WO1998002426A1 - Derives de taxane et medicaments les contenant - Google Patents

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WO1998002426A1
WO1998002426A1 PCT/JP1997/002431 JP9702431W WO9802426A1 WO 1998002426 A1 WO1998002426 A1 WO 1998002426A1 JP 9702431 W JP9702431 W JP 9702431W WO 9802426 A1 WO9802426 A1 WO 9802426A1
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PCT/JP1997/002431
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Hideaki Shimizu
Atsuhiro Abe
Takashi Yaegashi
Seigo Sawada
Hiroshi Nagata
Original Assignee
Kabushiki Kaisha Yakult Honsha
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Definitions

  • Taxane derivatives and pharmaceuticals containing them
  • the present invention relates to a taxane derivative or a salt thereof excellent in water solubility, and a medicament containing the same.
  • (I) is a diterpenoid extracted from the bark of the western yew (Taxus brevifolia), and was first isolated and determined by Wall et al. In 1971 (J Am. Cem. So, 1971, 93, 2325). It has been reported to show high efficacy against ovarian and breast cancer (Ann, int. Med. Ill, 273, 1989).
  • tachyfur is a compound that is hardly soluble in water, it is necessary to use a special solvent in order to formulate it as an injectable drug. Had become.
  • an object of the present invention is to provide a novel oxane derivative having improved water solubility and high antitumor activity. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies, and have found that a specific substituent is located at the 3′-position and / or the 10-position of the taxane (general name of the tachytool skeleton) represented by the following general formula (1).
  • the present inventors have found that the introduced compound has excellent antitumor activity, and that the compound has an extremely high solubility in water as compared with taxol and is useful as a medicament, thereby completing the present invention.
  • X and Y is a group -C0-AB (where A is a single bond, a group -R-CO-, a group -R-0C0- or a group -R-NHC0- (where R is a lower bond)
  • A is a single bond, a group -R-CO-, a group -R-0C0- or a group -R-NHC0- (where R is a lower bond)
  • R is a lower bond
  • R 1 is a hydrogen atom
  • An alkyl group which may have a substituent or an aralkyloxycarbonyl group), a group -N ⁇ ⁇ R 2 (where R 2 is an amino group, a mono- or dialkylamino group , Piperidino group, pyrrolidino group or morpholino group
  • R 3 , R 5 and R 6 are hydrogen atoms or low Represents a lower alkyl group, and R 4 represents a lower alkylene group).
  • the other is a hydrogen atom, a lower alkanoyl group, a benzoyl group, an alkoxycarbonyl group or a trihalogenoalkoxycarbonylcarbonyl group;
  • Z represents a hydrogen atom, a trialkylsilyl group or a trihalogenoalkoxycarbonyl group;
  • Ac represents an acetyl group
  • B z represents a benyl group
  • Ph represents a phenyl group.
  • the present invention also provides a medicine comprising the taxane derivative represented by the above general formula (1) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the taxane derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides use of the taxane derivative represented by the above general formula (1) or a salt thereof as a medicament.
  • the present invention provides a method for treating a tumor, comprising administering the taxane derivative represented by the above general formula (1) or a salt thereof.
  • the taxane derivative of the present invention is characterized in that, as represented by the general formula (1), one or both of the 3′-position amino group and the 10-position oxy group is a group —CO—AB. .
  • the lower alkylene group represented by R in A includes a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, such as methylene, ethylene, trimethylene, propylene, and tetramethylene group. Methylene group, ethylene or trimethylene group, etc. are particularly preferred.
  • the group represented by A a single binding or - C 2 H 4 - CO-, - C 2 H 4 - NHCO-, CH 2 - 0C0-, C 2 H 4 - 0C0- is particularly preferred.
  • the alkyl group as a substituent of the piperazino group includes an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, an ⁇ -propyl group, an i-propyl group, and an n-propyl group.
  • Examples of the substituent of the alkyl group include a monoalkylaminocarbonyl group and a dialkylaminocarbonyl group. More preferred mono alkyl ⁇ amino C doctor 6 alkyl ⁇ amino carbonyl group levator Gerare as a carbonyl group, di-C alkyl Rua amino group and the like as preferred dialkyl ⁇ amino group.
  • aralkyloxycarbonyl group a phenyl C ⁇ 6 alkyloxycarbonyl group is preferable, and a benzyloxy carbonyl group is particularly preferable.
  • the alkyl moiety of the alkylamino group of the substituent R 2 of the piperidino group the above !?
  • alkyl group 1 The same as the alkyl group 1 can be mentioned, but a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and an i-propyl group are particularly preferred.
  • Group-N (R 3 ) R 4 -N (R 5 ) R 6 substituents R 3 , R 5 and R 6 are lower alkyl groups such as alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl group, ethyl group Among them, a methyl group is preferable, including a tert-butyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, a sec-butyl group and a tert-butyl group.
  • the lower alkylene group represented by R 4 includes a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a propylene group, and a tetramethylene group. Ethylene groups are preferred.
  • a piperidino piberidino group, a pyrrolidino biperidino group, a morpholinopiperidino group, a dialkylaminobiperidino group, and an N-alkylpiperazino group are particularly preferred.
  • these groups -C0-A-B are attached to either X or Y.
  • X and Y are a group -CO-AB
  • the other is a hydrogen atom, a lower alkanoyl group, a benzoyl group, an alkoxycarbonyl group or a trihalogenoalkoxycarbonyl group.
  • the lower alkanoyl group include alkanol groups having 2 to 6 carbon atoms, and an acetyl group, a propionyl group and the like are preferable.
  • alkoxycarbonyl group include a d-6 alkoxycarbonyl group.
  • a cyclocarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group and the like are preferred.
  • Still trihalogeno alkoxycarbonyl groups include Toriharogeno d-6 alkoxycarbonyl group, 2, 2, 2 _ trichloro port eth Kin carbonyl group and the like are in a preferred c these X and Y - CO- A- other than B
  • Examples of the group include a hydrogen atom, an acetyl group,
  • a 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbonyl group, benvyl group or tert-butoxycarbonyl group is particularly preferred.
  • Group represented by Z may also represent a hydrogen atom, it is a trialkyl Nriru group or Toriharogenoa Le kill carbonyl group, especially a hydrogen atom, tri C -! 6 alkylsilyl group or trihalogeno ⁇ alkoxycarbonyl group, more preferably a hydrogen atom, A triethylsilyl group or a 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbonyl group is preferred.
  • the salt of the taxane derivative (1) of the present invention include pharmaceutically acceptable salts, such as acid, iodide, tartrate, acetate, methanesulfonate, maleate, succinate, and glutaric acid. And salts of amino acids such as arginine, lysine, and alanine.
  • the taxane derivative or a salt thereof of the present invention may exist as a hydrate, and the hydrate is also included in the present invention.
  • the taxane derivative (1) or a salt thereof of the present invention can be produced, for example, according to the following reaction (1) or reaction (2).
  • Y 1 is a hydrogen atom, a lower Arukanoiru group, Benzoiru group, an alkoxycarbonyl group or Toriha Rogge Roh alkoxycarbonyl two Le group And Cbz represents a benzyloxycarbonyl group.
  • the protection of the hydroxyl groups at the 7- and 10-positions of 10-deacetylbaccatin II can be achieved by adding alkanol halide, trialkylsilyl halide, trichloroethoxycarbonyl halide, etc. to 10-deacetylbaccatin III. It can be carried out by reacting.
  • the protecting group may be appropriately selected from commonly known protecting groups for a hydroxyl group, or is preferably a triethylsilyl (TES), an acetyl group (Ac), a trichloro ⁇ -ethoxycarbonyl group, or the like.
  • Oxazolidinylation is, for example, a derivative of oxazolidin carboxylic acid, for example, N-benzyloxycarbonyl (C bz) -2,2-dimethyl-4-phenyl-oxazolidin carboxylic acid, DCC :, dimethyl
  • DMAP aminopyridine
  • the oxazolidine ring is opened by treating the oxazolidinated compound (iv) with an acid in a solvent such as ethanol, deprotecting (TES), and then performing catalytic reduction in the presence of palladium carbon. By doing so, the purpose can be achieved.
  • a solvent such as ethanol, deprotecting (TES), and then performing catalytic reduction in the presence of palladium carbon.
  • the 3′-amino group of the compound (V) thus obtained is acylated by an appropriate method, and the side chain (B-A-C0-) having the function of imparting water solubility of the present invention is introduced.
  • the taxane derivative (la) can be produced.
  • an acylation method an acid derivative is used in the presence of an appropriate base. And a method using a condensing agent.
  • examples of the acylating reagent that can be used include acid chloride, acid anhydride, acid ester, and derivatives equivalent thereto.
  • a solvent such as THF is used in the presence of a suitable base (for example, n-butyllithium).
  • a method of treating with 4-dimethylaminopiperidinocarbonyl chloride is used.
  • A, B, Ac, Bz and Ph are the same as defined above, and X 'is a group -CO-A-B, a lower alkanol group, a benzoyl group, an alkoxycarbonyl group or a trihalogenoalkoxycarbonyl group.
  • R 7 represents a hydrogen atom, an alkoxyl group or an aralkyloxycarbonyl group, and R 8 and R 9 represent a hydrogen atom, an alkyl group, a halogenoalkyl group or an alkoxyphenyl group.
  • R 8 and R 9 are not hydrogen atoms, and when one of R 8 and R 9 is a halogenoalkyl group or an alkoxyphenyl group, the other is a hydrogen atom, Z 'represents a trialkylsilyl group (TES) or an alkoxycarbonyl group.
  • TES trialkylsilyl group
  • Z ' represents a trialkylsilyl group (TES) or an alkoxycarbonyl group.
  • the hydroxyl group at the 7-position of 10-deacetylbaccatin IH is protected by a known method. That is, it can be carried out by treating with trialkylsilyl chloride or alkoxycarbonyl chloride in pyridine.
  • Protecting group is preferably Bok Riaruki Rushiriru group, tri C, - 6, more preferably an alkyl Nriru group, Toryechi Rushiriru group is particularly preferred.
  • the hydroxyl group at position 10 of compound (vi) is acylated to introduce a side chain (B-A-C0_) having a function of imparting water solubility.
  • compound (vii) is oxazolidinated to give compound (vii).
  • the oxazolidination is carried out in the same manner as in the above reaction (1).
  • the obtained compound (vii) is treated with an acid in a solvent such as ethanol, if desired, and deprotected (such as TES removal).
  • catalytic reduction is carried out in the presence of palladium on carbon to form an oxazolidino ring. Ring opening can be performed, and the compound (1b) can be obtained.
  • Compound (1b) can be converted to compound (1c) of the present invention by subjecting its amino group to B-A-C00-formation, alkoxycarbonylation or benzoyl protection.
  • alkoxycarbonyl, - 6 alkoxycarbonyl, especially t one-butoxycarbonyl is preferred.
  • t-Butoxycarbonylation can be performed, for example, by treating with t-butoxycarbonyl 4,61-dimethyl-2-mercaptopyrimidine, triethylamine or the like.
  • Benzoyl protection is achieved by reacting benzoic anhydride or the like. Can be performed.
  • A, B, Z, Ac and Bz are the same as above, and E is a hydrogen atom or
  • R 7 represents a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group or an aralkyloxycarbonyl group
  • R 8 and R s represent a hydrogen atom, an alkyl group, a halogenoalkyl group or an alkoxyphenyl group.
  • R 8 and R 9 are not both hydrogen atoms, and when one of R 8 and R 9 is a halogenoalkyl group or an alkoxyphenyl group, the other is a hydrogen atom.
  • the compound represented by is a novel compound, and is a useful compound as a synthetic intermediate of compound (1).
  • R 8 and R 9 number 1 to 1 0 carbon atoms
  • a halogenoalkyl group is preferable, and a trichloromethyl group is particularly preferable.
  • the alkoxycarbonyl off We group, 0, -6 alkoxy phenylalanine group preferably 4 one C, - 6 alkoxy, more preferably off We group, especially 4 main Tokishifuweniru group virtuous preferable.
  • the taxane derivative and its salt of the present invention have extremely high solubility in water (more than 1000 times that of Takitool), so that it can be used as a medicine such as an injection without using a special solvent.
  • injections such as intravenous injection and intramuscular injection are preferable.
  • liquid preparations such as inhalants, syrups, and emulsions, and solid preparations such as tablets, capsules, and granules
  • external preparations such as ointments and suppositories Can be formulated.
  • these preparations may contain a pharmaceutically acceptable carrier such as an auxiliary, a stabilizer, a wetting agent, an emulsifier, an absorption enhancer, or a surfactant, if necessary.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as an auxiliary, a stabilizer, a wetting agent, an emulsifier, an absorption enhancer, or a surfactant, if necessary.
  • these carriers include distilled water for injection, Ringer's solution, glucose, sucrose syrup, gelatin, edible oil, cocoa butter, magnesium stearate, talc and the like.
  • the amount of the taxane derivative (1) to be incorporated into each of the above pharmaceutical preparations depends on the symptoms of the patient to which it is applied. Approximately 0.5 to 100 mg, for oral preparations about 5 to 100 mg, and for suppositories about 5 to! Desirably, it is 0 0 mg.
  • the daily dose of the drug having the above-mentioned dosage form varies depending on the patient's symptoms, weight, age, sex, etc. and cannot be determined unconditionally, but is usually about 0.1 to 50 mgZkg per adult day. The dose is preferably about 1 to 2 OmgZkg, and it is preferable to administer it once or twice to four times a day.
  • Example 2 The compound of Example 2 (106 mg, 0.092 ⁇ o) was dissolved in ethanol (5 mi), 0.1 N hydrochloric acid (10 ⁇ ) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was mixed with chloroform and washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and methanol ( ⁇ ⁇ ), water (1 ml) and 10% palladium on carbon (50 mg) were added to the residue, and the mixture was added at room temperature under a hydrogen atmosphere at room temperature. By pressure Stir for 2 hours.
  • reaction mixture was filtered through a glass filter lined with celite, and the filtrate was concentrated.
  • the residue was dissolved in methylene chloride (10) and dissolved in S-tert-butoxycarbonyl-4.6-dimethyl-2-mercapto.
  • Pyrimidine (24 mg, 0.10 maoi) and triethylamine (10 mg, 0.10%) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days and further at 40 ° C for 2 days.
  • Example 4 The compound of Example 4 (22 mg, 0.025 sai oi) and 4-phenyl-2-trichloromethyl-5-oxazolidincarboxylic acid (31 mg. 0.1 country 0) were converted to toluene (5 ⁇ ). ), DCC (23 mg, 0.11 fraction o) and dimethylaminopyridine (1 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under an argon atmosphere. The precipitate in the reaction mixture was filtered off, an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 5 The compound of Example 5 (22 mg, 0.019 country 0) was dissolved in methanol (4 mi), methanesulfonic acid (20 mg, 0.20 mmo) was added, and the mixture was stirred at room temperature under an argon atmosphere. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain a colorless oily substance.
  • this oil was dissolved in tetrahydrofuran (20), di-tert-butyl dicarbonate (5.3 mg, 0.02 fraction o>) and sodium hydrogen carbonate (2 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 60 hours under an argon atmosphere.
  • the mixture was added with water, extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (Chromate form).
