KR100476247B1 - 탁산 유도체 및 그를 함유하는 의약 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다음 일반식(1)
[식중, X 및 Y의 적어도 하나는 -CO-A-B 기 (A는 단일결합, 알킬렌카르보닐기 등을 나타내며, B는 치환 또는 비치환 피페리디노기 등을 나타낸다)이며, 그 나머지는 tert-부톡시카르보닐기 등을 나타내며, Z는 수소원자 또는 트리에틸렌실릴기를 나타낸다]로 표시되는 탁산 유도체 및 그를 함유하는 의약에 관한 것이다.
본 화합물은 물에 대한 용해도가 높고, 또한 항종양활성도 우수하다.

Description

탁산 유도체 및 그를 함유하는 의약 {TAXANE DERIVATIVES AND DRUGS CONTAINING THE SAME}
본 발명은 수용성이 우수한 탁산 유도체 또는 그의 염 및 이를 함유하는 의약에 관한 것이다.
다음 일반식 (i)
로 표시되는 택솔(등록상표)(i)은 주목나무(Taxus brevifolia)의 껍질에서 추출되는 디텔페노이드로서, Wall 등에 의해 최초로 분리, 구조결정되었다 (J. Am. Chem. Soc., 93, 2325, 1971). 이것은 자궁암이나 유방암에 대해 높은 유효성을 나타내는 것으로 보고되었다(Ann. int. Med. 111, 273, 1989).
그러나, 택솔은 물에 난용성인 화합물이기 때문에, 주사제로서 처방하기 위해서는 특수한 용제를 사용할 필요가 있어서 주사제로의 제조가 곤란하고, 또한 이러한 용제에 의한 부작용이 문제가 되고 있다.
이로 인해 최근에는 택솔의 수용성 유도체의 개발이 집중적으로 연구되고 있으나(Nicolaou, et al., Nature, 364, 464, 1993), 지금까지 만족할 만한 특성을 갖는 유도체는 발견되지 않고 있는 것이 현실이다.
따라서, 본 발명의 목적은 수용성이 개선되고, 나아가서는 높은 항종양활성을 갖는 새로운 택솔을 제공하는 데에 있다.
이러한 실정에서 본 발명자들은 예의 연구한 결과, 하기 일반식(1)로 표시되며, 3'- 또는 10- 위치에 특정 치환기를 갖는 탁산(택솔 골격의 일반명)이 용해도 및 항종양활성이 택솔에 비해 극히 높은 의약으로서 유용함을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 다음 일반식(1)
[식중, X 및 Y의 적어도 하나는 -CO-A-B기{여기서, A는 단일결합, -R-CO-, -R-OCO-, 또는 -R-NHCO- (R은 저급알킬렌기 또는 페닐렌기를 나타낸다)를 나타내며, B는 기 (여기서, R1은 수소원자, 치환 또는 비치환 알킬기 또는 아랄킬옥시카르보닐기를 나타낸다), 기 (여기서, R2는 아미노기, 모노알킬아미노기, 디알킬아미노기, 피페리디노기, 피롤리디노기 또는 모르폴리노기를 나타낸다), 또는 기 (여기서, R3, R5 및 R6은 각각 수소원자 또는 저급알킬기이며, R4는 저급알킬렌기를 나타낸다)를 나타낸다}를 나타내고, 다른 하나는 수소원자, 저급알카노일기, 벤조일기, 알콕시카르보닐기 또는 트리할로게노알콕시카르보닐기를 나타내고; Z는 수소원자, 트리알킬실릴기 또는 트리할로게노알콕시카르보닐기를 나타내고; Ac는 아세틸기를 나타내고; Bz는 벤조일기를 나타내며; Ph는 페닐기를 나타낸다]
로 표시되는 탁산 유도체 또는 그의 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 일반식(1)로 표시되는 탁산 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 의약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 일반식(1)로 표시되는 탁산 유도체 또는 그의 염 및 약리적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 일반식(1)로 표시되는 탁산 유도체 또는 그의 염의 의약으로서의 사용을 제공한다.
또한, 본 발명은 일반식(1)로 표시되는 탁산 유도체 또는 그의 염을 투여함을 특징으로 하는 종양치료 방법을 제공한다.
[발명을 수행하기 위한 최량의 형태]
본 발명에 따른 탁산 유도체는 일반식(1)로 표시되는 바와 같이, 3'-아미노기 및 10-옥시기의 하나 또는 양자가 -CO-A-B기 또는 -CO-A-B기류임을 특징으로 한다. 각각의 -CO-A-B기에서, A 중의 R로 표시되는 저급알킬렌기는 탄소수 1∼6인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기이며, 그 예로는 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 프로필렌기 및 테트라메틸렌기를 들 수 있으며, 메틸렌기, 에틸렌기 및 트리메틸렌기가 특히 바람직하다. A로 표시되는 특히 바람직한 구체예로는 단일결합, -C2H4-CO-, -C2H4-NHCO-, -CH2-OCO- 및 -C2H4-OCO-를 들 수 있다.
B로 표시되는 기들 중 피페라지노기의 치환기인 R1으로 표시되는 알킬기로는 탄소수 1∼10인 것을 들 수 있으며, 그 예로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-노닐기 및 n-데실기를 들 수 있으며, 이들 중, 탄소수가 1∼6의 것, 특히 탄소수 1∼3의 알킬기가 바람직하다. 이러한 알킬기의 치환기로는 모노알킬아미노카르보닐기 및 디알킬아미노카르보닐기를 들 수 있으며, C1-6알킬아미노카르보닐기 및 디-C1-6알킬아미노카르보닐기가 특히 바람직하다. 아랄킬옥시카르보닐기의 경우에는 페닐-C1-6알킬옥시카르보닐기가 바람직하며, 벤질옥시카르보닐기가 특히 바람직하다. 피페리디노기 치환기인 R2로 표시되는 알킬아미노기의 알킬기 부분의 예로는 상기 R1으로 표시되는 알킬기의 예와 같은 알킬기를 들 수 있으며, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 및 i-프로필기가 바람직하다. -N(R3)R4-N(R5)R6 기 중 R3, R5 및 R6으로 표시되는 저급알킬기로는 탄소수가 1∼6인 것을 들 수 있으며, 그 예로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기 및 tert-부틸기를 들 수 있으며, 메틸기가 특히 바람직하다. 또한 R4로 표시되는 저급알킬렌기로는 탄소수가 1∼6인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 들 수 있으며, 그 예로는 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 프로필렌기 및 테트라메틸렌기를 들 수 있으며, 에틸렌기가 특히 바람직하다. B로 표시되는 특히 바람직한 기의 예로는 피페리디노피페리디노기, 피롤리디노피페리디노기, 모르폴리노피페리디노기, 디알킬아미노피페리디노기 및 N-알킬피페라지노기를 들 수 있다.
한편, -CO-A-B 기가 X 또는 Y의 하나로서 결합된 것이 특히 바람직하다.
X 또는 Y 중의 어느 하나가 -CO-A-B기인 경우, 다른 하나는 수소원자, 저급알카노일기, 벤조일기, 알콕시카르보닐기 또는 트리할로게노알콕시카르보닐기이다. 여기서, 저급알카노일기로서는 탄소수가 2∼6인 것을 들 수 있고, 바람직한 예로는 아세틸기 및 프로피오닐기를 들 수 있다. 알콕시카르보닐기의 경우는 C1-6알콕시카르보닐기를 들 수 있고, 바람직한 예로는 메톡시카르보닐기 및 tert-부톡시카르보닐기를 들 수 있다. 또한, 트리할로게노알콕시카르보닐기의 경우는 트리할로게노-C1-6알콕시카르보닐기를 들 수 있고, 바람직한 예로는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기를 들 수 있다. -CO-A-B기 외에 X 및 Y로 표시되는 특히 바람직한 예로는 수소원자, 아세틸기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 벤조일기 및 tert-부톡시카르보닐기를 들 수 있다.
Z로 표시되는 기로는 수소원자, 트리알킬실릴기, 또는 트리할로게노알킬카르보닐기를 들 수 있으며, 이들 중 수소원자, 트리(C1-6알킬)실릴기 또는 트리할로게노(C1-6알콕시)카르보닐기가 바람직하며, 수소원자, 트리에틸실릴기 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 탁산 유도체의 염의 예로는 약리적으로 허용된 염, 예를 들면, 산염류, 요드화수소산염, 타르타르산염, 아세트산염, 메탄술폰산염, 말레산염, 숙신산염, 글루탈산염와 같은 음이온염류 및 알기닌, 리신 및 알라닌과 같은 아미노산의 염을 들 수 있다. 또한 본 발명에 따른 탁산 유도체 또는 그의 염은 수화물의 형태로 존재할 수 있으며, 이 역시 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따른 탁산 유도체(1) 또는 그의 염은 예를 들어서, 다음의 반응식(1) 또는 반응식(2)에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 (1)>
[식중, A, B, Z, Ac, Bz 및 Ph는 전기한 바와 같고, Y1은 수소원자, 저급알카노일기, 벤조일기, 알콕시카르보닐기 또는 트리할로게노알콕시카르보닐기를 나타내며, Cbz는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다]
즉, 원료로서 공지 화합물인 10-데아세틸바카틴 Ⅲ를 원료로 하고(ⅱ), 7- 및 10-히드록실기를 적당한 보호기로 보호한 후(ⅲ), 13-히드록실기를 옥사졸리디닐화하고(ⅳ), 그 옥사졸리디닐화된 화합물을 개환한 후(ⅴ), 수용성을 부여하는 B-A-CO기를 도입함으로서 본 발명에 따른 탁산 유도체(1a)를 얻을 수 있다.
10-데아세틸바카틴 Ⅲ에 대한 7- 및 10-히드록실기의 보호는 알카노일할라이드, 트리알킬실릴할라이드, 트리클로로에톡시카르보닐할라이드 등을 10-데아세틸바카틴 Ⅲ와 반응시킴으로서 행할 수 있고, 보호기의 경우는 히드록실기에 대한 공지의 보호기 중에서 선택하여 사용할 수 있으며, 트리에틸실릴(TES)기, 아세틸기류(Ac), 트리클로로에톡시카르보닐기류 등이 바람직하다.
그런 다음, 13-히드록실기를 옥사졸리디닐화하여 화합물(ⅳ)를 얻는다. 이 옥사졸리디닐화는 예를 들어, N-벤질옥시카르보닐(Cbz)-2,2-디메틸-4-페닐-옥사졸리딘카르복실산, DCC, 디메틸아미노피리딘(DMAP) 등과 같은 옥사졸리딘카르복실산의 유도체와 화합물(ⅲ)을 반응시킴으로서 행할 수 있다.
다음에, 얻어진 옥사졸리디닐화된 화합물(ⅳ)를 에탄올 등의 용매 중에서 산으로 처리하여 탈보호하고(탈TES), 이어서 팔라듐/탄소 존재하에서 접촉환원함으로서 옥사졸리딘환을 개환시킬 수 있다.
생성 화합물(ⅴ)의 3'-아미노기를 적당한 방법으로 아실화한 후, 본 발명을 특징짓는 수용성 부여작용이 있는 측쇄(B-A-CO-)를 도입함으로서 본 발명의 탁산 유도체(1a)를 성공적으로 제조할 수 있다.
아실화법의 예로는 적당한 염기의 존재하에서 산 유도체를 사용하는 방법과 축합제를 사용하는 방법을 들 수 있다.
상기 아실화에 사용되는 아실화제의 예로는 산클로라이드류, 산무수물류 및 산에스테르류, 및 이들 아실화제의 균등물을 들 수 있다.
B-A-CO-기를 도입하는 특정 방법으로서는, 4-디메틸아미노피페리디노카르복실화는, 예를 들면, THF와 같은 용매를 사용하면서 적당한 염기(예를 들면, n-부틸리튬)의 존재하에서 4-디메틸아미노피페리디노카르보닐클로라이드로 처리함으로서 달성될 수 있다.
<반응식 (2)>
[식중, A, B, Ac, Bz 및 Ph는 전기한 바와 같고, X1은 -CO-A-B기, 저급알카노일기, 벤조일기, 알콕시카르보닐기 및 트리할로게노알콕시카르보닐기를 나타내며, R7은 수소원자, 알콕시카르보닐기 또는 아랄킬옥시카르보닐기를 나타내며, R8 및 R9는 각각 수소원자, 알킬기, 할로게노알킬기 또는 알콕시페닐기를 나타내며 (단, R8 및 R9 중의 어느 하나가 할로게노알킬기 또는 알콕시페닐기이고, 그 나머지가 수소원자일때, R8 및 R9는 동시에 수소원자가 될 수 없다), Z'는 트리알킬실릴기(TES) 또는 알콕시카르보닐기를 나타낸다]
즉, 원료로서 공지의 10-데아세틸바카틴 Ⅲ를 제공하고(ⅱ), 그의 7-히드록실기를 트리알킬실릴기 등으로 보호한 후(ⅵ), 생성 화합물을 아실화하여 수용성을 부여하는 B-A-CO-기를 10-히드록실기에 도입하고(ⅶ), 13-히드록실기를 옥사졸리디닐화한 후, 그 옥사졸리디닐화된 화합물을 개환하여, 화합물(1b)를 얻고, 수용성을 부여하는 B-A-CO-기 또는 다른 아실기를 도입함으로서 목적하는 탁산 유도체(1c)는 얻을 수 있다.
10-데아세틸바카틴 Ⅲ의 7-히드록실기의 보호는 당 분야 공지의 방법에 따라 행할 수 있다. 구체적으로는, 트리알킬실릴클로라이드 또는 알콕시카르보닐클로라이드를 피리딘 중에서 처리함으로서 달성할 수 있다. 보호기로는 트리알킬실릴기가 바람직하며, 트리(C1-6알킬)실릴기가 보다 바람직하며, 트리에틸실릴기가 특히 바람직하다.
그런 다음, 화합물(ⅵ)의 10-히드록실기를 아실화하여 수용성을 부여하는 작용을 갖는 측쇄(B-A-CO-)가 도입된다.
아실화법으로는, 상기 반응식(1)과 동일한 방법으로 아실화를 행할 수 있다.
이어서, 13-히드록실기를 옥사졸리디닐화하여 화합물(ⅶ)를 얻는다. 옥사졸리디닐화는 상기 반응식(1)과 같은 방법으로 행할 수 있다.
이렇게 하여 얻어진 화합물(ⅶ)은 필요에 따라, 에탄올 등의 용매 중에서 산으로 처리하여 탈보호(탈TES 등)한 후, 팔라듐/탄소 존재하에서 접촉환원하여 옥사졸리디노환을 개환함으로서 화합물(1b)를 얻을 수 있다.
화합물(1b)는 아미노기를 B-A-COO-기로 치환하고, 그 아미노기를 알콕시카르보닐화하거나 벤조일기로 아미노기를 보호함으로서 본 발명의 화합물(1c)로 전환할 수 있다. 여기서, 알콕시카르보닐기는 C1-6알콕시카르보닐기를 들 수 있으며, t-부톡시카르보닐기가 특히 바람직하다. t-부톡시카르보닐화는 예를 들면, t-부톡시카르보닐-4,6-디메틸-2-메르캅토피리미딘 및 트리에틸아민 등으로 처리함으로써 얻을 수 있으며, 벤조일기 보호는 무수벤조산 등을 반응시킴으로써 행할 수 있다.
본 발명의 화합물(1)의 제조공정에 사용되는 다음 일반식(2)
[식중, A, B, Z, Ac 및 Bz는 전기한 바와 같고, E는 수소원자 또는 기
{식중, R7은 수소원자, 알콕시카르보닐기 또는 아랄킬옥시카르보닐기를 나타내며, R8 및 R9는 각각 수소원자, 알킬기, 할로게노알킬기 또는 알콕시페닐기를 나타낸다 (단, R8 및 R9 중의 어느 하나가 할로게노알킬기 또는 알콕시페닐기이고, 그 나머지가 수소원자일 때, R8 및 R9는 동시에 수소원자가 될 수 없다)}를 나타낸다]로 표시되는 화합물은 신규 화합물이며, 화합물(1)의 합성중간체로서 유용한 화합물이다.
R8 및 R9로 표시되는 기중 알킬기로서는 탄소수가 1∼10인 것을 들 수 있으며, 탄소수가 1∼6인 것이 바람직하며, 메틸기가 특히 바람직하고, 할로게노알킬기로서는 할로게노(C1-6알킬)기가 바람직하며, 트리클로로메틸기가 특히 바람직하고, 알콕시페닐기로서는 C1-6알콕시페닐기가 바람직하며, 4-C1-6알콕시페닐기가 보다 바람직하며, 4-메톡시페닐기가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 탁산 유도체(1)은 KB세포(Proc. Soc. Exp. Biol. Med., vol. 89, p. 362-264 및 CANCER CHEMOTHERAPY REPORTS, vol. 3, No. 2, September 1972 등에 공지)에 대한 증식저해효과를 지표로 한 시험에서 우수한 항종양활성을 가짐이 확인되었다.
또한, 본 발명의 탁산 유도체 및 그의 염은 물에 대한 용해성이 대단히 높기(택솔과 비교하여 1,000배 이상) 때문에, 특수한 용제를 사용하지 않고서도 주사제 등의 의약으로도 사용할 수 있다. 의약 조제로는 정맥주사 또는 근육주사 등의 주사제가 바람직하나, 주사제 외에도, 흡입제, 시럽제 또는 유제 등의 액제, 정제, 캡슐제 또는 과립제 등의 고형제, 또는 연고 또는 좌제 등의 외용제로도 제제화할 수 있다.
또한, 이들 제제는 필요에 따라, 조제, 안정제, 습윤제, 유화제, 흡수촉진제 및 계면활성제와 같은 통상 사용되는 첨가제를 함유시켜도 좋다. 첨가제로서는 주사용 증류수, 링거액, 글루코오즈, 자당시럽, 젤라틴, 식용유, 카카오버터, 스테아르산마그네슘 및 활석을 들 수 있다.
상기 각 의약제제중에 배합되는 탁산 유도체(1)의 양은 이를 적용하는 환자의 증상 또는 그의 제형 등에 따라 일정하지 않으나, 일반적으로 투여단위 형태당 주사제는 0.5∼100 ㎎, 경구제는 5∼1,000 ㎎, 좌제는 5∼1,000 ㎎ 로 하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 투여형태를 갖는 약제의 1일 투여량은 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라 달라지며, 일괄적인 방법으로는 결정할 수 없으나, 통상 성인 1일당 약 0.1∼50 ㎎/㎏, 바람직하기로는 1∼20 ㎎/㎏로 하는 것이 좋고, 이를 1일 1회 또는 2∼4회 정도로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명을 다음의 실시예에서 더욱 자세히 설명하나, 본 발명이 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
10-O-(4-디메틸아미노피페리디노카르보닐)-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 1)
1) 트리포스겐 (1.78 g, 6 mmol)을 벤젠 (120 ㎖)에 용해하고, 벤젠에 4-디메틸아미노피페리딘 (1.96 g, 15.3 mmol)을 용해한 용액 및 트리에틸아민 (1.82 g, 18 mmol)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반했다. 여기에 클로로포름을 첨가하고, 물로 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (클로로포름-아세톤 혼합용매 [1:2])로 정제하여, 4-디메틸아미노피페리디노카르보닐클로라이드 (465 ㎎, 16%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (2H, m), 1.86 (2H, d, J=10Hz), 2.27 (6H, s),
2.37 (1H, m), 2.92 (1H, t, J=11Hz), 3.10 (1H, t, J=13Hz),
4.30 (2H, d, J=13Hz).
2) 7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (135 ㎎, 0.20 mmol)을 THF에 용해하고, -40 ℃의 아세톤조에서 15분 동안 교반한 후, 헥산에 n-부틸리튬을 용해한 용액 (0.24 mmol)을 가하여, 30분 동안 교반했다. 여기에 THF에 4-디메틸아미노피페리디노카르보닐클로라이드 (127 ㎎, 0.67 mmol)을 용해한 용액을 가하고, 실온까지 가열하면서, 밤새 교반했다. 그 생성물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 교반한 후, 클로로포름을 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (클로로포름-메탄올 혼합용매 [9:1])로 정제하여, 표제화합물(146 ㎎, 90%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.59 (6H, m), 0.91 (9H, t, J=8Hz), 1.03 (3H, s),
1.14 (3H, s), 1.60 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.27 (3H, s),
1.41-2.30 (8H, m), 2.38-3.05 (9H, m), 3.87 (1H, d, J=7Hz, C3-H),
4.13 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.29 (1H, d, J=9Hz, C20-H),
4.38 (2H, br), 4.67 (1H, dd, J=10, 7Hz, C7-H), 4.83 (1H, br, C13-H),
4.94 (1H, d, J=8Hz, C5-H), 5.61 (1H, d, J=7Hz, C2-H),6.38 (1H, s, C10-H), 7.46 (2H, t, J=8Hz), 7.59 (1H, t, J=7 Hz),
8.09 (2H, d, J=7Hz).
실시예 2
13-O-(3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르보닐)-10-O-(4-디메틸아미노피페리디노카르보닐)-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 2)
실시예 1의 화합물 (146 ㎎, 0.18 mmol)을 톨루엔에 용해하고, 3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 (160 ㎎, 0.45 mmol), DCC (93 ㎎, 0.45 mmol) 및 DMAP (2 ㎎)을 첨가한 후, 실온에서 20시간 동안 교반했다. 그 생성물을 여과하고, 여과액을 농축한 후, 잔사에 클로로포름을 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (클로로포름-메탄올 혼합용매 [19:1])로 정제하여, 표제화합물 (207 ㎎, 100%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.56 (6H, m), 0.90 (9H, t, J=8Hz), 1.17 (6H, s),
1.65 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.80 (3H, s), 1.89 (3H, s), 2.07 (3H, s),
1.32-2.20 (8H, m), 2.27-3.05 (8H, m), 3.77 (1H, d, J=7Hz, C3-H),
4.08 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.23 (1H, d, J=9Hz, C20-H),
4.30 (2H, br), 4.43 (1H, dd, J=10, 7Hz, C7-H), 4.49 (1H, d, J=6Hz),
4.86 (1H, d, J=8Hz, C5-H), 4.81-5.18 (2H, m), 5.21 (1H,s),
5.63 (1H, d, J=8Hz, C2-H), 6.21 (1H, br, C13-H),
6.36 (1H, s, C10-H), 6.73 (1H, br), 7.22-7.40 (9H, m),
7.47 (2H, t, J=7Hz), 7.59 (1H, t, J=7HZ), 8.02 (2H, d, J=7Hz).
실시예 3
13-O-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시-3-페닐프로피오닐]-10-O-(4-디메틸아미노피페리디노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 3)
실시예 2의 화합물 (106 ㎎, 0.092 mmol)을 에탄올 (5 ㎖)에 용해하고, 0.1 N 염산 (10 ㎖)을 가한 후, 실온에서 17시간 동안 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔사에 클로로포름을 가한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 잔사에 메탄올 (10 ㎖), 물 (1 ㎖) 및 10% 팔라듐/탄소 (50 ㎎)을 가하고, 수소기류하 대기압, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 그 생성물을 셀라이트를 채운 글래스 필터로 여과하고, 여과액을 농축한 후, 잔사에 메틸렌클로라이드 (10 ㎖)를 가하여 잔사를 용해시켰다. 여기에 S-tert-부톡시카르보닐-4,6-디메틸-2-메르캅토피리미딘 (24 ㎎, 0.10 mmol) 및 트리에틸아민 (10 ㎎, 0.10 mmol)을 가하고, 실온에서 3일 동안 교반한 후, 다시 40 ℃에서 2일 동안 교반했다.
