시키고, 에탄올 15 mL 및 디이소프로필에테르 90 mL의 혼합용액에 천천히 적하하고 실온에서 1시간 교반하고, 침전물을 여과하여 얻고 에탄올/디이소프로필에테르(1/8(v/v), 20 mL)로 세정하였다. 침전물을 아세토니트릴 10 mL 및 물 10 mL에 용해하고, 이온 교환수지(다우 케미컬 제조 다우엑스 50(H+), 2 mL)를 가하여 교반하고, 수지를 여과하여 얻고 아세토니트릴/물(1/1(v/v), 30 mL)로 세정하였다. 얻어진 용액으로부터 아세토니트릴을 감압하 증류제거하고, 이어서 동결건조하여 화합물 5를 580 mg 얻었다.
화합물 5에 결합한 3'-에티닐시티딘의 함량은, 화합물 5에 1N-수산화 나트륨 수용액를 가하고 37℃에서 1시간 교반한 후, 유리한 3'-에티닐시티딘을 HPLC(고속 액체 크로마토그래피)로 분석하고, 미리 3'-에티닐시티딘에 의해 얻은 검량선을 사용하여 계산하여 구하였다. 그 결과, 결합한 3'-에티닐시티딘의 함량은 19.4%(w/w)이었다.
화합물 5의 수용액(1mg/mL)을 사용하여 가우스 분포분석 및 정적광산란법에 의한 RMS반경을 산출해 보니, 각각 18 nｍ(volume weighting), 11 nｍ이었다. 이들로부터 화합물 5는 수중에서 미셀을 형성하고 있는 것으로 생각된다.
합성예 5　N-( tert - 부톡시카르보닐 )아스파라긴산-1- 부틸아미드 -4- 벤질에스테르(화합물 6)의 합성
　4.27g의 N-(tert-부톡시카르보닐)아스파라긴산-4-벤질에스테르와 1.31 mL의 n-부틸아민을 25 mL의 DMF에 용해한 후, 2.93g의 WSC 염산염과 1.93g의 HOBt를 가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압하에서 아세트산 에틸을 증류제거하고, 이어서 진공건조하여 화합물 6을 5.12 g 얻었다.
합성예 6　N-( tert - 부톡시카르보닐 )아스파라긴산-1- 부틸아미드(화합물 7)의 합성
합성예 5에서 얻은 5.09g의 화합물 6을 아세트산에틸 15 mL에 용해하고, 5%팔라듐탄소(수분함량 50%) 0.656g을 가한 후, 계내를 수소치환하고, 실온에서 하룻밤 교반하여 수소화 분해시켰다. 5% 팔라듐탄소를 여과하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 유기층을 모으고, 감압하에서 아세트산에틸을 증류제거하고, 이어서 진공건조하여 화합물 7을 4.05g 얻었다.
합성예 7　N-( tert - 부톡시카르보닐 )아스파라긴산-1- 부틸아미드 -4-(3'- 에티닐시티딘 )아미드(화합물 8)의 합성
합성예 6에서 얻은 596 mg의 화합물 7, 500 mg의 3'-에티닐시티딘 및 275 mg의 HOBt를 4 mL의 DMF에 용해한 후, 계내를 아르곤 치환하고, 353 mg의 WSC 염산염을 가하고 20℃에서 9시간 교반하였다. 이어서, 298 mg의 화합물 7과 177 mg의 WSC염산염을 가하고 20℃에서 3시간, 이어서 298 mg의 화합물 7과 177 mg의 WSC 염산염을 가하고 20℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 아세트산에틸에 의해 추출하여, 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화 나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 아세트산에틸을 증류제거하고, 얻어진 추출물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)에 의해 정제하여, 화합물 8을 590 mg 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, ppm)：0.85(t, 3H), 1.2-1.3(ｍ, 4H), 1.36(s, 9H), 2.5-2.7(ｍ, 2H), 3.03(ｍ, 2H), 3.53(s, 1H), 3.6-3.7(ｍ, 2H), 3.96(ｍ, 1H), 4.14(ｍ, 1H), 4.28(ｍ, 1H), 5.08(ｍ, 1H), 5.87(d,1H), 5.92(ｍ, 2H), 7.00(d,1H), 7.20(d,1H), 7.75(ｍ, 1H), 8．32(d,1H), 10.86(s, 1H)
MS: m/z　538(M+H)+：C23H33N5O9 (M+H)+ 로서의 계산치　538
합성예 8　아스파라긴산-1- 부틸아미드 -4-(3'- 에티닐시티딘 )아미드(화합물 9)의 합성
합성예 7에서 얻은 590 mg의 화합물 8을 아세트산에틸 3 mL 에 용해한 후, 2.7 mL의 4N-HCl/AcOEt를 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료후, 감압하에서 아세트산에틸을 증류제거하여 화합물 9를 500 mg 얻었다.