  • Example 8 Using the compound of Example 8 (22 mg, 0.019 amino acid), the reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 6 to obtain the title compound (3 mg, 17%) as a colorless oil.
  • Example 10 Using the compound of Example 10 (169 mg, 0.20 mmo), the reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound (170 mg, 95%).
  • Example 11 Dissolve the compound of Example 11 (85 mg, 0.07 mmo) in ethanol (5 mil) 0.1 N hydrochloric acid (10 ⁇ ) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was mixed with chloroform and washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and methanol (10 mi), water (1 ⁇ ) and 10% palladium on carbon (40 mg) were added to the residue, and the mixture was hydrogenated at room temperature and normal pressure. Stir for 2 hours.
  • reaction mixture was filtered through a glass filter lined with celite, the filtrate was concentrated, and methylene chloride (10 ⁇ ) was added to the residue to dissolve the residue.
  • S-tert-Butoxycarbonyl-4,6-dimethyl-2- Mercaptopyrimidine (18 mg. 0.075%) and triethylamine (7.5 mg, 0.075 fractions) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours and further at 40 ° C for 6 days.
  • Example 4 The same reaction as in Example 4 was carried out using 4-morpholinopiperidinocarbonyl chloride (40 mg, 0.17 ⁇ o) and work-up to obtain the title compound (125 mg, 96%) as colorless crystals.
  • 4-morpholinopiperidinocarbonyl chloride 40 mg, 0.17 ⁇ o
  • work-up to obtain the title compound (125 mg, 96%) as colorless crystals.
  • Example 13 The compound of Example 13 (210 mg, 0.24 was dissolved in toluene, and 3-benzyloxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxosubridinecarboxylic acid (366 mg, 1.0 fraction 0), DCCC234mg, 1.1 1. ⁇ ) and DMAP (20mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Post-treatment was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound (280 mg, 91%).
  • Example 14 The compound of Example 14 (270 mg, 0.22 amino acid) was dissolved in ethanol (70 ⁇ ), 0.1 N hydrochloric acid (22 mi 2.2 amino acid) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. An aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to dryness under reduced pressure to give a colorless oil (230 mg).
  • Example 14 The compound (270 mg, 0.22 hidden ⁇ ) was hydrolyzed with 0.1% hydrochloric acid in the same manner as in Example 15, followed by catalytic reduction with 10% palladium on carbon, and post-treatment to give a colorless oil ( 160 mg).
  • this compound (70 mg, 0.077) was converted to tetrahydrofuran (20 m £).
  • benzoic anhydride (21 mg. 0.092 ⁇ o) and sodium hydrogencarbonate (50 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature under an argon atmosphere at room temperature.
  • Water was added to the reaction mixture, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline. After drying over anhydrous sodium sulfate, the mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (a mixture of chloroform and methanol [96: 4]), and the TLC single spot fractions were combined and concentrated to dryness under reduced pressure to give a colorless oil (65 mg, 84%).
  • Example 18 13-0- (3-benzyloxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolidinylcarbonyl)-10-0- [3- (4-piperidino piperidinocarbonyl) propionyl]-7- 0-Triethylsilyl-10-deacetylbaccatin UI (compound 18)
  • Example 17 The compound of Example 17 (U51 mg, 0.17%) was dissolved in toluene, and 3-benzyloxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolidincarboxylic acid (123 mg. 0.35%), DCC (72 mg, 0.35 mmoi) and DMAP (5 mg) were added, followed by stirring at room temperature. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated. Then, the residue was added with chloroform, and washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • Example 18 The compound of Example 18 (98 mg, 0.079%) was dissolved in ethanol (5 ⁇ ), and 0.1M hydrochloric acid (8.5 mi) was added, followed by stirring at room temperature for 22 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure The product was added through-hole form, and washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and methanol was added to the residue.
  • Example 20 The compound of Example 20 (169 mg, 0.18 mmof) was dissolved in toluene, and Xycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolidincarboxylic acid (151 mg, 0.42 country ⁇ , DCC (87 mg, 0.42 occluded o and DMAP (5 mg), and 1B free at room temperature) Post-treatment was carried out in the same manner as in Example 18 to obtain the title compound (218 mg, 96%).
  • Example 21 The compound of Example 21 (70 mg, 0.056 country o>) was dissolved in ethanol (5 mf), 0.1 N hydrochloric acid (7 ⁇ ) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and methanol (10 mi), water (1 ⁇ ) and 10% palladium were added to the residue. Carbon (40 mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen gas atmosphere at room temperature and normal pressure for 2 hours. The reaction mixture was filtered through a glass filter covered with celite, the filtrate was concentrated, and methylene chloride (10 was added to the residue.
  • Example 23 The compound of Example 23 (35 mg. 0.04 mol) was dissolved in toluene, and 3-benzyloxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolidincarboxylic acid (34 mg, 0.10 mol) was dissolved in toluene. , DCC (21 mg, 0.10 fraction o) and DMAP (2 mg) were added, followed by stirring at room temperature. Post-treatment was carried out in the same manner as in Example 18 to obtain the title compound (37 mg, 78%).
  • ⁇ -NR (CDC ⁇ 3 ) ⁇ 5: 0.56C6H, m), 0.9K9H, t, J 8Hz), 1.19C6H, s),
  • Example 19 The same procedure was followed as in Example 19 using the compound of Example 24 (37 mg. 0.03%) to give the title compound (1 mg, 3%).
  • Example 2 The same procedures used in Example 2 were carried out except for using the compound of Example 26 (101 mg, 0.11 country o) to give the title compound (79 mg. 58%).
  • Example 19 The same procedures as in Example 19 were carried out except for using the compound of Example 27 (79 mg, 0.06 mioi) to give the title compound (17 mg, 25%).
  • Example 29 Using the compound of Example 29 (92 mg, 0.10 mmo), the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound (107 mg. 85%).
  • Example 19 The same procedures as in Example 19 were carried out except for using the compound of Example 30 (54 mg, 0.04) to give the title compound (16 mg, 35%).
  • Example 30 The compound of Example 30 (54 mg, 0.04%) was dissolved in ethyl alcohol (4 mf), 0.1 N hydrochloric acid (4 md) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The residue was dissolved in chloroform and washed with 7% aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in a mixture of methyl alcohol (5 m and water (0.5), 10% palladium on carbon (10 mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen gas atmosphere at normal temperature and normal pressure for 2 hours.
  • Example 34 The compound of Example 34 (33 mg, 0.026 country oi) was dissolved in ethanol (8 mil), 0.1 N hydrochloric acid (1 ml, 0.1 ml o) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to dryness under reduced pressure to give the title compound as a colorless oil (17 mg, 63%). ' ⁇ -Crash (CDC 3) (5: 1.13 (3H, s.C-16 or C17_Me),
  • Example 35 The compound of Example 35 (17 mg, 0.016 country 0 was dissolved in ethanol (5 mL), 10% palladium carbon (5 mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen gas atmosphere at room temperature and normal pressure for 7 hours. The reaction mixture was filtered, washed with chloroform and concentrated to dryness under reduced pressure to give a colorless oil (10 mg), which was subjected to reversed phase high performance liquid column chromatography (eluent). : 10 m Purified with a mixture of potassium dihydrogen phosphate-acetonitrile [1: 1]) The eluted HPLC single peak fractions were combined, concentrated under reduced pressure, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with an aqueous sodium solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to dryness under reduced pressure to give the title compound as colorless crystals (3 mg, 21%).
  • ⁇ -NR (CDC) 5 0.54-0.66 (6H, m, Si-CH 2 x3),
  • Example 5 The same reaction and work-up as in Example 5 were carried out using the compound of Example 37 (20 mg, 0.025 ° C.) to give the title compound (24 mg, 90%) as a colorless oil.
  • Example 38 Using the compound of Example 38 (20 mg, 0.019 mao £), the reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 6 to obtain the title compound as colorless crystals (5 mg, 23%).
  • Example 40 The compound of Example 40 (20 mg, 0.025 ramo) was reacted and worked up in the same manner as in Example 5 to give the title compound as colorless crystals (25 mg, 91%).
  • Example 41 Using the compound of Example 41 (20 mg, 0.019 Substitute 0), the reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 6 to obtain the title compound as colorless crystals (5 mg, 30%).
  • Example 43 The compound of Example 43 (22 mg, 0.025) was reacted and worked up in the same manner as in Example 5 to obtain the title compound (28 rag, 97%) as colorless crystals.
  • Example 44 Using the compound of Example 44 (22 mg, 0.019 country o), the reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 6 to obtain the title compound as colorless crystals (3 mg, 15%).
  • Example 46 The compound of Example 46 (85 mg, 0.09 ° C.) was dissolved in toluene, and 3-benzyloxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolidinecarboxylic acid (164 mg, 0.04 mmol) was dissolved in toluene. 47, 0% DCC (97 mg, 0.47 g ozone and DMAP (5 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. The post-treatment was performed in the same manner as in Example 18, and silica gel column chromatography was performed (c-hole holder). Purification with a mixture of methanol and methanol [97: 3]) gave the title compound (113 mg, 99%).
  • Example 47 The compound of Example 47 (85 mg, 0.067%) was dissolved in ethanol (8 ⁇ ), 0.1M hydrochloric acid (8 mi) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours. The mouth layer was added, and the mixture was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and methanol (5r), water (0.5 ⁇ ) and 10% Palladium carbon (18 mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen gas atmosphere at normal temperature and normal pressure for 2 hours. The reaction mixture was filtered through a glass filter covered with celite, the filtrate was concentrated, and methylene chloride (10 md) was added to the residue.
  • Example 49 The compound of Example 49 (155 mg, 0.17 mmo) and 3-benzyloxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolidinecarboxylic acid (131 mg, 0.37 ) And DCC (76 mg. 0.37 sleep and DMAP (5 mg)), and reacted and worked up in the same manner as in Example 18 to obtain the title compound (200 mg. 93%).
  • Example 50 The compound of Example 50 (72 mg, 0.057 mg / ml) was dissolved in ethanol (6 nH), 0.1 N hydrochloric acid (6 mf) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 9 hours. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and methanol (10 ⁇ ), water (1 ⁇ ) and 10% palladium carbon (30%) were added to the residue. The reaction mixture was filtered through a glass filter lined with celite, the filtrate was concentrated, and methylene chloride (m) was added to the residue to dissolve it. Then, S-tert-butoxycarbonyl-4,6-dimethyl-2-mercaptopyrimidine (15 rag.
  • the compound of Reference Example 1 (100 mg, 0.096%) was dissolved in a mixture of methanol (10 mi) and water (1 mi), and 10% palladium carbon (50 mg) was added thereto. After confirming the disappearance of the raw materials by thin-layer chromatography, the catalyst was removed by filtration using a celite pad, and the filtrate was dried with Molecular A 3A. After drying under reduced pressure and drying (40-50 ° C), a colorless powder of 13-0- (3-amino-2-hydroxy-3-phenylpropionyl) -7-0-triethylsilylbaccatin was obtained. to afford I the crude product was used in the next reaction without purification ⁇ -NR (CDC ⁇ 3) ⁇ :... 0.50-0 64 (. 6H m, Si-CH 2 x3),
  • the compound obtained in the above reaction is dissolved in dry pyridine (10 ⁇ ), and thereto is added 4-dimethylaminopiperidinocarbonyl chloride (22 mg, 0.12 benzene) at room temperature for 20 to 24 hours. Stirred. The solvent is distilled off under reduced pressure at low temperature (ca. 30 ° C) and the residue It was dissolved in form and washed with a 7% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with a saturated saline solution. The chloroform layer was dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (a mixture of formaldehyde and methanol [9: 1]) to give the title compound (14) as a pale yellow powder. mg, 14%).
  • Example 52 The compound of Example 52 (14 mg, 0.014 o>) was dissolved in ethanol (1.4 nil), and 0.1 N hydrochloric acid (1.4 m6) was added thereto while stirring at 0, followed by stirring for 4 days. To the reaction mixture was added form-form and 7% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was separated. The form-form layer was separated, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and reduced pressure. To give a crude product. The crude product is purified by reversed-phase high-performance liquid column chromatography (eluent: 10 mM potassium dihydrogen phosphate-acetonitrile mixture [7: 4], detection: 225 nm), and the fraction of the target compound is collected.
  • Example 56 The compound of Example 56 (33 mg, 0.031 mmo) was dissolved in ethanol (4 mi), and stirred at 0 ° C., and 0.1 N hydrochloric acid (4 ⁇ ) was added thereto, followed by stirring for 4 days.
  • the title compound (24 mg, 83%) was obtained as a pale yellow solid by post-treatment and purification in the same manner as in Example 53.
  • ⁇ -NMR (CDC ⁇ 3 ) (5: 1.1 K3H.s, C-16 or C-17),
  • Example 58 The compound of Example 58 (15 mg. 0.014 ⁇ o) was dissolved in ethanol (1.5), and 0.1 N hydrochloric acid (1.5 md) was added thereto while stirring at 0 ° C., followed by stirring for 4 days. Post-treatment and purification were carried out in the same manner as in Example 53 to obtain the title compound (9 mg. 65%) as a colorless solid.
  • H-picture (CDC) (5: 1.09C3H, s, C-16 or C-17).
  • Example 60 The compound of Example 60 (45 mg, 0.042%) was dissolved in ethanol (4.5 mi), and 0.1 N hydrochloric acid (4.5 ⁇ ) was added thereto while stirring at 0 ° C., followed by stirring for 2 days. Post-treatment and purification were carried out in the same manner as in Example 53 to obtain the title compound (25 mg, 63%) as a colorless solid.
  • ⁇ -NR (CDC ⁇ 3 ) (5: 1.08-1.39 (4H'br-m, pp), 1.16C3H, s, C-16 or C-17), 1.26C3H, s.
  • Example 62 The compound of Example 62 (35 mg, 0.031 31 ⁇ ) was dissolved in ethanol (3.5 ⁇ ), While stirring at 0 ° C, 0.1 N hydrochloric acid (3.5 nd) was added thereto and stirred for 4 days.
  • the product was further purified by reversed-phase high-performance liquid chromatography (eluent: acetonitrile-water-trifluoroacetic acid mixture [200: 100: 0.3]).
  • the fractions containing the target compound were collected, and separated by addition of chloroform and 7% aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • the porthole form layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (1 mg, 1%).
  • Example 66 The compound of Example 66 (20 mg, 0.014 ⁇ ) was dissolved in a mixture of acetic acid-methanol (1: 1) (2 ⁇ ⁇ ), zinc powder (13 mg) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C for 8 hours. . The precipitate in the reaction mixture was removed by filtration, water was added to the filtrate, and the mixture was extracted with chloroform.