생성물에 클로로포름을 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (클로로포름-메탄올 혼합용매 [9:1])로 조(粗)정제하고, 역상 고속 컬럼크로마토그래피 (전개액: 10 mM 인산2수소칼륨-아세토니트릴 [1:1])로 추가 정제하여 표제화합물 (43 ㎎, 49%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.27 (9H, s),
1.64 (3H,s), 1.80 (3H, s), 2.36 (3H, s), 1.23-2.50 (8H, m),
2.74 (6H, s), 2.89 (1H, br), 3.12-3.43 (2H, m), 3.38 (1H, s),
3.71 (1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.10 (1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.24 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.22-4.43 (3H, m),
4.56 (1H, s, C2'-H), 4.89 (1H, d, J=10Hz, C5-H), 5.23 (1H, br),
5.28 (1H, d, J=10Hz, C3'-H), 5.59 (1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.18 (1H, br, C13-H), 6.20 (1H, s, C10-H), 7.31 (5H, m),
7.43 (2H, t, J=8Hz), 7.55 (1H, t, J=7Hz), 8.04 (2H, d, J=7Hz).
SI-MS m/z: 962 [M+H]+
실시예 4
10-O-(4-디프로필아미노피페리디노카르보닐)-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 4)
7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (100 ㎎, 0.15 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 ㎖)에 용해하고, 아르곤기류하 40 ℃에서 1.6 M 헥산에 n-부틸리튬을 용해한 용액 (0.13 ㎖, 0.195 mmol)를 가한 후, 1시간 동안 교반했다. 여기에 테트라히드로푸란 (1 ㎖)에 4-디프로필아미노피페리디노카르보닐클로라이드 (28 ㎎, 0.17 mmol)을 용해한 용액을 가하고, -20 ℃에서 교반한 후, 온도를 실온까지 서서히 올리면서, 밤새 교반했다. 여기에 염화암모늄 수용액 (50 ㎖)를 가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 농축건고했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (클로로포름-메탄올 [96:4])로 정제하고, 용출된 TLC 싱글-스폿 획분을 결합한 후, 감압하에서 농축건고하여 무색 결정의 표제화합물 (63 ㎎, 50%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.56-0.64 (6H, m, Si-CH2X3),
0.87-0.95 (15H, m, -MeX3 및 프로필-MeX2),
1.05 (3H, s, C-16 또는 C17-Me), 1.18 (3H, s, C16 또는 C-17-Me),
1.44 (3H, br-s), 1.60 (3H, br-s), 1.68 (3H, s, C19-Me),
1.75-1.89 (2H, m), 1.84-1.90 (1H, m, C6-H), 2.25 (3H, s, C18-Me),
2.25-2.30 (2H, m, C14-H), 2.28 (3H, s, C4-OAc), 2.41 (2H, s),
2.52 (3H, m), 2.61-2.87 (3H, m), 3.90 (1H, d, J=7Hz, C3-H),
4.15 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.27 (1H, br-s),
4.30 (1H, d, J=9Hz, C20-H), 4.47 (1H, br-s),
4.49 (1H, dd, J=7, 11Hz, C7-H), 4.84 (1H, m, C13-H),
4.96 (1H, d, J=8Hz, C5-H), 5.64 (1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.39 (1H, s, C10-H), 7.46-7.49 (2H, m, ArH),
7.58-7.62 (1H, m, ArH), 8.11 (2H, d, J=7Hz, ArH).
SI-MS m/z: 869 [M+H]+
실시예 5
10-O-(4-디프로필아미노피페리디노카르보닐)-13-O-(4-페닐-2-트리클로로메틸-5-옥사졸리딘카르보닐)-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 5)
실시예 4의 화합물 (22 ㎎, 0.025 mmol) 및 4-페닐-2-트리클로로메틸-5-옥사졸리딘카르복실산 (31 ㎎, 0.1 mmol)을 톨루엔 (5 ㎖)에 용해하고, DCC (23 ㎎, 0.11 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (1 ㎎)을 첨가한 후, 아르곤기류하 실온에서 2시간 동안 교반했다. 침전물을 여과제거하고, 여과액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 농축건고했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (클로로포름-메탄올 혼합용매 [95:5])로 정제하고, 용출된 TLC 싱글-스폿 획분을 결합한 후, 감압하에서 농축하여, 무색 결정인 표제화합물 (20 ㎎, 70%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.57-0.61 (6H, m, Si-CH2X3),
0.85-0.92 (15H, m, -MeX3 및 프로필-MeX2),
1.21 (6H, s, C16-Me 및 C17-Me), 1.37-1.87 (9H, m),
1.65 (3H, s, C19-Me), 1.78 (3H, s, C18-Me),
2.11 (3H, s, C4-OAc), 2.11-2.14 (2H, m, C14-H),
2.38-3.00 (8H, m), 3.27 (1H, t, J=6Hz, -NH-),
3.77 (1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.09 (1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.23 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.26 (1H, br-s), 4.42 (1H, br-s),
4.45 (1H, dd, J=7Hz, 10Hz, C7-H), 4.67-4.69 (1H, m),
4.74-4.78 (1H, m), 4.87 (1H, d, J=8Hz, C5-H),
5.52 (1H, d, J=6Hz), 5.65 (1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.29 (1H, t, J=8Hz, C13-H), 6.37 (1H, s, C10-H),
7.37-7.41 (3H, m, ArH), 7.49-7.57 (4H, m, ArH),
7.63-7.67 (1H, m, ArH), 8.03-8.05 (2H, m, ArH).
실시예 6
13-O-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시-3-페닐프로피오닐]-10-O-(4-디프로필아미노피페리디노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 6)
실시예 5의 화합물 (22 ㎎, 0.019 mmol)을 메탄올 (4 ㎖)에 용해하고, 메탄술폰산 (20 ㎎, 0.20 mmol)을 가한 후, 아르곤기류하 실온에서 밤새 교반했다. 그 생성물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 농축건고하여 무색 유상물을 얻었다.
이 유상물을 테트라히드로푸란 (20 ㎖)에 용해하고, 디-tert-부틸디카르보네이트 (5.3 ㎎, 0.024 mmol) 및 탄산수소나트륨 (2 ㎎)을 가한 후, 아르곤기류하 실온에서 60시간 동안 교반했다. 그 생성물에 물을 가하고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 탄산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 농축건고했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (클로로포름-메탄올 혼합용매 [94:6])로 정제하고, 용출된 TLC 싱글-스폿 획분을 결합한 후, 감압하에서 농축건고하여 얻은 무색 유상물(11 ㎎)을 역상 고속 액체 컬럼크로마토그래피 (전개액: 10 mM 인산2수소칼륨-아세토니트릴 혼합용매 [1:1])로 정제했다.
용출된 HPLC 싱글-피크 획분을 결합하고, 감압하에서 농축한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 농축건고하여 무색 결정인 표제화합물 (3 ㎎, 16%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (6H, m), 1.14 (3H, s), 1.27 (3H, s),
1.33 (9H, s, t-Bu), 1.41-2.18 (8H, m), 1.66 (3H, s), 1.86 (3H, s),
1.86-1.92 (1H, m), 2.29 (2H, m, C14-H), 2.38 (3H, s, C4-OAc),
2.53 (1H, m, C6-H), 2.55-3.60 (7H, m), 3.79 (1H, d, J=7Hz, C3-H),
4.17 (1H, d, J=9Hz, C20-H), 4.21-4.31 (2H, m),
4.30 (1H, d, J=9Hz, C20-H), 4.44 (1H, s, C7-H),
4.63 (1H, s, C2'-H), 4.96 (1H, d, J=9Hz, C5-H), 5.27 (1H, m),
5.38 (1H, d, J=10 Hz, C3'-H), 5.66 (1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.25 (1H, s, C13-H), 6.26 (1H, s, C10-H), 7.31-7.42 (5H, m, ArH),
7.48-7.52 (2H, m, ArH), 7.60-7.63 (1H, m, ArH),
8.10-8.12 (2H, m, ArH).
Si-MS m/z: 1018 [M+H]+
실시예 7
10-O-(4-피페리디노피페리디노카르보닐)-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 7)
7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (100 ㎎, 0.15 mmol) 및 4-피페리디노피페리디노카르보닐클로라이드 (45 ㎎, 0.19 mmol)을 사용하고, 실시예 4와 같이 반응 및 후처리하여 무색 결정인 표제화합물 (90 ㎎, 70%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.56-0.62 (6H, m, Si-CH2X3),
0.92 (9H, t, J=8Hz, -MeX3), 1.03 (3H, s, C16 또는 C17-Me),
1.17 (3H, s, C16 또는 C17-Me), 1.44 (3H, m), 1.60 (3H, m),
1.68 (3H, s, C19-Me), 1.80-1.89 (4H, m), 2.19-2.34 (2H, m, C14-H),
2.23 (3H, s, C18-Me), 2.27 (3H, s, C4-OAc), 2.52 (6H, m),
2.79 (3H, m), 3.89 (1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.10-4.50 (2H, br-s),
4.14 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.29 (1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.49 (1H, dd, J=7, 11Hz, C7-H), 4.80 (1H, m, C13-H),
4.96 (1H, d, J=8Hz, C5-H), 5.62 (1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.38 (1H, s, C10-H), 7.45-7.49 (2H, m, ArH),
7.57-7.61 (1H, m, ArH), 8.10 (2H, d, J=7Hz, ArH).
SI-MS m/z: 853 [M+H]+
실시예 8
13-O-(4-페닐-2-트리클로로메틸-5-옥사졸리딘카르보닐)-10-O-(4-피페리디노피페리디노카르보닐)-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 8)
실시예 7의 화합물 (21 ㎎, 0.025 mrnol)을 사용하고, 실시예 5와 같이 반응 및 후처리하여 무색 결정의 표제화합물 (22 ㎎, 78%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.57-0.61 (6H, m, Si-CH2X3),
0.92 (9H, t, J=8Hz, -MeX3), 1.21 (6H, s, C16-Me 및 C17-Me),
1.42-1.51 (3H, m), 1.62-1.71 (3H, m), 1.65 (3H, s, C19-Me),
1.78 (3H, s, C18-Me), 1.77-1.90 (4H, m), 2.10 (3H, s, C4-OAc),
2.11-2.16 (2H, m, C14-H), 2.48 (1H, m, C6-H), 2.48-2.98 (8H, m),
3.28 (1H, t, J=6Hz, -NH-), 3.77 (1H, d, J=7Hz, C3-H),
4.09 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.23 (1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.25 (2H, br-s), 4.44 (1H, dd, J=7Hz, 11Hz, C7-H),
4.65-4.69 (1H, m), 4.74-4.78 (1H, m), 4.86 (1H, d, J=8Hz, C5-H),
5.52 (1H, d, J=6Hz), 5.65 (1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.28 (1H, t, J=8Hz, C13-H), 6.37 (1H, s, C10-H),
7.38-7.42 (3H, m, ArH), 7.49-7.57 (4H, m, ArH),
7.63-7.67 (1H, m, ArH), 8.04 (2H, d, J=7Hz, ArH).
실시예 9
13-O-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시-3-페닐프로피오닐]-10-O-(4-피페리디노피페리디노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 9)
실시예 8의 화합물 (22 ㎎, 0.019 mmol)을 사용하고, 실시예 6과 같이 반응 및 후처리하여 무색유상의 표제화합물 (3 ㎎, 17%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, s, C16 또는 C17-Me),
1.27 (3H, s, C16 또는 C17-Me), 1.33 (9H, s, t-Bu),
1.41-2.20 (9H, m), 1.67 (3H, s, C19-Me),
1.81 (4H, m, C18-Me 및 C6-H), 2.25-2.42 (2H, m, C14-H),
2.37 (3H, s, C4-OAc), 2.40-3.10 (8H, m), 2.50-2.57 (1H, m, C6-H),
3.16 (1H, s), 3.79 (1H, d, J=7Hz, C3-H),
4.17 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.17-4.28 (2H, m),
4.30 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.44 (1H, dd, J=7, 11Hz, C7-H),
4.63 (1H, d, J=3Hz, C2'-H), 4.96 (1H, d, J=8Hz, C5-H),
5.28 (1H, m), 5.36 (1H, d, J=10Hz, C3'-H),
5.66 (1H, d, J=7Hz, C2-H), 6.25 (2H, m, C10-H 및 C13-H),
7.29-7.44 (5H, m, ArH), 7.47-7.55 (2H, m, ArH),
7.59-7.64 (1H, m, ArH), 8.08-8.13 (2H, m, ArH).
SI-MS m/z: 1002 [M+H]+
실시예 10
10-O-(4-피롤리디노피페리디노카르보닐)-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 10)
1) 트리포스겐 (742 ㎎, 2.5 mmol)을 벤젠 (60 ㎖)에 용해하고, 벤젠에 4-피롤리디노피페리딘 (1.00 g, 6.5 mmol)을 용해한 용액 및 트리에틸아민 (7.5 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 17시간 동안 교반했다. 그 생성물에 클로로포름을 가하고, 물로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (클로로포름-아세톤 혼합용매 [1:2])로 정제하여 4-피롤리디노피페리디노카르보닐클로라이드 (158 ㎎, 11%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50-2.15 (10H, m), 2.30-2.90 (5H, m),
3.02 (1H, t, J=11Hz), 3.18 (1H, t, J=12Hz), 4.25 (2H, d, J=12Hz).
2) 4-피롤리디노피페리디노카르보닐클로라이드 (95 ㎎, 0.44 mmol)를 사용하고, 실시예 1과 같이 반응 및 후처리하여 표제화합물 (169 ㎎, 100%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.57 (6H, m), 0.90 (9H, t, J=8Hz), 1.04 (3H, s),
1.13(3H, s), 1.65 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.27 (3H, s),
1.50-2.37 (13H, m), 2.51 (1H, m), 2.70-3.12 (4H, m),
3.87 (1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.13 (1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.29 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.40 (2H, br),
4.47 (1H, dd, J=10, 7Hz, C7-H), 4.85 (1H, br, C13-H),
4.94 (1H, d, J=8Hz, C5-H), 5.61 (1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.38 (1H, s, C10-H), 7.46 (2H, t, J=8Hz), 7.59 (1H, t, J=7Hz),
8.09 (2H, d, J=7Hz).
실시예 11
13-O-(3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르보닐)-10-O-(4-피롤리디노피페리디노카르보닐)-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 11)
실시예 10의 화합물 (169 mg, 0.20 mmol)을 사용하고, 실시예 2와 같이 반응 및 후처리하여, 표제화합물 (170 mg, 95%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.56 (6H, m), 0.89 (9H, t, J=8Hz),
1.15 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.80 (3H, s),
1.89 (3H, s), 2.05 (3H, s), 1.45-2.28 (11H, m), 2.47 (1H, m),
2.70-3.23 (4H, m), 3.77 (1H, d, J=7Hz, C3-H), 3.50-3.75 (2H, m),
4.08 (1H, d, J=9Hz, C20-H), 4.23 (1H, d, J=9Hz, C20-H),
4.40 (2H, br), 4.43 (1H, dd, J=10Hz, 7Hz, C7-H),
4.49 (1H, d, J=6Hz), 4.85 (1H, d, J=9Hz, C5-H),
4.78-5.36 (3H, m), 5.62 (1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.20 (1H, br, C13-H), 6.35 (1H, s, C10-H), 6.74 (1H, br),
7.05-7.40 (9H, m), 7.47 (2H, t, J=8Hz),
7.61 (1H, t, J=7Hz), 8.02 (2H, d, J=7Hz).
실시예 12
13-O-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시-3-페닐프로피오닐]-10-O-(4-피롤리디노피페리디노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 12)
실시예 11의 화합물 (85 ㎎, 0.07 mmol)을 에탄올 (5 ㎖)에 용해하고, 0.1 N 염산 (10 ㎖)을 가한 후, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔사에 클로로포름을 가한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 잔사에 물 (1 ㎖) 및 10% 팔라듐/탄소 (40 ㎎)을 첨가한 후, 수소기류하 대기압, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 그 생성물을 셀라이트를 채운 글래스 필터로 여과하고, 여과액을 농축한 후, 잔사에 메틸렌클로라이드 (10 ㎖)를 첨가했다. 그 용액에 S-tert-부톡시카르보닐-4,6-디메틸-2-메르캅토피리미딘 (18 ㎎, 0.075 mmol) 및 트리에틸아민 (7.5 ㎎, 0.075 mmol)을 첨가하고, 실온에서 19시간 동안 교반한 후, 다시 40 ℃에서 6일 동안 교반했다.
그 생성물에 클로로포름을 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (클로로포름-메탄올 [9:1])로 예비정제한 후, 역상 고속 컬럼크로마토그래피 (전개액: 10 mM 인산2수소칼륨-아세토니트릴 [3:4])로 추가정제하여 표제화합물 (16 ㎎, 23%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, s), 1.24 (3H, s), 1.31 (9H, s),
1.64 (3H, s), 1.85 (3H, s), 2.36 (3H, s), 1.75-2.59 (12H, m),
2.72-3.20 (5H, m), 3.39 (1H, br), 3.77 (1H, d, J=6Hz, C3-H),
3.38-3.80 (2H, m), 4.14 (1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.28 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.29 (2H, br), 4.41 (1H, br),
4.61 (1H, s, C2'-H), 4.94 (1H, d, J=8Hz, C5-H), 5.18-5.42 (2H, m),
5.63 (1H, d, J=7Hz, C2-H), 6.23 (1H, br, C13-H),
6.24 (1H, s, C10-H), 7.36 (5H, m), 7.48 (2H, t, J=7Hz),
7.59 (1H, t, J=8Hz), 8.09 (2H, d, J=7Hz).
SI-MS m/z: 988 [M+H]+
실시예 13
10-O-(4-모르폴리노피페리디노카르보닐)-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 13)
7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (100 ㎎, 0.15 mmol) 및 4-모르폴리노피페리디노카르보닐클로라이드 (40 ㎎, 0.17 mmol)를 사용하고, 실시예 4와 같이 반응 및 후처리하여 무색 결정의 표제화합물 (125 ㎎, 96%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.55-0.63 (6H, m, Si-CH2X3),
0.92 (9H, t, J=8 Hz, -MeX3), 1.04 (3H, s, C16 또는 C17-Me),
1.18 (3H, s, C16 또는 C17-Me), 1.40-1.50 (1H, m),
1.66 (3H, s, C19-Me), 1.82-1.93 (3H, m), 2.22-2.30 (2H, m, C14-H),
2.25 (3H, s, C18-Me), 2.28 (3H, s, C4-OAc), 2.30-3.10 (8H, m),
2.49-2.55 (1H, m, C6-H), 3.74 (4H, br-s),
3.90 (1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.15 (1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.20-4.50 (2H, m), 4.30 (1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.47 (1H, dd, J=7, 11Hz, C7-H), 4.82 (1H, t, C13-H),
4.96 (1H, d, J=8Hz, C5-H), 5.63 (1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.38 (1H, s, C10-H), 7.46-7.49 (2H, m, ArH),
7.58-7.62 (1H, m, ArH), 8.10-8.12 (2H, m, ArH).
실시예 14
10-O-(4-모르폴리노피페리디노카르보닐)-13-O-(3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르보닐)-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 14)
실시예 13의 화합물 (210 ㎎, 0.24 mmol)을 톨루엔에 용해하고, 3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 (366 ㎎, 1.0 mmol), DCC (234 ㎎, 1.1 mmol) 및 DMAP (20 ㎎)을 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반했다.
실시예 2와 같이 후처리하여 표제화합물 (280 ㎎, 91%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.57-0.61 (6H, m, Si-CH2X3),
0.92 (9H, t, J=8Hz, -MeX3), 1.19 (6H, s, C16 및 C17-Me),
1.40-1.50 (1H, m), 1.66 (3H, s, C19-Me), 1.67-2.00 (4H, m),
1.76 (3H, s), 1.82 (3H, s), 1.91 (3H, s), 2.11 (3H, s, C4-OAc),
2.15-2.17 (2H, m, C14-H), 2.45-2.52 (1H, m, C6-H),
2.49-3.10 (7H, m), 3.75 (4H, br-s), 3.80 (1H, d, J=7Hz, C3-H),
4.11 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.12-4.55 (2H, m),
4.25 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.44 (1H, dd, J=7, 11Hz, C7-H),
4.51 (1H, d, J=6Hz), 4.88 (1H, d, J=8Hz, C5-H), 4.98 (2H, br-s),
5.24 (1H, br-s), 5.65 (1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.23 (1H, t, J=8Hz, C13-H), 6.38 (1H, s, C10-H),
6.76 (1H, br-s, ArH), 7.10-7.45 (9H, m, ArH),
7.46-7.50 (2H, m, ArH), 7.60-7.64 (1H, m, ArH),
8.03-8.05 (2H, m, ArH).
실시예 15
13-O-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시-3-페닐프로피오닐]-10-O-(4-모르폴리노피페리디노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 15)
실시예 14의 화합물 (270 ㎎, 0.22 mmol)을 에탄올 (70 ㎖)에 용해하고, 0.1 N 염산 (22 ㎖, 2.2 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 3일 동안 교반했다. 그 생성물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 농축건고하여 무색 유상물 (230 ㎎)을 얻었다.
이 화합물 (210 ㎎, 0.195 mmol)을 메탄올-물 혼합용매 (10:1, 22 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소 (80 ㎎)을 가한 후, 수소기류하 대기압, 실온에서 2.5시간 동안 교반했다. 그 생성물을 여과하고, 감압하에서 여과액을 농축건고하여 무색 유상물 (160 ㎎)을 얻었다.
이 화합물 (70 ㎎, 0.077 mmol)을 테트라히드로푸란 (20 ㎖)에 용해하고, 디-tert-부틸디카르보네이트 (20.1 ㎎, 0.092 mmol) 및 탄산수소나트륨 (50 ㎎)을 가한 후, 아르곤기류하 실온에서 밤새 교반했다. 그 생성물에 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 농축건고했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (클로로포름-메탄올 혼합용매 [96:4])로 정제하고, TLC 싱글-스폿 획분을 결합한 후, 감압하에서 농축건고하여 무색 유상물 (63 ㎎, 82%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, s, C16 또는 C17-Me),
1.27 (3H, s, C16 또는 C17-Me), 1.33 (9H, s, t-Bu),
1.56-2.00 (5H, m), 1.67 (3H, s, C19-Me), 1.87 (3H, s, C18-Me),
2.23-2.35 (2H, m, C14-H), 2.37 (3H, s, C4-OAc), 2.40-3.15 (7H, m),
2.49-2.58 (1H, m, C6-H), 3.17 (1H, m), 3.70-3.89 (4H, m),
3.79 (1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.16-4.26 (2H, m),
4.17 (1H, d, J=9Hz, C20-H), 4.30 (1H, d, J=9Hz, C20-H),
4.44 (1H, m, C7-H), 4.62 (1H, s, C2'-H),
4.96 (1H, d, J=9Hz, C5-H), 5.27 (1H, m),
5.37 (1H, d, J=10Hz, C3'-H), 5.66 (1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.24 (1H, m, C13-H), 6.25 (1H, s, C10-H), 7.30-7.42 (5H, m, ArH),
7.48-7.52 (2H, m, ArH), 7.59-7.63 (1H, m, ArH),
8.10-8.12 (2H, m, ArH).
SI-MS m/z: 1004 [M+H]+
실시예 16
13-O-(3-벤조일아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오닐)-10-O-(4-모르폴리노피페리디노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 16)
실시예 14의 화합물 (270 ㎎, 0.22 mmol)을 사용하고, 실시예 15와 유사한 방법으로 0.1 N 염산으로 가수분해했다. 10% 팔라듐/탄소으로 접촉환원하고, 처리하여 무색 유상물 (160 ㎎)을 얻었다.