MS: m/z　438(M+H)+：C19H27N5O7 (M+H)+로서의 계산치　438
실시예 2　분자량 12000의 메톡시폴리에틸렌 글리콜 구조 부분과 중합수가 21인 폴리글루타민산 부분으로 이루어지는 블록 공중합체와 아스파라긴산-1- 부틸아미드 -4-(3'- 에티닐시티딘 )아미드와의 아미드 결합체: 화학식( III )의 R 1 = 메틸기, R 3 = 트리메틸렌기 , R 4 = 아세틸기 , R 7 및 R 8 = 수소원자 , R 6 = 1-부틸기, p =q= 1, i+n= 21, b = 273 (화합물 10)의 합성
국제공개 2006/120914호 팜플렛에 기재된 방법에 의해 제조한 438 mg의 메톡시폴리에틸렌 글리콜-폴리글루타민산 블록 공중합체를 8 mL의 DMF에 용해하고, 35℃에서 15분 교반한 후, 20℃에서 1시간 교반하였다. 합성예 8에서 얻은 450 mg의 화합물 9, 172μL의 트리에틸아민, 198μL의 DIPCI 및 84 mg의 HOBt를 가하고, 20℃에서 24시간 교반하였다. 또한, 48μL의 트리에틸아민과 99μL의 DIPCI를 가하고 3시간 교반한 후, 반응액을 에탄올 8 mL 및 디이소프로필에테르 64 mL의 혼합용액에 천천히 적하하였다. 실온에서 1시간 교반하고, 침전물을 여과하여 얻고 에탄올/디이소프로필에테르(1/8(v/v), 18 mL)로 세정하였다. 침전물을 1 ml의 DMF 및 7 mL의 아세토니트릴의 혼합 용매에 용해하고, 에탄올 8 mL 및 디이소프로필에테르 64 mL의 혼합용액에 천천히 적하하고, 실온에서 1시간 교반하고, 침전물을 여과하여 얻고 에탄올/디이소프로필에테르(1/8(v/v), 18 mL)로 세정하였다. 침전물을 아세토니트릴 13.5 mL 및 물 4.5 mL에 용해한 후, 이온교환수지(다우케미컬 제조 다우엑스 50(H+), 5 mL)를 가하여 교반하고, 수지를 여과하여 얻고 아세토니트릴/물(1/1(v/v), 25 mL)에 의해 세정하였다. 얻어진 용액으로부터 아세토니트릴을 감압하 증류제거하고, 이어서 동결건조하여 화합물 10을 560 mg 얻었다.
화합물 10에 결합한 3'-에티닐시티딘의 함량은, 실시예 1과 동일하게 가수분해한 후에 HPLC(고속 액체 크로마토그래피)를 이용하여 분석하였다. 결합한 3'-에티닐시티딘의 함량은 20.9%(w/w)이었다.
화합물 10의 수용액(1 mg/mL)을 사용하여 가우스 분포분석을 행해보니, 산란강도가 약하고, 이 농도에서 화합물 10은 수중에서 미셀을 형성하고 있지 않는 것으로 생각되었다.