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Description

明 細 書 タキサン誘導体及びこれを含む医薬
技術分野
本発明は、 水溶解性に優れたタキサン誘導体又はその塩及びこれを含有する医 薬に関する。 背景技術
次の式 （ i )
Figure imgf000003_0001
で表わされるタキフール （登録商標） （i) は、 西洋イチィ（Taxus brevifolia) の樹皮から抽出されるジテルぺノィドであり、 Wall等により、 1 971年に初め て単離、 構造決定された （J. Am. C em. So ， 1 971, 93, 2325) 。 こ のものは、 卵巣癌や乳癌に対して高い有効性を示すことが報告されている （Ann, int. Med. I l l, 273, 1 989) 。
しかしながら、 タキフールは水に難溶な化合物であるため、 注射薬として処方 するためには特殊な溶剤を用いる必要があり、 注射剤の製造が困難であるのと同 時に、 溶剤による副作用が問題となっていた。
このために、 近年タキツールの水溶性誘導体の開発が盛んに行われている (Nicolaou, et al., Nature, 364, 464, 1 993 ) 力、 いまだ満足すベ き特性を有する誘導体は見出されていないのが実状である。 従って、 本発明の目的は、 水溶性が改善され、 かつ高い抗腫瘍活性を有する新 規な夕キサン誘導体を提供することにある。 発明の開示
斯かる実状に鑑み本発明者らは鋭意研究を行ったところ、 下記一般式 （ 1 ) で 表わされるタキサン （タキツール骨格の一般名） の 3 ' 位及び 又は 1 0位に特 定の置換基を導入した化合物が優れた抗腫瘍活性を有し、 かつ水に対する溶解度 力 \ タキソ一ルに比べ極めて高く医薬として有用であることを見出し本発明を完 成した。
すなわち、 本発明は、 次の一般式 （ 1 )
Figure imgf000004_0001
〔式中、 X及び Yは少なくとも一方が基 - C0-A-B (ここで Aは単結合、 基 - R- CO -、 基 - R- 0C0-または基- R- NHC0- (ここで Rは低級アルキレン基又は フエ二レン基を示す） を示し、 B (ここで、 R 1 は水素原
Figure imgf000004_0002
子、 置換基を有していてもよいアルキル基又はァラルキルォキシカルボ二 ル基を示す） 、 基- N\ ~R 2 (ここで R 2 は、 アミノ基、 モノ若しくは ジーアルキルアミノ基、 ピペリジノ基、 ピロリジノ基又はモルホリノ基を
示す） R 3 、 R 5 及び R 6 は水素原子又は低
Figure imgf000004_0003
級アルキル基を示し、 R 4 は低級アルキレン基を示す） を示す） であり、 他方が水素原子、 低級アルカノィル基、 ベンゾィル基、 アルコキシカルボ ニル基又はトリハロゲノアルコキンカルボニル基であり ； Zは水素原子、 トリアルキルシリル基又はトリハロゲノアルコキシカルボ二ル基を示し；
A cはァセチル基を、 B zはベンブイル基を、 P hはフヱニル基を示す〕 で表わされるタキサン誘導体又はその塩を提供するものである。
また、 本発明は、 上記一般式 （ 1 ) で表わされるタキサン誘導体又はその塩を 有効成分とする医薬を提供するものである。
更に、 本発明は上記一般式 ( 1 ) で表わされるタキサン誘導体又はその塩及び 薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、 本発明は上記一般式 （ 1 ) で表わされるタキサン誘導体又はその塩の医 薬としての使用を提供するものである。
更に、 本発明は上記一般式 （ 1 ) で表わされるタキサン誘導体又はその塩を投 与することを特徴とする腫瘍の治療方法を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
本発明のタキサン誘導体は、 一般式 （ 1 ) で表わされるように、 3 ' 位ァミノ 基及び 1 0位ォキシ基のいずれか 1方又は両方が、 基- CO- A-Bであることが特徴 である。 当該- CO- A- Bにおいて、 Aのうち Rで示される低級アルキレン基として は、 炭素数 1〜6の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、 例えばメチレン、 エチレン、 トリメチレン、 プロピレン、 テトラメチレン基等が挙げられる力 \ メチレン基、 エチレン又はトリメチレン基等が特に好ましい。 Aで示される基としては、 単結 合又は- C2H4- CO-、 - C2H4- NHCO-、 CH2- 0C0-、 C2H4- 0C0-が特に好ましい。
また、 Bで示される基のうちピペラジノ基の置換基 のアルキル基としては、 炭素数 1〜1 0のアルキル基、 例えばメチル基、 ェチル基、 η —プ πピル基、 i —プロピル基、 n —ブチル基、 i—ブチル基、 s e c -ブチル基、 t e r t—ブ チル基、 n —ペンチル基、 n—へキシル基、 n—へプチル基、 n —ノニル基及び n—デシル基等が挙げられるが、 このうち炭素数〗〜 6のもの、 特に炭素数 1〜 3のものが好ましい。 また当該アルキル基の置換基としてはモノアルキルァミノ カルボニル基、 ジアルキルアミノカルボニル基等が挙げられる。 より好ましいモ ノアルキルァミノカルボニル基としては Cい 6アルキルァミノカルボニル基が挙 げられ、 より好ましいジアルキルァミノカルボニル基としてはジー C アルキ ルァミノカルボニル基等が挙げられる。 ァラルキルォキシカルボニル基としては フエ二ルー Cぃ6アルキルォキシカルボニル基が好ましく、 特にベンジルォキン カルボニル基が好ましい。 ピペリジノ基の置換基 R 2 のアルキルアミノ基のアル キル部分としては、 上記!？1 のアルキル基と同様なものを挙げることができるが、 特にメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i 一プロピル基が好ましい。 基 - N(R3)R4- N(R5)R6の置換基 R 3 、 R 5 及び R 6 の低級アルキル基としては、 炭素 数 1〜6のアルキル基、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロ ピル基、 n—ブチル基、 i一ブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t -ブチル基 が挙げられるカ 就中メチル基が好ましい。 また R 4 で示される低級アルキレン 基としては、 炭素数 1〜6の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、 例えばメチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 プロピレン基、 テトラメチレン基等が挙げられる 力、 特にエチレン基が好ましい。 Bで示される基としては、 ピペリジノピベリジ ノ基、 ピロリジノビペリジノ基、 モルホリノピペリジノ基、 ジアルキルアミノビ ペリジノ基、 N—アルキルピペラジノ基が特に好ましい。
これらの基- C0-A-Bは、 X又は Yのいずれか一方に結合しているのが特に好ま しい。
X及び Yの一方のみが基- CO- A- Bの場合、 他方は水素原子、 低級アルカノィル 基、 ベンゾィル基、 アルコキシカルボニル基又はトリハロゲノアルコキシカルボ ニル基である。 ここで、 低級アルカノィル基としては炭素数 2〜6のアルカノィ ル基が挙げられるが、 ァセチル基、 プロピオニル基等が好ましい。 またアルコキ シカルボニル基としては d - 6アルコキシカルボニル基が挙げられるか、 メ トキ シカルボニル基、 tert—ブトキシカルボニル基等が好ましい。 更にトリハロゲノ アルコキシカルボニル基としては、 トリハロゲノー d-6アルコキシカルボニル 基が挙げられるが、 2, 2, 2 _トリクロ口エトキンカルボニル基等が好ましい c これらの X及び Yにおける- CO- A- B以外の基としては、 水素原子、 ァセチル基、
2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボニル基、 ベンブイル基又は tert—ブトキ シカルボニル基が特に好ましい。
また Zで示される基は、 水素原子、 トリアルキルンリル基又はトリハロゲノア ルキルカルボニル基であるが、 就中水素原子、 トリ C!-6アルキルシリル基又は トリハロゲノ ^ アルコキシカルボニル基が好ましく、 特に水素原子、 トリエ チルシリル基又は 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボニル基が好ましい。 本発明のタキサン誘導体 （ 1 ) の塩としては、 薬学的に許容しうる塩、 例えば 酸塩、 沃酸塩、 酒石酸塩、 酢酸塩、 メタンスルホン酸塩、 マレイン酸塩、 コハク 酸塩、 グルタル酸塩及びアルギニン、 リシン、 ァラニンなどのアミノ酸塩等のァ 二オン塩等が挙げられる。 また、 本発明のタキサン誘導体又はその塩は水和物と して存在することもあり、 当該水和物もまた本発明に包含される。
本発明のタキサン誘導体 （ 1 ) 又はその塩は、 例えば次の反応 （ 1 ) 又は反応 (2) に従って、 製造することができる。
s/一
Λ
Figure imgf000008_0001
〔式中、 A、 B、 Z、 Ac、 B z及び Phは前記と同じものを示し、 Y1 は水素 原子、 低級アルカノィル基、 ベンゾィル基、 アルコキシカルボニル基又はトリハ ロゲノアルコキシカルボ二ル基を示し、 Cbzは、 ベンジルォキシカルボニル基 を示す〕
すなわち、 公知化合物である 1 0—デァセチルバッカチン lIKii)を原料とし、 これの 7位及び 1 0位の水酸基を適当な保護基で保護し （iii) 、 次いで 1 3位 の水酸基をォキサゾリジノ化し （iv)、 これを開環した後 （V) 、 水溶性を付与 する B- A-C0-基を導入すれば、 本発明のタキサン誘導体 （1 a) が得られる。
1 0—デァセチルバッカチン Πίの 7位及び 1 0位の水酸基の保護は 1 0 -デ ァセチルバッカチン IIIにアルカノィルハライ ド、 トリアルキルシリルハライ ド、 トリクロロェトキシカルボニルハライド等を反応させることにより行うことがで きる。 保護基は、 通常知られた水酸基の保護基の中から適宜選択すればよいか、 トリエチルシリル （TES)、 ァセチル基 （A c)、 トリクロ πェトキシカルボ ニル基等が好ましい。
次いで、 1 3位の水酸基をォキサゾリジノ化し、 化合物 （iv) とする。 ォキサ ゾリジノ化は、 例えば、 ォキサゾリジンカルボン酸の誘導体、 例えば、 N—ベン ジルォキシカルボニル （C b z) - 2, 2—ジメチルー 4一フエ二ル―ォキサゾ リジンカルボン酸、 DCC：、 ジメチルァミノピリジン （DMAP) 等を化合物 (iii) に反応させて行う。
次に、 ォキサゾリジン環の開環は、 ォキサゾリジノ化した化合物 （iv) をエタ ノールなどの溶媒中酸等で処理し、 脱保護 （TES) し、 ついで、 パラジウム炭 素の存在下、 接触還元を行うことで、 目的を達成することができる。
こうして得られた化合物 （V) の 3 ' アミノ基を適当な方法でァシル化し、 本 発明の水溶性を付与する機能を有する側鎖 （B- A-C0- ) を導入すれば、 本発明の タキサン誘導体 （l a) を製造することができる。
ここで、 ァシル化の方法としては、 適当な塩基の存在下に、 酸誘導体を使用す る方法、 縮合剤を使用する方法などが挙げられる。
ここで、 使用できるァシル化試薬としては、 酸クロライ ド、 酸無水物、 酸エス テル、 又はこれらと同等の誘導体が挙げられる。
基 （B-A- CO- ) を導入する具体的な方法としては、 例えば、 4ージメチルアミ ノビペリジノカルボニル化する場合は、 T H Fなどの溶媒を用い、 適当な塩基 (例えば n—ブチルリチウム） の存在下 4ージメチルアミノピペリジノカルボ二 ルク 0リ ドで処理する方法が挙げられる。
/s一
Figure imgf000011_0001
o
〔式中、 A、 B、 Ac、 B z及び Phは前記と同じものを示し、 X' は基 -CO-A- B、 低級アルカノィル基、 ベンゾィル基、 アルコキシカルボニル基又はト リハロゲノアルコキシカルボ二ル基を示し、 R7 は水素原子、 アルコキシ力 ルポニル基又はァラルキルォキシカルボ二ル基を示し、 R8 及び R9 は水素原子、 アルキル基、 ハロゲノアルキル基又はアルコキシフヱニル基を示すが、 R8 及び R9 の双方が水素原子の場合はなく、 また R8 及び R9 のいずれか一方が、 ハロ ゲノアルキル基又はアルコキシフヱニル基である場合、 他方は水素原子であり、 Z' はトリアルキルシリル基 （TES) 又はアルコキシカルボ二ル基を示す〕 すなわち、 公知化合物である 1 0—デァセチルバッカチン〖il(ii)を原料とし、 これの 7位の水酸基をトリアルキルンリル基等で保護し （vi) 、 次いで、 1 0 位の水酸基に水溶性を付与する B-A- CO-基を導入する目的でァシル化し、 水 溶性を付与する B-A- CO-基を導入し （vii)、 1 3位の水酸基をォキサゾリジノ化 し （viii)、 これを開環して化合物 （l b) を得、 次いでァミノ基に基 B - A-C0- 基、 又は他のァシル基を導入することにより目的のタキサン誘導体 （1 c)が得 られる。
1 0—デァセチルバッカチン IHの 7位の水酸基の保護は、 公知の方法により 行う。 すなわち、 ピリジン中トリアルキルシリルクロライ ド、 アルコキシカルボ ニルクロライドで処理することにより行うことができる。 保護基は、 卜リアルキ ルシリル基が好ましく、 トリ C,— 6アルキルンリル基がより好ましく、 トリェチ ルシリル基が特に好ましい。
次に、 化合物 （vi) の 10位の水酸基をァシル化し、 水溶性を付与する機能を 有する側鎖 （B- A- C0_) を導入する。
ここで、 ァシル化の方法としては、 前記反応 （1) の場合と同様にして行われ 。
次いで、 1 3位の水酸基をォキサゾリジノ化し、 化合物 （vii) とする。 ォキ サゾリジノ化は、 前記反応 （1) と同様にして行われる。 得られた化合物 （vii) を、 所望によりエタノール等の溶媒中、 酸で処理し脱 保護し （脱 TES等） し、 次いで、 パラジウム炭素の存在下、 接触還元を行うこ とで、 ォキサゾリジノ環の開環を行うことができ、 化合物 （ 1 b) を得ることが できる。
化合物 （ 1 b) は、 そのアミノ基を B- A-C00-化、 アルコキシカルボニル化又は ベンゾィル保護することにより、 本発明化合物 （ 1 c) とすることかできる。 こ こで、 アルコキシカルボニルとしては、 — 6アルコキシカルボニル、 特に t一 ブトキシカルボニルが好ましい。 t—ブトキシカルボニル化は、 例えば、 t—ブ トキシカルボ二ルー 4, 6一ジメチルー 2—メルカプトピリ ミジン及びトリェチ ルァミン等で処理することにより行うことができ、 ベンゾィル保護は、 無水安息 香酸等を反応させることにより行うことができる。
本発明化合物 （ 1 ) の製造工程で用いる次の一般式 （2)
Figure imgf000013_0001
〔式中、 A、 B、 Z、 Ac及び Bzは前記と同じものを示し、 Eは水素原子又は
Figure imgf000014_0001
(ここで、 R7 は水素原子、 アルコキシカルボニル基又はァラルキルォキシカル ボニル基を示し、 R8 及び Rs は水素原子、 アルキル基、 ハロゲノアルキル基又 はアルコキシフヱニル基を示すが、 R8 及び R9 の双方が水素原子の場合はなく、 また、 R8 及び R9 のいずれか一方が、 ハロゲノ了ルキル基又はアルコキシフエ ニル基である場合、 他方は水素原子である） を示す〕
で表わされる化合物は、 新規化合物であり、 化合物 （ 1 ) の合成中間体として有 用な化合物である。
ここで R8 及び R9 で示されるアルキル基としては炭素数 1〜1 0、 特に炭素 数 1〜6のアルキル基、 更にメチル基が好ましい。 またハロゲノアルキル基とし てはハロゲノ アルキル基が好ましく、 特にトリクロロメチル基が好ましい。 アルコキシフヱニル基としては、 0, -6アルコキシフエニル基が好ましく 4一 C,—6アルコキシフヱニル基がより好ましく、 特に 4—メ トキシフヱニル基が好 ましい。
本発明のタキサン誘導体 （ 1 ) は、 KB細胞に対する増殖阻害効果を指標とし た試験において、 優れた抗腫瘍活性を有していることが確認された。
また、 本発明のタキサン誘導体及びその塩は、 水に対する溶解性が非常に高い (タキツールの 1 0 0 0倍以上） ので、 特殊な溶剤を用いることなく注射剤等の 医薬として用いることができる。 医薬製剤としては、 静脈注射、 筋肉注射等の注 射剤が好ましいが、 注射剤以外にも、 吸入剤、 シロップ剤、 もしくは乳剤などの 液剤、 また、 錠剤、 カプセル剤、 粒剤等の固形剤、 又は、 軟膏、 坐薬等の外用剤 等に製剤可能である。
また、 これらの製剤には必要に応じて助剤、 安定剤、 湿潤剤、 乳化剤、 吸収促 進剤、 又は界面活性剤等の通常薬学的に許容される担体が含まれていてもよい。 これらの担体としては、 注射用蒸留水、 リ ンゲル液、 グルコース、 ショ糖シロッ プ、 ゼラチン、 食用油、 カカオ脂、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク等が挙げ られる。
上記の各医薬製剤中に配合するタキサン誘導体 （ 1 ) の量は、 これを適用すベ き患者の症状によりあるレ、はその剤型等により一定ではないが、 一般に投与単位 形態あたり注射剤では約 0 . 5〜1 0 O mg、 経口剤では約 5〜i 0 0 0 mg、 坐剤 では約 5〜！ 0 0 O mgとするのが望ましい。 また、 上記投与形態を有する薬剤の 1 日あたりの投与量は、 患者の症状、 体重、 年齢、 性別等によって異なり一概に は決定できないが、 通常成人 1 日あたり約 0 . l〜5 0 mgZkg、 好ましくは約 1 〜2 O mgZkgとすれば良く、 これを 1 日 1回又は 2〜4回程度に分けて投与する のが好ましい。 実施例
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する力、 本発明はこれに何ら限定 されるものではない。
実施例 1
10 - 0 -（4 -ジメチルァミノ ピペリジノカルボ二ル）- 7-0-トリエチルシリル- 10-デ ァセチルバッカチン【I I (化合物 1)
1) トリホスゲン （1. 78g， 6mmoi) をベンゼン （120 に溶かし、 4-ジメチル アミノ ビペリジン （1. 96 g. 15. 3 mmo ) のベンゼン溶液、 ト リェチルァミ ン (1. 82 g, 18 mmo ) を加え室温でー晚撹拌した。 反応混合物にクロ口ホルムを 加え、 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下溶媒を留去 し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 （クロ口ホルム-アセトン混液 [1:2]) により精製し、 4 -ジメチルァ ミ ノ ピペリジノカルボニルク口リ ド (465 mg. 16%) を得た。
】H -隱 (CdC£z)6: 1.49C2H, m). 1.86C2H, d, J=10Hz), 2.27(6H, s).