이 화합물 (70 ㎎, 0.077 mmol)을 테트라히드로푸란 (20 ㎖)에 용해하고, 무수 벤조산 (21 ㎎, 0.092 mmol) 및 탄산수소나트륨 (50 ㎎)을 첨가한 후, 아르곤기류하 실온에서 밤새 교반했다. 그 생성물에 물을 가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 감압하에서 농축건고한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (클로로포름-메탄올 혼합용매 [96:4])로 정제했다. TLC 싱글-스폿 획분을 결합하고, 감압하에서 농축건고하여 무색 유상물 (65 ㎎, 84%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, s, C16 또는 C17-Me),
1.24 (3H, s, C16 또는 C17-Me), 1.56-1.95 (5H, m),
1.67 (3H, s, C19-Me), 1.76 (1H, s), 1.81 (3H, s, C18-Me),
2.27-2.37 (2H, m, C14-H), 2.39 (3H, s, C4-OAc), 2.40-3.17 (7H, m),
2.50-2.58 (1H, m, C6-H), 3.14 (1H, m), 3.57 (1H, d, J=6Hz),
3.69-3.83 (4H, m), 3.79 (1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.11-4.24 (2H, m),
4.20 (1H, d, J=9Hz, C20-H), 4.30 (1H, d, J=9Hz, C20-H),
4.43 (1H, m, C7-H), 4.79 (1H, s, C'2-H),
4.96 (1H, d, J=9Hz, C5-H), 5.66 (1H, d, J=7Hz, C2-H),
5.79 (1H, d, J=10Hz, C3'-H), 6.24 (1H, s, C10-H),
6.25 (1H, m, C13-H), 6.99 (1H, d, J=9Hz, C3'-NH),
7.34-7.55 (10H, m, ArH), 7.58-7.63 (1H, m, ArH),
7.72-7.77 (2H, m, ArH), 8.11-8.15 (2H, m, ArH).
SI-MS m/z: 1008 [M+H]+
실시예 17
10-O-[3-(4-피페리디노피페리디노카르보닐)-프로피오닐]-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 17)
1) 3-(4-피페리디노피페리디노카르보닐)프로피온산 (0.26 g, 0.97 mmol) 및 DCC (0.25 g, 1.2 mmol)을 메틸렌클로라이드에 용해하고, 4-니트로티오페놀 (0.23 g, 1.2 mmol)을 첨가한 후, 4 ℃에서 16시간 동안 교반하고, 다시 실온에서 밤새 교반했다. 그 생성물을 여과하고, 여과액을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (클로로포름-아세톤 혼합용매 [10:1→5:1]로 정제하여 S-4-니트로페닐 3-(4-피페리디노피페리디노카르보닐)프로판티오에이트 (196 ㎎, 50%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (4H, m), 1.59 (4H, m),
1.86 (2H, t, J=13Hz), 2.55 (6H, m), 2.73 (2H, t, J=7Hz),
3.06 (3H, m), 3.89 (1H, d, J=13Hz), 4.63 (1H, d, J=13Hz),
7.62 (2H, d, J=9Hz), 8.23 (2H, d, J=9Hz),
2) 7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (105 ㎎, 0.16 mmol)을 THF에 용해하고, -40 ℃의 아세톤조에서 15분 동안 교반한 후, 헥산에 n-부틸리튬 (0.20 mmol)을 용해한 용액을 가하고, 30분 동안 교반했다. 여기에 상기 THF에 티오에스테르 (94 ㎎, 0.23 mmol)을 용해한 용액을 가하고, 온도를 실온까지 올리면서 밤새 교반했다. 그 생성물에 클로로포름을 가하고, 포화 염화암모늄 수용액으로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (클로로포름-메탄올 혼합용매 [10:1])로 정제하여 표제화합물 (98 ㎎, 93%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.59 (6H, m) , 0.92 (9H, t, J=8Hz),
1.05 (3H, d, J=6Hz), 1.17 (3H, d, J=3Hz), 1.67 (3H, s),
1.86 (1H, m), 1.35-2.04 (10H, m), 2.19 (3H, s), 2.29 (3H, s),
2.45-2.90 (10H, m), 3.05 (1H, brs), 3.87 (1H, d, J=7Hz, C3-H),
4.01 (1H, brs), 4.13 (1H, d, J=9Hz, C20-H),
4.29 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.45 (1H, dd, J=10, 6Hz, C7-H),
4.76 (1H, brs), 4.85 (1H, s, C13-H), 4.95 (1H, d, J=9Hz, C5-H),
5.62 (1H, d, J=7Hz, C2-H), 6.45 (1H, s, C10-H),
7.47 (2H, t, J=8Hz), 7.60 (1H, t, J=8Hz), 8.10 (2H, d, J=8Hz).
실시예 18
13-O-(3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르보닐)-10-O-[3-(4-피페리디노피페리디노카르보닐)프로피오닐]-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 18)
실시예 17의 화합물 (151 ㎎, 0.17 mmol)을 톨루엔에 용해하고, 3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 (123 ㎎, 0.35 mmol), DCC (72 ㎎, 0.35 mmol) 및 DMAP (5 ㎎)을 가한 후, 실온에서 밤새 교반했다. 그 생성물을 여과하고, 여과액을 농축한 후, 잔사에 클로로포름을 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (클로로포름-메탄올 혼합용매 [19:1])로 정제하여 표제화합물 (196 ㎎, 94%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.56 (6H, m), 0.91 (9H, t, J=8Hz),
1.19 (6H, s), 1.66 (3H, s), 1.77 (3H, s), 1.82 (3H, s),
1.89 (3H, s), 2.04 (3H, s), 1.40-2.10 (11H, m),
2.15 (3H, d, J=8Hz), 2.48-3.03 (8H, br),
3.78 (1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.09 (1H, d, J=9Hz, C20-H),
4.01 (1H, br), 4.24 (1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.44 (1H, dd, J=11, 7Hz, C7-H), 4.51 (1H, d, J=6Hz),
4.88 (1H, d, J=10Hz, C5-H), 4.65-4.96 (3H, br),
5.23 (1H, s), 5.63 (1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.21 (1H, t, J=9Hz, C13-H), 6.40 (1H, s, C10-H),
6.77 (1H, br), 7.22-7.40 (9H, m), 7.48 (2H, t, J=8Hz),
7.62 (1H, t, J=7Hz), 8.03 (2H, d, J=7Hz).
실시예 19
13-O-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시-3-페닐프로피오닐]-10-O-[3-(4-피페리디노피페리디노카르보닐)프로피오닐]-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물19)
실시예 18의 화합물 (98 ㎎, 0.079 mmol)을 에탄올 (5 ㎖)에 용해하고, 0.1 N 염산 (8.5 ㎖)을 가한 후, 실온에서 22시간 동안 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔사에 클로로포름을 가한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 잔사에 메탄올 (10 ㎖), 물 (1 ㎖) 및 10% 팔라듐/탄소 (40 ㎎)을 가하고, 수소기류하 대기압, 실온에서 4시간 동안 교반했다. 그 생성물을 셀라이트를 채운 글래스 필터로 여과하고, 여과액을 농축한 후, 잔사에 메틸렌클로라이드 (10 ㎖)을 가하여 용해시켰다. S-tert-부톡시카르보닐-4,6-디메틸-2-메르캅토피리미딘 (19 ㎎, 0.08 mmol) 및 트리에틸아민 (8 ㎎, 0.08 mmol)을 가하고, 실온에서 6일 동안 교반했다.
이 생성물에 클로로포름을 가하고, 포화 탄산수소나트륨으로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (클로로포름-메탄올 혼합용매 [9:1])로 예비정제했다. 역상 고속 컬럼크로마토그래피 (전개액: 10 mM 인산2수소칼륨-아세토니트릴 [3:4]),로 추가정제하여 표제화합물 (7 ㎎, 8%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.34 (9H, s),
1.67 (3H, d, J=8Hz), 1.86 (3H, s), 1.35-2.05 (11H, m),
2.37 (3H, s), 2.25-3.10 (10H, m), 3.35 (1H, s),
3.80 (1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.15 (1H, br),
4.16 (1H, d, J=9Hz, C20-H), 4.30 (1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.39 (1H, m, C7-H), 4.63 (1H, s, C2'-H), 4.82 (1H, br),
4.94 (1H, d, J=8Hz, C5-H), 5.26 (1H, s),
5.36 (1H, d, J=10Hz, C3'-H), 5.66 (1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.22 (1H, br, C13-H), 6.30 (1H, s, C10-H), 7.36 (5H, m),
7.50 (2H, t, J=8Hz), 7.61 (1H, t, J=7Hz), 8.11 (2H, d, J=7Hz).
SI-MS m/z: 1058 [M+H]+
실시예 20
10-O-[4-(4-피페리디노피페리디노카르보닐)부티릴]-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 20)
1) 4-(4-피페리디노피페리디노카르보닐)부틸산 (0.49 g, 1.7 mmol), DCC (433 ㎎, 2.1 mmol) 및 4-니트로티오페놀 (407 ㎎, 2.1 mmol)을 사용하고, 실시예 17, 1)과 같이 반응 및 후처리하여, , S-4-니트로페닐-4-(4-피페리디노피페리디노카르보닐)부탄티오데이트 (355 ㎎, 50%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35-2.04 (10H, m), 2.04 (2H, m),
2.40 (2H, t, J=7Hz), 2.51 (6H, m), 2.82 (2H, t, J=7Hz),
2.98 (1H, t, J=12Hz), 3.87 (1H, d, J=13Hz), 4.66 (1H, d, J=10Hz),
7.58 (2H, d, J=9Hz), 8.23 (2H, d, J=9Hz).
2) 7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (131 ㎎, 0.20 mmol), n-부틸리튬 (0.24 mmol) 용액 및 상기 티오에스테르 (114 ㎎, 0.31 mmol)를 사용하고, 실시예 17, 2)와 같이 반응 및 후처리하여 표제화합물 (169 ㎎, 100%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.56 (6H, m), 0.90 (9H, t, J=8Hz),
1.03 (3H, d, J=3Hz), 1.15 (3H, s), 1.65 (3H, s), 2.16 (3H, s),
2.27 (3H, s), 2.20-2.90 (12H, m), 2.97 (1H, m),
3.85 (1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.02 (1H, m),
4.12 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.28 (1H, d, J=9Hz, C20-H),
4.48 (1H, dd, J=10, 7Hz, C7-H), 4.72 (1H, br),
4.83 (1H, br, C13-H), 4.94 (1H, d, J=9Hz, C5-H),
5.60 (1H, d, J=7Hz, C2-H), 6.48 (1H, s, C10-H),
7.45 (2H, t, J=8Hz), 7.58 (1H, t, J=7Hz), 8.08 (2H, d, J=8Hz).
실시예 21
13-O-(3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르보닐)-10-O-[4-(4-피페리디노피페리디노카르보닐)부티릴]-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 21)
실시예 20의 화합물 (169 ㎎, 0.18 mmol)을 톨루엔에 용해하고, 3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 (151 ㎎, 0.42 mmol), DCC (87 ㎎, 0.42 mmol) 및 DKAP (5 ㎎)을 가한 후, 실온에서 밤새 교반했다. 실시예 18과 같이 후처리하여 표제화합물 (218 ㎎, 96%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.55 (6H, m), 0.89 (9H, t, J=8Hz),
1.17 (6H ,s), 1.62 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.81 (3H, s),
1.86 (3H, s), 1.86 (3H, s), 2.00 (3H, s), 1.25-2.10 (16H, m),
2.14 (3H, d, J=9Hz), 2.18-2.83 (11H, m), 3.02-3.58 (4H, m),
3.78 (1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.09 (1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.13 (1H, br), 4.23 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.44 (1H, m, C7-H),
4.49 (1H, d, J=6Hz), 4.85 (1H, d, J=9Hz, C5-H),
4.78-5.05 (3H, m), 5.19 (1H, s), 5.61 (1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.19 (1H, br, C13-H), 6.45 (1H, s, C10-H), 6.72 (1H, br),
7.09-7.45 (9H, m), 7.47 (2H, t, J=8Hz), 7.61 (1H, t, J=7Hz),
8.03 (2H, d, J=7Hz).
실시예 22
13-O-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시-3-페닐프로피오닐]-10-O-[4-(4-피페리디노피페리디노카르보닐)부티릴]-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 22)
실시예 21의 화합물 (70 ㎎, 0.056 mmol)을 에탄올 (5 ㎖)에 용해하고, 0.1 N 염산 (7 ㎖)를 가한 후, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔사에 클로로포름을 가한 후, 포화 탄산수소나트륨으로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 잔사에 메탄올 (10 ㎖), 물 (1 ㎖) 및 10% 팔라듐/탄소 (40 ㎎)을 가하고, 수소기류하 대기압, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 그 생성물을 셀라이트를 채운 글래스 필터로 여과하고, 여과액을 농축한 후, 잔사에 메틸렌클로라이드 (10 ㎖)를 가하여 잔사를 용해시켰다. S-tert-부톡시카르보닐-4,6-디메틸-2-메르캅토피리미딘 (17 ㎎, 0.07 mmol) 및 트리에틸아민 (7 ㎎, 0.07 mmol)을 가하고, 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 다시 40 ℃에서 5일 동안 교반했다. 실시예 19와 같이 후처리하여 표제화합물 (16 ㎎, 27%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.32 (9H, s),
1.66 (3H, d, J=8Hz), 1.85 (3H, s), 1.38-2.15 (13H, m),
2.34 (3H, s), 2.18-2.85 (9H, m), 2.98 (1H, m),
3.79 (1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.01 (1H, br),
4.14 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.28 (1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.37 (1H, m, C7-H), 4.61 (1H, s, C2'-H), 4.73 (1H, br),
4.93 (1H, d, J=9Hz, C5-H), 5.25 (1H, br),
5.36 (1H, d, J=9Hz, C3'-H), 5.64 (1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.20 (1H, br, C13-H), 6.32 (1H, s, C10-H), 7.36 (5H, m),
7.49 (2H, t, J=8Hz), 7.59 (1H, t, J=7Hz), 8.08 (2H, d, J=8Hz).
SI-MS m/z: 1072 [M+H]+
실시예 23
10-O-[(4-피페리디노피페리디노카르보닐옥시)아세틸]-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 23)
1) (4-피페리디노피페리디노카르보닐옥시)아세트산 (0.14 g, 0.50 mmol), DCC (0.12 g, 0.60 mmol) 및 2-플루오로페놀 (0.05 g, 0.60 mmol)을 사용하고, 실시예 17, 1)과 같이 반응 및 후처리하여 2-플루오로페닐 (4-피페리디노피페리디노카르보닐옥시)아세테이트 (97 ㎎, 53%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.98 (10H, m), 2.49 (5H, br),
2.76 (2H, br), 4.22 (2H, m), 4.88 (2H, s), 7.16 (4H, m).
2) 7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (100 ㎎, 0.15 mmol), 헥산에 n-부틸리튬 (0.16 mmol)을 용해한 용액 및 상기 에스테르 (97 ㎎, 0.27 mmol)를 사용하고, 실시예 17, 2)와 같이 반응 및 후처리하여 표제화합물 (35 ㎎, 76%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.55 (6H, m), 0.90 (9H, t, J=8Hz),
1.02 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.18-2.10 (13H, m),
2.18 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.40-2.95 (8H, m),
3.84 (1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.12 (1H, d, J=9Hz, C20-H),
4.27 (2H, br), 4.28 (1H, d, J=9Hz, C20-H),
4.46 (1H, dd, J=11, 7Hz, C7-H), 4.40-4.90 (3H, m),
4.94 (1H, d, J=8Hz, C5-H), 5.60 (1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.44 (1H, s, C10-H), 7.46 (2H, t, J=8Hz),
7.59 (1H, t, J=7Hz), 8.08 (2H, d, J=7Hz).
실시예 24
13-O-(3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르보닐)-10-O-[(4-피페리디노피페리디노카르보닐옥시)아세틸]-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 24)
실시예 23의 화합물 (35 ㎎, 0.04 mmol)을 톨루엔에 용해하고, 3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 (34 ㎎, 0.10 mmol), DCC (21 ㎎, 0.10 mmol) 및 DMAP (2 ㎎)을 가한 후, 실온에서 밤새 교반했다. 실시예 18과 같이 후처리하여 표제화합물 (37 ㎎, 78%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.56 (6H, m) , 0.91 (9H, t, J=8Hz),
1.19 (6H, s), 1.70 (3H, s), 1.77 (3H, s), 1.82 (3H, s),
1.91 (3H, s), 2.07 (3H, s), 1.40-2.22 (13H, m), 2.47 (1H, m),
2.55-3.50 (7H, m), 3.76 (1H, d, J=7Hz, C3-H),
4.09 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.24 (1H, d, J=9Hz, C20-H),
4.34 (1H, br), 4.44 (1H, dd, J=10, 7Hz, C7-H),
4.51 (1H, d, J=6Hz), 4.87 (1H, d, J=9Hz, C5-H),
4.50-5.15 (4H, m), 5.23 (1H, br), 5.63 (1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.22 (1H, t, J=9Hz, C13-H), 6.42 (1H, s, C10-H),
6.77 (1H, br), 7.08-7.40 (9H, m), 7.48 (2H, t, J=8Hz),
7.62 (1H, t, J=7Hz), 8.03 (2H, d, J=7Hz).
실시예 25
13-O-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시-3-페닐프로피오닐]-10-O-[(4-피페리디노피페리디노카르보닐옥시)아세틸]-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 25)
실시예 24의 화합물 (37 ㎎, 0.03 mmol)을 사용하고, 실시예 19와 같이 반응 및 처리하여 표제화합물 (1 ㎎, 3%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.34 (9H, s),
1.68 (3H, s), 1.87 (3H, s), 1.35-1.99 (13H, s), 2.38 (3H, s),
2.18-2.85 (8H, m), 3.37 (1H, br), 3.79 (1H, d, J=7Hz, C3-H),
4.16 (1H, d, J=9Hz, C20-H), 4.31 (1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.10-4.45 (4H, m), 4.63 (1H, s, C2'-H), 4.92 (1H, br),
4.94 (1H, d, J=9 Hz, C5-H), 5.25 (1H, br),
5.35 (1H, d, J=9Hz, C3'-H), 5.67 (1H, d, J=8Hz, C2-H),
6.22 (1H, br, C13-H), 6.35 (1H, s, C10-H), 7.36 (5H, m),
7.52 (2H, t, J=8Hz), 7.60 (1H, t, J=8Hz), 8.10 (2H, d, J=8Hz).
SI-MS m/z: 1060 [M+H]+
실시예 26
10-O-[(4-피페리디노피페리디노카르보닐아미노)아세틸]-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 26)
1) (4-피페리디노피페리디노카르보닐아미노)아세트산 (0.14 g, 0.50 mmol), DCC (0.12 g, 0.6 mmol) 및 2-플루오로페놀 (0.05 g, 0.6 mmol)을 사용하고, 실시예 17, 1)과 같이 반응 및 후처리하여 2-플루오로페닐 (4-피페리디노피페리디노카르보닐아미노)아세테이트 (98 ㎎, 54%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36-1.92 (10H, m), 2.51 (1H, br),
2.79 (2H, t, J=11Hz), 4.40 (2H, d, J=13Hz), 4.31 (2H, d, J=6Hz),
5.03 (1H, br), 7.16 (4H, m).
2) 7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (132 ㎎, 0.20 mmol), 헥산에 n-부틸리튬 0.24 mmol을 용해한 용액 및 상기 에스테르 (98 ㎎, 0.27 mmol)를 사용하고, 실시예 17, 2)와 같이 반응 및 후처리하여 표제화합물 (101 ㎎, 79%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.57 (6H, m), 0.92 (9H, t, J=8Hz),
1.04 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.28-2.12 (14H, s), 1.68 (3H, s),
2.18 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.44-2.95 (7H, s),
3.87 (1H, d, J=7Hz, C3-H), 3.96-4.22 (5H, m),
4.30 (1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.49 (1H, dd, J=7, 10Hz, C7-H), 4.84 (1H, br, C13-H),
4.90-5.02 (2H, m), 5.12 (1H, br), 5.62 (1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.47 (1H, s, C10-H), 7.48 (2H, t, J=8Hz), 7.60 (1H, t, J=7Hz),
8.10 (2H, d, J=7Hz).
실시예 27
13-O-(3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르보닐)-10-O-[(4-피페리디노피페리디노카르보닐아미노)아세틸]-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 27)
실시예 26의 화합물 (101 ㎎, 0.11 mmol)을 사용하고, 실시예 2와 같이 반응 및 처리하여 표제화합물 (79 ㎎, 58%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3 ) δ: 0.54 (6H, m), 0.89 (9H, t, J=8Hz),
1.16 (6H, s), 1.69 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.81 (3H, s), 1.88 (3H, s),
1.35-2.16 (14H, m), 2.03 (3H, s), 2.42-2.88 (7H, m),
3.75 (1H, J=7Hz, C3-H), 4.03-4.16 (5H, m),
4.22 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.43 (1H, dd, J=7, 10Hz, C7-H),
4.49 (1H, d, J=7Hz), 4.85 (1H, d, J=8Hz, C5-H), 5.04 (2H, br),
5.09 (1H, s), 5.21 (1H, br), 5.61 (1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.19 (1H, t, J=9Hz, C13-H), 6.42 (1H, s, C10-H), 6.73 (1H, br),
7.10-7.40 (9H, m), 7.46 (2H, t, J=8Hz), 7.60 (1H, t, J=7Hz),
8.01 (2H, d, J=7Hz).
실시예 28
13-O-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시-3-페닐프로피오닐]-10-O-[(4-피페리디노피페리디노카르보닐아미노)아세틸]-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 28)
실시예 27의 화합물 (79 ㎎, 0.06 mmol)을 사용하고, 실시예 19와 같이 반응 및 처리하여 표제화합물 (17 ㎎, 25%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (3H, s), 1.24 (3H, s), 1.32 (9H, s),
1.65 (3H, s), 1.85 (3H, s), 1.50-1.98 (13H, s), 2.35 (3H, s),
2.25-2.87 (8H, m), 3.41 (1H, br), 3.77 (1H, d, J=7Hz, C3-H),
4.14 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.27 (1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.10-4.34 (4H, m), 4.35 (1H, m, C7-H), 4.61 (1H, s, C2'-H),
4.92 (1H, d, J=9Hz, C5-H), 5.24 (1H, br), 5.41 (1H, br, C3'-H),
5.60 (1H, br), 5.63 (1H, d, J=7Hz, C2-H), 6.20 (1H, br, C13-H),
6.34 (1H, s, C10-H), 7.35 (5H, m), 7.42 (2H, t, J=8 Hz),
7.59 (1H, t, J=8Hz), 8.06 (2H, d, J=8Hz).
SI-MS m/z: 1059 [M+H]+
실시예 29
10-O-[3-(4-피페리디노피페리디노카르보닐아미노)프로피오닐]-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 29)
1) 3-(4-피페리디노피페리디노카르보닐아미노)프로피온산 (0.14 g, 0.50 mmol), DCC (0.12 g, 0.60 mmol) 및 2-플루오로페놀 (0.05 g, 0.6 mmol)을 사용하고, 실시예 17, 1)과 같이 반응 및 후처리하여 2-플루오로페닐 3-(4-피페리디노피페리디노카르보닐아미노)프로피오네이트 (98 ㎎, 52%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39-1.90 (10H, m), 2.29-2.65 (5H, m),
2.73 (2H, t, J=11Hz), 2.84 (2H, t, J=6Hz), 3.66 (2H, q, J=6Hz),
3.96 (2H, d, J=13Hz), 5.11 (1H, br), 7.12 (4H, m).
2) 7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (132 ㎎, 0.20 mmol), 헥산에 n-부틸리튬 (0.24 mmol)을 용해한 용액 및 상기 에스테르 (98 ㎎, 0.26 mmol)를 사용하고, 실시예 17, 2)와 같이하여 표제화합물 (92 ㎎, 81%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.58 (6H, m), 0.92 (9H, t, J=8Hz),
1.05 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.25-2.15 (13H, m),
2.18 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.25-2.95 (10H, m), 3.61 (2H, m),
3.89 (1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.14 (1H, d, J=9Hz, C20-H),
4.28 (2H, br), 4.32 (1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.52 (1H, dd, J=10, 7 Hz, C7-H), 4.85 (1H, br, C13-H),
4.97 (1H, d, J=10Hz, C5-H), 5.62 (1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.20 (1H, s), 6.57 (1H, s, C10-H), 7.48 (2H, t, J=8Hz),
7.61 (1H, t, J=7Hz), 8.10 (2H, d, J=7Hz).