합성예 9　N-( tert - 부톡시카르보닐 )아스파라긴산-1- 아다만탄 메틸아미드 -4-벤질에스테르( 화합물 11)의 합성
10.3g의 N-(tert-부톡시카르보닐)아스파라긴산-4-벤질에스테르와 5.17g의 1-아다만탄 메틸아민을 100 mL의 DMF에 용해한 후, 7.15ｇｍ의 WSC 염산염과 4.72g의 HOBt를 가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸에 의해 추출하여, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액을 세정하며, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 아세트산에틸을 증류제거하고, 이어서 진공건조하여 화합물 11을 15.0g 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, ppm)：1.42(s, 6H), 1.46(s, 9H), 1.61(d,3H), 1.70(d,3H), 1.97(s, 3H), 2.71-2.76(ｍ, 1H), 2.91-2.96(ｍ, 2H), 3.03(dd,1H), 4.50(br, 1H), 5.11(d,1H), 5.16(d,1H), 5.74(br, 1H), 6．56(br, 1H), 7.38-7.31(ｍ, 5H)
MS: m/z　493(M+Na)+：C27H38N2O5(M+Na)+로서의 계산치　493
합성예 10　N-( tert - 부톡시카르보닐 )아스파라긴산-1- 아다만탄메틸아미드(화 합물 12)의 합성
합성예 9에서 얻은 15.0g의 화합물 11을 아세트산에틸 75 mL에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(수분함량 50%) 1.5g을 가한 후, 계내를 수소치환하고, 실온에서 2일간 교반하여 수소화 분해시켰다. 10% 팔라듐탄소를 여과하고, 아세트산에틸 20 mL로 세정한 후, 유기층을 모으고, 감압하에서 아세트산에틸을 증류제거하고, 이어서 진공건조하여 화합물 12를 9.22g 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, ppm): 1.46(s, 15H), 1.61(d,3H), 1.70(d,3H), 1.96(s, 3H), 2.71-2.77(ｍ, 1H), 2.89-3.06(ｍ, 3H)4.49(br, 1H), 5.76(br, 1H), 6．77(br, 1H)
MS: m/z　403(M+Na)+：C20H32N2O5(M+Na)+로서의 계산치　403
합성예 11　N-( tert - 부톡시카르보닐 )아스파라긴산-1- 아다만탄 메틸아미드 -4-(3'-에 티닐시 티딘)아미드(화합물 13)의 합성
합성예 10에서 얻은 1.88g의 화합물 12, 1.10g의 3'-에티닐시티딘 및 658 mg의 HOBt를 20 mL의 DMF에 용해한 후, 동결탈기를 실시하였다. 914 mg의 WSC 염산염을 가하고 20℃에서 9시간 교반하였다. 이어서, 313 mg의 화합물 12와 141 mg의 WSC 염산염을 가하고 20℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸에 의해 추출하여, 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하며, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 아세트산에틸을 증류제거하고, 얻어진 추출물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/n-Hexane)에 의해 정제하여 화합물 13을 1.47g 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, ppm): 1.41(s, 9H), 1.45(s, 6H), 1.58(d,3H), 1.67(d,3H), 1.93(s, 3H), 2.64(br, 2H), 2.92-3.22(ｍ, 5H), 4.00(br, 1H), 4.30(br, 1H), 4.49(br, 1H), 4.68(br, 1H), 5.18(br, 1H), 5.85(br, 1H), 5.26(br, 1H), 7.01(br, 1H), 7.45(br, 1H), 7.71(br, 1H), 8．22(br, 1H), 10.5(br, 1H)
MS: m/z　630(M+H)+：C31H43N5O9(M+H)+로서의 계산치　630
합성예 12　아스파라긴산-1- 아다만탄 메틸아미드 -4-(3'- 에티닐시티딘 )아미드 (화합물 14)의 합성