2.37(1H, m)， 2.92 1H, t， J=llHz). 3.10(1H, t, J=13Hz),
4.30(2H, d, J=13Hz).
2) 7-0-トリェチルンリル- 10-デァセチルバッカチン (135 mg, 0.20 画 ) を THFに溶かし、 -40 でのアセトン浴中で 15 分間撹拌し、 n-ブチルリチウムへ キサン溶液 （0.24瞧 0 ) を加えさらに 30 分間撹拌した。 この溶液に 4-ジメチ ルァミノピペリジノカルボニルクロリ ド （127 mg, 0.67讓 o ) の THF溶液を加 え- 40 °Cから室温まで温度を上げ一晩撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニ ゥ厶水溶液を加え撹拌し、 次いでクロ口ホルムを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 （クロ口ホルム -メタノール混液' [9 :1]) により精製し、 標記化合物 （146 mg, 90%) を得た。
】H -隱 (CDC^ 3)5： 0.59C6H, m). 0.9K9H, t, J=8Hz). 1.03(3H, s ,
1·14(3Η, s), 1.60C3H, s), 2,20(3H， s)， 2.27C3H, s).
1.41-2.30(8H, m), 2.38-3.05(9H, m), 3.87(1H, d. J=7Hz, C3-H).
4.13(1H, d. J=8Hz, C20-H), 4.29(1H, d, J=9Hz, C20- H),
4.38(2H, br), 4.67(1H, dd, J=10， 7Hz. C7- H), 4.83(1H, br. C13-H), 4.94C1H. d. J=8Hz. C5-H), 5.61 (1H, d, J=7Hz. C2- H),
6.38(1H, s, C10-H), 7.46(2H， t, J=8Hz). 7.59C1H, t, J=7Hz),
8.09 (2H, d. J=7Hz).
実施例 2
13-0- (3-ベンジルォキシカルボニル -2, 2-ジメチル- 4-フエニル- 5-ォキサゾリ ジンカルボ二ル）- 10-0-(4-ジメチルァミノピペリジノカルボ二ル）- 7-0-トリエチ ルシリル- 10-デァセチルバッカチン [Π (化合物 2) 実施例 1の化合物 （146 mg, 0. 18 讓 0 をトルエンに溶かし、 3-ベンジルォ キシカルボニル- 2, 2-ジメチル- 4-フエニル- 5-ォキサゾリジンカルボン酸 （160 mg, 0. 45 腿 οί) 、 DCC (93 mg, 0. 45 國 o 及び DMAP (2 mg) を加え室温で 20時 間撹拌した。 反応混合物を濾過し、 濾液を濃縮した後、 残留物にクロ口ホルムを 加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシゥ 厶で乾燥、 減圧下溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (クロ口ホルム-メタノール混液 [19: 1 ]) により精製し、 標記化合物 （207 mg, 100 %) を得た。
]H-NMR (m £ 3) 5 : 0.56C6H, m), 0. 90C9H, t, J=8Hz), 1. 17C6H, s ,
1. 65(3H. s). 1.74C3H, s). 1. 80(3H. s). 1.89C3H, s)， 2. 07(3H, s), 1. 32-2.20(8H, m), 2.27-3.05 (8H. m)， 3. 77(1H, d, J=7Hz , C3 - H), 4. 08C1H, d, J=8Hz, C20 - H), 4. 23C1H, d, J=9Hz, C20- H),
4.30(2H, br), 4. 43C1H, dd. J=10. 7Hz, C7-H). 4. 49C1H, d, J=6Hz), 4. 86(1H, d, J=8Hz, C5 - H), 4. 81- 5. 18(2H， m), 5.2K1H, s),
5. 63C1H, d, J=8Hz, C2- H), 6.2K1H, br, C13-H), 6. 36(1H, s, C10-H). 6.73C1H, br), 7.22-7. 40(9H, m)， 7. 47(2H, t, J=7Hz),
7. 59C1H. t, J=7Hz), 8. 02(2H, d, J=7Hz).
実施例 3
13 - 0- [3 -（tert-ブトキシカルボニルァミノ）- 2-ヒ ドロキシ- 3-フエニルプロピ ォニル ]-10 - 0- (4 -ジメチルァミノ ピペリジノカルボ二ル）- 10-デァセチルバッ力 チン I I I (化合物 3)
実施例 2の化合物 （106 mg, 0.092 瞧 o ） をエタノール （5 mi) に溶かし、 0. 1 N塩酸 （10 τηβ) を加え室温で 17時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残留物 にクロ口ホルムを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下溶媒を留去し、 残留物にメタノール（ΙΟττ^) 、 水 （1 m£) 及び 10%パラジウム炭素 （50 mg) を加え水素雰囲気下、 常温常圧で 2 時間撹拌した。 反応混合物をセライ トを敷き詰めたグラスフィルターで濾過し、 濾液を濃縮した後、 残留物を塩化メチレン （10 に加え溶解し、 これに S - tert -ブトキシカルボニル- 4. 6-ジメチル- 2-メルカプトピリ ミ ジン （24 mg， 0.10 maoi) 及ぴトリェチルァミン （10 mg, 0.10讓 οί) を加え室温で 3 日間、 さらに 40°Cで 2 日間撹拌した。
反応混合物にクロ口ホル厶を加え、 飽和炭酸水素ナトリゥ厶水溶液で洗浄した c 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下溶媒を留去し、 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフ法 （クロ口ホルム-メタノール混液 [9:1]) により粗精製 した。 さらに逆相の高速液体カラムクロマトグラフ法 （溶出液： 10 m リン酸二 水素カリウム-ァセトニトリル [1:1]) により精製し、 標記化合物 (43 mg, 49 %) を得た。
Ή-NMR (CDC£3)6: 1.05C3H, s). 1.20C3H. s). 1.27(9H, s),
1.64C3H. s), 1.80C3H, s), 2.36(3H, s), 1.23-2.50 (8H, m),
2.74 (6H, s), 2.89C1H, br), 3.12-3.43C2H, m), 3.38C1H, s),
3.7K1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.10(1H, d, J=8Hz， C20- H),
4.24C1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.22-4.43(3H, m). 4.56C1H, s, C2'- H), 4.89(1H, d, J=10Hz, C5- H), 5.23C1H. br),
5.28C1H, d， J=10Hz. C3' _H), 5.59C1H, d， J=7Hz, C2- H)，
6.18(1H. br, C13-H), 6.20(1H, s， CIO- H), 7.3K5H, m),
7.43(2H, t， J=8Hz), 7.55(1H, t, J=7Hz), 8.04(2H, d, J=7Hz).
SI -MS m/z： 962 [M+H]+
実施例 4
10-0- (4-ジプロピルァミノピペリジノカルボニル）-7 - 0 -トリエチルシリル- 10- デァセチルバッカチン III (化合物 4)
7-0-トリェチルシリル- 10-デァセチルバッカチン III (100 mg, 0.15画 0 ） をテトラヒドロフラン （5 β) に溶解し、 アルゴン雰囲気下- 40 でで、 1.6 Μ η- ブチルリチウムへキサン溶液 （0. 13 ml 0. 195 mmo ) を加え 1 時間撹拌した。 さらに、 4-ジプロピルア ミ ノ ピぺリ ジノ力ルポニルクロ リ ド （28 mg, 0. 17 mmo ) をテトラヒドロフラン （1 m に溶解した溶液を加え、 -20 °Cで撹 拌し徐々に温度を上げ、 室温で一晩撹拌した。 次いで、 反応混合物に塩化アンモ ニゥ厶水溶液 （50 mi) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナト リウ厶水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮乾固した。 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 （クロ口ホルム-メタノール [96 ： 4]) により精製し、 溶出する TLC単一スポッ 卜画分を合わせて減圧下濃縮乾固し、 無 色結晶の標記化合物 （63 mg, 50 %) を得た。
Ή-NMR (CDC £ 3) 5 : 0. 56 - 0. 64(6H， m, Si-CH2 3),
0. 87-0. 95C15H, m, - Me x 3 and propyl-Me x2),
1. 05C3H, s， C-16 or C17-Me), 1. 18(3H, s, C16 or C- 17- Me),
1. 44C3H, br-s), 1. 60C3H, br- s)， 1. 68C3H, s, C19 - Me),
1.75-1. 89 (2H, m), 1. 84-1. 90(1H, m, C6-H), 2.25(3H, s, C18-Me).
2. 25-2. 30(2H, m， C14-H), 2.28C3H, s, C4-0Ac). 2. 4K2H, s),
2. 52C3H, m). 2. 61-2. 87C3H, m), 3. 90(1H， d, J=7Hz, C3- H),
4. 15C1H, d, J=8Hz, C20-H), 4. 27(1H. br-s),
4. 30C1H, d, J=9Hz, C20- H)， 4. 47C1H, br-s),
4. 49(1H, dd, J=7. 11Hz, C7-H), 4. 84(1H, m, C13 - H)，
4. 96(1H, d, J=8Hz, C5-H), 5. 64(1H, d, J=7Hz, C2- H)，
6. 39C1H, s， C10-H), 7. 46-7. 49(2H, ra, ArH),
7. 58-7. 62C1H, m, ArH), 8. 11 (2H. d, J=7Hz, ArH).
SI -MS m/z： 869 [M+H] +
実施例 5
10 - 0 - (4-ジプロピルァミノピペリジノカルボニル) - 13- 0- (4 -フヱニル- 2-トリ クロロメチル- 5 -ォキサゾリジンカルボ二ル）- 7-0 -トリェチルシリル- 10-デァセ チルバッカチン【Π ( 化合物 5)
実施例 4の化合物 （22 mg, 0.025 薩 oi ) と 4 -フヱ二ル- 2-トリ クロロメチル -5 -ォキサゾリジンカルボン酸 （31 mg. 0. 1 國 0 ) をトルエン （5 τηβ) に溶解 し、 DCC (23mg, 0. 11 画 o ) とジメチルァミノ ピリジン （1 mg) を加え、 アル ゴン雰囲気下室温で 2時間撹拌した。 反応混合物中の沈殿物をろ去し、 ろ液に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化 ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮乾固し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 （クロ口ホルム-メタノール混 液 [95 :5] ) により精製し、 溶出する TLC単一スポット画分を合わせて減圧下濃縮 乾固し、 無色結晶の標記化合物 （20 mg, 70 %) を得た。
Ή-NMR (CDC £ 3) (5 : 0.57-0. 61 (6H. m, Si-CH2 3),
0. 85-0. 92C15H. m, - Me x 3 and propyl- e x2),
1.2K6H. s, C16-Me and C17-Me), 1. 37-1. 87(9H. m),
1. 65C3H, s, C19- e), 1. 78C3H, s, C18- Me), 2. 11 C3H, s, C4 OAc), 2. 11-2. 14(2H, m, C14-H), 2. 38-3.00(8H, m).
3.27(1H, t, J=6Hz, - NH- )， 3. 77C1H, d, J=7Hz, C3-H),
4.09C1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.23C1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.26C1H, br-s). 4.42C1H. br- s), 4. 45(1H, dd. J=7Hz, ΐΟΗζ. C7- H), 4. 67-4. 69(1H. m), 4.74-4.78C1H, m)， 4.87(1H, d, J=8Hz, C5 - H), 5. 52C1H, d, J=6Hz)， 5. 65(1H, d, J=7Hz, C2-H).
6.29(1H, t, J=8Hz. C13 - H), 6. 37(1H. s, C10-H),
7. 37-7. 41 (3H, m, ArH), 7. 49- 7.57(4H, m， ArH),
7. 63-7. 67(1H. m, ArH). 8. 03- 8.05(2H， m. ArH).