실시예 30
13-O-(3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르보닐)-10-O-[3-(4-피페리디노피페리디노카르보닐아미노)프로피오닐]-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 30)
실시예 29의 화합물 (92 ㎎, 0.10 mmol)을 사용하고, 실시예 2와 같이 반응 및 처리하여 표제화합물 (107 ㎎, 85%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.55 (6H, m), 0.89 (9H, t, J=8Hz),
1.16 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.30-2.20 (14H, m), 1.74 (3H, s),
1.75 (3H, s), 1.81 (3H, s), 1.88 (3H, s), 2.01 (3H, s),
2.42-2.83 (9H, m), 3.59 (2H, m), 3.78 (1H, d, J=7Hz, C3-H),
4.08 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.24 (1H, d, J=9Hz, C20-H),
4.30 (2H, br), 4.46 (1H, dd, J=7, 11, C7-H), 4.49 (1H, d, J=7Hz),
4.86 (1H, d, J=9Hz, C5-H), 4.95 (2H, br), 5.21 (1H, br),
5.61 (1H, d, J=7Hz, C2-H), 6.18 (1H, br),
6.20 (1H, br, C13-H), 6.52 (1H, s, C10-H), 6.73 (1H, br),
7.08-7.45 (9H, m), 7.47 (2H, t, J=8Hz),
7.61 (1H, t, J=7Hz), 8.01 (2H, d, J=7Hz).
실시예 31
13-O-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시-3-페닐프로피오닐]-10-O-[3-(4-피페리디노피페리디노카르보닐아미노)프로피오닐]-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 31)
실시예 30의 화합물 (54 ㎎, 0.04 mmol)을 사용하고, 실시예 19와 같이 반응 및 처리하여 표제화합물 (16 ㎎, 35%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.32 (9H, s),
1.66 (3H, s), 1.86 (3H, s), 1.42-2.10 (12H, s), 2.21-2.34 (3H, m),
2.34 (3H, s), 2.50-2.98 (7H, m), 3.52 (2H, m), 3.77 (1H, br),
3.80 (1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.09 (1H, br),
4.13 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.26 (1H, br),
4.27 (1H, d, J=9Hz, C20-H), 4.35 (1H, m, C7-H),
4.61 (1H, s, C2'-H), 4.92 (1H, d, J=8Hz, C5-H), 5.23 (1H, br),
5.39 (1H, br, C3'-H), 5.64 (1H, d, J=6Hz, C2-H),
6.18 (1H, br, C13-H), 6.44 (1H, s, C10-H), 7.36 (5H, m),
7.48 (2H, t, J=8Hz), 7.59 (1H, t, J=7Hz), 8.08 (2H, d, J=8Hz).
SI-MS m/z: 1073 [M+H]+
실시예 32
13-O-[3-벤조일아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오닐]-10-O-[3-(4-피페리디노피페리디노카르보닐아미노)프로피오닐]-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 32)
실시예 30의 화합물 (54 ㎎, 0.04 mmol)을 에탄올 (4 ㎖)에 용해하고, 0.1 N 염산 (4 ㎖)를 가한 후, 실온에서 20시간 동안 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔사를 클로로포름으로 용해시킨 후, 7% 탄산수소나트륨 수용액으로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 잔사를 메탄올(5 ㎖)-물(0.5 ㎖) 혼합용매로 용해하고, 10% 팔라듐/탄소 (10 ㎎)을 가한 후, 수소기류하 대기압, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 그 생성물을 셀라이트를 채운 글래스 필터로 여과하고, 감압하에서 여과액을 농축한 후, 잔사를 메틸렌클로라이드 (5 ㎖)에 용해하고, 벤조일클로라이드 (4 ㎎, 0.03 mmol) 및 트리에틸아민 (0.03 mmol)을 가한 후, 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반했다. 그 생성물에 클로로포름을 가하고, 7% 탄산수소나트륨 수용액으로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (클로로포름-메탄올 혼합용매 [9:1])로 예비정제했다. 역상 고속 컬럼크로마토그래피 (전개액: 10 mM 인산2수소칼륨-아세토니트릴 [1:1])로 추가정제하여 표제화합물 (16 ㎎, 35%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H ,s), 1.23 (3H, s), 1.32 (9H, s),
1.66 (3H, s), 1.86 (3H, s), 1.42-2.10 (12H, m), 2.21-2.34 (3H, m),
2.34 (3H, s), 2.50-2.98 (7H, m), 3.52 (2H, m), 3.77 (1H, br),
3.80 (1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.09 (1H, br),
4.13 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.26 (1H, br),
4.27 (1H, d, J=9Hz, C20-H), 4.35 (1H, m, C7-H),
4.61 (1H, s, C2'-H), 4.92 (1H, d, J=8Hz, C5-H), 5.23 (1H, br),
5.39 (1H, br, C3'-H), 5.64 (1H, d, J=6Hz, C2-H),
6.18 (1H, br, C13-H), 6.44 (1H, s, C10-H), 7.36 (5H, m),
7.48 (2H, t, J=8Hz), 7.59 (1H, t, J=7Hz), 8.08 (2H, d, J=8Hz).
SI-MS m/z: 1077 [M+H]+
실시예 33
10-O-(4-벤질옥시카르보닐피페라지노카르보닐)-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 33)
7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (100 ㎎, 0.15 mmol) 및 4-벤질옥시카르보닐피페라지노카르보닐클로라이드 (54 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하고, 실시예 4와 같이 반응 및 후처리하여 무색 결정의 표제화합물 (36 ㎎, 27%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.48-0.55 (6H, m, Si-CH2X3),
0.85 (9H, t, J=8Hz, -MeX3), 0.96 (3H, s, C-16 또는 C17-Me),
1.08 (3H, s, C-16 또는 C17-Me), 1.60 (3H, s, C19-Me),
1.76-1.83 (1H, m, C6-H), 2.15-2.28 (2H, m, C14-H),
2.16 (3H, s, C18-Me), 2.21 (3H, s, C4-OAc),
2.41-2.49 (1H, m, C6-H), 3.26 (2H, br-s), 3.40 (2H, br-s),
3.58 (3H, br-s), 3.80 (1H, br-s), 3.81 (1H, d, J=7Hz, C3-H),
4.07 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.23 (1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.41 (1H, dd, J=7, 11Hz, C7-H), 4.75 (1H, t, C13-H),
4.89 (1H, d, J=8Hz, C5-H), 5.08 (2H, s, -CH2-)
5.55 (1H, d, J=7Hz, C2-H), 6.33 (1H, s, C10-H),
7.25-7.31 (5H, m, ArH), 7.38-7.42 (2H, m, ArH),
7.51-7.54 (1H, m, ArH), 8.02-8.04 (2H, m, ArH).
SI-MS m/z: 905 [M+H]+
실시예 34
10-O-(4-벤질옥시카르보닐피페라지노카르보닐)-13-O-[3-(tert-부톡시카르보닐)-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카르보닐]-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 34)
실시예 33의 화합물 (30 ㎎, 0.033 mmol) 및 3-(tert-부톡시카르보닐)-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 (53 ㎎, 0.13 mmol)을 톨루엔 (10 ㎖)에 용해하고, DCC (30 ㎎, 0.15 mmol) 및 DMAP (5 ㎎)을 가한 후, 아르곤기류하 실온에서 5시간 동안 교반했다. 그 반응의 침전물을 여과제거하고, 여과액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 농축건고했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (클로로포름)로 정제하고, 용출된 TLC 싱글-스폿 획분을 결합한 후, 감압하에서 농축건고하여 무색유상의 표제화합물 (38 ㎎, 90%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.53-0.59 (6H, m, Si-CH2X3),
0.90 (9H, t, J=8Hz, -MeX3), 1.04 (9H, s, t-Bu),
1.16 (6H, s, C16-Me 및 C17-Me), 1.63 (3H, s, C19-Me),
1.76 (6H, s, C4-OAc 및 C18-Me), 1.76-1.85 (1H, m, C6-H),
2.10-2.16 (2H, m, C14-H), 2.42-2.50 (1H, m, C6-H),
3.25-3.90 (8H, m), 3.71 (1H, d, J=7Hz, C3-H), 3.81 (3H, s, OMe),
4.08 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.22 (1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.39 (1H, dd, J=7Hz, 11 Hz, C7-H),
4.57 (1H, d, J=6Hz, C4'-H), 4.84 (1H, d, J=8Hz, C5-H),
5.16 (2H, s, -CH2-), 5.35 (1H, br-s, C2'-H),
5.61 (1H, d, J=7Hz, C2-H), 6.10 (1H, t, J=8Hz, C13-H),
6.32 (1H, s, C10-H), 6.34 (1H, br-s, C5'-H),
6.91-6.93 (2H, m, ArH), 7.32-7.50 (14H, m, ArH),
7.60-7.64 (1H, m, ArH), 8.02-8.03 (2H, m, ArH).
실시예 35
10-O-(4-벤질옥시카르보닐피페라지노카르보닐)-13-O-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시-3-페닐프로피오닐]-10-O-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 35)
실시예 34의 화합물 (33 ㎎, 0.026 mmol)을 에탄올 (8 ㎖)에 용해하고, 0.1 N 염산 (1 ㎖, 0.1 mmol)을 가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 그 생성물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 농축건고하여 무색 유상물의 표제화합물 (17 ㎎, 63%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, s, C-16 또는 C17-Me),
1.26 (3H, s, C-16 또는 C17-Me), 1.33 (9H, s, t-Bu),
1.67 (3H, s, C19-Me), 1.85-1.92 (1H, m, C6-H),
1.87 (3H, s, C18-Me), 2.25-2.40 (2H, m, C14-H),
2.37 (3H, s, C4-OAc), 2.50-2.58 (1H, m, C6-H),
3.00 (1H, s), 3.25-3.74 (8H, m),
3.79 (1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.17 (1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.30 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.43 (1H, dd, J=7, 11Hz, C7-H),
4.62 (1H, s, C2'-H), 4.96 (1H, d, J=8Hz, C5-H),
5.16 (2H, s, -CH2-), 5.28 (1H, m), 5.35 (1H, d, J=10Hz, C3'-H),
5.66 (1H, d, J=7 Hz, C2-H), 6.25 (1H, t, J=8 Hz, C13-H),
6.28 (1H, s, C10-H), 7.29-7.42 (10H, m, ArH),
7.47-7.52 (2H, m, ArH), 7.59-7.64 (1H, m, ArH),
8.09-8.13 (2H, m, ArH).
실시예 36
13-O-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시-3-페닐프로피오닐]-10-O-(피페라지노카르보닐)-10-O-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 36)
실시예 35의 화합물 (17 ㎎, 0.016 mmol)을 에탄올 (5 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소 (5 ㎎)을 가한 후, 수소기류하 대기압, 실온에서 7시간 동안 교반했다. 그 생성물을 여과하고, 클로로포름으로 세정한 후, 감압하에서 농축건고하여 무색 유상물 (10 ㎎)을 얻었다. 그 유상물을 역상 고속 컬럼크로마토그래피 (전개액: 10 mM 인산 2수소칼륨-아세토니트릴 [1:1])로 정제하고, 용출된 HPLC 싱글-피크 획분을 결합한 후, 감압하에서 농축하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 감압하에서 농축건고하여, 무색 결정의 표제화합물 (3 ㎎, 21%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, s, C16 또는 C17-Me),
1.26 (3H, s, C16 또는 C17-Me), 1.33 (9H, s, t-Bu),
1.67 (3H, s, C19-Me), 1.85-1.92 (1H, m, C6-H),
1.88 (3H, s, C18-Me), 2.22-2.35 (2H, m, C14-H),
2.38 (3H, s, C4-OAc), 2.49-2.58 (1H, m, C6-H), 2.80-3.05 (4H, m),
3.38-3.71 (4H, m), 3.80 (1H, d, J=7Hz, C3-H),
4.17 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.30 (1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.44 (1H, dd, J=7, 11Hz, C7-H), 4.63 (1H, s, C2'-H),
4.96 (1H, d, J=8Hz, C5-H), 5.27 (1H, m),
5.42 (1H, d, J=10Hz, C3'-H), 5.66 (1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.25 (1H, t, J=8Hz, C13-H), 6.27 (1H, s, C10-H),
7.30-7.45 (5H, m, ArH), 7.47-7.53 (2H, m, ArH),
7.59-7.64 (1H, m, ArH), 8.09-8.13 (2H, m, ArH).
SI-MS m/z: 920 [M+H]+
실시예 37
10-O-(4-메틸피페라지노카르보닐)-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 37)
4-메틸피페라지노카르보닐클로라이드 (28 ㎎, 0.17 mmol)을 사용하고, 실시예 4와 같이 반응 및 후처리하여 표제화합물 (83 ㎎, 70%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.54-0.66 (6H, m, Si-CH2X3),
0.93 (9H, t, J=8Hz, -MeX3), 1.05 (3H, s, C-16 또는 C17-Me),
1.17 (3H, s, C-16 또는 C17-Me), 1.68 (3H, s, C19-Me),
1.84-1.91 (1H, m, C6-H), 2.25-2.30 (2H, m, C14-H),
2.26 (3H, s, C18-Me), 2.29 (3H, s, C4-OAc), 2.30-2.56 (4H, m),
2.35 (3H, s, N-Me), 2.49-2.56 (1H, m, C6-H),
3.41 (1H, br-s), 3.54 (1H, br-s), 3.70 (1H, br-s),
3.90 (1H, br-s), 3.90 (1H, d, J=7Hz, C3-H),
4.15 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.30 (1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.49 (1H, dd, J=7, 11Hz, C7-H), 4.84 (1H, m, C13-H),
4.96 (1H, d, J=8Hz, C5-H), 5.63 (1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.39 (1H, s, C10-H), 7.46-7.50 (2H, m, ArH),
7.59-7.62 (1H, m, ArH), 8.11 (2H, d, J=7Hz, ArH).
SI-MS m/z: 785 [M+H]+
실시예 38
10-O-(4-메틸피페라지노카르보닐)-13-O-(4-페닐-2-트리클로로메틸-5-옥사졸리딘카르보닐)-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 38)
실시예 37의 화합물 (20 ㎎, 0.025 mmol)을 사용하고, 실시예 5와 같이 반응 및 후처리하여 무색유상의 표제화합물 (24 ㎎, 90%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.54-0.61 (6H, m, Si-CH2X3),
0.92 (9H, t, J=8Hz, -MeX3), 1.20 (3H, s, C-16 또는 C17-Me),
1.21 (3H, s, C-16 또는 C17-Me), 1.65 (3H, s, C19-Me),
1.72 (1H, s), 1.78 (3H, s, C18-Me), 1.77-1.84 (1H, m, C6-H),
2.11 (3H, s, C4-OAc), 2.11-2.14 (2H, m, C14-H), 2.25-2.62 (4H, m),
2.36 (3H, s, N-Me), 2.48 (1H, m, C6-H),
3.28 (1H, t, J=6Hz, -NH-), 3.42 (1H, br-s), 3.53 (1H, br-s),
3.66 (1H, br-s), 3.77 (1H, d, J=7Hz, C3-H), 3.90 (1H, br-H),
4.09 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.23 (1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.44 (1H, dd, J=7, 11Hz, C7-H), 4.67-4.69 (1H, m),
4.74-4.78 (1H, m), 4.86 (1H, d, J=8Hz, C5-H),
5.52 (1H, d, J=6Hz), 5.65 (1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.29 (1H, t, J=8Hz, C13-H), 6.38 (1H, s, C10-H),
7.39-7.42 (3H, m, ArH), 7.50-7.57 (4H, m, ArH),
7.63-7.67 (1H, m, ArH), 8.04 (2H, d, J=7Hz, ArH).
실시예 39
13-O-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시-3-페닐프로피오닐]-10-O-(4-메틸피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 39)
실시예 38의 화합물 (20 ㎎, 0.019 mmol)을 사용하고, 실시예 6과 같이 반응 및 후처리하여 무색 결정의 표제화합물 (5 ㎎, 23%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, s, C-16 또는 C17-Me),
1.27 (3H, s, C-16 또는 C17-Me), 1.33 (9H, s, t-Bu),
1.67 (3H, s, C19-Me), 1.85-1.92 (1H, m, C6-H),
1.87 (3H, s, C18-Me), 2.23-2.36 (2H, m, C14-H),
2.38 (3H, s, C4-OAc), 2.40 (3H, br-s, N-CH3),
2.50-2.59 (5H, m), 3.11 (1H, br-s), 3.47-3.79 (4H, m),
3.80 (1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.17 (1H, d, J=9Hz, C20-H),
4.30 (1H, d, J=9Hz, C20-H), 4.44 (1H, dd, J=7, 11Hz, C7-H),
4.63 (1H, br-s, C2'-H), 4.97 (1H, d, J=8Hz, C5-H), 5.27 (1H, s),
5.36 (1H, d, J=10Hz, C3'-H), 5.66 (1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.26 (1H, t, J=8Hz, C13-H), 6.27 (1H, s, C10-H),
7.32-7.43 (5H, m, ArH), 7.48-7.52 (2H, m, ArH),
7.60-7.63 (1H, m, ArH), 8.11 (2H, d, J=7Hz, ArH).
SI-MS m/z: 934 [M+H]+
실시예 40
10-O-(4-에틸피페라지노카르보닐)-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 40)
4-에틸피페라지노카르보닐 클로라이드 (30 ㎎, 0.17 mmol)를 사용하고, 실시예 4와 같이 반응 및 후처리하여 무색 결정의 표제화합물 (80 ㎎, 66%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.54-0.64 (6H, m, Si-CH2x3),
0.93 (9H, t, J=8Hz, -MeX3), 1.04 (3H, s, C16 또는 C17-Me),
1.11 (3H, t, J=7Hz, 에틸-Me), 1.17 (3H, s, C16 또는 C17-Me),
1.68 (3H, s, C19-Me), 1.84-1.90 (1H, m, C6-H), 2.21-2.34 (4H, m),
2.25 (3H, s, C18-Me), 2.28 (3H, s, C4-OAc),
2.45 (2H, q, J=7Hz, N-CH2), 2.50-2.60 (3H, m), 3.38 (1H, br-s),
3.51 (1H, br-s), 3.68 (1H, br-s), 3.90 (1H, br-s),
3.90 (1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.15 (1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.30 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.49 (1H, dd, J=7, 11Hz, C7-H),
4.83 (1H, m, C13-H), 4.96 (1H, d, J=9Hz, C5-H),
5.63 (1H, d, J=7Hz, C2-H), 6.39 (1H, s, C10-H),
7.45-7.49 (2H, m, ArH), 7.58-7.62 (1H, m, ArH),
8.11 (2H, d, J=7Hz, ArH).
SI-MS m/z: 799 [M+H]+
실시예 41
10-O-(4-에틸피페라지노카르보닐)-13-O-(4-페닐-2-트리클로로메틸-5-옥사졸리딘카르보닐)-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 41)
실시예 40의 화합물 (20 ㎎, 0.025 mmol)을 사용하고, 실시예 5와 같이 반응 및 후처리하여 무색 결정의 표제화합물 (25 ㎎, 91%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.54-0.61 (6H, m, Si-CH2X3),
0.92 (9H, t, J=8Hz, -MeX3), 1.11 (3H, t, J=7Hz, 에틸-Me),
1.20 (3H, s, C16 또는 C17-Me), 1.21 (3H, s, C16 또는 C17-Me),
1.65 (3H, s, C19-Me), 1.78 (3H, s, C18-Me),
1.80-1.88 (1H, m, C6-H), 2.12 (3H, s, C4-OAc), 2.14 (2H, m),
2.25-2.60 (5H, m), 2.45 (2H, q, J=7Hz, N-CH2),
3.27 (1H, t, J=6Hz, -NH-), 3.40 (1H, br-s), 3.50 (1H, br-s),
3.66 (1H, br-s), 3.77 (1H, d, J=7Hz, C3-H), 3.87 (1H, br-H),
4.09 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.23 (1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.44 (1H, dd, J=7, 10Hz, C7-H), 4.67-4.69 (1H, m),
4.74-4.78 (1H, m), 4.87 (1H, d, J=8Hz, C5-H),
5.52 (1H, d, J=6Hz), 5.65 (1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.29 (1H, t, J=11Hz, C13-H), 6.38 (1H, s, C10-H),
7.35-7.45 (3H, m, ArH), 7.49-7.57 (4H, m, ArH),
7.63-7.65 (1H, m, ArH), 8.04 (2H, d, J=7Hz, ArH).
실시예 42
13-O-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시-3-페닐프로피오닐]-10-O-(4-에틸피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 42)
실시예 41의 화합물 (20 ㎎, 0.019 mmol)을 사용하고, 실시예 6과 같이 반응 및 후처리하여 무색 결정의 표제화합물 (5 ㎎, 30%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (3H, t, J=7Hz,에틸-Me),
1.14 (3H, s, C16 또는 C17-Me), 1.26 (3H, s, C16 또는 C17-Me),
1.33 (9H, s, t-Bu), 1.67 (3H, s, C19-Me), 1.85-1.91 (1H, m, C6-H),
1.87 (3H, s, C18-Me), 2.22-2.35 (2H, m, C14-H),
2.37 (3H, s, C4-OAc), 3.17 (1H, br-s), 2.50-2.57 (7H, m),
3.47-3.79 (4H, m), 3.80 (1H, d, J=7Hz, C3-H),
4.17 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.30 (1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.44 (1H, dd, J=7, 11Hz, C7-H), 4.63 (1H, br-s, C2'-H),
4.96 (1H, d, J=8Hz, C5-H), 5.27 (1H, s),
5.36 (1H, d, J=9Hz, C3'-H), 5.66 (1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.25 (1H, t, J=8Hz, C13-H), 6.26 (1H, s, C10-H),
7.32-7.42 (5H, m, ArH), 7.48-7.52 (2H, m, ArH),
7.60-7.63 (1H, m, ArH), 8.11 (2H, d, J=7Hz, ArH).
SI-MS m/z: 948 [M+H]+
실시예 43
10-O-[4-(이소프로필아미노카르보닐메틸)피페라지노카르보닐]-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 43)
4-(이소프로필아미노카르보닐메틸)피페라지노카르보닐클로라이드 (42 ㎎, 0.17 mmol)을 사용하고, 실시예 4와 같이 반응 및 후처리하여 무색 결정의 표제화합물 (83 ㎎, 70%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.59 (6H, dq, J=3Hz, 8 Hz, Si-CH2X3),
0.93 (9H, t, J=8Hz, -MeX3), 1.05 (3H, s, C16 또는 C17-Me),
1.17 (6H, s, C16 또는 C17-H, 이소프로필-Me),
1.19 (3H, s, 이소프로필-Me), 1.68 (3H, s, C19-Me),
1.84-1.90 (1H, m, C6-H), 2.25 (3H, s, C18-Me),
2.29 (3H, s, C4-OAc), 2.29 (2H, m, C14-H), 2.43-2.60 (5H, m),
3.00 (2H, d, J=3Hz), 3.45 (1H, m), 3.59 (2H, m), 3.87 (1H, m),
3.89 (1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.08-4.15 (1H, m, 이소프로필-CH),
4.15 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.30 (1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.49 (1H, dd, J=7, 11Hz, C7-H), 4.84 (1H, m, C13-H),
4.96 (1H, d, J=9Hz, C5-H), 5.63 (1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.39 (1H, s, C10-H), 6.88 (1H, d, J=9Hz), 7.46-7.50 (2H, m, ArH),
7.59-7.62 (1H, m, ArH), 8.11 (2H, d, J=7Hz, ArH).