합성예 11에서 얻은 1.47g의 화합물 13을 아세트산에틸 6 mL에 용해한 후, 6 mL의 4N-HCl/AcOEt를 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료후, 감압하에서 아세트산에틸을 증류제거하고, 이어서 진공건조하여 화합물 14를 1.20g 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD, ppm): 1.57(s, 6H), 1.70(br, 3H), 1.79(br, 3H), 2.00(s, 3H), 2.82(br, 2H), 3.15-3.20(ｍ, 5H), 4.05(br, 1H), 4.22(br, 1H), 4.36(br, 1H), 6．04(br, 1H), 7.37(br, 1H), 8．60(br, 1H)
MS: m/z　530(M+H)+：C26H35N5O7(M+H)+로서의 계산치　530
실시예 3　분자량 12000의 메톡시폴리에틸렌 글리콜 구조 부분과 중합수가 21인 폴리글루타민산 부분으로 이루어지는 블록 공중합체와 아스파라긴산-1- 아다만탄 메틸아미드 -4-(3'- 에티닐시티딘 )아미드와의 아미드 결합체: 화학식( III )의 R 1 =메틸기, R 3 = 트리메틸렌기 , R 4 = 아세틸기 , R 7 및 R 8 = 수소원자 , R 6 = 1- 아다만틸메틸 기, p = q = 1, i+n = 21, b = 273(화합물 15)의 합성
국제공개 2006/120914호 팜플렛에 기재된 방법에 의해 제조한 489 mg의 메톡시폴리에틸렌 글리콜-폴리글루타민산 블록 공중합체를 10 mL의 DMF에 용해하였다. 합성예 12에서 얻은 600 mg의 화합물 14, 192μL의 트리에틸아민, 221μL의 DIPCI 및 94.0 mg의 HOBt를 가하고, 20℃에서 19시간 교반하였다. 또한, 53μL의 트리에틸아민과 55μL의 DIPCI를 가하고 4시간 교반한 후, 반응액을 에탄올 10 mL 및 디이소프로필에테르 90 mL의 혼합용액에 천천히 적하하였다. 실온에서 1시간 교반하고, 침전물을 여과하여 얻고 에탄올/디이소프로필에테르(1/9(v/v), 10 mL)에서 세정하였다. 침전물을 8 mL의 DMF에 용해하고, 에탄올 10 mL 및 디이소프로필에테르 90 mL의 혼합용액에 천천히 적하하며, 실온에서 1시간 교반하고, 침전물을 여과하여 얻고 에탄올/디이소프로필에테르(1/9(v/v), 4 mL)로 세정하였다. 침전물을 아세토니트릴 10 mL 및 물 10 mL에 용해한 후, 이온교환 수지(다우케미컬 제조 다우엑스 50(H+), 1 mL)를 가하여 교반하고, 수지를 여과하여 아세토니트릴/물(1/1(v/v), 10 mL)에 의해 세정하였다. 얻어진 용액으로부터 아세토니트릴을 감압하 증류제거하고, 이어서 동결건조하는 것에 의해 화합물 15를 775 mg 얻었다.
화합물 15에 결합한 3'-에티닐시티딘의 함량은, 실시예 1과 동일하게 가수분해한 후에 HPLC(고속 액체 크로마토그래피)를 이용하여 분석하여 계산하였다. 결합한 3'-에티닐시티딘의 함량은 19.5%(w/w)이었다.
화합물 15의 수용액(1 mg/mL)을 사용하여 가우스 분포분석 및 정적광산란법에 의한 RMS 반경 산출을 행해보니, 각각 20 nｍ(volume weighting), 13 nｍ이었다. 따라서, 화합물 15는 수중에서 미셀을 형성하고 있는 것으로 생각되었다.
합성예 13　 페닐알라닌페닐부틸에스테르(화합물 16)의 합성
5.03g의 페닐알라닌과 22.8g의 4-페닐-1-부탄올을 1,4-디옥산 17 mL 중에 가하고, 17 mL의 4N-HCl/1,4-디옥산을 가하고 실온에서 4일간 교반하였다. 여과하여 여액에 디에틸에테르 450 mL를 가하고 실온에서 1.5시간 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸에테르 50 mL로 세정한 후, 진공건조하여 화합물 16을 5.90g 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, ppm): 1.44-1.55(ｍ, 4H), 2.53(t, 2H), 3.31 (dd,2H), 3.44(dd,2H), 4.05(t, 2H), 4.44(dd,1H), 7.11-7.29(ｍ, 10H), 8．74(br, 2H)
MS: m/z　298(M+H)+：C19H23NO2 (M+H)+로서의 계산치　298
합성예 14　N-( tert - 부톡시카르보닐 )아스파라긴산-1-페닐알라닌-(4- 페닐부틸 에스테르)아미드-4- 벤질에스테르 (화합물 17)의 합성