実施例 6
13- 0- [3- (tert-ブトキシカルボニルァミノ） -2-ヒ ドロキシ- 3-フエニルプロピ ォニル ]-10- 0 -（4-ジプロピルァミノ ピペリジノカルボニル） - 10-デァセチルバッ 力チン ΠΙ (化合物 6)
実施例 5の化合物 （22 mg, 0.019國 0 ) をメタノール （4 mi) に溶解し、 メ タンスルホン酸 （20 mg, 0.20 mmo ) を加え、 アルゴン雰囲気下室温でー晚撹拌 した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮乾固し、 無色油状物質を得た。
次いで、 この油状物をテトラヒドロフラン （20 に溶解し、 二炭酸ジ- tert- ブチル （5.3 mg, 0.02 画 o > と炭酸水素ナトリウム （2 mg) を加え、 アルゴン 雰囲気下室温で 60時間撹拌した。 反応混合物に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄した。 無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥後、 減 圧下濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 （クロ口ホルム -メタノール混液 [94:6]) により精製し、 溶出する TLC単一スポッ ト画分を合わ せて減圧下濃縮乾固し、 無色油状物 （11 mg) を得た。 さらに、 この油状物を逆 相の高速液体カラムクロマトグラフ法 （溶出液： 10 mM リン酸ニ水素力リゥ厶 - ァセトニ卜リル混液 [1:1]) により精製した。
溶出する HPLC単一ピーク画分を合わせて減圧下濃縮し、 クロロホルムで抽出し た。 有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナ卜リゥ厶で乾燥後、 減圧下濃縮乾固し、 無色結晶の標記化合物 （3 mg, 16%) を得た。
'Η -瞧 (CDC^3)(5: 0.97(6H, m), 1.14(3H, s), 1.27C3H, s),
1.33 (9H, s, t-Bu), 1.41-2.18C8H, m), 1.66C3H, s) 1.86(3H, s)，
1.86-1.92(1H, m), 2.29(2H, m, C14-H), 2.38C3H, s, C4- 0Ac)，
2.53(1H, m， C6- H), 2.55-3.60(7H, m), 3.79(1H, d， J=7Hz. C3- H),
4.17C1H, d. J=9Hz, C20-H), 4.21-4.31 (2H, m)，
4.30C1H, d, J=9Hz, C20-H). 4.44(1H, s, C7- H),
4.631H, s， C2'- H), 4.96C1H, d. J=9Hz, C5-H), 5.27(1H, m),
5.38C1H, d, J=10Hz, C3'-H). 5.66(1H， d, J=7Hz, C2-H), 6. 25(1H. s, C13-H). 6. 26C1H, s， C10-H), 7. 31-7. 42(5H, m, ArH).
7. 48-7. 52C2H, m, ArH), 7. 60-7. 63(1H. m. ArH).
8. 10-8. 12(2H, m, ArH).
SI -MS m/z： 1018 [M+H] +
実施例 7
10- 0 - -ピペリジノ ピペリジノカルボニル） - 7 - 0-トリエチルシリル- 10 -デァセ チルバッカチン Ι Π (化合物 7)
7-0-トリェチルシリル- 10-デァセチルバッカチン 111 (100 mg, 0. 15 mraoi) と
4-ピペリジノピペリジノカルボニルクロリ ド （45 mg, 0. 19 隱 o ） を用い、 実施 例 4と同様に反応、 後処理して、 無色結晶の標記化合物 （90 mg, 70 % ) を得た c
Ή-NMR (CDC ） (5 : 0.56-0. 62(6H, m, Si - CH2 x3),
0. 92(9H, t, J-8Hz, -Me x3)， 1. 03C3H, s, C16 or C17 - Me),
1. 17(3H, s， C16 or C17-Me). 1. 44C3H, m). 1. 60C3H, m),
1. 68C3H. s, C19- Me), 1.80-1. 89(4H, m), 2. 19-2. 34 (2H, m， C14- H),
2. 23 (3H, s, C18-Me), 2.27 (3H, s, C4-0Ac), 2. 52(6H, m),
2.79 (3H. m), 3.89(1H, d, J=7Hz. C3- H). 4. 10-4.50(2H. br- s),
4. 14C1H, d， J=8Hz. C20- H), 4. 29(1H, d, J=8Hz, C20-H),
4. 49(1H. dd, J=7, 11Hz, C7-H), 4. 80(1H. m, C13-H),
4. 96C1H, d. J=8Hz, C5-H), 5. 62(1H, d, J=7Hz, C2-H),
6. 38(1H, s， C10-H), 7. 45- 7. 49(2H， m, ArH), 7.57-7. 61 (1H, m, ArH),
8. 10 (2H, d, J=7Hz, ArH).
SI -MS m/z ： 853 [ +H]+
実施例 8
10-0-(4-ピペリジノ ピペリジノカルボニル） -13- 0- (4 -フヱニル- 2-トリ ク口口 メチル -5-ォキサゾリジンカルボ二ル）- 7-0-トリエチルシリル- 10-デァセチルバ ッカチン H I (化合物 8) 実施例 7の化合物 （21 mg, 0. 025 議 o を用い、 実施例 5と同様に反応、 後 処理して、 無色結晶の標記化合物 （22 mg, 78 %) を得た。
Ή-NMR (CDC 3) 5 : 0.57-0. 61 C6H, m. Si - CH2 x3),
0. 92C9H, t, J=8Hz, -Me x3), 1.2K6H, s, CI 6 - Me and CI 7 - Me),
1. 42-1. 51 (3H, m), 1. 62- 1. 7K3H, m), 1. 65C3H. s, C19 - Me)，
1.78C3H, s, C18- e), 1. 77-1. 90(4H, m), 2. 10 (3H. s, C4- OAc),
2. 11-2. 16C2H, m, C14- H), 2. 48(1H. m, C6- H), 2. 48-2.98 (8H, m),
3. 28(1H, t, J=6Hz, - NH -）， 3.77(1H， d, J=7Hz, C3-H).
4. 09C1H, d, J=8Hz, C20- H), 4.23(1H. d, J=8Hz. C20- H),
4. 25(2H, br-s), 4. 44C1H, dd, J=7Hz, llHz. C7- H),
4. 65-4. 69C1H, m), 4. 74 - 4. 78(1H, m), 4. 86(1H, d. J=8Hz, C5-H),
5. 52C1H, d, J=6Hz), 5. 65C1H, d， J=7Hz, C2- H)，
6. 28C1H, t， J=8Hz, C13-H), 6.37(1H, s， C10-H),
7. 38-7. 42(3H, m, ArH), 7. 49-7.57C4H. m, ArH),
7. 63-7. 67C1H, m, ArH), 8. 04 (2H, d, J-7Hz. ArH).
実施例 9
13 - 0- [3- (tert-ブトキシカルボニルァミノ）- 2-ヒ ドロキシ- 3 -フエニルプロピ ォニル] - 10- 0- -ピペリジノ ピペリジノカルボニル） - 10-デァセチルバッカチン I I I (化合物 9)
実施例 8の化合物 （22 mg, 0. 019 讓 o ) を用い、 実施例 6と同様に反応、 後 処理して、 無色油状の標記化合物 （3 mg, 17%) を得た。
Ή-NM (CDC £ 3) d : 1. 14(3H. s, C16 or C17 - Me),
1. 27C3H, s, C16 or C17- e), 1. 33(9H， s, t-Bu), 1. 41-2. 20(9H, m), 1. 67C3H, s, C19-Me), 1.8K4H, m, C18- Me and C6- H)，
2.25-2. 42(2H, m, C14-H), 2. 37(3H, s, C4- OAc), 2.40-3. 10(8H, m), 2. 50-2.57(1H, m. C6— H). 3. 16(1H, s), 3.79(1H, d, J=7Hz, C3— H), 4.17(1H, d, J=8Hz, C20- H)， 4.17-4.28C2H, m).
4.30C1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.44C1H, dd, J=7, 11Hz, C7-H),
4.63C1H, d, J=3Hz, C2* -H), 4.96C1H, d， J=8Hz, C5- H),
5.28C1H, m). 5.36(1H, d, J=10Hz, C3'- H), 5.66(1H, d, J=7Hz, C2- H)， 6.25 (2H, m， CIO- H and C13-H), 7.29-7.44(5H, m, ArH),
7.47-7.55(2H, m, ArH), 7.59-7.64 (1H, m, ArH),
8.08-8.13(2H, m, ArH).
SI -MS m/z ： 1002 [M十 H]+
実施例 10
10 - 0- (4 -ピロリジノピペリジノカルボ二ル）- 7 - 0 -トリエチルシリル- 10 -デァセ チルバッカチン HI (化合物 10)
1) トリホスゲン （742 mg. 2.5隱 0 をベンゼン （60 ττ > に溶かし、 4-ピロリ ジノ ピペリ ジン （1.00 g, 6.5 画 0 ） のベンゼン溶液及びト リェチルァ ミ ン
(7.5議 0） を加え室温で 17時間撹拌した。 反応混合物にクロ口ホルムを加え、 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下溶媒を留去し、 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 （クロ口ホルム-ァセトン混液 [1:2]) により精製し、 4-ピ σリジノ ビペリジノカルボニルク αリ ド （158 mg, 11%) を 得た。
】H-匿 (CDC^3)o： 1.50-2.15C10H, m), 2.30-2.90 (5H, m),
3.02(1H， t, J=llHz,), 3.18(1H, t, J=12Hz). 4.25(2H, d, J=12Hz).
2) 4-ピロリジノ ピペリジノカルボニルクロリ ド （95 mg, 0. 國 o > を用い、 実施例 1と同様に反応、 後処理して、 標記化合物 （169 mg, 100 %) を得た。 Ή-NMR (CDC^3)(5: 0.57(6H. m)， 0.90(9H, t, J=8Hz), 1.04C3H, s),
1.13C3H, s)， 1.65(3H, s)， 2.20(3H， s)， 2.27(3H, s),
1.50-2.37(13H, m), 2.5K1H, m), 2.70-3.12(4H, m).
3.87(1H, d, J=7Hz, C3- H)， 4.13(1H, d. J=8Hz, C20- H)， 4.29C1H, d, J=8Hz, C20- H), 4.40 (2H, br),
4.47C1H, dd, J=10, 7Hz, C7_H), 4.85(1H, br, C13-H),
4.94(1H, d, J=8Hz， C5- H)， 5.6K1H, d, J=7Hz, C2- H)，
6.38C1H, s, C10-H), 7.46(2H, t, J=8Hz), 7.59(1H, t, J=7Hz),
8.09C2H, d. J=7Hz).
実施例 11
13- 0-(3-ベンジルォキシカルボニル- 2, 2-ジメチル -4-フェニル- 5-ォキサゾリ ジンカルボ二ル）- 10- 0 - (4-ピロリジノピペリジノカルボニル） - 7-0-トリェチルシ リル- 10-デァセチルバッカチン ίΠ ( 化合物 11)
実施例 10の化合物 （169 mg, 0.20 mmo ) を用い、 実施例 2と同様に反応、 後 処理して、 標記化合物 （170 mg, 95%) を得た。
Ή-NMR (CDC 3)(5： 0.56(6H, m), 0.89(9H, t, J=8Hz), 1.15(3H, s),
1.17C3H, s). 1.63C3H, s), 1.75C3H, s), 1.80C3H, s)， 1.89(3H, s),.
2.05 (3H, s), 1.45-2.28(11H, m)， 2.47(1 H, m), 2.70 - 3.23(4H, m),
3.77(1H, d, J=7Hz, C3-H) 3.50-3.75 (2H, m).
4.08C1H, d, J=9Hz, C20-H), 4.23(1H, d， J=9Hz, C20-H),
4.40(2H, br), 4.43(1H, dd, J=10Hz, 7Hz, C7- H). 4.49 (1H, d, J=6Hz),
4.85C1H. d, J=9Hz, C5-H), 4.78-5.36C3H. m),
5.62C1H, d, J=7Hz, C2- H), 6.20(1H, br, C13-H),
6.35(1H, s. C10-H). 6.74(1H, br), 7.05- 7.40(9H, m),
7.47(2H, t， J=8Hz), 7.6K1H, t, J=7Hz), 8.02(2H, d, J=7Hz).
実施例 12
13 - 0- [3- (tert-ブトキシカルボニルァミノ）- 2-ヒドロキシ -3-フエニルプロピ ォニル ]-10- 0- (4-ピロリジノピペリジノカルボ二ル）- 10-デァセチルバッカチン III (化合物 12)
実施例 11の化合物 （85 mg, 0.07 mmo ) をエタノール （5 mil) に溶かし、 0.1 N塩酸 （10 τηβ) を加え室温で 18時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残留 物にクロ口ホルムを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下溶媒を留去し、 残留物にメタノール （10 mi) 、 水 （1 τηβ) 及び 10%パラジウム炭素 （40 mg) を加え水素雰囲気下、 常温 常圧で 2時間撹拌した。 反応混合物をセライ トを敷き詰めたグラスフィルタ一で 濾過し、 濾液を濃縮した後、 残留物に塩化メチレン （10 τηΐ) を加え溶解させ、 S - tert -ブトキシカルボニル- 4, 6-ジメチル- 2-メルカプトピリ ミジン （18mg. 0.075讓 0 ） 及びトリエチルァミ ン （7.5 mg, 0.075画 o ) を加え室温で 19時間、 さらに 40°Cで 6 日間撹拌した。
反応混合物にクロ口ホルムを加え、 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下溶媒を留去し、 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフ法 （クロ口ホルム-メタノール [9:1]) により粗精製した。 さらに逆相の高速液体カラムクロマトグラフ法 （溶出液： 10 mM リン酸二水素力 リウ厶-ァセトニ卜リル [3:4]) により精製し、 標記化合物 （16 mg, 23 %) を得
Ή-NMR {Ζ £ ζ) δ : 1.10C3H, s). 1.24(3H. s), 1.3K9H, s), 1.64(3H. s), 1.85C3H, s), 2.36(3H. s). 1.75-2.59C12H, m), 2.72-3.20 (5H. m), 3.39(1H, br), 3.77(1H, d, J=6Hz, C3- H), 3.38-3.80(2H, m)，
4.14C1H. d, J=8Hz， C20-H), 4.28(1H, d, J=8Hz, C20- H)，
4.29(2H, br), 4.4K1H, br), 4.6K1H, s， C2' -H),
4.941H, d, J=8Hz, C5- H), 5.18-5.42C2H, m),
5.63C1H, d, J=7Hz, C2-H), 6.23(1H, br, C13-H), 6.24(1H. s, C10-H), 7.36(5H, m), 7.48(2H. t, J=7Hz), 7.59(1H， t, J=8Hz),
8.09C2H, d, J=7Hz).
SI -MS m/z ： 988 [ +H] +
実施例 13 lO-O- -モルホリノ ピペリジノカルボ二ル）- 7-0-トリェチルシリル- 10-デァセ チルバッカチン Π Ι (化合物 13)
7 - 0-トリェチルシリル- 10-デァセチルバッカチン I I【（100 mg, 0. 15 隱 o ) と
4 -モルホリノ ピぺリジノカルボニルクロリ ド （40 mg, 0. 17 瞧 o ） を用い、 実施 例 4と同様に反応、 後処理して、 無色結晶の標記化合物 （125 mg, 96%) を得た。
Ή-NMR (CDC ^ 3) 5 : 0. 55-0. 63(6H, m, Si-CH2 x3)，
0. 92C9H, t. J=8Hz, - e x3), 1. 04(3H, s, C16 or C17- Me),
1. 18(3H, s. C16 or C17- Me), 1. 40- 1.50(1H, m), 1. 66C3H, s, C19- Me),
1. 82- 1. 93(3H, m)， 2.22-2. 30 (2H, m. C14- H), 2.25 (3H, s. C18- Me),
2.28(3H, s, C4-0Ac), 2. 30- 3. 10(8H, m), 2. 49-2. 55C1H, m， C6-H),
3.74(4H, br-s), 3. 90(1H, d, J=7Hz, C3- H),
4. 15(1H, d, J=8Hz. C20- H)， 4.20-4.50(2H, m),
4. 30(1H. d, J=8Hz, C20- H), 4. 47C1H, dd， J=7, 11Hz, C7-H),
4. 82(1H, t, C13-H), 4. 96(1H, d, J=8Hz， C5-H).