SI-MS m/z: 870 [M+H]+
실시예 44
10-O-[4-(이소프로필아미노카르보닐메틸)피페라지노카르보닐]-13-O-(4-페닐-2-트리클로로메틸-5-옥사졸리딘카르보닐)-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 44)
실시예 43의 화합물 (22 ㎎, 0.025 mmol)을 사용하고, 실시예 5와 같이 반응 및 후처리하여, 무색 결정의 표제화합물 (28 ㎎, 97%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.59 (6H, m, Si-CH2X3),
0.92 (9H, t, J=8Hz, -MeX3), 1.17 (3H, s), 1.19 (6H, s),
1.21 (3H, s), 1.65 (3H, s, C19-Me), 1.76 (3H, s, C18-Me),
1.79-1.88 (1H, m, C6-H), 2.10 (3H, s, C4-OAc),
2.13 (2H, m, C14-H), 2.45-2.52 (1H, m, C6-H), 2.56 (4H, br-s),
3.01 (2H, d, J=3Hz), 3.31 (1H, t, J=6Hz, -NH-), 3.45 (1H, br-s),
3.59 (2H, br-s), 3.76 (1H, d, J=7Hz, C3-H), 3.83 (1H, br-H),
4.09 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.07-4.13 (1H, m, 이소프로필-CH),
4.23 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.44 (1H, dd, J=7, 11Hz, C7-H),
4.67-4.69 (1H, m), 4.74-4.77 (1H, m), 4.86 (1H, d, J=8Hz, C5-H),
5.52 (1H, d, J=6Hz), 5.65 (1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.29 (1H, t, J=8Hz, C13-H), 6.38 (1H, s, C10-H),
6.87-6.89 (1H, d, J=8Hz), 7.37-7.42 (3H, m, ArH),
7.50-7.57 (4H, m, ArH), 7.64-7.67 (1H, m, ArH),
8.04 (2H, d, J=7Hz, ArH).
실시예 45
13-O-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시-3-페닐프로피오닐]-10-O-[4-(이소프로필아미노카르보닐메틸)피페라지노카르보닐]-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 45)
실시예 44의 화합물 (22 ㎎, 0.019 mmol)을 사용하고, 실시예 6과 같이 반응 및 후처리하여, 무색 결정의 표제화합물 (3 ㎎, 15%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, s, C16 또는 C17-Me),
1.18 (3H, s, 이소프로필-Me), 1.20 (3H, s, 이소프로필-Me),
1.26 (3H, s, C16 또는 C17-Me), 1.33 (9H, s, t-Bu),
1.67 (3H, s, C19-Me), 1.85-1.91 (1H, m, C6-H),
1.88 (3H, s, C18-Me), 2.30 (2H, m, C14-H),
2.38 (3H, s, C4-OAc), 2.45-2.75 (5H, m), 3.06 (3H, s),
3.47-3.70 (4H, m), 3.79 (1H, d, J=7Hz, C3-H),
4.11 (1H, m, 이소프로필-CH), 4.17 (1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.30 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.44 (1H, dd, J=7, 11Hz, C7-H),
4.63 (1H, br-s, C2'-H), 4.96 (1H, d, J=8Hz, C5-H), 5.27 (1H, m),
5.37 (1H, d, J=9Hz, C3'-H), 5.66 (1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.25 (1H, t, J=8Hz, C13-H), 6.27 (1H, s, C10-H), 6.88 (1H, br-s),
7.26-7.41 (5H, m, ArH), 7.48-7.52 (2H, m, ArH),
7.60-7.62 (1H, m, ArH), 8.11 (2H, d, J=7Hz, ArH).
SI-MS m/z: 1019 [M+H]+
실시예 46
10-O-[3-{4-(이소프로필아미노카르보닐메틸)피페라지노카르보닐}프로피오닐]-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 46)
1) 3-[4-(이소프로필아미노카르보닐메틸)피페라지노카르보닐]프로피온산 (0.33 g, 1.2 mmol), DCC (309 ㎎, 1.5 mmol) 및 4-니트로티오페놀 (0.23 g, 1.5 mmol)을 사용하고, 실시예 17, 1)과 같이 반응 및 후처리하여, S-4-니트로페닐 3-[4-(이소프로필아미노카르보닐메틸)피페라지노카르보닐]프로판티오에이트 (0.41 g, 81%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (6H, d, J=7Hz), 2.49 (4H, m),
2.70 (2H, t, J=6Hz), 2.97 (2H, s), 3.06 (2H, t, J=7Hz),
3.48 (2H, t, J=5Hz), 3.62 (2H, t, J=5Hz), 4.08 (1H, m),
6.74 (1H, s), 7.60 (2H, d, J=9Hz), 8.21 (2H, d, J=9Hz).
2) 7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (66 ㎎, 0.16 mmol), 헥산에 n-부틸리튬 0.14 mmol을 용해한 용액 및 상기 티오에스테르 (59 ㎎, 0.14 mmol)를 사용하고, 실시예 17, 2)와 같이 반응 및 후처리하여 표제화합물( 89 ㎎, 97%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.58 (6H, m), 0.92 (9H, t, J=8Hz),
1.04 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.18 (6H, d, J=7Hz), 1.68 (3H, s),
1.87 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.50-2.95 (9H, m),
3.00 (2H, s), 3.61 (4H, m), 3.80 (1H, d, J=7Hz, C3-H),
4.11 (1H, m), 4.14 (1H, d, J=9Hz, C20-H),
4.30 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.48 (1H, dd, J=10, 7Hz, C7-H),
4.85 (1H, s, C13-H), 4.90 (1H, d, J=8Hz, C5-H),
5.63 (1H, d, J=7Hz, C2-H), 6.45 (1H, s, C10-H), 6.81 (1H, s),
7.48 (2H, t, J=8Hz), 7.60 (1H, t, J=7Hz), 8.11 (2H, d, J=7Hz).
실시예 47
13-O-(3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르보닐)-10-O-[3-{4-(이소프로필아미노카르보닐메틸)피페라지노카르보닐}프로피오닐]-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 47)
실시예 46의 화합물 (85 ㎎, 0.09 mmol)을 톨루엔에 용해하고, 3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 (164 ㎎, 0.47 mmol), DCC (97 ㎎, 0.47 mmol) 및 DMAP (5 ㎎)을 가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 실시예 18과 같이 후처리하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (클로로포름-메탄올 혼합용매 [97:3])로 정제하여 표제화합물 (113 ㎎, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.55 (6H, m), 0.91 (9H, t, J=8Hz),
1.18 (6H, d, J=7Hz), 1.19 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.65 (3H, s),
1.77 (3H, s), 1.82 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.18 (3H, s),
1.60-2.20 (4H, m), 2.69 (4H, m), 2.70 (2H, m), 2.82 (2H, m),
3.00 (2H, s), 3.60 (4H, m), 3.78 (1H, d, J=7Hz, C3-H),
4.09 (1H, m), 4.10 (1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.24 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.44 (1H, dd, J=10, 7Hz, C7-H),
4.51 (1H, d, J=6Hz), 4.55 (1H, s), 4.87 (1H, d, J=9Hz, C5-H),
4.80-5.10 (2H, br), 5.55 (1H, s), 5.64 (1H, d, J=7 Hz, C2-H),
6.22 (1H, t, J=8 Hz, C13-H), 6.42 (1H, s, C10-H), 6.76 (1H, br),
6.85 (1H, br), 7.21-7.46 (9H, m), 7.48 (2H, t, J=7Hz),
7.62 (1H, t, J=7Hz), 8.04 (2H, d, J=7Hz).
실시예 48
13-O-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시-3-페닐프로피오닐]-10-O-[3-(4-(이소프로필아미노카르보닐메틸)피페라지노카르보닐)프로피오닐]-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 48)
실시예 47의 화합물 (85 ㎎, 0.067 mmol)을 에탄올 (8 ㎖)에 용해하고, 0.1 N 염산 (8 ㎖)를 가한 후, 실온에서 23시간 동안 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔사에 클로로포름을 가한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 잔사에 메탄올 (5 ㎖), 물 (0.5 ㎖) 및 10% 팔라듐/탄소 (18 ㎎)을 가하고, 수소기류하 대기압, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 그 생성물을 셀라이트를 채운 글래스 필터로 여과하고, 여과액을 농축한 후, 잔사에 메틸렌클로라이드 (10 ㎖)를 가하여 잔사를 용해시켰다. S-tert-부톡시카르보닐-4,6-디메틸-2-메르캅토피리미딘 (19 ㎎, 0.08 mmol) 및 트리에틸아민 (8 ㎎, 0.08 mmol)을 가하고, 실온에서 23시간 동안 교반한 후, 다시 40 ℃에서 6일 동안 교반했다. 실시예 19와 같이 후처리하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (클로로포름-메탄올 혼합용매 [97:3])로 예비정제한 후, 역상 고속 컬럼크로마토그래피 (전개액: 10 mM 인산2수소칼륨-아세토니트릴 [1:1])로 추가정제하여, 표제화합물 (24 ㎎, 33%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (3H, s), 1.20 (6H, br), 1.24 (3H, s),
1.31 (9H, s), 1.65 (3H, s), 1.83 (3H, s), 2.35 (3H, s),
2.23-3.20 (10H, br), 3.24-3.75 (5H, br), 3.79 (1H, d, J=7Hz, C3-H),
4.10 (1H, m), 4.14 (1H, d, J=9Hz, C20-H),
4.28 (1H, d, J=9Hz, C20-H), 4.36 (1H, br, C7-H),
4.69 (1H, s, C2'-H), 4.93 (1H, d, J=10Hz, C5-H), 5.24 (1H, br),
5.35 (1H, d, J=10Hz, C3'-H), 5.65 (1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.21 (1H, br, C13-H), 6.28 (1H, s, C10-H), 6.79 (1H, s),
7.35 (5H, m), 7.48 (2H, t, J=8Hz), 7.59 (1H, t, J=7Hz),
8.09 (2H, d, J=7Hz).
SI-MS m/z: 1075 [M+H]+
실시예 49
10-O-[{4-(이소프로필아미노카르보닐메틸)피페라지노카르보닐옥시}아세틸]-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 49)
1) [4-(이소프로필아미노카르보닐메틸)피페라지노카르보닐옥시]아세트산 (170 ㎎, 0.6 mmol), DCC (0.17 g, 0.8 mmol) 및 4-니트로티오페놀 (0.17 g, 0.8 mmol)을 사용하고, 실시예 17, 1)과 같이 반응 및 후처리하여, S-4-니트로페닐[4-(이소프로필아미노카르보닐메틸)피페라지노카르보닐옥시]메탄티오아세테이트 (187 ㎎, 73%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (6H, d, J=7Hz), 2.57 (4H, t, J=5Hz),
3.02 (2H, s), 3.63 (4H, d, J=16Hz), 4.11 (1H, m), 4.96 (2H, s),
6.80 (1H, s), 7.61 (2H, d, J=9Hz), 8.27 (2H, d, J=9Hz).
2) 7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (135 ㎎, 0.2 mmol), 헥산에 n-부틸리튬 0.24 mmol을 용해한 용액 및 상기 티오에스테르 (134 ㎎, 0.32 mmol)를 사용하고, 실시예 17, 2)와 같이 반응 및 후처리하여, 표제화합물 (0.16 g, 100%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.59 (6H, m), 0.92 (9H, t, J=8Hz),
1.04 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.18 (6H, d, J=7Hz),
1.68 (3H, s), 1.91 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.17 (3H, s),
2.28 (3H, s), 2.51 (5H, m), 3.00 (2H, s), 3.59 (4H, m),
3.86 (1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.10 (1H, m),
4.14 (1H, d, J=9Hz, C20-H), 4.30 (1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.49 (1H, dd, J=10, 7Hz, C7-H), 4.76 (2H, m),
4.83 (1H, s, C13-H), 4.95 (1H, d, J=9Hz, C5-H),
5.62 (1H, d, J=7Hz, C2-H), 6.48 (1H, s, C10-H),
6.83 (1H, s), 7.48 (2H, t, J=8Hz), 7.61 (1H, t, J=7Hz),
8.10 (2H, d, J=7Hz).
실시예 50
13-O-(3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르보닐)-10-[{4-(이소프로필아미노카르보닐메틸)피페라지노카르보닐옥시}아세틸]-7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 50)
실시예 49의 화합물 (155 ㎎, 0.17 mmol), 3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 (131 ㎎, 0.37 mmol), DCC (76 ㎎, 0.37 mmol) 및 DMAP (5 ㎎)를 사용하고, 실시예 18과 같이 반응 및 후처리하여, 표제화합물 (200 ㎎, 93%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.56 (6H, q, J=8Hz), 0.91 (9H, t, J=7Hz),
1.19 (12H, s), 1.69 (3H, s), 1.77 (3H, s), 1.82 (3H, s), 1.91 (3H, s),
2.06 (3H, s), 1.60-2.20 (4H, m), 1.55-2.10 (4H, m),
2.16 (2H, d, J=9Hz), 2.52 (4H, m, br), 3.00 (2H, s), 3.59 (4H, m),
3.77 (1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.08 (1H, m),
4.10 (1H, d, J=9Hz, C20-H), 4.25 (1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.45 (1H, dd, J=10, 6Hz, C7-H), 4.51 (1H, d, J=6Hz),
4.87 (1H, d, J=8Hz, C5-H), 4.75-4.97 (4H, m, br), 5.25 (1H, s),
5.64 (1H, d, J=7Hz, C2-H), 6.22 (1H, t, J=9Hz, C13-H),
6.45 (1H, s, C10-H), 6.77 (1H, br), 6.80 (1H, br), 7.23-7.47 (9H, m),
7.50 (2H, t, J=7Hz), 7.63 (1H, t, J=7Hz), 8.03 (2H, d, J=7Hz).
실시예 51
13-O-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시-3-페닐프로피오닐]-10-O-[{4-(이소프로필아미노카르보닐메틸)피페라지노카르보닐옥시}아세틸]-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 51)
실시예 50의 화합물 (72 ㎎, 0.057 mmol)을 에탄올 (6 ㎖)에 용해하고, 0.1 N 염산 (6 ㎖)를 가한 후, 실온에서 9시간 동안 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔사에 클로로포름을 가한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 잔사에 메탄올 (10 ㎖), 물 (1 ㎖) 및 10% 팔라듐/탄소 (30 ㎎)을 가하고, 수소기류하 대기압, 실온에서 6시간 동안 교반했다. 그 생성물을 셀라이트를 채운 글래스 필터로 여과하고, 여과액을 농축한 후, 잔사에 메틸렌클로라이드 (10 ㎖)를 가하여 잔사를 용해시켰다. S-tert-부톡시카르보닐-4,6-디메틸-2-메르캅토피리미딘 (15 ㎎, 0.06 mmol) 및 트리에틸아민 (6 ㎎, 0.06 mmol)을 가하고, 실온에서 2일 동안 교반했다. 실시예 19와 같이 후처리하여, 표제화합물 (11 ㎎, 18%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, s), 1.22 (6H, br), 1.26 (3H, s),
1.34 (9H, s), 1.69 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.37 (3H, s),
2.26-2.55 (5H, m), 2.99 (2H, s), 3.30-3.75 (5H, br),
3.79 (1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.16 (1H, d, J=9Hz, C20-H),
4.09 (1H, m), 4.30 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.38 (1H, br, C7-H),
4.62 (1H, s, C2-H), 4.69-4.90 (2H, br), 4.94 (1H, d, J=8Hz, C5-H),
5.26 (1H, s), 5.35 (1H, d, J=10Hz, C3'-H),
5.67 (1H, d, J=7Hz, C2-H), 6.22 (1H, t, J=9Hz, C13-H),
6.37 (1H, s, C10-H), 6.82 (1H, br), 7.38 (5H, m),
7.50 (2H, t, J=8Hz), 7.61 (1H, t, J=7Hz), 8.11 (2H, d, J=7Hz).
SI-MS m/z: 1077 [M+H]+
이상의 실시예 1∼51에서 얻은 화합물을 다음 표 1∼7에 나타낸다.
참고예 1
13-O-(3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르보닐)-7-O-트리에틸실릴바카틴 Ⅲ (화합물 52)
7-O-트리에틸실릴바카틴 Ⅲ (1.39 g, 1.99 mmol), 디메틸아미노피리딘 (DMAP, 122 ㎎, 1.00 mmol) 및 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC, 1.31 g, 6.37 mmol)의 혼합물에, 드라이 톨루엔 (140 ㎖) 중 3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 (2.12 g, 5.96 mmol) 용액을 가하고, 아르곤기류하 80 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 셀리트 패드를 사용하여 불용성물질을 여과제거하고, 감압하에서 여과액을 농축건고한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (클로로포름-n-헥산 혼합용매 [1:1→2:1]로 정제하여, 무색분말의 표제화합물 (1.79 g, 87%)을 얻었다.
IR (KBr): 3480, 2950, 1715, 1240 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.51-0.65 (6H, m, Si-CH2X3),
0.92 (9H, t, J=8Hz, Si-CH2 CH 3 X3), 1.19 (3H, s, C-16 또는 C-17),
1.22 (3H, s, C-16 또는 C-17), 1.66 (3H, s, C-19),
1.70 (1H, s, C-1:OH), 1.78 (3H, br-s, 옥사졸리딘-CH3),
1.83 (3H, br-s, 옥사졸리딘-CH3), 1.81-1.90 (1H, m, C-6a),
1.90 (3H, s, C-10:OCOCH3), 2.05 (3H, d, J=1Hz, C-18),
2.12-2.22 (2H, m, C-14), 2.18 (3H, s, C-4:OCOCH3),
2.45-2.55 (1H, m, C-6b), 3.78 (1H, d, J=7Hz, C-3),
4.10 (1H, d, J=8Hz, C-20a), 4.24 (1H, d, J=8Hz, C-20b),
4.45 (1H, dd, J=7, 11Hz, C-7),
4.51 (1H, d, J=6Hz, 옥사졸리딘-C-4 또는 C-5),
4.80-5.12 (2H, br, Ph-CH2O), 4.88 (1H, dd, J=2, 8Hz, C-5),
5.23 (1H, br-d, J=6Hz, 옥사졸리딘-C-4 또는 C-5),
5.65 (1H, d, J=7Hz, C-2), 6.22 (1H, br-t, J=9Hz, C-13),
6.44 (1H, s, C-10), 6.67-6.90 (1H, br, Ph),
7.08-7.68 (7H, m, Ph), 8.04 (2H, dd, J=1,8Hz, Ph()).
실시예 52
13-O-[3-(4-디메틸아미노피페리디노카르보닐아미노)-2-히드록시-3-페닐프로피오닐]-7-O-트리에틸실릴바카틴 Ⅲ (화합물 53)
참고예 1의 화합물 (100 ㎎, 0.096 mmol)을 메탄올(10 ㎖)-물(1 ㎖) 혼합용매에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소 (50 ㎎)을 가한 후, 수소기류하 실온에서 1.5시간 동안 격렬하게 교반했다. 박층크로마토그래피로 원료가 소진함을 확인한 후, 셀리트 패드를 사용하여 촉매를 여과제거하고, 여과액을 분자시브(molecular sieves) 3A로 건조했다. 분자시브를 여과제거하고, 감압하에서 (40∼50 ℃) 여과액을 농축건고하여, 무색분말의 13-O-(3-아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오닐)-7-O-트리에틸실릴바카틴 Ⅲ를 얻었다. 정제하지 않은 조(粗크)생성물은 다음 반응에서 사용하기 위해 제공되었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50-0.64 (6H, m, Si-CH2X3),
0.92 (9H, t, J=8Hz, Si-CH2 CH 3 X3), 1.18 (3H, s, C-16 또는 C-17),
1.22 (3H, s, C-16 또는 C-17), 1.67 (3H, s, C-19),
1.81-1.93 (1H, m, C-6a), 2.02 (3H, s, C-18),
2.18 (3H, s, C-10:OCOCH3), 2.25 (3H, s, C-4:OCOCH3),
2.45-2.58 (1H, m, C-6b), 3.77 (1H, d, J=7Hz, C-3),
4.13 (1H, d, J=8Hz, C-20a), 4.27 (1H, d, J=8Hz, C-20b),
4.32 (2H, m, C-2' 및 C-3'), 4.44 (1H, dd, J=7, 11Hz, C-7),
4.91 (1H, d, J=8Hz, C-5), 5.64 (1H, d, J=7Hz, C-2),
6.12 (1H, br-t, J=10Hz, C-13), 6.44 (1H, s, C-10),
7.22-7.68 (8H, m, C-3'-Ph 및 C-2-Bz (m, p)),
8.06 (2H, dd, J=2, 9Hz, C-2-Bz()).
상기 반응에서 얻은 화합물을 드라이 피리딘 (10 ㎖)에 용해하고, 4-디메틸아미노피페리디노카르보닐클로라이드 (22 ㎎, 0.12 mmol)을 가한 후, 실온에서 20∼24시간 동안 교반했다. 감압하 저온에서(약 30 ℃) 용매를 증류제거하고, 잔사를 클로로포름에 용해시킨 후, 7% 포화 염화나트륨 수용액으로 세정했다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축건고한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (클로로포름-메탄올 혼합용매 [9:1])로 정제하여, 담황색 분말인 표제화합물 (14 ㎎, 14%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50-0.66 (6H, m, Si-CH2X3),
0.93 (9H, t, J=8Hz, Si-CH2 CH 3 X3), 1.10-1.35 (2H, m),
1.24 (3H, s, C-16 또는 C-17), 1.25 (3H, s, C-16 또는 C-17),
1.65-1.75 (1H, br), 1.71 (3H, s, C-19), 1.81-2.21 (4H, m),
1.98 (3H, d, J=1Hz, C-18), 2.10 (6H, br-s, -N(CH3)2),
2.18 (3H, s, C-10:OCOCH3), 2.27-2.58 (4H, m),
2.52 (3H, s, C-4:OCOCH3), 2.85 (1H, br-t, J=13Hz),
3.74 (1H, br-d, J=13Hz), 3.80 (1H, d, J=7Hz, C-3),
3.99 (1H, br-d, J=13Hz), 4.26 (1H, d, J=9Hz, C-20a),
4.31 (1H, d, J=9Hz, C-20b), 4.47 (1H, dd, J=7, 11Hz, C-7),
4.76 (1H, d, J=3Hz, C-2’), 4.92 (1H, dd, J=2, 10Hz, C-5),
5.49 (1H, br-d, J=9Hz, CONH), 5.56 (1H, dd, J=3, 9Hz, C-3'),
5.69 (1H, d, J=7Hz, C-2), 6.39 (1H, br-t, J=9Hz, C-13),
6.42 (1H, s, C-10), 7.27-7.60 (8H, m, C-3'-Ph 및 C-2-Bz (m, p)),
8.15 (2H, dd, J=2, 9Hz, C-2-Bz()).
실시예 53
13-O-[3-(4-디메틸아미노피페리디노카르보닐아미노)-2-히드록시-3-페닐프로피오닐]바카틴 Ⅲ (화합물 54)
실시예 52의 화합물 (14 ㎎, 0.014 mmol)을 에탄올 (1.4 ㎖)에 용해하고, 0 ℃에서 0.1 N 염산 (1.4 ㎖)를 교반하면서 가한 후, 4일 동안 교반했다. 그 생성물에 클로로포름 및 7% 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 각 층으로 분리시키고, 클로로포름층을 채취한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 농축건고하여 얻은 크루드 생성물을 역상 고속 액체 컬럼크로마토그래피 (전개액: 10 mM 인산2수소칼륨-아세토니트릴 혼합용매 [7:4], 탐지: 225 nm)로 정제하고, 목적화합물의 획분을 결합했다. 7% 탄산수소나트륨 수용액을 상기 획분에 가하여, 각 층으로 분리시킨 후, 클로로포름층을 채취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축건고하여, 무색 고체의 표제화합물 (5 ㎎, 42%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.35 (2H, m), 1.24 (3H, s, C-16 또는 C-17),
1.25 (3H, s, C-16 또는 C-17), 1.50-1.72 (1H, br),
1.69 (3H, s, C-19), 1.79-2.60 (8H, m), 1.86 (3H, d, J=1Hz, C-18),
2.24 (9H, s, -N(CH3)2 및 C-10:OCOCH3), 2.50 (3H, s, C-4:OCOCH3 ),
2.84 (1H, br-t, J=13Hz), 3.78 (1H, d, J=7Hz, C-3),
3.82 (1H, br-d, J=13Hz), 4.04 (1H, br-d, J=13Hz),
4.25 (1H, d, J=9Hz, C-20a), 4.31 (1H, d, J=9Hz, C-20b),
4.42 (1H, dd, J=7, 11Hz, C-7), 4.74 (1H, d, J=3Hz, C-2'),
4.95 (1H, dd, J=2, 10Hz, C-5), 5.53 (1H, dd, J=3, 9Hz, C-3'),
5.58-5.72 (1H, br, CONH), 5.68 (1H, d, J=7Hz, C-2),
6.27 (1H, s, C-10), 6.39 (1H, br-t, J=9Hz, C-13),
7.27-7.62 (8H, m, C-3'-Ph 및 C-2-Bz (m, p)),
8.15 (2H, dd, J=2, 9Hz, C-2-Bz()).