2.08g의 N-(tert-부톡시카르보닐)아스파라긴산-4-벤질에스테르와 합성예 13에서 얻은 2.18g의 화합물 16을 20 mL의 DMF에 용해한 후, 1.43g의 WSC 염산염과 0.943g의 HOBt를 가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하며, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 아세트산에틸을 증류제거하고、이어서 진공건조하여 화합물 17을 1.18g 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, ppm): 1.42(s, 6H), 1.57-1.61(ｍ, 4H), 2.60(t, 2H), 2.69(dd,1H), 3.02-3.08(ｍ, 3H), 4.04-4.13(ｍ, 2H), 4.52(br, 1H), 4.78(dd,1H), 5.11(d,1H), 5.14(d,1H), 5.62(br, 1H), 6．95(br, 1H), 7.12-7.38(ｍ, 15H)
MS: m/z　625(M+Na)+：C35H42N2O7(M+Na)+로서의 계산치　625
합성예 15　N-( tert - 부톡시카르보닐 )아스파라긴산-1-페닐알라닌-(4- 페닐부틸 에스테르)아미드(화합물 18)의 합성
합성예 14에서 얻은 1.18g의 화합물 17을 아세트산에틸 5 mL에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소(수분함량 50%) 0.118g을 가한 후, 계내를 수소치환하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 10% 팔라듐 탄소를 여과하고, 아세트산에틸 20 mL로 세정한 후, 유기층을 모으고, 감압하에서 아세트산에틸을 증류제거하고, 이어서 진공건조하여 화합물 18을 1.18g 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, ppm): 1.42(s, 19H), 1.58(ｍ, 4H), 2.60(t, 2H), 2.70(dd,1H), 2.98-3.09(ｍ, 3H), 4.03-4.12(ｍ, 2H), 4.52(br, 1H), 4.79(dd,1H), 5.61(d,1H), 7.06-7.38(ｍ, 11H)
MS: m/z　535(M+Na)+: C28H36N2O7(M+Na)+로서의 계산치　535
합성예 16　N-( tert - 부톡시카르보닐 )아스파라긴산-1-페닐알라닌-(4- 페닐부틸 에스테르)-4-(3'- 에티닐시티딘 )아미드(화합물 19)의 합성
합성예 15에서 얻은 200 mg의 화합물 18, 87.0 mg의 3'-에티닐시티딘 및 55.0 mg의 HOBt를 2 mL의 DMF에 용해한 후, 동결탈기를 행하였다. 이어서, 70.6 mg의 WSC 염산염을 가하고 20℃에서 6시간 교반하였다. 이어서, 35.3 mg의 WSC 염산염을 가하고, 20℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸에 의해 추출하여, 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하며, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 아세트산에틸을 증류제거하고, 얻어진 추출물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/n-헥산)에 의해 정제하여, 화합물 19를 155 mg 얻었다.
MS: m/z　784(M+Na)+：C39H47N5O11(M+Na)+로서의 계산치　784
합성예 17　아스파라긴산-1-페닐알라닌-(4- 페닐부틸에스테르 )-4-(3'- 에티닐 시티딘)아미드(화합물 20)의 합성
합성예 16에서 얻은 155 mg의 화합물 19를 아세트산에틸 1 mL에 용해한 후, 510μL의 4N-HCl/AcOEt를 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료후, 감압하에서 아세트산에틸을 증류제거하고, 이어서 진공건조하여 화합물 20을 105 mg 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, ppm): 1.51(s, 4H), 2.22-2.24(ｍ, 3H), 2.78-3.07(ｍ, 4H), 3.31-4.18(ｍ, 6H), 4.50(s, 1H), 5.83(d,1H), 5.89(d,1H), 6．28(br, 1H), 7.19-7.26(ｍ, 11H), 8．34(br, 2H), 8．94(s, 1H), 9.09(br, 2H), 10.1(br, 1H), 11.3(br, 1H)
MS: m/z　684(M+Na)+：C34H39N5O9(M+Na)+로서의 계산치　684