5. 63(1H. d. J=7Hz, C2- H), 6. 38(1H. s, C10-H),
7. 46-7. 49C2H, m, ArH), 7.58-7. 62(1H, m， ArH),
8. 10-8. 12(2H, m， ArH).
実施例 14
10-0 -（4-モルホリノピペリジノカルボニル） -13 - 0-(3-ベンジルォキンカルボ二 ル- 2, 2-ジメチル -4-フエニル -5-ォキサゾリジンカルボ二ル）- 7-0-トリエチルシ リル- 10-デァセチルバッカチン I I I (化合物 14)
実施例 13の化合物 (210 mg, 0.24 薩 0 をトルエンに溶解し、 3-ベンジルォキ シカルボニル- 2, 2-ジメチル- 4-フエニル- 5-ォキサブリジンカルボン酸 (366 mg, 1. 0 画 0） 、 DCCC234 mg, 1. 1 瞧 οί)及び DMAP(20 mg)を加え室温で 2時間撹拌し た。 実施例 2と同様に後処理して、 標記化合物 （280 mg, 91 %) を得た。
!H-NMR (CDC 3) (5 : 0. 57 - 0. 6舰 m, Si- CH2 x3), 0. 92C9H. t. J=8Hz, -Me x3). 1. 19(6H, s. CI 6 and C17-Me).
1. 40-1. 50(1H, m)， 1. 66C3H, s, C19- Me), 1. 67-2. 00(4H, m),
1. 76C3H, s), 1. 82(3H, s), 1. 9K3H, s), 2. 1 K3H, s, C4 - OAc),
2. 15-2. 17(2H, m, C14- H), 2.45-2. 52(1H, m， C6- H), 2. 49-3. 10(7H, m).
3.75 (4H, br-s), 3. 80(1H, d, J=7Hz, C3-H),
4. 1 K1H, d. J-8Hz, C20-H), 4. 12-4. 55(2H, m).
4. 25C1H, d, J=8Hz, C20- H),
4. 44(1H. dd, 7， 11Hz, C7-H)， 4.5K1H, d, J=6Hz),
4. 88(1H, d, J=8Hz， C5-H), 4. 98(2H, br-s). 5.24(1H， br-s),
5. 65C1H, d， J=7Hz, C2- H), 6.23(1H, t, J=8Hz, C13- H),
6. 38(1H, s. C10-H), 6. 76(1H, br-s. ArH). 7. 10-7. 45C9H. m, ArH),
7. 46-7. 50(2H, m, ArH), 7. 60- 7. 64(1H, m. ArH),
8. 03-8. 05 (2H, m, ArH).
実施例 15
13 - 0- [3-(tert -ブトキシカルボニルアミノ） -2-ヒドロキシ- 3-フヱニルプロピ ォニル ]-10-0- (4-モルホリノピペリジノカルボニル） - 10-デァセチルバッカチン I I I (化合物 15)
実施例 14の化合物 （270 mg, 0.22 讓 0 ) をエタノール （70 νιβ) に溶解し、 0. 1 N塩酸 （22 mi 2. 2 讓 θ ι を加え室温で 3 日間撹拌した。 反応混合物に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮乾固して、 無色油状 （230 mg) を得た。
次いで、 化合物 (210 mg, 0. 195 讓 0 ) をメタノール-水混液（10: 1, 22 mi)に 溶かし、 10%パラジウム炭素 (80 mg)を加え水素雰囲気下、 常温常圧で 2.5時間撹 拌した。 反応混合物をろ過し、 ろ液を減圧下濃縮乾固し、 無色油状物質（160 mg) を得た。 更に、 この化合物 （70 mg, 0. 077 園 o ） をテトラヒドロフラン （20 mi) に溶 解し、 二炭酸ジ- tert-ブチル （20. 1 mg, 0. 092 mmoi) と炭酸水素ナトリウム （ 50 mg) を加え、 アルゴン雰囲気下室温で、 一 B免撹拌した。 反応混合物に水を加 え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧下濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 （ク ロロホルム-メタノール混液 [96 ： 4]) により精製し、 TLC 単一スポッ ト画分を 合わせて減圧下濃縮乾固し、 無色油状物 (63 mg, 82 % ) を得た。
Ή-N R (CDC 3) (5 : 1. 14(3H. s, C16 or C17 - Me),
1.27C3H, s, C16 or C17-Me), 1. 33(9H, s, t-Bu), 1. 56-2. 00C5H, m), 1. 67C3H, s, C19- e). 1. 87C3H, s， C18 - Me), 2.23-2. 35 (2H, m, C14- H), 2. 37(3H, s, C4-0Ac), 2. 40-3. 15 (7H. m), 2. 49-2. 58C1H, m, C6-H), 3. 17C1H, m), 3.70- 3. 89(4H, m). 3.79(1H, d, J=7Hz. C3- H),
4. 16-4. 26C2H, m)， 4. 17(1H. d, J=9Hz, C20 - H)，
4.30(1H, d， J=9Hz, C20-H), 4. 44(1H, m, C7-H), 4. 62(1H, s， C2' -H), 4. 96(1H, d， J=9Hz, C5- H), 5.27(1H, m), 5. 37C1H, d, J=10Hz, C3' - H)， 5. 66C1H, d. J=7Hz, C2-H), 6.24C1H, m, C13- H)， 6. 25C1H, s, C10-H), 7. 30-7. 42(5H, m, ArH), 7. 48-7. 52C2H, m, ArH).
7. 59-7. 63(1H, m, ArH), 8. 10-8. 12(2H, m, ArH).
SI -MS m/z ： 1004[ +H] +.
実施例 16
13-0- (3-ベンゾィルアミノ- 2_ヒ ドロキシ- 3-フエニルプロピオニル） -10-0-(4 - モルホリノ ピペリジノカルボ二ル）- 10-デァセチルバッカチン Π〖 （化合物 16) 実施例 14の化合物 （270 mg, 0.22 隱 θί) を用いて、 実施例 15と同様に 0. 1 Ν塩 酸で加水分解後、 10%パラジウム炭素により接触還元を行い、 後処理して無色油 状物質（160 mg) を得た。
さらに、 この化合物 （70 mg, 0.077 薩 0 をテトラヒ ドロフラン （20 m£) に 溶解し、 無水安息香酸 （21 mg. 0.092 圆 o ) と炭酸水素ナトリウ厶 （50 mg) を加え、 アルゴン雰囲気下室温で、 ー晚撹拌した。 反応混合物に水を加え酢酸ェ チルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 （クロ口ホル 厶 -メタノール混液 [96 ： 4]) により精製し、 TLC 単一スポッ ト画分を合わせて 減圧下濃縮乾固し、 無色油状物 （65 mg, 84 % ) を得た。
Ή-NMR (CDC 3) (5 : 1. 13(3H. s, C16 or C17- Me),
1.24C3H. s. C16 or C17- Me). 1.56-1. 95(5H, m), 1. 67C3H, s, C19- Me), 1. 76(1H, s), 1. 8K3H, s, C18-Me), 2.27-2.37C2H. m. C14 - H),
2. 39(3H, s， C4- OAc), 2. 40-3. 17C7H. m), 2. 50-2. 58(1H, m, C6-H).
3. 14(1H， m). 3.57(1H. d， J=6Hz), 3. 69-3. 83(4H, m),
3.79C1H, d, J=7Hz, C3— H), 4. 11-4.24(2H, m)，
4.20C1H, d, J=9Hz, C20-H), 4. 30C1H, d, J=9Hz， C20- H),
4. 43C1H. m. C7- H), 4.79C1H, s, C2' - H), 4. 96C1H. d， J=9Hz, C5-H). 5. 66(1H, d, J=7Hz, C2-H), 5. 79C1H, d, J=10Hz. C3' - H),
6. 24C1H, s, C10-H), 6.25(1H, m, C13- H),
6. 99C1H, d. J=9Hz, C3' -NH), 7. 34-7. 55(10H, m, ArH),
7. 58-7. 63C1H, m, ArH), 7. 72-7. 77(2H, m, ArH).
8. 11-8. 15C2H, m, ArH).
SI -MS m/z : 1008[M+H] +
実施例 17
10 - 0- [3- (4-ピペリジノピペリジノカルボニル）プロピオ二ル]- 7-0-トリエチル シリル- 10-デァセチルバッカチン I I I (化合物 17)
1) 3-(4-ピペリジノピペリジノカルボニル）プロピオン酸 （0.26 g, 0. 97 ramoi) と DCC (0.25 g. 1.2 mmo ) を塩化メチレンに溶かし、 4-ニトロチオフヱノール (0. 23 g, 1.2 讓 o ) を加え 4°Cで 16時間さらに室温で一晩撹拌した。 反応混合 物を濾過し、 濾液を濃縮した後、 残留物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフ法
(クロ口ホルム-アセトン混液 [10:1→5:1]) により精製し、 S- 4-ニトロフエニル 3- (4-ピペリジノピペリジノカルボニル）プロパンチォエート （196 mg， 50%) を得た。
-隱 (CDC^3)(5: 1.44C4H, m)， 1.59C4H, m), 1.86C2H, t, J=I3Hz),
2.55C6H, m), 2.73(2H, t, J=7Hz), 3.06(3H, m). 3.89(1H, d, J=13Hz), 4.63C1H. d， J=13Hz). 7.62C2H, d, J=9Hz). 8.23 (2H, d. J=9Hz).
2) 7-0-卜リエチルシリル- 10-デァセチルバッカチン ΠΙ (105 mg. 0.16讓 o を THFに溶かし、 -40でのアセトン浴中で 15分間撹拌し、 n -プチルリチウ厶へキ サン溶液 （0.20瞧 0 を加えさらに 30分間撹拌した。 この溶液に上記チォエス テル （94 mg, 0.23睡 o ) の THF溶液を加え -40°Cから室温まで温度を上げー晚 撹拌した。 反応混合物にクロ口ホルムを加え、 飽和塩化アンモニゥ厶水溶液、 次 レ、で飽和炭酸水素ナトリゥ厶水溶液で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシゥム で乾燥、 減圧下溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (クロ口ホルム-メタノール混液 [10:1]) により精製し、 標記化合物 （98 mg, 93
%) を得た。
Ή-NMR (CDC£3)5: 0.59C6H, m), 0.92(9H, t, J=8Hz),
1.05(3H, d, J=6Hz). 1.17(3H, d, J=3Hz), 1.67C3H, s), 1.86C1H, m),
1.35-2.04(1 OH, m), 2.19(3H, s), 2.29(3H, s), 2.45- 2.90(10H， m),
3.05(1H, brs), 3.87(1H, d, J=7Hz, C3— H), 4.0 1H, brs),
4.13(1H， d, J=9Hz. C20- H), 4.29(1H, d, J=8Hz. C20-H),
4.45(1H, dd, J=10， 6Hz， C7-H), 4.76(1H. brs), 4.85(1H. s, C13- H)，
4.95C1H, d. J=9Hz. C5- H), 5.62(1H. d. J=7Hz, C2- H)，
6. 5(1H, s, C10-H), 7.47(2H, t, J=8Hz). 7.60(1H, t, J=8Hz),
8.10(2H, d， J=8Hz).
実施例 18 13-0- (3-ベンジルォキシカルボニル- 2, 2-ジメチル -4-フエニル- 5-ォキサゾリ ジンカルボニル） - 10 - 0- [3-(4-ピペリジノ ピペリジノカルボニル）プロピオニル] - 7-0-トリェチルシリル- 10-デァセチルバッカチン UI (化合物 18)
実施例 17の化合物 U51 mg， 0.17讓 o ) をトルエンに溶かし、 3-ベンジル ォキシカルボニル- 2, 2-ジメチル -4-フエニル- 5-ォキサゾリ ジンカルボン酸 (123 mg. 0.35讓 o )、 DCC (72 mg, 0.35 mmoi)及び DMAP (5 mg) を加え室温 でー晚撹拌した。 反応混合物を濾過し、 濾液を濃縮した後、 残留物にクロ口ホル ムを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネ シゥ厶で乾燥、 減圧下溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ 法 （クロ oホルム -メタノール混液 [19:1]) により精製し、 標記化合物 （196 mg, 94%) を得た。
'Η -瞧 (CDC^3)(5: 0.56C6H, m). 0.9 9H, t, J=8Hz), 1.19C6H, s)，
1.66C3H, s), 1.77C3H, s)， 1.82C3H, s). 1.89C3H, s), 2.04C3H, s), 1.40-2.10C11H, in). 2.15(3H, d, J=8Hz). 2.48-3.03C8H, br).
3.78C1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.09C1H, d, J=9Hz, C20-H), 4.0K1H, br). 4.24C1H, d, J=8Hz, C20- H). 4.44(1H, dd, J=ll, 7Hz， C7 - H),
4.5K1H, d， J=6Hz), 4.88C1H, d, J=10Hz, C5-H), 4.65- 4.96(3H, br). 5.23(1H, s), 5.63C1H. d, J=7Hz. C2-H), 6.21C1H, t. J=9Hz, C13-H), 6.40(1H, s, C10-H), 6.77(1H, br), 7.22-7.40(9H, m)，
7. 8 (2H. t, J=8Hz), 7.62(1H, t, J=7Hz), 8.03(2H, d, J=7Hz).
実施例 19
13- 0 - [3- (tert-ブトキシカルボニルァミノ）- 2-ヒ ドロキシ- 3-フヱニルプロピ ォニル ]-10 - 0- [3 -（4 -ピペリジノピペリジノカルボニル）プロピオ二ル]- 10 -デァ セチルバッカチン III (化合物 19)
実施例 18の化合物 （98 mg, 0.079讓 o ) をエタノール （5 τηβ) に溶かし、 0.1 Ν塩酸 （8.5 mi) を加え室温で 22時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残留 物にク Π口ホルムを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下溶媒を留去し、 残留物にメタノール
(10 mi) 、 水 （1 τηβ) 及び 10%パラジウム炭素 （40 mg) を加え水素ガス雰囲気 下、 常温常圧で 4 時間撹拌した。 反応混合物をセライトを敷き詰めたグラスフィ ル夕一で濾過し、 濾液を濃縮した後、 残留物に塩化メチレン （10 を加え溶 解させ、 S - tert-ブトキシカルボニル- 4. 6-ジメチル- 2 -メルカプトピリ ミジン
(19 mg, 0. 08誦 0 ) 及びトリェチルァミン （8 mg, 0. 08 mm 0/ ) を加え室温 で 6 日間撹拌した。
反応混合物にクロ口ホルムを加え、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下溶媒を留去し、 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフ法 （クロ口ホルム -メタノール混液 [9: 1 ]) により粗精製 した。 さらに逆相の高速液体カラムクロマトグラフ法 （溶出液： 10 mM リン酸二 水素カリウム-ァセトニトリル [3:4]) により精製し、 標記化合物 （ 7 mg, 8%) を得た。
】H -賺 (CDC 3) d : L 15C3H, s), 1.26(3H, s), 1. 34C9H, s).