SI-MS m/z: 904 [M+H]+
실시예 54
13-O-[3-(4-디프로필아미노피페리디노카르보닐아미노)-2-히드록시-3-페닐프로피오닐]-7-0-트리에틸실릴바카틴 Ⅲ (화합물 55)
4-디프로필아미노피페리디노카르보닐클로라이드 (29 ㎎, 0.12 mmol)을 사용하고, 실시예 52와 같이 반응 및 후처리하여, 무색 고체인 표제화합물 (17 ㎎, 17%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50-0.64 (6H, m, Si-CH2X3),
0.81 (6H, t, J=7Hz, -NCH2CH2 CH 3 X2),
0.92 (9H, t, J=8Hz, Si-CH2 CH 3 X3), 1.13-1.50 (7H, m),
1.19 (3H, s, C-16 또는 C-17), 1.23 (3H, s, C-16 또는 C-17),
1.65-1.78 (1H, br), 1.69 (3H, s, C-19), 1.83-1.97 (1H, m),
1.93 (3H, d, J=1Hz, C-18), 2.13-2.82 (9H, m),
2.18 (3H, s, C-10:OCOCH3), 2.42 (3H, s, C-4:OCOCH3),
3.79 (1H, d, J=7Hz, C-3), 3.86 (1H, br-d, J=13Hz),
3.97 (1H, br-d, J=13Hz), 4.19 (1H, d, J=8Hz, C-20a),
4.29 (1H, d, J=8Hz, C-20b), 4.45 (1H, dd, J=7, 11Hz, C-7),
4.70 (1H, d, J=3Hz, C-2'), 4.91 (1H, dd, J=2, 10Hz, C-5),
5.37 (1H, br-d, J=9Hz, CONH), 5.48 (1H, dd, J=3, 9Hz, C-3'),
5.68 (1H, d, J=7Hz, C-2), 6.22 (1H, br-t, J=9Hz, C-13),
6.42 (1H, s, C-10), 7.27-7.63 (8H, m, C-3'-Ph 및 C-2-Bz (m, p)),
8.12 (2H, dd, J=2, 9Hz, C-2-Bz()).
실시예 55
13-O-[3-(4-디프로필아미노피페리디노카르보닐아미노)-2-히드록시-3-페닐프로피오닐]바카틴 Ⅲ (화합물 56)
실시예 54의 화합물 (17 ㎎, 0.016 mmol)을 에탄올 (1.7 ㎖)에 용해하고, 0 ℃에서 0.1 N 염산 (1.7 ㎖)을 교반하면서 가한 후, 3일 동안 교반했다. 실시예 53과 같이 후처리하여, 무색 고체의 표제화합물 (10 ㎎, 63%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (6H, t, J=7Hz, -NCH2CH2 CH 3 X2),
1.11 (2H, br-s), 1.18-1.48 (4H, m), 1.24 (3H, s, C-16 또는 C-17),
1.26 (3H, s, C-16 또는 C-17), 1.50-2.15 (7H, m),
1.68 (3H, s, C-19), 1.83 (3H, s, C-18), 2.19-2.82 (6H, m),
2.24 (3H, s, C-10:OCOCH3), 2.44 (3H, s, C-4:OCOCH3),
3.78 (1H, d, J=7Hz, C-3), 3.97-4.33 (2H, br),
4.19 (1H, d, J=8Hz, C-20a), 4.30 (1H, d, J=8Hz, C-20b),
4.41 (1H, dd, J=7, 11Hz, C-7), 4.68 (1H, d, J=4Hz, C-2'),
4.95 (1H, dd, J=2, 10Hz, C-5), 5.46 (1H, dd, J=4, 9Hz, C-3'),
5.66 (1H, d, J=7Hz, C-2), 6.26 (1H, br-t, J=9 Hz, C-13),
6.27 (1H, s, C-10), 7.24-7.65 (8H, m, C-3'-Ph, 및 C-2-Bz (m, p)),
8.14 (2H, dd, J=1, 8Hz, C-2-Bz()).
SI-MS m/z: 960 [M+H]+
실시예 56
13-O-[2-히드록시-3-페닐-3-(4-피페리디노피페리디노카르보닐아미노)프로피오닐]-7-O-트리에틸실릴바카틴 Ⅲ (화합물 57)
4-피페리디노피페리디노카르보닐클로라이드 (PPC, 24 ㎎, 0.11 mmol)를 사용하고, 실시예 52와 같이 반응 및 후처리하여, 황색고체인 표제화합물 (35 ㎎, 34%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.51-0.65 (6H, m, Si-CH2X3),
0.92 (9H, t, J=8Hz, Si-CH2CH3X3), 1.21 (3H, s, C-16 또는 C-17),
1.24 (3H, s, C-16 또는 C-17),
1.20-2.88 (21H, m, pp, C-6a, C-6b 및 C-14), 1.70 (3H, s, C-19),
1.95 (3H, s, C-18), 2.18 (3H, s, C-10:OCOCH3),
2.45 (3H, s, C-4:OCOCH3), 3.79 (1H, d, J=7Hz, C-3),
3.84 (1H, br-d, J=12Hz, pp), 4.00 (1H, br-d, J=12Hz, pp),
4.21 (1H, d, J=8Hz, C-20a), 4.30 (1H, d, J=8Hz, C-20b),
4.46 (1H, dd, J=7, 11Hz, C-7), 4.71 (1H, d, J=3Hz, C-2'),
4.92 (1H, dd, J=1, 10Hz, C-5), 5.41 (1H, br-d, J=9Hz, CONH),
5.50 (1H, dd, J=3, 9Hz, C-3'), 5.68 (1H, d, J=7Hz, C-2),
6.28 (1H, br-t, J=9Hz, C-13), 6.42 (1H, s, C-10),
7.27-7.43 (5H, m, C-3'-Ph), 7.47-7.63 (3H, m, C-2-Bz (m, p)),
8.12 (2H, dd, J=2, 9Hz, C-2-Bz()).
실시예 57
13-O-[2-히드록시-3-페닐-3-(4-피페리디노피페리디노카르보닐아미노)프로피오닐]바카틴 Ⅲ (화합물 58)
실시예 56의 화합물 (33 ㎎, 0.031 mmol)을 에탄올 4 ㎖에 용해하고, 0 ℃에서 0.1 N 염산 (4 ㎖)를 교반하면서 가한 후, 4일 동안 교반했다. 실시예 53과 같이 반응 및 후처리하여, 담황색 고체의 표제화합물 (24 ㎎, 83%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (3H, s, C-16 또는 C-17),
1.23 (3H, s, C-16 또는 C-17),
1.20-2.83 (21H, m, pp, C-6a, C-6b 및 C-14), 1.68 (3H, s, C-19),
1.83 (3H, s, C-18), 2.24 (3H, s, C-10:OCOCH3),
2.45 (3H, s, C-4:OCOCH3), 3.77 (1H, d, J=7Hz, C-3),
3.97 (1H, br-d, J=12Hz, pp), 4.11 (1H, br-d, J=12Hz, pp),
4.20 (1H, d, J=8Hz, C-20a), 4.30 (1H, d, J=8Hz, C-20b),
4.40 (1H, dd, J=7, 11Hz, C-7), 4.69 (1H, d, J=3Hz, C-2'),
4.94 (1H, dd, J=1, 10Hz, C-5), 5.46 (1H, dd, J=3, 9Hz, C-3'),
5.65 (1H, d, J=7Hz, C-2), 5.70-6.02 (1H, br, CONH),
6.26 (1H, s, C-10), 6.30 (1H, br-t, J=9Hz, C-13),
7.25-7.43 (5H, m, C-3'-Ph), 7.48-7.64 (3H, m, C-2-Bz (m, p)),
8.13 (2H, dd, J=2, 9Hz, C-2-Bz()).
SI-MS m/z: 944 [M+H]+
실시예 58
13-O-[2-히드록시-3-페닐-3-(4-피롤리디노피페리디노카르보닐아미노)프로피오닐]-7-O-트리에틸실릴바카틴 Ⅲ (화합물 59)
4-피롤리디노피페리디노카르보닐클로라이드 (25 ㎎, 0.12 mmol)을 사용하고, 실시예 52와 같이 반응 및 후처리하여, 담황색 고체의 표제화합물 (15 ㎎, 15%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50-0.65 (6H, m, Si-CH2X3),
0.93 (9H, t, J=8Hz, Si-CH2 CH 3 X3), 1.18 (3H, s, C-16 또는 C-17),
1.22 (3H, s, C-16 또는 C-17), 1.26 (2H, br-s, pip),
1.63-2.58 (16H, m, pip, pyr, C-6a, C-6b 및 C-14),
1.72 (3H, s, C-19), 1.99 (3H, d, J=1Hz, C-18),
2.18 (3H, s, C-10:OCOCH3), 2.55 (3H, s, C-4:OCOCH3),
2.88 (1H, br-t, J=13Hz), 3.58-3.73 (1H, br-m),
3.79 (1H, d, J=7Hz, C-3), 3.98-4.02 (1H, br-m),
4.28 (1H, d, J=8Hz, C-20a), 4.31 (1H, d, J=8Hz, C-20b),
4.47 (1H, dd, J=7, 11Hz, C-7), 4.77 (1H, d, J=2Hz, C-2'),
4.93 (1H, dd, J=2, 10Hz, C-5), 5.43-5.56 (1H, br, CONH),
5.57 (1H, dd, J=2, 9Hz, C-3'), 5.67 (1H, d, J=7Hz, C-2),
6.41 (1H, br-t, J=9Hz, C-13), 6.41 (1H, s, C-10),
7.27-7.57 (8H, m, C-3'-Ph 및 C-2-Bz (m, p)),
8.15 (2H, dd, J=2, 8Hz, C-2-Bz()).
실시예 59
13-O-[2-히드록시-3-페닐-3-(4-피롤리디노피페리디노카르보닐아미노)프로피오닐]바카틴 Ⅲ (화합물 60)
실시예 58의 화합물 (15 ㎎, 0.014 mmol)을 에탄올 (1.5 ㎖)에 용해하고, 0 ℃에서 0.1 N 염산 (1.5 ㎖)를 교반하면서 가한 후, 4일 동안 교반했다. 실시예 53과 같이 후처리 및 정제하여 무색 고체의 표제화합물 (9 ㎎, 65%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (3H, s, C-16 또는 C-17),
1.22 (3H, s, C-16 또는 C-17), 1.25 (2H, br-s, pip),
1.40-2.95 (17H, m, pip, pyr, C-6a, C-6b 및 C-14),
1.68 (3H, s, C-19), 1.85 (3H, d, J=1Hz, C-18),
2.23 (3H, s, C-10:OCOCH3), 2.48 (3H, s, C-4:OCOCH3),
3.77 (1H, d, J=7Hz, C-3), 3.90-4.20 (2H, br-m),
4.23 (1H, d, J=8Hz, C-20a), 4.29 (1H, d, J=8Hz, C-20b),
4.41 (1H, dd, J=7, 11Hz, C-7), 4.71 (1H, d, J=3Hz, C-2'),
4.94 (1H, dd, J=2, 10Hz, C-5), 5.51 (1H, dd, J=3, 9Hz, C-3'),
5.65 (1H, d, J=7Hz, C-2), 6.26 (1H, s, C-10),
6.34 (1H, br-t, J=9Hz, C-13),
7.24-7.62 (8H, m, C-3'-Ph 및 C-2-Bz(m,p)),
8.14 (2H, dd, J=2, 9Hz, C-2-Bz()).
SI-MS m/z: 930 [M+H]+
실시예 60
13-O-[2-히드록시-3-(4-모르폴리노피페리디노카르보닐아미노)-3-페닐프로피오닐]-7-O-트리에틸실릴바카틴 Ⅲ (화합물 61)
4-모르폴리노피페리디노카르보닐클로라이드 (27 ㎎, 0.12 mmol)을 사용하고, 실시예 52와 같이 반응 및 후처리하여, 황색고체인 표제화합물 (45 ㎎, 44%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50-0.65 (6H, m, Si-CH2X3),
0.93 (9H, t, J=8Hz, Si-CH2 CH 3 X3), 1.10-1.40 (3H, br-m, pp),
1.20 (3H, s, C-16 또는 C-17), 1.25 (3H, s, C-16 또는 C-17),
1.62-2.63 (9H, m, pp, mor, C-6a, C-6b 및 C-14),
1.70 (3H, s, C-19), 1.96 (3H, s, C-18), 2.18 (3H, s, C-10:OCOCH3),
2.46 (3H, s, C-4:OCOCH3), 2.73-2.98 (2H, m),
3.58-3.86 (5H, m, mor 및 pp), 3.79 (1H, d, J=7Hz, C-3),
3.97 (1H, br-d, J=14Hz, pp), 4.21 (1H, d, J=8Hz, C-20a),
4.30 (1H, d, J=8Hz, C-20b), 4.46 (1H, dd, J=7, 11Hz, C-7),
4.72 (1H, d, J=3Hz, C-2'), 4.91 (1H, dd, J=1, 9Hz, C-5),
5.42 (1H, d, J=9Hz, CONH), 5.51 (1H, dd, J=3, 9Hz, C-3'),
5.69 (1H, d, J=7Hz, C-2), 6.29 (1H, br-t, J=9Hz, C-13),
6.42 (1H, s, C-10), 7.25-7.62 (8H, m, C-3'-Ph 및 C-2-Bz(m,p)),
8.12 (2H, dd, J=2, 9Hz, C-2-Bz()).
실시예 61
13-O-[2-히드록시-3-(4-모르폴리노피페리디노카르보닐아미노)-3-페닐프로피오닐]바카틴 Ⅲ (화합물 62)
실시예 60의 화합물 (45 ㎎, 0.042 mmol)을 에탄올 (4.5 ㎖)에 용해하고, 0 ℃에서 0.1 N 염산 (4.5 ㎖)를 교반하면서 가한 후, 2일 동안 교반했다. 실시예 53과 같이 후처리 및 정제하여, 무색 고체의 표제화합물 (25 ㎎, 63%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.39 (4H, br-m, pp),
1.16 (3H, s, C-16 또는 C-17), 1.26 (3H, s, C-16 또는 C-17),
1.68 (3H, s, C-19), 1.80-1.93 (2H, m), 1.84 (3H, s, C-18),
2.05-2.64 (7H, m, C-6a, C-6b, C-14, pp 및 mor),
2.24 (3H, s, C-10:OCOCH3), 2.46 (3H, s, C-4:OCOCH3),
2.78-2.98 (2H, m), 3.58-3.75 (4H, m, mor),
3.77 (1H, d, J=7Hz, C-3), 3.80 (1H, br-d, J=13Hz, pp),
3.96 (1H, br-d, J=13Hz, pp), 4.22 (1H, d, J=8Hz, C-20a),
4.30 (1H, d, J=8Hz, C-20b), 4.41 (1H, dd, J=7, 11Hz, C-7),
4.72 (1H, d, J=3Hz, C-2'), 4.94 (1H, dd, J=2, 10Hz, C-5),
5.42 (1H, d, J=9Hz, CONH), 5.50 (1H, dd, J=3, 9Hz, C-3'),
5.68 (1H, d, J=7Hz, C-2), 6.28 (1H, s, C-10),
6.33 (1H, br-t, J=9Hz, C-13), 7.26-7.44 (5H, m, C-3'-Ph),
7.47-7.63 (3H, m, C-2-Bz(m,p)),
8.12 (2H, dd, J=2, 9Hz, C-2-Bz()).
SI-MS m/z: 946 [M+H]+
실시예 62
13-O-[2-히드록시-3-페닐-3-(3-(4-피페리디노피페리디노카르보닐)프로피오닐아미노)프로피오닐]-7-O-트리에틸실릴바카틴 Ⅲ (화합물 63)
3-(4-피페리디노피페리디노카르보닐)프로피온산 (29 ㎎, 0.12 mmol)을 건조 메틸렌클로라이드에 용해하고, DCC (26 ㎎, 0.13 mmol)을 가한 후, 실온에서 0.5시간 동안 교반했다. 드라이 메틸렌클로라이드 (10 ㎖)에 실시예 52와 같이 반응 및 후처리하여 얻은 13-O-(3-아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오닐)-7-0-트리에틸실릴바카틴 Ⅲ를 용해한 용액에 상기 혼합물을 가하고, 추가로 탄산수소나트륨 (9 ㎎, 0.11 mmol)을 가한 후, 실온에서 21시간 동안 교반했다. 불용성물질을 여과제거하고, 감압하에서 여과액을 농축건고하여 얻은 크루드 생성물을 실리카겔 컬럼 중압(medium-pressure) 크로마토그래피 (전개액: 클로로포름-메탄올 혼합용매 [9:1], 탐지: 225 nm) 및 역상 고속 액체 컬럼크로마토그래피 (전개액: 10 mM 인산2수소칼륨-아세토니트릴 혼합용매 [2:5], 탐지: 225 nm)로 정제했다. 목적화합물을 함유한 획분을 결합하고, 여기에 클로로포름 및 7% 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 각 층으로 분리했다. 클로로포름층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 농축건고하여 담황색고체인 표제화합물 (35 ㎎, 32%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.44-0.60 (6H, m, Si-CH2X3),
0.87 (9H, t, J=8Hz, Si-CH2 CH 3 X3), 1.00-3.00 (m),3.40-4.00 (6H, m),
4.01 (1H, d, J=9Hz, C-20a), 4.05 (1H, d, J=9Hz, C-20b),
4.20 (4H, m), 4.46-4.55 (1H, m, C-7), 4.76 (1H, d, J=3Hz, C-2'),
4.92 (1H, d, J=9Hz, C-5), 5.27-5.39 (1H, m, C-3'),
5.45 (1H, d, J=7Hz, C-2), 5.77-5.87 (1H, m),
5.97 (1H, q-1ike, C-13), 6.29 (1H, s, C-10), 7.19-7.39 (5H, m),
7.55-7.72 (3H, m), 8.01 (1H, d, J=7Hz), 8.26 (1H, d, J=8Hz),
8.41 (1H, br-d, J=6Hz, CONH).
실시예 63
13-O-[2-히드록시-3-페닐-3-(3-(4-피페리디노피페리디노카르보닐)프로피오닐아미노)프로피오닐]바카틴 Ⅲ (화합물 64)
실시예 62의 화합물 (35 ㎎, 0.031 mmol)을 에탄올 (3.5 ㎖)에 용해하고, 0 ℃에서 0.1 N 염산 (3.5 ㎖)를 교반하면서 가한 후, 4일 동안 교반했다. 실시예 53과 같이 후처리 및 정제하여, 무색 고체의 표제화합물 (24 ㎎, 77%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 60 ℃) δ: 1.07 (3H, s, C-16 또는 C-17),
1.09 (3H, s, C-16 또는 C-17), 1.20-3.35 (m), 1.53 (3H, s, C-19),
1.84 (3H, d, J=1Hz, C-18), 2.12 (3H, s, C-10:OCOCH3),
2.27 (3H, s, C-4:OCOCH3), 3.67 (1H, d, J=7Hz, C-3),
4.01 (1H, d, J=8Hz, C-20a), 4.07 (1H, d, J=8Hz, C-20b),
4.14 (1H, m, C-7), 4.49 (1H, dd, J=5, 6Hz, C-2'),
4.57 (1H, s, C-1:OH), 4.69 (1H, d, 7Hz, C-7:OH),
4.90 (1H, dd, J=2, 10Hz, C-5), 5.32 (1H, dd, J=5, 9Hz, C-3'),
5.47 (1H, d, J=7Hz, C-2), 5.71 (1H, br-d, J=6Hz, C-2:OH),
5.98 (1H, br-t, J=9Hz, C-13), 6.32 (1H, s, C-10),
7.18-7.40 (5H, m, C-3'-Ph), 7.52-7.72 (3H, m, C-2-Bz(m,p)),
8.01 (2H, dd, J=2, 8Hz, C-2-Bz()), 8.29 (1H, d, J=9Hz, CONH).
SI-MS m/z: 1000 [M+H]+
실시예 64
13-O-[2-히드록시-3-페닐-3-{4-(4-피페리디노피페리디노카르보닐)부티릴아미노}프로피오닐]-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 65)
13-O-(3-아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오닐)-7,10-비스-O-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (106 ㎎, 0.10 mmol) 및 4-(4-피페리디노피페리디노카르보닐)부틸산 (34 ㎎, 0.12 mmol)을 톨루엔 (10 ㎖)에 용해하고, DCC (25 ㎎, 0.12 mmol)을 가한 후, 실온에서 60시간 동안 교반했다. 침전물을 여과제거하고, 여과액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (50 ㎖)을 가한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축건고한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (클로로포름-메탄올 혼합용매 [19:1])로 정제했다. 용출된 TLC 싱글-스폿 획분을 결합하고, 감압하에서 농축건고하여, 무색 결정의 표제화합물 (32 ㎎, 24%)을 얻었다.
상기 결정 (30 ㎎, 0.022 mmol)을 아세트산-메탄올 (1:1) 혼합 용매 (2 ㎖)에 용해하고, 아연분말을 가한 후, 90 ℃에서 8시간 동안 교반했다. 침전물을 여과제거하고, 여과액에 물을 가한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축건고했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (클로로포름-메탄올 혼합용매 [19:1])로 정제하고, 용출된 TLC 싱글-스폿 획분을 결합한 후, 감압하에서 농축건고하여, 무색 결정의 표제화합물 (4 ㎎, 18%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.26-1.50 (2H, m),
1.74 (3H, s, C19-Me), 1.84 (3H, s, C18-Me), 1.62-1.98 (7H, m),
2.51 (3H, s, C4-OAc), 2.55 (3H, s), 2.52-2.65 (8H, m),
2.80-2.95 (2H, m), 3.64-3.76 (3H, m),
3.91 (1H, d, J=8Hz, C3-H), 4.37 (1H, d, J=9Hz, C20-H),
4.47 (1H, d, J=9Hz, C20-H), 4.66 (1H, m),
4.78 (1H, dd, J=8, 11Hz, C7-H), 4.91 (1H, m, C5-H),
5.44 (1H, s, C10-H), 5.64 (1H, m, C3'-H), 5.76 (1H, m, C2-H),
6.35 (1H, m, C13-H), 7.00 (1H, m), 7.24-7.58 (8H, m, ArH),
8.19 (2H, m, ArH).
SI-MS m/z: 972 [M+H]+
실시예 65
13-O-[2-히드록시-3-페닐-3-{(4-피페리디노피페리디노카르보닐아미노)아세틸아미노}프로피오닐]-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 66)
13-O-(2-아미노-3-히드록시-3-페닐프로피오닐)-7,10-비스-O-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (107 ㎎, 0.10 mmol), (4-피페리디노피페리디노카르보닐아미노)아세트산 (30 ㎎, 0.11 mmol) 및 DCC (23 ㎎, 0.11 mmol)을 메틸렌클로라이드에 용해하고, 실온에서 밤새 교반한 후, 다시 45 ℃에서 3시간 동안 교반했다.