실시예 4　분자량 12000의 메톡시폴리에틸렌 글리콜 구조 부분과 중합수가 21의 폴리글루타민산 부분으로 이루어지는 블록 공중합체와 아스파라긴산-1-페닐알라닌-(4- 페닐부틸에스테르 )-4-(3'- 에티닐시티딘 )아미드와의 아미드 결합체: 화학식( III )의 R 1 = 메틸기, R 3 = 트리메틸렌기 , R 4 = 아세틸기 , R 7 및 R 8 = 수소원자 , R 6 = 1-페닐알라닌-4- 페닐부틸에스테르 기, p = q = 1, i+n = 21, b = 273 (화합물 21)의 합성
국제공개 2006/120914호 팜플렛에 기재된 방법에 의해 제조한 66 mg의 메톡시폴리에틸렌 글리콜-폴리글루타민산 블록 공중합체를 2 mL의 DMF에 용해하였다. 합성예 17에서 얻은 100 mg의 화합물 20, 23μL의 트리에틸아민, 39μL의 DIPCI 및 13 mg의 HOBt를 가하고 20℃에서 4시간 교반하였다. 또한, 19μL의 트리에틸아민 과 20μL의 DIPCI를 가하고 16시간 교반한 후, 반응액을 에탄올 4 mL 및 디이소프로필에테르 36 mL의 혼합용액에 천천히 적하하였다. 실온에서 0.5시간 교반하고, 침전물을 여과하여 얻고 에탄올/디이소프로필에테르(1/9(v/v), 4 mL)로 세정하였다. 침전물을 소량의 DMF에 용해시키고, 아세트산에틸 4 mL 및 디이소프로필에테르 24 mL의 혼합용액에 천천히 적하하여 실온에서 3시간 교반하고, 침전물을 여과하여 얻고 아세트산에틸/디이소프로필에테르(1/6(v/v), 4 mL)로 세정하였다. 침전물을 아세토니트릴 2.5 mL 및 물 2.5 mL에 용해한 후, 이온교환수지(다우케미컬 제조 다우엑스 50(H+), 0.5 mL)를 가하여 교반하고, 수지를 여과하여 얻고 아세토니트릴/물(1/1(v/v), 3 mL)에 의해 세정하였다. 얻어진 용액으로부터 아세토니트릴을 감압하에서 증류제거하고, 이어서 동결건조하여 화합물 21을 36.5 mg 얻었다.
화합물 21에 결합한 3'-에티닐시티딘의 함량은, 실시예 1과 동일하게 가수분해한 후에 HPLC(고속 액체 크로마토그래피)를 사용하여 분석하여 계산하였다. 결합한 3'-에티닐시티딘의 함량은 22.5%(w/w)이었다.
화합물 21의 수용액(1 mg/mL)을 사용하여 가우스 분포분석 및 정적광산란법에 의한 RMS반경 산출을 행해보니, 각각 41nｍ(volume weighting), 40 nｍ이었다. 따라서, 화합물 21은 수중에서 미셀을 형성하고 있는 것으로 생각되었다.
실시예 5　분자량 5000의 2개의 메톡시폴리에틸렌 글리콜 부분과 중합수가 21인 폴리글루타민산 부분으로 이루어지는 블록 공중합체와 아스파라긴산-1- 아다만탄 메틸아미드 -4-(3'- 에티닐시티딘 )아미드와의 아미드 결합체: 화학식( III )의 R 1 = 메틸기, R 3 = 화학식(V)의 결합기, ｒ= 3, R 4 = 아세틸기 , R 7 및 R 8 = 수소원자 , R 6 = 1- 아다만틸메틸기 , i+n = 21, b = 114(화합물 22)의 합성
국제공개 2006/120914호 팜플렛에 기재된 방법을 이용하여 (메톡시폴리에틸렌 글리콜)2아민(SUNBRIGHT GL2-100PA: 니혼오일(주) 제조)로부터 제조한 413 mg의 (메톡시폴리에틸렌 글리콜)2-폴리글루타민산 블록 공중합체를 8.3 mL의 DMF에 용해하였다. 이어서, 합성예 12에서 얻은 570 mg의 화합물 14, 183μL의 트리에틸아민, 210μL의 DIPCI 및 89 mg의 HOBt를 가하고, 20℃에서 17시간 교반하였다. 또한, 51μL의 트리에틸아민과 105μL의 DIPCI를 가하고 3시간 교반한 후, 반응액을 에탄올10 mL 및 디이소프로필에테르 90 mL의 혼합용액에 천천히 적하하였다. 실온에서 0.5시간 교반하고, 침전물을 여과하여 얻고 에탄올/디이소프로필에테르 (1/9(v/v), 10 mL)로 세정하였다. 침전물을 8 mL의 DMF에 용해하고, 에탄올 10 mL 및 디이소프로필에테르 90 mL의 혼합용액에 천천히 적하하고, 실온에서 0.5시간 교반하고, 침전물을 여과하여 얻고 에탄올/디이소프로필에테르(1/9(v/v), 4 mL)로 세정하였다. 침전물을 아세토니트릴 35 mL 및 물 17.5 mL에 용해하고, 이온교환수지(다우케미컬 제조 다우엑스 50(H+), 5 mL)를 가하여 교반하고, 수지를 여과하여 얻고 아세토니트릴/물 (1/1(v/v), 10 mL ×2)에 의해 세정하였다. 얻어진 용액으로부터 아세토니트릴을 감압하 증류제거하고, 이어서 동결건조하는 것에 의해 화합물 22를 685 mg 얻었다.