1. 67C3H, d, J=8Hz). 1.86C3H, s), 1. 35-2.05(11H, m), 2. 37C3H, s), 2. 25-3. 10(1 OH, m), 3. 35(1H. s). 3. 80(1H, d, J=7Hz, C3-H),
4. 15(1H, br), 4. 16(1H, d， J=9Hz, C20-H),
4. 30(1H, d. J=8Hz, C20-H). 4. 39C1H. m, C7-H). 4. 63C1H. s, C2' -H), 4. 82C1H, br), 4. 94(1H, d, J=8Hz. C5 - H), 5.26C1H, s).
5. 36C1H, d, J=10Hz. C3' - H). 5. 66(1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.22C1H. br, C13—H), 6. 30(1H, s, CIO- H), 7.36(5H, m),
7. 50 (2H, t, J=8Hz). 7. 61 (1H, t， J=7Hz), 8. 1K2H, d, J=7Hz).
SI -MS m/z ： 1058 [M+H] +
実施例 20
10-0- [4- (4-ピペリジノピペリジノカルボニル）ブチリル] - 7 - 0 -トリエチルシリ ル- 10-デァセチルバッカチン ΙΠ (化合物 20)
1) 4-(4-ピペリジノピペリジノカルボニル）酪酸 （0.49 g, 1.7 mo£) とり
(433 mg, 2.1 瞧 o > 及び 4-ニトロチォフエノール （407 mg, 2.1 讓 o ) から実 施例 17, 1) と同様に反応、 後処理して、 S-4-ニトロフ ニル 4-(4-ピペリジノ ピペリジノカルボニル）ブタンチォェ一ト （355 mg, 50%) を得た。
Ή-NMR (CDC ） (5: 1.35-2.04(10H. m). 2.04 (2H, m), 2.40 (2H. t, J=7Hz),
2.5K6H, m), 2.82(2H. t. J=7Hz). 2.98(1H, t. J=12Hz).
3.87C1H. d, J=13Hz), 4.66(1H, d, J=10Hz), 7.58(2H, d, J=9Hz),
8.23(2H, d, J=9Hz).
2) 7-0 -卜リエチルシリル- 10-デァセチルバッカチン ίΠ(131 mg. 0.20 mmo^) と n-ブチルリチウムへキサン溶液 （0,24議 o ) 及び上記チォエステル （U4 mg, 0.31 mmo^) から実施例 17, 2) と同様に反応、 後処理して、 標記化合物 （169 mg, 100 %) を得た。
Ή-NMR (CDC^3)(5: 0.56C6H, m), 0.90(9H, t, J=8Hz),
1.03C3H, d， J=3Hz), 1.15C3H, s), 1.65C3H, s), 2.16(3H, s),
2.27 (3H, s), 2.20- 2.90U2H, m), 2.97(1H, m),
3.85 1H, d, J=7Hz. C3- H)， 4.02(1H, m), 4.12(1H, d, J=8Hz, C20-H).
4.28C1H, d. J=9Hz. C20- H), 4.48(1H. dd, J=10, 7Hz. C7- H),
4.72C1H, br), 4.83UH, br， C13-H), 4.94(1H, d, J=9Hz, C5-H),
5.60(1H. d, J=7Hz, C2-H), 6.48(1H. s, C10-H), 7. 5(2H, t, J=8Hz),
7.58C1H. t, J=7Hz). 8.08C2H, d, J=8Hz).
実施例 21
13-0- (3-ベンジルォキシカルボニル -2. 2-ジメチル- 4-フエニル- 5-ォキサゾリ ジンカルボニル） - 10-0- [4- (4-ピペリジノピペリジノカルボニル）ブチリル] - 7 - 0- トリエチルシリル- 10-デァセチルバッカチン III (化合物 21)
実施例 20の化合物 （169 mg, 0.18 mmof) をトルエンに溶かし、 3-ベンジルォ キシカルボニル -2, 2-ジメチル- 4-フエニル -5-ォキサゾリジンカルボン酸 （151 mg, 0.42國 α 、 DCC (87 mg， 0.42隱 o 及び DMAP (5 mg) を加え室温で一 B免 撹拌した。 実施例 18と同様に後処理して、 標記化合物 （ 218 mg. 96 %) を得 た。
Ή-NMR (CDCf 3) (5： 0.55C6H, m)， 0.89(9H, t, J=8Hz), 1.17(6H, s),
1.62C3H, s)， 1.75C3H. s), 1.8K3H. s)， 1.86C3H, s), 2.00(3H, s)， 1.25-2.10(16H, m)， 2.14(3H, d， J=9Hz), 2.18- 2.83(11H, m),
3.02-3.58(4H, m), 3.78C1H, d, J=7Hz, C3- H),
4.09C1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.13(1H. br),
4.23C1H, d. J=8Hz, C20- H), 4.44(1H, m, C7- H), 4.49(1H, d, J=6Hz), 4.85(1H, d, J=9Hz, C5-H), 4.78-5.05(3H, m), 5.19(1H, s).
5.6K1H, d, J=7Hz, C2-H), 6.19C1H, br. C13-H), 6.45C1H, s, CIO- H), 6.72C1H, br), 7.09- 7.45(9H, m)， 7.47(2H, t, J=8Hz),
7.6K1H, t， J=7Hz), 8.03(2H, d, J=7Hz).
実施例 22
13-0-[3-(tert -ブトキシカルボニルアミノ）- 2-ヒドロキシ- 3-フ ニルプロピ ォニル ]-10-0- [4- (4-ピペリジノピペリジノカルボニル）プチリル]- 10-デァセチ ルバッカチン III (化合物 22)
実施例 21の化合物 （70 mg, 0.056國 o > をエタノール （5 mf) に溶かし、 0.1 N塩酸 （7 τηί) を加え室温で 18時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残留物 にクロ口ホルムを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下溶媒を留去し、 残留物にメタノール （10 mi)、 水 （1 τηβ) 及び 10%パラジウム炭素 （40 mg) を加え水素ガス雰囲気下、 常温常 圧で 2 時間撹拌した。 反応混合物をセライトを敷き詰めたグラスフィルターで濾 過し、 濾液を濃縮した後、 残留物に塩化メチレン （10 を加え溶解させ、 S- tert-ブトキシカルボニル- 4, 6-ジメチル- 2-メルカプトピリ ミジン （17 mg, 0.07圆 o 及びトリエチルアミン （7 mg, 0.07讓 o ) を加え室温で 12時間、 さ らに 40°Cで 5 日間撹拌した。 実施例 19と同様に後処理して、 標記化合物 （16 mg, 2796) を得た。
Ή-NMR (CDC£3)0: 1.12(3H, s), 1.23C3H, s), 1.32C9H, s),
1.66C3H, d， J=8Hz), 1.85(3H. s), 1.38-2.15C13H, m), 2.34(3H, s , 2.18-2.85C9H, m)， 2.98(1H, m), 3.79(1H, d. J=7Hz, C3- H),
4.0K1H, br), 4.14(1H, d, J=8Hz, C20-H).
4.28C1H, d. J=8Hz, C20-H), 4.37(1H, m, C7-H). 4.6K1H, s, C2' -H), 4.73(1H, br), 4.93(1H, d， J=9Hz, C5- H), 5.25(1H. br),
5.36C1H, d， 9Hz， C3' - H), 5.64(1H, d， J=7Hz， C2-H),
6.20C1H, br, C13- H)， 6.32(1H, s, C10-H). 7.36(5H, m),
7. 9C2H, t, J=8Hz), 7.59(1H, t, J=7Hz), 8.08 (2H. d, J=8Hz).
SI -MS m/z ： 1072 [M十 H]+
実施例 23
10 - 0 - [(4-ピペリジノピペリジノカルボニルォキン）ァセチル] -7-0 -卜リエチル シリル- 10-デァセチルバッカチン III (化合物 23)
1) (4-ピペリジノピペリジノカルボニルォキシ）酢酸 （0.14 g, 0.50 画 o ) と DCC (0.12 g, 0.60 画 ο ) 及び 2-フルオロフヱノール （0.05 g. 0.60 mmo ) 力、 ら実施例 17, 1) と同様に反応、 後処理して、 2-フルオロフヱニル (4-ピベリジ ノビペリジノカルボニルォキシ）アセテート （97 mg, 53 %) を得た。
Ή-NMR (CDC ） 5: 1.08-1.98C10H, m), 2.49(5H, br), 2.76(2H, br),
4.22(2H, m). 4.88 (2H, s)， 7.16(4H, m).
2) 7-0-トリェチルシリル- 10-デァセチルバッカチン ΠΙ (100 mg. 0.15画 0 と n-ブチルリチウムへキサン溶液 （0.16議 0 及び上記エステル （97 mg, 0.27 画 0 から実施例 17, 2) と同様に反応、 後処理して、 標記化合物 （35 rag. 76 %) を得た。 】H- NMR (CDC 3) 5: 0.55C6H, m), 0.90(9H, t, J=8Hz), 1.02C3H, s),
1.14(3H， s), 1.65C3H, s), 1.18-2.10(13H, m), 2.18C3H, s),
2.26(3H, s), 2.40- 2.95(8H， m), 3.84(1H. d, J=7Hz, C3- H),
4.12(1H， d, J=9Hz, C20-H), 4.27(2H, br),
4.28(1H, d, J=9Hz, C20-H), 4.46(1H, dd, J=ll, 7Hz, C7_H)，
4.40-4.90(3H, m), 4.94(1H. d, J=8Hz. C5- H)，
5.60(1H, d, J=7Hz, C2-H), 6.44(1H, s, C10-H). 7.46C2H. t, J=8Hz), 7.59C1H, t, MHz), 8.08C2H. d, J=7Hz).
実施例 24
13-0-(3-べンジルォキシカルボニル -2, 2-ジメチル -4-フヱニル- 5-ォキサゾリ ジンカルボ二ル）- 10- 0- [(4-ピペリジノピペリジノカルボニルォキシ）ァセチル] - 7-0-トリェチルシリル- 10-デァセチルバッカチン ΠΙ (化合物 24)
実施例 23の化合物 （35 mg. 0.04 mo£) をトルエンに溶かし 3-ベンジル キ シカルボニル- 2, 2-ジメチル -4-フエニル- 5-ォキサゾリジンカルボン酸 （34 mg, 0.10睡 o ) 、 DCC (21 mg, 0.10画 o ) 及び DMAP (2 mg) を加え室温でー晚撹拌 した。 実施例 18と同様に後処理して、 標記化合物 （37 mg, 78 %) を得た。 Ή-N R (CDC^3)<5: 0.56C6H, m), 0.9K9H, t, J=8Hz), 1.19C6H, s),
1.70C3H, s)， 1.77C3H. s), 1.82(3H. s), 1.9K3H, s), 2.07C3H, s), 1.40-2.22(13H, m), 2.47(1H, m), 2.55-3.50(7H, m),
3.76(1H， d. J=7Hz, C3-H), 4.09C1H, d, J=8Hz, C20- H),
4.24C1H, d, J=9Hz, C20- H), 4.34(1H, br),
4.44 1H, dd, J=10, 7Hz, C7-H), 4.5K1H. d, J=6Hz)，
4.87(1H, d, J=9Hz, C5-H), 4.50-5.15(4H, m), 5.23(1H, br),
5.63(1H, d, J=7Hz, C2- H), 6.22(1H, t, J=9Hz， C13- H),
6.42(1H, s, C10-H), 6.77(1H, br), 7.08 - 7.40 (9H, m)，
7.48 (2H, t, J=8Hz), 7.62(1H, t. J=7Hz), 8.03C2H, d, J=7Hz). 実施例 25
13-0- [3- (tert -ブトキンカルボニルァミノ）- 2-ヒドロキシ- 3-フエニルプロピ ォニル ]-10- 0 - [(4-ピペリジノピペリジノカルボニルォキシ）ァセチル]- 10 -デァ セチルバッカチン II [ (化合物 25)
実施例 24の化合物 (37 mg. 0.03讓 o を用い、 実施例 19と同様に反応、 処 理して標記化合物（1 mg, 3%) を得た。
'Η -麵 (CDC 3)(5: 1.14(3H, s). 1.28(3H, s), 1.34C9H, s), 1.68(3H. s), 1.87(3H, s), 1.35-1.99C13H, s), 2.38C3H, s), 2.18-2.85C8H, m), 3.37(1H, br). 3.79C1H, d, J=7Hz, C3- H), 4.16(1H, d, J=9Hz, C20-H), 4.3K1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.10- 4.45(4H, m). 4.63(1H, s， C2' - H), 4.92(1H, br), 4.94C1H, d, J=9Hz, C5- H), 5.25(1H. br),
5.35(1H, d， J=9Hz, C3' - H). 5.67(1H, d, J=8Hz, C2- H),
6.22(1 H, br, C13-H). 6.35(1H, s, CIO- H), 7.36(5H, m).
7.52C2H. t, J=8Hz), 7.60(1H, t, J=8Hz), 8.10(2H. d. J=8Hz).
SI -MS m/z ： 1060 [ +H]+
実施例 26
10 - 0-[(4-ピぺリジノピペリジノカルボニルァミノ）ァセチル]- 7-0 -トリエチル シリル- 10-デァセチルバッカチン Π[ (化合物 26)
1) (4 -ピペリジノピペリジノカルボニルァミノ）酢酸 (0.14 g, 0.50睡 o ) と DCC (0.12 g, 0.6譲 0 及び 2-フルオロフエノ一ル （0.05 g， 0.6画 of) から 実施例 17, 1) と同様に反応、 後処理して、 2-フルオロフヱニル （4-ピペリジノ ピペリジノカルボニルァミノ）ァセテ一ト （98 mg, 54 %) を得た。
'H-NMR (CDC )5: 1.36-1.92C10H, m), 2.5K1H. br),
2.79C2H, t, J-llHz). 4.40C2H, d, J=13Hz), 4.3K2H, d, J=6Hz), 5.03(1H, br), 7.16(4H, m).
2) 7-0-卜リエチルシリル- 10-デァセチルバッカチン Π【 (132 mg, 0.20隨 οί) と n-ブチルリチウムへキサン溶液 （0.24 腿 0 及び上記エステル （98 mg, 0.27 mmoi) から実施例 17， 2) と同様に反応、 後処理して、 標記化合物 （101 mg, 79%) を得た。
Ή-NM (CDC ^ 3) (5 : 0.57(6H, m), 0. 92C9H, t, J=8Hz), 1.04C3H. s).
1. 16C3H, s), 1.28-2. 12(14H, s), 1. 68C3H, s), 2. 18(3H, s),
2. 29(3H, s), 2. 44-2. 95C7H, m), 3. 87(1H, d, J=7Hz, C3- H),
3. 96-4.22(5H, m), 4. 30C1H, d, J=8Hz， C20- H),
4. 49C1H, dd. J二 7, 10Hz, C7-H), 4.84(1H, br, C13- H),
4. 90-5. 02(2H, m)， 5. 12(1H, br), 5. 62(1 H, d, J=7Hz, C2- H),
6. 47(1H, s, C10-H), 7. 48 (2H, t, J=8Hz), 7. 60(1H, t, J=7Hz),
8. 10C2H, d, J=7Hz).