생성물을 여과하고, 여과액을 농축한 후, 잔사에 클로로포름을 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (클로로포름-메탄올 혼합용매 [9:1→7:3])로 정제하여 얻은 정제생성물(96 ㎎)에 메탄올 (1 ㎖) 및 아세트산 (1 ㎖)를 가하여, 정제생성물을 용해시켰다. 그 생성물에 아연분말을 가하고, 60 ℃에서 36시간 동안 교반한 후, 클로로포름을 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (클로로포름-메탄올 혼합용매 [7:3])로 예비정제했다. 역상 고속 액체 컬럼크로마토그래피 (전개액: 아세토니트릴-물-트리플루오로아세트산 혼합용매 [200:100:0.3])로 추가정제하고, 목적화합물을 함유하는 획분을 결합한 후, 클로로포름 및 7% 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 각 층으로 분리했다. 클로로포름층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 농축건고하여 표제화합물 (1 ㎎, 1%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (3H, s), 1.36 (3H, s), 1.70 (3H, s), 1.81 (3H, s),
2.34 (3H, s), 1.00-2.58 (16H, m), 2.60-3.00 (4H, m),
3.44-4.21 (9H, m), 4.62 (1H, d, J=2Hz, C2'-H),
4.85 (1H, d, J=9Hz, C5-H), 5.12 (1H, s, C10-H),
5.51 (1H, d, J=9Hz, C3'-H), 5.61 (1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.23 (1H, t, J=9Hz, C13-H), 6.93 (1H, s), 7.30 (5H, m),
7.44 (2H, t, J=8Hz), 7.51 (1H, t, J=7Hz), 8.08 (2H, d, J=7Hz).
SI-MS m/z: 959 [M+H]+
실시예 66
13-O-[2-히드록시-3-페닐-3-{4-(4-피페리디노피페리디노카르보닐옥시)벤조일아미노}프로피오닐]-7,10-비스-O-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 67)
4-(4-피페리디노피페리디노카르보닐옥시)벤조산 (37 ㎎, 0.11 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민 (11 ㎎, 0.11 mmol) 및 클로로포름산에틸 (12 ㎎, 0.11 mmol)을 가한 후, -15 ℃에서 15분 동안 교반했다. 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 13-O-(3-아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오닐)-7,10-비스-O-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (106 ㎎, 0.10 mmol)을 천천히 가하고, 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 14시간 동안 반응시키고, 물을 가한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 농축건고했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (클로로포름-메탄올 혼합용매 [19:1])로 정제하고, 용출된 TLC 싱글-스폿 획분을 결합한 후, 감압하에서 농축건고하여, 무색유상의 표제화합물 (24 ㎎, 18%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, s, C-16 또는 C17-Me),
1.22 (3H, s, C-16 또는 C17-Me), 1.45-1.66 (8H, m),
1.86 (3H, s, C19-Me), 1.85-1.97 (3H, m),
1.90 (3H, s, C18-Me), 2.07 (1H, m), 2.31 (2H, m),
2.40 (3H, s, C4-OAc), 2.50-2.65 (6H, m), 2.81 (1H, m),
2.95 (1H, m), 3.64 (1H, s), 3.89 (1H, d, J=7Hz, C3-H),
4.20 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.32 (1H, d, J=9Hz, C20-H),
4.18-4.33 (2H, m), 4.60 (1H, d, J=12Hz, Troc),
4.77 (2H, s, Troc), 4.79 (1H, d, J=2Hz, C2'-H),
4.91 (1H, d, J=12Hz, Troc), 4.95 (1H, d, J=8Hz, C5-H),
5.53 (1H, dd, J=8, 11Hz, C7-H),
5.69 (1H, d, J=11Hz, C2-H), 5.78 (1H, d, J=9Hz, C3'-H),
6.20 (1H, t, C13-H), 6.21 (1H, s, C10-H),
7.09 (2H, d, J=9Hz, ArH), 7.20 (1H, m), 7.34-7.62 (8H, m, ArH),
7.75 (2H, d, J=9Hz, ArH), 8.12 (2H, d, J=7Hz, ArH).
실시예 67
13-O-[2-히드록시-3-페닐-3-{4-(4-피페리디노피페리디노카르보닐옥시)벤조일아미노}프로피오닐]-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 68)
실시예 66의 화합물 (20 ㎎, 0.014 mmol)을 아세트산-메탄올 (1:1) 혼합용매 (2 ㎖)에 용해하고, 아연분말 13 ㎎을 가한 후, 90 ℃에서 8시간 동안 교반했다. 침전물을 여과제거하고, 여과액에 물을 가한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축건고했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (클로로포름-메탄올 혼합용매 [19:1])로 정제하고, 용출된 TLC 싱글-스폿 획분을 결합한 후, 감압하에서 농축건고하여, 무색 결정의 표제화합물 (6 ㎎, 40%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, s, C-16 또는 C17-Me)
1.16 (3H, s, C-16 또는 C17-Me), 1.20-1.26 (1H, m),
1.73 (6H, s, C18-Me 및 C19-Me), 1.52-1.90 (11H, m),
2.03-2.31 (4H, m), 2.39 (3H, s, C4-OAc), 2.52 (1H, m),
2.77 (1H, m), 2.90 (1H, m), 3.62 (1H, s),
3.85 (1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.20 (1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.28 (1H, d, J=9Hz, C20-H), 4.40 (1H, m),
4.75 (1H, s, C2'-H), 4.91 (1H, d, J=10Hz, C5-H),
5.15 (1H, s, C10-H), 5.63 (1H, d, J=7Hz, C2-H),
5.78 (1H, d, J=9Hz, C3'-H), 6.17 (1H, t, C13-H),
7.08 (2H, d, J=9Hz, ArH), 7.24-7.59 (8H, m, ArH),
7.84 (2H, d, J=8Hz, ArH), 8.10 (2H, d, J=8Hz, ArH).
SI-MS m/z: 1022 [M+H]+
실시예 68
13-O-[3-(4-벤질옥시카르보닐피페라지노카르보닐아미노)-2-히드록시-3-페닐프로피오닐]-7-O-트리에틸실릴바카틴 Ⅲ (화합물 69)
4-벤질옥시카르보닐피페라지노카르보닐클로라이드 (33 ㎎, 0.12 mmol)을 사용하고, 실시예 52와 같이 반응 및 후처리하여, 황색고체인 표제화합물 (27 ㎎, 25%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50-0.64 (6H, m, Si-CH2X3),
0.91 (9H, t, J=8Hz, Si-CH2 CH 3 X3), 1.19 (3H, s, C-16 또는 C-17),
1.23 (3H, s, C-16 또는 C-17), 1.68-1.78 (1H, br),
1.69 (3H, s, C-19), 1.83-1.97 (1H, m, C-6a),
1.89 (3H, d, J=1Hz, C-18), 2.14-2.32 (2H, m, C-14),
2.18 (3H, s, C-10:OCOCH3), 2.35 (3H, s, C-4:OCOCH3),
2.45-2.57 (1H, m, C-6b), 3.20-3.58 (8H, m, 피페라진),
3.78 (1H, d, J=7Hz, C-3), 4.16 (1H, d, J=8Hz, C-20a),
4.29 (1H, d, J=8Hz, C-20b), 4.43 (1H, dd, J=7, 11Hz, C-7),
4.68 (1H, d, J=3Hz, C-2'), 4.91 (1H, dd, J=2, 9Hz, C-5),
5.12 (2H, s, -CH2Ph), 5.40 (1H, d, J=9Hz, CONH),
5.47 (1H, dd, J=3, 9Hz, C-3'), 5.67 (1H, d, J=7Hz, C-2),
6.16 (1H, m, C-13), 6.42 (1H, s, C-10),
7.27-7.64 (13H, m, C-3'-Ph, C-2-Bz(m,p) 및 -CH2Ph),
8.10 (2H, dd, J=1, 8Hz, C-2-Bz()).
실시예 69
13-O-[2-히드록시-3-페닐-3-(피페라지노카르보닐아미노)프로피오닐]바카틴 Ⅲ (화합물 70)
실시예 68의 화합물 (41 ㎎, 0.037 mmol)을 메탄올 (10 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소 (10 ㎎)을 가한 후, 수소기류하 실온에서 5.5시간 동안 격렬하게 교반했다. 촉매를 여과제거하고, 감압하에서 여과액을 농축건고하여 얻은 무색 고체 (38 ㎎)을 에탄올 (3.8 ㎖)에 용해하고, 0 ℃에서 0.1 N 염산 (3.8 ㎖)를 교반하면서 가한 후, 3일 동안 교반했다. 실시예 53과 같이 후처리 및 정제하여, 무색 고체인 표제화합물 (21 ㎎, 68%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, s, C-16 또는 C-17),
1.25 (3H, s, C-16 또는 C-17), 1.67 (3H, s, C-19),
1.80-1.92 (1H, m, C-6a), 1.79 (3H, s, C-18),
2.10-2.30 (2H, m, C-14), 2.23 (3H, s, C-10:OCOCH3),
2.36 (3H, s, C-4:OCOCH3), 2.47-2.58 (1H, m, C-6b),
2.79 (4H, br-s, 피페라진), 2.80-5.60 (1H, br),
3.34 (4H, m, 피페라진), 3.77 (1H, d, J=7Hz, C-3),
4.16 (1H, d, J=8Hz, C-20a), 4.27 (1H, d, J=8Hz, C-20b),
4.39 (1H, dd, J=7, 11Hz, C-7), 4.67 (1H, d, J=3Hz, C-2'),
4.93 (1H, dd, J=1, 9Hz, C-5),
5.43 (1H, dd, J=3, 8Hz, C-3'), 5.49 (1H, br),
5.65 (1H, d, J=7Hz, C-2), 6.20 (1H, br-t, J=9Hz, C-13),
6.27 (1H, s, C-10), 7.25-7.65 (8H, m, C-3'-Ph 및 C-2-Bz(m,p)),
8.10 (2H, dd, J=1, 8Hz, C-2-Bz()).
SI-MS m/z: 862 [M+H]+
실시예 70
13-O-[2-히드록시-3-(4-메틸피페라지노카르보닐아미노)-3-페닐프로피오닐]-7-O-트리에틸실릴바카틴 Ⅲ (화합물 71)
4-메틸피페라지노카르보닐클로라이드 (19 ㎎, 0.12 mmol)을 사용하고, 실시예 52와 같이 반응 및 후처리하여, 담황색 고체인 표제화합물 (16 ㎎, 17%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50-0.64 (6H, m, Si-CH2X3),
0.92 (9H, t, J=8Hz, Si-CH2 CH 3 X3), 1.20 (3H, s, C-16 또는 C-17),
1.23 (3H, s, C-16 또는 C-17), 1.69 (3H, s, C-19),
1.78 (1H, br-s), 1.83-1.94 (1H, m, C-6a),
1.91 (3H, d, J=1Hz, C-18), 2.13-2.40 (6H, br-m, C-14, pip-CH2X2),
2.18 (3H, s, C-10:OCOCH3), 2.27 (3H, s, N-CH3),
2.36 (3H, s, C-4:OCOCH3), 2.45-2.57 (1H, m, C-6b),
3.25-3.50 (4H, br-m, pip-CH2X2), 3.79 (1H, d, J=7Hz, C-3),
4.16 (1H, d, J=8Hz, C-20a), 4.28 (1H, d, J=8Hz, C-20b),
4.44 (1H, dd, J=7, 11Hz, C-7), 4.67 (1H, d, J=3Hz, C-2'),
4.91 (1H, dd, J=2, 9Hz, C-5), 5.39 (1H, d, J=9Hz, CONH),
5.46 (1H, dd, J=3, 9Hz, C-3'), 5.67 (1H, d, J=7Hz, C-2),
6.16 (1H, br-t, J=9Hz, C-13), 6.42 (1H, s, C-10),
7.26-7.64 (8H, m, C-3'-Ph 및 C-2-Bz(m,p)),
8.10 (2H, dd, J=2, 9Hz, C-2-Bz()).
실시예 71
13-O-[2-히드록시-3-(4-메틸피페라지노카르보닐아미노)-3-페닐프로피오닐]바카틴 Ⅲ (화합물 72)
실시예 70의 화합물 (16 ㎎, 0.016 mmol)을 에탄올 (1.6 ㎖)에 용해하고, 0 ℃에서 0.1 N 염산 (1.6 ㎖)를 교반하면서 가한 후, 4일 동안 교반했다. 실시예 53과 같이 후처리 및 정제하여, 무색 고체인 표제화합물 (11 ㎎, 78%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, s, C-16 또는 C-17),
1.26 (3H, s, C-16 또는 C-17), 1.67 (3H, s, C-19),
1.79 (3H, s, C-18), 1.80-1.92 (1H, m, C-6a),
2.13-2.43 (6H, m, C-14, pip-CH2X2),
2.24 (3H, s, C-10:OCOCH3), 2.28 (3H, s, N-CH3),
2.37 (3H, s, C-4:OCOCH3), 2.48-2.59 (1H, m, C-6b),
3.26-3.50 (4H, m, pip-CH2X2), 3.77 (1H, d, J=7Hz, C-3),
4.16 (1H, d, J=8Hz, C-20a), 4.28 (1H, d, J=8Hz, C-20b),
4.40 (1H, dd, J=7, 11Hz, C-7), 4.67 (1H, d, J=3Hz, C-2'),
4.93 (1H, dd, J=2, 10Hz, C-5), 5.39 (1H, J=8Hz, CONH),
5.44 (1H, dd, J=3, 8Hz, C-3'), 5.65 (1H, d, J=7Hz, C-2),
6.20 (1H, br-t, J=9Hz, C-13), 6.27 (1H, s, C-10),
7.25-7.70 (8H, m, C-3'-Ph 및 C-2-Bz(m,p)),
8.10 (2H, dd, J=2, 9Hz, C-2-Bz()).
SI-MS m/z: 876 [M+H]+
실시예 72
13-O-[3-(4-에틸피페라지노카르보닐아미노)-2-히드록시-3-페닐프로피오닐]-7-O-트리에틸실릴바카틴 Ⅲ (화합물 73)
4-에틸피페라지노카르보닐클로라이드 (19 ㎎, 0.11 mmol)을 사용하고, 실시예 52와 같이 반응 및 후처리하여, 무색 고체인 표제화합물 (15 ㎎, 16%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50-0.64 (6H, m, Si-CH2X3),
0.92 (9H, t, J=8Hz, Si-CH2 CH 3 X3),
1.07 (3H, t, J=7Hz, N-CH 2 CH3), 1.20 (3H, s, C-16 또는 C-17),
1.23 (3H, s, C-16 또는 C-17), 1.69 (3H, s, C-19),
1.76 (1H, s, C-1:OH), 1.83-1.94 (1H, m, C-6a),
1.91 (3H, d, J=1Hz, C-18),
2.16-2.58 (9H, m, C-14, pip-CH2X2, N-CH2CH3 및 C-6b),
2.18 (3H, s, C-10:OCOCH3), 2.37 (3H, s, C-4:OCOCH3),
3.25-3.50 (4H, m, pip-CH2X2), 3.79 (1H, d, J=7Hz, C-3),
4.16 (1H, d, J=8Hz, C-20a), 4.28 (1H, d, J=8Hz, C-20b),
4.44 (1H, dd, J=7, 11Hz, C-7), 4.68 (1H, d, J=3Hz, C-2'),
4.91 (1H, dd, J=2, 10Hz, C-5), 5.41 (1H, br-d, J=9Hz, CONH),
5.46 (1H, dd, J=3, 9Hz, C-3'), 5.67 (1H, d, J=7Hz, C-2),
6.17 (1H, br-t, J=9Hz, C-13), 6.42 (1H, s, C-10),
7.27-7.64 (8H, m, C-3'-Ph 및 C-2-Bz(m,p)),
8.10 (2H, dd, J=2, 9Hz, C-2-Bz()).
실시예 73
13-O-[3-(4-에틸피페라지노카르보닐아미노)-2-히드록시-3-페닐프로피오닐]바카틴 Ⅲ (화합물 74)
실시예 72의 화합물 (15 ㎎, 0.019 mmol)을 에탄올 (2 ㎖)에 용해하고, 0 ℃에서 0.1 N 염산 (2 ㎖)를 교반하면서 가한 후, 4일 동안 교반했다. 실시예 53과 같이 후처리하여, 무색 고체인 표제화합물 (11 ㎎, 85%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, t, J=7Hz, N-CH2CH3),
1.14 (3H, s, C-16 또는 C-17), 1.26 (3H, s, C-16 또는 C-17),
1.67 (3H, s, C-19), 1.79 (3H, d, J=1Hz, C-18),
1.81-1.92 (1H, m, C-6a),
2.13-2.60 (9H, m, C-14, pip-CH2X2, N-CH2CH3 및 C-6b),
2.25 (3H, s, C-10:OCOCH3), 2.38 (3H, s, C-4:OCOCH3),
3.30-3.50 (4H, m, pip-CH2X2), 3.78 (1H, d, J=7Hz, C-3),
4.17 (1H, d, J=8Hz, C-20a), 4.29 (1H, d, J=8Hz, C-20b),
4.40 (1H, dd, J=7, 11Hz, C-7), 4.67 (1H, d, J=3Hz, C-2'),
4.94 (1H, dd, J=2, 10Hz, C-5), 5.37 (1H, br-d, J=8Hz, CONH),
5.44 (1H, dd, J=3, 8Hz, C-3'), 5.66 (1H, d, J=7Hz, C-2),
6.21 (1H, br-t, J=9Hz, C-13), 6.27 (1H, s, C-10),
7.27-7.43 (5H, m, C-3'-Ph), 7.47-7.65 (3H, m, C-2-Bz(m,p)),
8.11 (2H, dd, J=2, 9Hz, C-2-Bz()).
SI-MS m/z: 890 [M+H]+
실시예 74
13-O-[2-히드록시-3-{4-(이소프로필아미노카르보닐메틸)피페라지노카르보닐아미노}-3-페닐프로피오닐]-7,10-비스-O-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 75)
13-O-(3-아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오닐)-7,10-비스-O-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (106 ㎎, 0.10 mmol) 및 4-(이소프로필아미노카르보닐메틸)피페라지노카르보닐클로라이드 (27 ㎎, 0.11 mmol)을 테트라히드로푸란 (10 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민 (11 ㎎, 0.11 mmol)을 가한 후, 실온에서 15시간 동안 교반했다. 감압하에서 그 생성물을 농축건고하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (클로로포름-메탄올 혼합용매 [29:1])로 정제하고, 용출된 TLC 싱글-스폿 획분을 결합한 후, 감압하에서 농추건고하여, 무색 결정인 표제화합물 (48 ㎎, 20%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (3H, s, 이소프로필-Me),
1.14 (3H, s, 이소프로필-Me), 1.19 (3H, s, C-16 또는 C17-Me),
1.26 (3H, s, C-16 또는 C17-Me), 1.85 (3H, s, C19-Me),
1.89 (3H, s, C18-Me), 2.01-2.03 (1H, m), 2.27 (2H, m),
2.39 (3H, s, C4-OAc), 2.39-2.45 (4H, m, 피페라진-H),
2.61 (1H, m, C6-H), 2.93 (2H, s, CH2),
3.35-3.39 (4H, m, 피페라진-H), 3.89 (1H, d, J=7Hz, C3-H),
4.06 (1H, m, 이소프로필-CH), 4.17 (1H, d, J=9Hz, C20-H),
4.31 (1H, d, J=9Hz, C20-H), 4.61 (1H, d, J=12Hz, Troc),
4.69 (1H, d, J=3Hz, C2'-H), 4.78 (2H, s, Troc),
4.90 (1H, d, J=12Hz, Troc), 4.94 (1H, d, J=8Hz, C5-H),
5.47 (1H, m, C7-H), 5.53 (1H, m, C3'-H),
5.68 (1H, d, J=7Hz, C2-H), 6.20 (1H, t, J=8Hz, C13-H),
6.22 (1H, s), 6.77 (1H, d, J=9Hz, NH), 7.31-7.66 (5H, m, ArH),
7.45-7.53 (2H, m, ArH), 7.48-7.68 (1H, m, ArH),
8.08-8.10(2H, m, Arh).
실시예 75
13-O-[2-히드록시-3-{4-(이소프로필아미노카르보닐메틸)피페라지노카르보닐아미노}-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 76)
실시예 74의 화합물 (48 ㎎, 0.038 mmol)을 아세트산-메탄올 (1:1) 혼합용매(2 ㎖)에 용해하고, 아연분말 (50 ㎎)을 가한 후, 60 ℃에서 2.5시간 동안 교반했다. 침전물을 여과제거하고, 여과액에 물을 가한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축건고했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (클로로포름-메탄올 혼합용매 [19:1])로 정제하고, 용출된 TLC 싱글-스폿 획분을 결합한 후, 감압하에서 농축건고하여, 무색 결정의 표제화합물 (20 ㎎, 60%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (3H, s, C-16 또는 C17-Me),
1.12 (3H, s, 이소프로필-Me), 1.14 (3H, s, 이소프로필-Me),
1.22 (3H, s, C-16 또는 C17-Me), 1.73 (3H, s, C19-Me),
1.79 (3H, s, C18-Me), 1.82-1.90 (2H, m), 2.03 (1H, s),
2.19-2.26 (2H, m), 2.36 (3H, s, C4-OAc),
2.39-2.45 (4H, m, 피페라진-H), 2.52 (1H, m, C6-H),
2.94 (2H, s, 이소프로필-CH2), 3.35-3.43 (4H, m, 피페라진-H),
3.85 (1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.06 (1H, m, CH),
4.17 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.22 (1H, br),
4.29 (1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.34 (1H, br),
4.67 (1H, d, J=3Hz, C2'-H), 4.92 (1H, d, J=8Hz, C5-H),
5.21 (1H, s, C10-H), 5.43 (1H, dd, J=3, 8Hz, C3'-H),
5.64 (1H, d, J=7Hz, C2-H), 3.66 (1H, s),
6.18 (1H, t, J=8Hz, C13-H), 6.79 (1H, d, J=9Hz, NH),
7.24-7.60 (8H, m, ArH), 8.09 (2H, d, J=7Hz, ArH).
SI-MS m/z: 919 [M+H]+
실시예 76
13-O-[2-히드록시-3-{3-(4-이소프로필아미노카르보닐메틸피페라지노카르보닐)프로피오닐아미노}-3-페닐프로피오닐]-7-O-트리에틸실릴바카틴 Ⅲ (화합물 77)
3-(4-이소프로필아미노카르보닐메틸피페라지노카르보닐)프로피온산 (33 ㎎, 0.12 mmol)을 사용하고, 실시예 62와 같이 반응 및 후처리하여, 무색 고체의 표제화합물 (25 ㎎, 23%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.49-0.65 (6H, m, Si-CH2X3),
0.92 (9H, t, J=8Hz, Si-CH2 CH 3 X3),
1.17 (6H, d, J=6Hz, -CH(CH3)2), 1.23 (3H, s, C-16 또는 C-17),
1.24 (3H, s, C-16 또는 C-17), 1.70 (3H, s, C-19),
1.82-1.95 (1H, m), 2.00 (3H, s, C-18), 2.13-2.74 (10 H, m),
2.19 (3H, s, C-10:OCOCH3), 2.39 (3H, s, C-4:OCOCH3),
2.80-3.14 (3H, m), 2.86 (2H, s, -COCH2N=), 3.20-3.30 (1H, br-m),
3.44-3.56 (1H, br-m), 3.80 (1H, d, J=7Hz, C-3),
4.01-4.15 (1H, m, -CH(CH3)2), 4.22 (2H, s, C-20),
4.46 (1H, dd, J=7, 11Hz, C-7), 4.67 (1H, br-s, C-2'),
4.91 (1H, dd, J=1, 9Hz, C-5), 5.61 (1H, dd, J=2, 9Hz, C-3'),
5.68 (1H, d, J=7Hz, C-2), 6.29 (1H, br-t, J=9Hz, C-13),
6.42 (1H, s, C-10), 6.71 (1H, br-d, J=9Hz),
6.89 (1H, br-d, J=9Hz),
7.27-7.63 (8H, m, C-3'-Ph 및 C-2-Bz(m,p)),
8.13 (2H, dd, J=1, 9Hz, C-2-Bz()).