화합물 22에 결합한 3'-에티닐시티딘의 함량은, 실시예 1과 동일하게 가수분해한 후, HPLC(고속 액체 크로마토그래피)를 이용하여 분석하여 계산하였다. 결합한 3'-에티닐시티딘의 함량은 20.2%(w/w)이었다.
화합물 22의 수용액(1 mg/mL)을 사용하여 가우스 분포분석 및 정적광산란법에 의한 RMS 반경 산출을 행해보니, 각각 14 nｍ(volume weighting), 8 nｍ이었다. 따라서, 화합물 22는 수중에서 미셀을 형성하고 있는 것으로 생각되었다.
시험예 1　3'- 에티닐시티딘 고분자 유도체의 효소 비존재하에서의 약제 방출
화합물 5, 화합물 10, 화합물 15, 화합물 21 및 화합물 22와 비교 화합물로서 국제공개 제2006/120914호 팜플렛 기재의 방법으로 작성한 폴리에틸렌 글리콜-폴리글루타민산 블록 공중합체에 3'-에티닐시티딘 유도체가 결합되어 있는 PEG-Glu-ECyd, 폴리에틸렌 글리콜-폴리글루타민산 블록 공중합체에 3'-에티닐시티딘과 페닐알라닌벤질에스테르가 결합되어 있는 PEG-Glu-(ECyd,PheOBzl)를 각각 PBS 용액(인산 완충 생리식염수；pH 7.4)에 1 mg/mL의 농도로 용해하고, 37℃에서 인큐베이트하였다. 각 고분자 유도체로부터 방출된 3'-에티닐시티딘을, HPLC를 사용하여 정량하였다. 정량치와 고분자 유도체의 약제 함유량으로부터 구한 고분자 유도체 중의 전체 약제량과의 비를 도 1 내지 도 3에 나타내었다.
도 1, 도 2 및 도 3으로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 고분자 유도체(화합물 5, 화합물 10, 화합물 15, 화합물 21 및 화합물 22)는 가수분해 효소가 존재하지 않아도 3'-에티닐시티딘을 방출하며, 아스파라긴산에 결합하고 있는 R6의 치환기에 의해 방출속도를 크게 변화시킬 수 있어, 비교 화합물에 비하여 방출속도는 동등 이상이었다. 특히 화합물 5 및 화합물 10은, PEG-Glu-ECyd 보다도 충분히 빠르게 3'-에티닐시티딘을 방출할 수 있었다. 한편, 비교 화합물은, 블록 공중합체에 숙신산 모노아미드 구조 부분을 가지지 않은 점에서 방출속도를 빠르게 할 수 없다. 이들의 결과는, 본 발명의 고분자 결합체가 약제 방출 속도의 조정능이 우수한 것을 나타내고 있다.
시험예 2　3'- 에티닐시티딘 유도체의 항종양 활성 시험
래트 피하에서 계대 배양하고 있는 래트 폐암 LC-11-JCK를 약 2 mm 각의 블록으로 하고, 투관침(over-needle catheter)을 이용하여 Ｆ344 누드 래트의 배측부 피하에 이식하였다. 종양 이식 후 13일째로부터 본 발명의 고분자 유도체(화합물 5, 화합물 10)를 표 1에 나타내는 투여량으로 정맥 내에 단일회 투여하였다. 또, 대조약(3'-에티닐시티딘；ECyd)은 Alzet pump를 이용하여 24시간 걸려 피하에 주입(infusion) 투여하였다. 각 화합물은 5% 포도당 용액에 용해하여 사용하였다. 투여량은, 체중 변동이 최대 감소율 10% 정도까지를 최대 투여량으로 하여, 그의 투여량으로부터 투여를 실시하였다.
투여 개시일 및 투여 개시후 23일째의 종양체적을, 종양의 장축(L mm) 및 단축(W mm)을 베니어 캘리퍼스로 계측하고, 종양 체적을 (LｘW2)/2에 의해 계산하여 무처리군(대조군)의 종양체적에 대한 상대적 종양 체적비로서 표 1에 타내었다.
Figure pct00009
이 결과, 본 발명의 고분자 유도체인 화합물 5, 화합물 10은, 대조약인 3'-에티닐시티딘과 비교하여, 체중변동이 최대 감소율 10% 정도 이하인 최대 투여량에 있어서 강한 항종양 효과를 나타내고, 또 그의 반량에서 대조약의 최대투여량과 동등한 효과를 갖는 것을 나타내었다.

Claims (10)

  1. 폴리에틸렌 글리콜 구조 부분과 10 이상의 카르복시기를 갖는 폴리머와의 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기에, 화학식(I) 또는 화학식(II)으로 표시되는 치환기가 결합되어 있는 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체:
    Figure pct00010

    식 중, R7, R8은 각각 독립하여 수소원자 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 (C1~C6)알킬기를 나타내고, R6은 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 (C1~C40)알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 (C1~C40)아르알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족 기, 카르복시기 가 보호된 아미노산 잔기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 당잔기를 나타내며, CX-CY는 CH-CH 또는 C=C(이중결합)를 나타내고, A는 시티딘계 대사길항제의 4위치 아미노기를 제외한 잔기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 10 이상의 카르복시기를 갖는 폴리머가 폴리아미노산 또는 그 유도체인 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체.
  3. 제2항에 있어서, 폴리아미노산이 폴리글루타민산인 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체가 화학식(III)으로 표시되는 화합물인 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체:
    Figure pct00011

    식 중, R1은 수소원자 또는 (C1~C6)알킬기를 나타내고, R3은 결합기를 나타내며, R4는 수소원자 또는 (C1~C6)아실기를 나타내고, R5는 화학식(I) 또는 화학식(II)로 표시되는 치환기를 나타내고,
    Figure pct00012

    식 중, R6, R7, R8, CX-CY 및 A는 상기와 동일한 의미를 나타냄,
    b는 5~11500의 정수를 나타내고, p 및 q는 각각 독립적으로 1~3의 정수를 나타내며, i는 5~200의 정수를 나타내고, n은 0~200의 정수를 나타내며, 또 i+n은 10~300의 정수를 나타냄.
  5. 제4항에 있어서, R1이 (C1~C3)알킬기, R3이 화학식(IV), (V) 또는 (VI)
    Figure pct00013

    [식 중, r은 1~6의 정수를 나타냄］로 표시되는 결합기, R4가 (C1~C3)아실기이며, b가 100~300의 정수이고, R3에 따라 p 및 q는 각각 1 또는 2이며, i가 5~90의 정수, n이 0~90의 정수이고, 또 i+n이 10~100의 정수인 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체.
  6. 제5항에 있어서, R1이 메틸기, R3이 트리메틸렌기, R4가 아세틸기, R5에 있어서의 R7, R8이 함께 수소원자이고, CX-CY가 CH-CH인 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체.
  7. 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 있어서, 시티딘계 대사길항제가 겜시타빈, 5'-데옥시-5-플루오로시티딘, 시타라빈 또는 3'-에티닐시티딘인 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체을 약효 성분으로 하는 항암제.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체을 약효 성분으로 하는 항바이러스제.
  10. 수중에서 미셀을 형성하는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체.
KR1020137011461A 2010-11-17 2011-11-16 신규한 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체 KR20140024833A (ko)

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