실시예 77
13-O-[2-히드록시-3-{3-(4-이소프로필아미노카르보닐메틸피페라지노카르보닐)프로피오닐아미노}-3-페닐프로피오닐]바카틴 Ⅲ (화합물 78)
실시예 66의 화합물 (25 ㎎, 0.022 mmol)을 에탄올 (2.5 ㎖)에 용해하고, 0 ℃에서 0.1 N 염산 (2.5 ㎖)를 교반하면서 가한 후, 4일 동안 교반했다. 실시예 53과 같이 후처리 및 정제하여, 무색 고체인 표제화합물 (20 ㎎, 90%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, s, C-16 또는 C-17),
1.17 (6H, d, J=7Hz, -CH(CH3)2), 1.30 (3H, s, C-16 또는 C-17),
1.69 (3H, s, C-19), 1.82-1.94 (1H, m),
1.88 (3H, d, J=1Hz, C-18), 2.19-2.74 (11H, m),
2.24 (3H, s, C-10:OCOCH3), 2.40 (3H, s, C-4:OCOCH3),
2.87 (2H, s, -COCH2N=), 2.91-3.29 (4H, m), 3.40-3.51 (1H, br-m),
3.73-3.96 (1H, br), 3.79 (1H, d, J=7Hz, C-3),
4.00-4.15 (1H, m, -CH(CH3)2), 4.21 (1H, d, J=9Hz, C-20a),
4.25 (1H, d, J=9Hz, C-20b), 4.40 (1H, br-t, J=8Hz, C-7),
4.67 (1H, d, J=2Hz, C-2'), 4.92 (1H, dd, J=2, 10Hz, C-5),
5.61 (1H, dd, J=2, 9Hz, C-3'), 5.67 (1H, d, J=7Hz, C-2),
6.29 (1H, s, C-10), 6.34 (1H, br-t, J=9Hz, C-13),
6.70 (1H, br-d, J=8Hz), 6.84 (1H, d, J=9Hz),
7.29-7.43 (5H, m, C-3'-Ph), 7.48-7.63 (3H, m, C-2-Bz(m,p)),
8.13 (2H, dd, J=2, 9Hz, C-2-Bz()).
SI-MS m/z: 1017 [M+H]+
실시예 78
13-O-[2-히드록시-3-{(4-이소프로필아미노카르보닐메틸피페라지노카르보닐옥시)아세틸아미노}-3-페닐프로피오닐]-7-O-트리에틸실릴바카틴 Ⅲ (화합물 79)
(4-이소프로필아미노카르보닐메틸피페라지노카르보닐옥시)아세트산 (33 ㎎, 0.12 mmol)을 사용하고, 실시예 62와 같이 반응 및 후처리하여, 무색 고체인 표제화합물 (39 ㎎, 35%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.42-0.59 (6H, m, Si-CH2X3),
0.85 (9H, t, J=8Hz, Si-CH2 CH 3 X3),
1.07 (3H, d, J=6Hz, -CH(CH 3 )2),
1.08 (3H, d, J=6Hz, -CH(CH 3 )2), 1.15 (3H, s, C-16 또는 C-17),
1.17 (3H, s, C-16 또는 C-17), 1.63 (3H, s, C-19),
1.77-1.98 (1H, m), 1.84 (3H, s, C-18),
2.08-2.50 (8H, m), 2.11 (3H, s, C-10:OCOCH3),
2.32 (3H, s, C-4:OCOCH3), 2.83 (2H, s, -COCH2N=),
2.97-3.58 (4H, br-m), 3.71 (1H, d, J=7Hz, C-3),
3.92-4.05 (1H, m, -CH(CH3)2), 4.15 (1H, d, J=7Hz, C-20a),
4.18 (1H, d, J=7Hz, C-20b), 4.36 (1H, dd, J=7, 11Hz, C-7),
4.43 (1H, d, J=15Hz, -COOCH(H)CONH-),
4.56 (1H, d, J=15Hz, -COOCH(H)CONH-),
4.66 (1H, d, J=2Hz, C-2'), 4.83 (H, d, J=8Hz, C-5),
5.57 (1H, dd, J=2, 9Hz, C-3’), 5.61 (1H, d, J=7Hz, C-2),
6.17 (1H, br-t, J=9Hz, C-13), 6.34 (1H, s, C-10),
6.65 (1H, br-d, J=7Hz), 6.88 (1H, d, J=9Hz),
7.20-7.59 (8H, m, C-3'-Ph 및 C-2-Bz(m,p)),
8.05 (2H, d, J=7Hz, C-2-Bz()).
실시예 79
13-O-[2-히드록시-3-{(4-이소프로필아미노카르보닐메틸피페라지노카르보닐옥시)아세틸아미노}-3-페닐프로피오닐]바카틴 Ⅲ (화합물 80)
실시예 78의 화합물 (39 ㎎, 0.034 mmol)을 에탄올 (3.9 ㎖)에 용해하고, 0 ℃에서 0.1 N 염산 (3.9 ㎖)를 교반하면서 가한 후, 4일 동안 교반했다. 실시예 53과 같이 후처리 및 정제하여, 무색 고체인 표제화합물 (30 ㎎, 87%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J=7Hz, -CH(CH3)2),
1.16 (3H, d, J=7Hz, -CH(CH3)2), 1.17 (3H, s, C-16 또는 C-17),
1.28 (3H, s, C-16 또는 C-17), 1.69 (3H, s, C-19),
1.88 (3H, d, J=1Hz, C-18), 1.83-1.93 (1H, m),
2.24 (3H, s, C-10:OCOCH3), 2.25-2.44 (6H, m),
2.39 (3H, s, C-4:OCOCH3), 2.48-2.63 (2H, m),
2.68 (1H, s), 2.90 (2H, s, -COCH2N=), 3.00-3.58 (4H, m),
3.78 (1H, d, J=7Hz, C-3), 4.00-4.11 (1H, m, -CH(CH3)2),
4.25 (2H, s, C-20), 4.39 (1H, br-m, C-7),
4.49 (1H, d, J=15Hz, -COOCH(H)CONH-),
4.63 (1H, d, J=15Hz, -COOCH(H)CONH-),
4.74 (1H, d, J=2Hz, C-2'), 4.92 (1H, dd, J=2, 10Hz, C-5),
5.65 (1H, dd, J=2, 10Hz, C-3'), 5.68 (1H, d, J=7Hz, C-2),
6.28 (1H, s, C-10), 6.30 (1H, br-t, J=8Hz, C-13),
6.71 (1H, br-d, J=7Hz), 6.91 (1H, d, J=9Hz),
7.30-7.64 (8H, m, C-3'-Ph 및 C-2-Bz(m,p)),
8.13 (2H, dd, J=2, 9Hz, C-2-Bz()).
SI-MS m/z: 1019 [M+H]+
화합물 80의 선택적 합성법
포름산 (3 ㎖)을 13-O-[3-(tert-부톡시카르보닐)-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르보닐]-7-O-트리에틸실릴바카틴 Ⅲ (0.07 g, 0.07 mmol)에 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반한 후, TLC로 원료의 소진을 확인하고, 클로로포름을 가한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 잔사를 메틸렌클로라이드에 용해하고, [4-(이소프로필아미노카르보닐메틸)피페라지노카르보닐옥시]아세트산 32 ㎎ (0.11 mmol) 및 DCC 23 ㎎ (0.11 mmol)을 가한 후, 20시간 동안 환류하에서 교반했다. 그 생성물을 여과하고, 여과액을 농축한 후, 클로로포름을 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올 혼합용매 [97:3→19:1])로 예비정제했다. 역상 고속 액체 컬럼크로마토그래피 (전개액: 아세토니트릴-물 혼합용매 [1:1])로 추가정제하여 표제화합물 (5 ㎎, 7%)을 얻었다.
실시예 80
13-O-[2-히드록시-3-페닐-3-(N,N,N'-트리메틸에틸렌디아미노카르보닐아미노)프로피오닐]-7-O-트리에틸실릴바카틴 Ⅲ (화합물 81)
실시예 52와 같이 반응 및 후처리하여 얻은 13-O-(3-아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오닐)-7-O-트리에틸실릴바카틴 Ⅲ (57 ㎎, 0.07 mmol)을 건조 피리딘 (20 ㎖)에 용해하고, N,N,N'-트리메틸에틸렌디아미노카르보닐클로라이드히드로 클로라이드 (20 ㎎, 0.10 mmol) 및 트리에틸아민 (14 ㎕, 0.1 mmol)을 가한 후, 50 ℃에서 2일 동안 교반했다. 염화카르보닐 및 트리에틸아민을 가하여 반응시키고, 침전물을 여과제거한 후, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 잔사를 ODS 컬럼크로마토그래피 (전개액: 10 mM 인산2수소칼륨-아세토니트릴 혼합용매 [1:2], 탐지: 225 nm)로 정제하고, 목적화합물을 함유하는 획분을 결합한 후, 클로로포름 및 7% 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 생성물을 각 층으로 분리했다. 클로로포름층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 농추건고하여 무색 고체의 표제화합물 (8 ㎎, 12%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50-0.65 (6H, m, Si-CH2X3),
0.92 (9H, t, J=8Hz, Si-CH2CH3X3), 1.20 (3H, s, C-16 또는 C-17),
1.26 (3H, s, C-16 또는 C-17), 1.68 (3H, s, C-19),
1.82-1.92 (1H, m, C-6a), 1.97 (3H, s, C-18),
2.18 (3H, s, C-10:OCOCH3), 2.22-2.38 (2H, m, C-14),
2.32 (3H, s, C-4:OCOCH3), 2.45-2.55 (1H, m, C-6b),
2.68 (6H, br-s, N(CH3)2), 2.94-3.14 (2H, br-m),
3.02 (3H, s, CONCH3), 3.28-3.36 (1H, br-m),
3.80 (1H, d, J=7Hz, C-3), 4.00-4.12 (1H, br-m),
4.15 (1H, d, J=8Hz, C-20a), 4.27 (1H, d, J=8Hz, C-20b),
4.45 (1H, dd, J=7, 10Hz, C-7), 4.67 (1H, d, J=3Hz, C-2'),
4.91 (1H, dd, J=1, 10Hz, C-5),
5.40 (1H, dd, J=3, 9Hz, C-3'), 5.67 (1H, d, J=7Hz, C-2),
5.98 (1H, br, CONH), 6.17 (1H, br-t, J=9Hz, C-13),
6.43 (1H, s, C-10), 7.25-7.65 (8H, m, C-3'-Ph 및 C-2-Bz(m,p)),
8.12 (2H, dd, J=1, 9Hz, C-2-Bz()).
실시예 81
13-O-[2-히드록시-3-페닐-3-(N,N,N'-트리메틸에틸렌디아미노카르보닐아미노)프로피오닐]바카틴 Ⅲ (화합물 82)
실시예 80의 화합물 (8 ㎎, 0.008 mmol)을 에탄올 (0.8 ㎖)에 용해하고, 0 ℃에서 0.1 N 염산 (0.8 ㎖)을 교반하면서 가한 후, 4일 동안 교반했다. 실시예 53과 같이 후처리 및 정제하여, 담황색 고체인 표제화합물 (1 ㎎, 16%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, s, C-16 또는 C-17),
1.23 (3H, s, C-16 또는 C-17), 1.70 (3H, s, C-19),
1.80-1.90 (1H, m, C-6a), 1.97 (3H, d, J=1Hz, C-18),
2.04-2.15 (2H, m, C-14), 2.22 (3H, s, C-10:OCOCH3),
2.40 (3H, s, C-4:OCOCH3), 2.47-2.54 (1H, m, C-6b),
3.01 (3H, s, CONCH3), 3.39 (6H, s, N(CH3)2),
3.69 (2H, br-s), 3.88 (1H, d, J=7Hz, C-3),
4.05 (1H, dd, J=2, 6Hz), 4.23 (2H, s, C-20),
4.26 (1H, dd, J=2, 6Hz), 4.37 (1H, dd, J=7, 11Hz, C-7),
4.66 (1H, d, J=5Hz, C-2'), 5.04 (1H, dd, J=2, 10Hz, C-5),
5.34-5.42 (2H, m, C-3' 및 CONH),
5.70 (1H, d, J=7Hz, C-2), 6.21 (1H, br-t, J=9Hz, C-13),
6.51 (1H, s, C-10, 7.27-7.80 (8H, m, C-3'-Ph 및 C-2-Bz(m,p)),
8.15 (2H, dd, J=1, 9Hz, C-2-Bz()).
SI-MS m/z: 878 [M+H]+
이상의 실시예 52∼81에서 얻은 화합물 53∼82를 다음 표 8∼12에 나타낸다.
시험예 1
탁산 유도체(1)의 물에 대한 용해도
Ⅰ) 검량선 작성:
화합물(3) 및 (42)를 각각 1.16 ㎎ 및 0.65 ㎎씩 정량한 후, 여기에 아세토니트릴 2.0 ㎖ 및 1.30 ㎖를 각각 가하고 용해시켜 표준용액을 만들었다. 이 표준용액의 20 ㎕에 대해 HPLC법(조작조건 1)으로 시험한 후, 표준용액의 크로마토그래피로부터 얻어지는 화합물(3) 및 (42)의 피크면적을 자동적분법으로 측정하고, 3회 측정한 평균치로서 얻어진 면적을 20 ㎕당 화합물(3) 및 (42)의 양(11.6 ㎍ 및 10.0 ㎍)에 대해 플롯하여 검량선을 작성하였다.
화합물(3)의 검량선 : Y=1.2×10-4X
화합물(42)의 검량선 : Y=1.19×10-4X [X: 피크 면적, Y: 화합물(3) 및 (42)의 양 (㎍)]
[HPLC법 조작조건 1]
컬럼 : Inertsil ODS-2 (5-250), 40 deg.
이동상 : 0.01 M KH2PO4-CH3CN (5:4)
유량 : 1.0 ㎖/min
탐지 : 자외선 흡수 광도계 (225 nm), 0.08 AUFS.
Ⅱ) 화합물(3) 및 (42)의 용해도 측정:
화합물(3) 및 (42)를 각각 3.10 ㎎ 및 2.70 ㎎씩 정량하여 정제수 2.0 ㎖에 각각 현탁하고, 이 현탁액에 0.1 N 염산 35 ㎕ 및 30 ㎕ (1.1 eq.)를 가한 후, 초음파처리하여 균일한 현탁액으로 하고, 실온에서 2시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 멤브레인 필터 (0.22 ㎛)로 여과한 후, 여과액을 시료용액으로 만들었다. 이 시료용액의 5 ㎕에 대해 HPLC법(조작조건 1)으로 시험한 후, 3회 측정한 평균치로서 얻어진 면적에서 화합물(3) 및 (42)의 용해도를 구했다.
3회 측정한 평균치로서 얻어진 화합물(3)의 면적치 (X): 52570
화합물(3)의 용해량 (Y): 6.31 ㎍/ 5 ㎕ (1.26 ㎎/㎖)
3회 측정한 평균치로서 얻어진 화합물(42)의 면적치 (X): 49558
화합물(42)의 용해량 (Y): 5.90 ㎍/ 5 ㎕ (1.18 ㎎/㎖)
택솔의 물에 대한 용해측정도
Ⅰ) 검량선의 작성:
택솔 1.20 ㎎을 정량하고, 여기에 아세토니트릴을 가하고 용해시켜 정확히 20.0 ㎖의 표준용액을 만들었다. 화합물(3)의 경우와 같이 조작하여 검량선을 작성하였다.
검량선: Y=5.20×10-5X [X: 피크면적, Y: 택솔의 양(㎍)]
Ⅱ) 택솔의 용해도 시험:
택솔 3.15 ㎎을 정량하고, 정제수 30.0 ㎖에 현탁한 후, 초음파처리하여 균일한 현탁액을 만들고, 실온에서 2시간 동안 진탕하였다. 화합물(3)의 경우와 같이 조작하여 용해도를 구했다 (주입량: 100 ㎕).
3회 측정한 평균치로서 얻어진 면적치 (X): 677
택솔의 용해량 (Y): 0.04 ㎍/ 100 ㎕ (0.4 ㎍/㎖)
시험예 2
탁산 유도체(1)의 물에 대한 용해도
Ⅰ) 검량선의 작성:
화합물(58) 2.50 ㎎을 정량하고, 여기에 아세토니트릴 2.5 ㎖를 가하고 용해시켜 표준용액을 만들었다. 이 표준용액의 20 ㎕에 대해 HPLC법(조작조건 1)으로 시험하고, 표준용액의 크로마토그래피로부터 얻어지는 화합물(58)의 피크면적을 자동적분법으로 측정하여 3회 측정한 평균치로서 얻어진 면적을 20 ㎕당 화합물(58)의 양(20 ㎍)에 대해 검사하여 검량선을 작성하였다.
검량선: Y=1.10×10-4X [X: 피크 면적, Y: 화합물 (58)의 양(㎍)]
HPLC 조작에 대한 조작조건은 시험예 1과 동일하다.
Ⅱ) 화합물(58)의 용해도 시험:
화합물(58) 4.20 ㎎을 정량하고, 정제수 2.0 ㎖에 현탁한 후, 이 현탁액에 0.1 N 염산 47 ㎕ (1.06 eq.)를 가하고, 초음파처리하여 균일한 현탁액으로 만든 후, 실온에서 2시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 멤브레인 필터(0.22 ㎛)로 여과한 후, 여과액을 시료용액으로 만들었다. 시료용액의 5 ㎕에 대해 HPLC법(상기 조작조건)으로 시험하고, 3회 측정한 평균치로서 얻어진 면적에서 화합물(58)의 용해도를 구했다.
3회 측정한 평균치로서 얻어진 평균치 (X): 71999
화합물(58)의 용해량 (Y): 7.95 ㎍/ 5 ㎕ (1.59 ㎎/㎖)
택솔의 물에 대한 용해도는 시험예 1과 동일한 방법으로 측정되었다.
시험예 3
탁산 유도체(1)의 증식저해작용:
재료와 방법
세포
인간의 구강암으로부터 유래된 KB세포는 다이닛뽄 제약회사(주)에서 구입하여 야쿠르트 혼샤(주) 중앙연구소에서 동결건조한 것을 사용하였다. KB는 소의 태아혈청을 10% 포함하는 둘코 변성 이글 배지 (Dulbecco's modefied Eargle's medium)(닛수이 제약회사(주) 제품)로서 5% CO2-공기, 37 ℃의 조건하에서 배양, 유지하였다
약제
각 화합물은 DMSO로 10 ㎎/㎖의 농도로 용해시켜 사용하였다.
약제처리
(1) KB
대수증식기에 있는 세포를 Day-1에 96-웰 마이크로타이터 플레이트(Falcon #3072)상에 소태아의 혈청 10%를 포함한 페놀레드 불포함 배지 (Dulbecco's modefied Eargle's medium (Sigma))를 사용하여 2000 cells/100 ㎕/well로 접종하고 밤새 배양하였다. Day 0에 0.03∼10,000 ng/㎖이 되도록 동일 배지로 희석한 각 화합물을 각 웰에 100 ㎕씩 가하여 3일간 배양하였다. 각 약제의 농도에 대해 3웰을 사용하여 각 플레이트마다 배지만의 블랭크 3웰과 미처리약제 컨트롤로서 8웰을 준비하였다.
XTT 앗세이
사용전, XTT(Sigma)를 혈청을 함유하지 않은 각 배지에 10 ㎎/㎖의 농도로 용해하고, PBS에 5mM의 농도로 용해한 페노딘메톡술페이트(Sigma)를 부피비 1/200로 가하였다. 이것을 각 웰에 50 ㎕씩 가하여 4시간 동안 배양한 후, ELISA를 이용하여 450 nm으로 OD를 측정하였다.
50% 증식저해농도 (GI 50 )의 산출
GI50은 농도-증식 저해율(GIR)곡선을 내삽하여 산출하였으며, GIR은 다음 식으로 결정되었다.
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시험결과를 다음의 표에 나타내었다.
본 발명에 따른 탁산 유도체는 택솔과 비교하여 1,000배 이상의 아주 높은 수용성을 가지기 때문에, 어떤 특별한 용제를 사용하지 않고서도 주사제와 같은 액제로 조제가 가능하며, 양호한 항종양활성을 가진다.

Claims (8)

  1. 다음 일반식(1)
    [식중, X 및 Y의 적어도 하나는 -CO-A-B기 {여기서, A는 단일결합, -R-CO-, -R-OCO-, 또는 -R-NHCO- (R은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬렌기 또는 페닐렌기를 나타낸다)를 나타내며, B는 기 (R1은 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬기, C1-6알킬아미노카르보닐기로 치환된 C1-6알킬기, 디(C1-6알킬)아미노카르보닐기로 치환된 C1-6알킬기, 또는 페닐-C1-6알킬옥시카르보닐기를 나타낸다),기 (R2는 아미노기, 모노 또는 디-C1-6알킬아미노기, 피페리디노기, 피롤리디노기 또는 모르폴리노기를 나타낸다), 또는 기 (R3, R5 및 R6은 각각 수소원자 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬기이며, R4는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬렌기를 나타낸다)를 나타낸다}를 나타내고, 다른 하나는 수소원자, C2-6알카노일기, 벤조일기, C1-6알콕시카르보닐기 또는 트리할로게노-C1-6알콕시카르보닐기를 나타내고; Z는 수소원자, 트리(C1-6)알킬-실릴기 또는 트리할로게노-C1-6알콕시카르보닐기를 나타내고; Ac는 아세틸기를 나타내고; Bz는 벤조일기를 나타내고; Ph는 페닐기를 나타낸다]로 표시되는 탁산 유도체 또는 그의 염.
  2. 다음 일반식(2)
    [식중, A는 단일결합, -R-CO-, -R-OCO- 또는 -R-NHCO- (R은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬렌기 또는 페닐렌기를 나타낸다)를 나타내고, B는 기 (R1은 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬기, C1-6알킬아미노카르보닐기로 치환된 C1-6알킬기, 디(C1-6알킬)아미노카르보닐기로 치환된 C1-6알킬기, 또는 페닐-C1-6알킬옥시카르보닐기를 나타낸다), 기 (R2는 아미노기, 모노 또는 디-C1-6알킬아미노기, 피페리디노기, 피롤리디노기 또는 모르폴리노기를 나타낸다), 또는 기 (R3, R5 및 R6은 각각 수소원자 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬기, C1-6알킬아미노카르보닐기로 치환된 C1-6알킬기, 디(C1-6알킬)아미노카르보닐기로 치환된 C1-6알킬기를 나타내며, R4는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬렌기를 나타낸다)를 나타내고; Z는 수소원자, 트리(C1-6알킬)-실릴기 또는 트리할로게노(C1-6알콕시)카르보닐기를 나타내고; E는 수소원자 또는 기
    {여기서, R7은 수소원자, C1-6알콕시카르보닐기 또는 페닐-C1-6알킬옥시카르보닐기를 나타내며, R8 및 R9는 각각 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬기, C1-6알킬아미노카르보닐기로 치환된 C1-6알킬기, 할로게노C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시페닐기를 나타낸다 (단, R8 및 R9 중의 어느 하나가 할로게노C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시페닐기이고, 그 나머지가 수소원자일 때, R8 및 R9는 동시에 수소원자가 될 수 없다)}를 나타내고; Ac는 아세틸기를 나타내고; Bz는 벤조일기를 나타낸다]로 표시되는 탁산 유도체 또는 그의 염.
  3. 청구항 1 기재의 탁산 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하고 약리적으로 허용된 담체를 함유하는 항종양제.
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