実施例 27
13- 0- (3-ベンジルォキシカルボニル- 2, 2-ジメチル- 4-フエニル- 5-ォキサゾリ ジンカルボニル） - 10-0 - [(4-ピペリジノピペリジノカルボニルァミノ）ァセチル] - 7-0-トリェチルシリル- 10-デァセチルバッカチン I I I (化合物 27)
実施例 26の化合物（101 mg, 0. 11 國 o を用い、 実施例 2と同様に反応、 処理 して標記化合物 (79 mg. 58%) を得た。
'Η -讀 CCDC £ 3) (5 : 0. 54(6H, m , 0.89(9H, t, J=8Hz), 1. 16(6Hf s),
1. 69C3H, s), 1.75C3H, s), 1.8K3H, s). 1. 88(3H, s),
1. 35-2. 16C14H, m), 2. 03C3H, s)， 2. 2-2. 88 (7H, m)，
3. 75(1H， J=7Hz, C3-H), 4. 03-4. 16(5H, m),
4.22C1H, d, J=8Hz. C20-H), 4. 43C1H, dd, J=7, 10Hz. C7 - H).
4. 49(1H. d, J=7Hz), 4. 85(1H, d. J=8Hz, C5-H), 5. 04(2H, br).
5. 09(1H, s), 5.2K1H, br), 5. 6K1H, d, J=7Hz, C2-H),
6. 19(1H, t， J=9Hz, C13- H)， 6. 42(1H, s, ClO-Η), · 6.73(1H, br),
7. 10-7. 40C9H, m), 7. 46C2H, t, J=8Hz), 7. 60(1H, t, J=7Hz)， 8.01 (2H. d, J=7Hz).
実施例 28
13 - 0- [3- (tert-ブトキシカルボニルァミノ） -2-ヒ ドロキシ- 3-フヱニルプロピ ォニル ]-10-0- [(4-ピペリジノ ピペリジノカルボニルァミノ）ァセチル]- 10 -デァ セチルバッカチン II [ (化合物 28)
実施例 27の化合物 (79 mg, 0.06 mioi) を用い、 実施例 19と同様に反応、 処 理して標記化合物（17 mg, 25%) を得た。
'H -賺 (CDC 3)5： 1.12C3H, s)， 1.2 C3H, s), 1.32C9H, s), 1.65C3H. s)， 1.85C3H, s), 1.50-1.98C13H, s), 2.35 (3H, s), 2.25- 2, 87(8H, m), 3.4K1H, br), 3.77(1H, d. J=7Hz, C3- H), 4.14C1H, d. J=8Hz, C20-H), 4.27C1H, d， J=8Hz, C20-H), 4.10-4.34C4H, m), 4.35(1H, m. C7-H), 4.6K1H. s, C2'-H)， 4.92(1H, d, J=9Hz, C5-H), 5.24C1H, br).
5.4K1H, br, C3' -H), 5.60(1H, br), 5.63(1H, d， J=7Hz, C2-H),
6.20(1H. br, C13-H), 6.34(1H, s, C10-H). 7.35 (5H, m),
7.47C2H, t， J=8Hz). 7.59(1H, t, J=8Hz), 8.06(2H. d, J-8Hz).
SI -MS m/z ： 1059 [M+H]+
実施例 29
10 - 0 - [3- (4 -ピペリジノ ピペリジノカルボニルァミノ）プロピオ二ル]- 7-0 -トリ ェチルシリル- 10-デァセチルバッカチン ΠΙ (化合物 29)
1) 3- (4-ピペリジノピペリジノカルボニルァミノ）プロピオン酸 （0.14 g， 0.50 隱 o ) と DCC (0.12 g, 0.60議 o ) 及び 2-フルオロフエノ一ル （0.05 g, 0.6 画 o ) から実施例 17, 1) と同様に反応、 後処理して、 2-フルオロフヱニル 3- (4-ピペリジノピペリジノカルボニルァミノ）プロピオネート （98 mg, 52 %) を 得た。
Ή-NMR {ΖΚ£ ζ) δ : 1.39-1.90C10H. m), 2.29-2.65(5H, m),
2.73(2H, t, J=llHz), 2.84(2H, t， J=6Hz), 3.66(2H, q, J=6Hz), 3.96C2H, d, J二 13Hz), 5.11 (1H, br), 7.12(4H, m).
2) 7-0-卜 リエチルシリル- 10-デァセチルバッカチン III (132 mg, 0.20國 o ) と n-ブチルリチウムへキサン溶液 （0.24瞧 0 及び上記エステル （98 mg, 0.26 mmo^) から実施例 17, 2) と同様に反応、 後処理して、 標記化合物 （92 mg. 81%) を得た。
】H -丽 (0Κ£3)δ : 0.58(6H, m), 0.92(9H, t, J=8Hz), 1.05(3H, s)
1.16(3H, s), 1.68C3H, s). 1.25-2.15(13H, m), 2.18C3H. s),
2.3K3H, s), 2.25-2.95(1 OH, m), 3.6K2H, m).
3.89C1H, d, J=7Hz, C3- H), 4.14(1H. d, J=9Hz, C20- Ηλ
4.28C2H, br), 4.32C1H, d, J=8Hz, C20-H).
4.52C1H. dd, J=10, 7Hz, C7-H), 4.85C1H, br, C13-H),
4.97(1H， d, J=10Hz, C5-H), 5.62(1H, d， J=7Hz, C2- H), 6.20(1H. s), 6.57(1H, s, C10-H), 7.48(2H， t, J=8Hz), 7.6K1H, t. J=7Hz),
8.10C2H, d, J=7Hz).
実施例 30
13-0-(3-ベンジルォキシカルボニル- 2, 2-ジメチル- 4-フェニル -5-ォキサゾリ ジンカルボニル） -10 - 0-[3-(4 -ピペリジノピペリジノカルボニルァミノ）プロピオ 二ル]- 7-0-トリェチルシリル-】 0-デァセチルバッカチン ΠΙ (化合物 30)
実施例 29の化合物（92 mg, 0.10 mmo ) を用い、 実施例 2と同様に反応、 処理 して標記化合物（107 mg. 85 %)を得た。
'Η -隱 (CDC^3)5: 0.55(6H, m), 0.89C9H, t， J=8Hz), 1.16C3H, s),
1.18(3H， s)， 1.30-2.20(14H, m), 1.74C3H, s), 1.75(3H, s)，
1.8K3H, s), 1.88C3H, s), 2.0K3H, s), 2.42-2.83(9H, m),
3.59C2H, m), 3.78(1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.08C1H, d, J=8Hz， C20-H), 4.24C1H. d, J=9Hz, C20-H), 4.30 (2H, br),
4.46C1H, dd, J=7, 11, C7- H), 4.49(1H, d, J=7Hz), 4.86C1H, d, J=9Hz, C5-H), 4.95C2H, br), 5.2K1H, br), 5.61(1H, d, J=7Hz, C2-H), 6.18(1H, br), 6.20(1H, br, C13-H),
6.52C1H, s， C10-H), 6.73(1H, br), 7.08-7.45 (9H, m),
7.47(2H, t, J=8Hz), 7.6K1H, t, J=7Hz). 8.01C2H. d, J=7Hz).
実施例 31
13-0 - [3- (tert-ブトキシカルボニルアミノ） -2-ヒドロキシ- 3-フエニルプロピ ォニル ]- 10- 0-[3 -（4-ピペリジノピペリジノカルボニルァミノ）プロピオ二ル]- 10 -デァセチルバッカチン III (化合物 31)
実施例 30の化合物 (54 mg, 0.04隱 0 を用い、 実施例 19と同様に反応、 処 理して標記化合物（16 mg, 35%) を得た。
'Η-賺 (CDC^3)(5: 1.14C3H, s)， 1.23C3H. s), 1.32C9H, s), 1.66C3H, s), 1.86C3H, s), 1.42-2.10C12H. s), 2.21-2.34 (3H, m), 2.34 (3H. s), 2.50-2.98 (7H, m), 3.52(2H. m), 3.77C1H, br),
3.80(1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.09(1H, br), 4.13(1H. d. J=8Hz, C20-H), 4.26C1H, br), 4.27(1H, d, J=9Hz, C20-H), 4.35(1H, m, C7-H),
4.61 (1H, s, C2' -H), 4.92(1H, d. J=8Hz. C5- H), 5.23C1H, br),
5.39(1H, br, C3' - H), 5.64(1H. d, J=6Hz, C2- H)，
6.18(1H. br, C13-H), 6.440.H, s, C10-H), 7.36(5H. m),
7.48(2H, t， J=8Hz), 7.59(1H, t, J=7Hz), 8.08 (2H, d, J=8Hz).
SI -MS m/z ： 1073 闘 +
実施例 32
13- 0 - [3-ベンゾィルァミノ- 2-ヒ ドロキシ- 3 -フエニルプロピオニル ]-10-0- [3- (4-ピペリジノピペリジノカルボニルアミノ）プロピオ二ル]- 10-デァセチルバッ 力チン III (化合物 32)
実施例 30の化合物（54 mg, 0.04 薩 0 をエチルアルコール（4 mf) に溶解し、 これに 0.1 N塩酸 (4 md) 加え、 室温で 20時間撹拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残留物をクロ口ホルムに溶解し 7%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に留去した。 残留物をメチル アルコール（5 m と水 (0. 5 の の混液に溶解し、 これに 10 %パラジウム炭素 (10 mg)を加え水素ガス雰囲気下常温常圧で 2時間撹拌した。 反応混合物をセラ ィ トを敷き詰めたグラスフィルターで濾過し、 濾液を減圧下に濃縮した。 残留物 を塩化メチレン（5 mi) に溶解し、 塩化ベンゾィル（4 mg， 0. 03 隨 o 及びトリエ チルアミン（0. 03 國 0 を加え 0°Cで 0. 5時間撹拌した。 反応混合物にクロ口ホル ムを加え 7%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシ ゥ厶で乾燥し、 溶媒を減圧下に留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフ法 （クロ口ホルム -メタノール混液 [9: 1]) により粗精製し、 さらに逆相の高 速液体カラムクロマトグラフ法 （溶出液： 10 mM リン酸ニ水素力リゥム -ァセト 二トリル [1 : 1 ]) により精製し標記化合物 (16 mg, 35 % ) を得た。
-瞧 (CDC ^ 3) (5 : 1. 14C3H, s), 1.23C3H. s), 1.32C9H. s). 1. 66C3H, s).
1. 86C3H, s), 1. 42-2. 10C12H, m)， 2.21-2. 34(3H, m). 2. 34 (3H, s), 2.50-2. 98 (7H, m), 3. 52(2H, m), 3. 77(1H, br),
3. 80(1H, d, J=7Hz, C3-H), 4. 09C1H, br), 4. 13(1H， d, J=8Hz, C20-H), 4. 26(1H, br), 4.27(1H, d, J=9Hz, C20- H), 4· 35(1Η， m, C7 - H)，
4. 6K1H, s， C2' - H)， 4. 92(1H, d. J=8Hz, C5- H), 5.23(1 H, br),
5.39(1H, br， C3' - H), 5. 64(1H, d, J=6Hz, C2-H),
6. 18C1H, br, C13-H), 6.44(1H, s， ClO-H), 7.36C5H, m)，
7. 48(2H, t. J=8Hz), 7. 59C1H, t, J=7Hz), 8. 08(2H, d, J=8Hz).
SI -MS m/z ： 1077 [M+H] +
実施例 33
10-0- (4-ベンジルォキシカルボ二ルビペラジノカルボニル） -7-0-トリェチルシ リル- 10-デァセチルバッカチン【I I (化合物 33)
7-0-トリェチルシリル- 10-デァセチルバッカチン Ι Π (100 mg, 0. 15 画 o ) と 4-ベンジルォキシカルボ二ルビペラジノカルボニルクロリ ド （54 mg. 0. 19 隱 0 を用い、 実施例 4と同様に反応、 後処理して、 無色結晶の標記化合物 （36 mg, 27%) を得た。
Ή-NMR (CDC ） 5 : 0. 48-0.55C6H, m, Si_CH2 x3),
0. 85(9H, t, J=8Hz, -Me x3), 0. 96C3H, s, C-16 or Cl7-Me),
1. 08C3H, s, C - 16 or CI 7- Me), 1. 60(3H. s, C19- e),
1. 76-1. 83C1H, m, C6-H), 2. 15-2.28 (2H, m, C14-H),
2. 16C3H, s, C18-Me). 2.2K3H, s. C4-0Ac), 2. 41-2. 49(1H, m, C6-H), 3. 26(2H, br-s), 3. 40 (2H, br- s), 3. 58(3H, br-s), 3. 80(1H, br- s), 3. 8K1H. d， J=7Hz， C3- H), 4. 07C1H, d. J=8Hz, C20-H),
4.23C1H, d, J=8Hz, C20-H). 4. 4K1H, dd. J-7, 11Hz, C7 - H),
4. 75C1H, t, C13-H), 4.89(1H, d, J=8Hz. C5- H)， 5.08(2H, s, - CH2- ), 5. 55C1H, d， J=7Hz, C2— H), 6. 33(1H, s, C10-H),
7.25-7.31 (5H, m, ArH), 7.38-7. 42(2H. m, ArH),
7. 51-7. 54(1H, m. ArH), 8. 02-8. 04(2H, m. ArH).
SI -MS m/z ： 905 [M+H] +
実施例 34
10-0- (4-ベンジルォキシカルボニルビペラジノカルボニル）- 13-0- [ 3- ( t er t -ブ トキシカルボ二ル）- 2-(4-メ トキシフエ二ル）- 4-フエニル- 5-ォキサゾリジンカル ボニル ]-7-0-トリェチルシリル- 10-デァセチルバッカチン I I I (化合物 34) 実施例 33の化合物 （30 mg, 0.033 mmoi ) と 3- (tert-ブトキシカルボニル） - 2 -（4-メトキシフエ二ル）- 4-フエニル -5-ォキサゾリジンカルボン酸 （53 mg, 0. 13 mmoi) をトルエン （10 mの に溶解し、 DCC (30mg, 0. 15 腿 o ) と DMAP (5 mg) を加えアルゴン雰囲気下室温で、 5時間撹拌した。 反応混合物中の沈殿 物を濾去し、 濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 （クロ口ホル 厶） により精製し、 溶出する TLC単一スポット画分を合わせて減圧下濃縮乾固し、 無色油状の標記化合物 （38 mg, 90 %) を得た。
Ή-NMR (CDC ） 0.53-0. 59(6H, m, Si - CH2 x3),
0. 90(9H， t, J=8Hz, -Me x3), 1.04(9H, s, t-Bu).
1. 16C6H, s， CI 6- Me and CI 7 - Me), 1. 63C3H. s. C19-Me),
1. 76C6H, s, C4-0Ac and C18-Me). 1. 76-1. 85(1H, m, C6-H).
2. 10-2. 16(2H, m, C14-H), 2.42-2. 50(1H, m, C6-H), 3.25-3. 90(8H. m).
3. 7K1H, d, J=7Hz, C3- H), 3.8K3H. s, OMe),
4. 08C1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.22(1 H, d， J=8Hz, C20-H),
4. 39(1H, dd, J=7Hz, llHz. C7-H), 4.57(1H, d, J=6Hz. C4' - H)，
4. 84C1H, d, J=8Hz, C5-H), 5. 16(2H, s， - CH2 -)，
5.35(1H, br-s, C2' -H). 5. 6K1H, d, J=7Hz. C2-H).
6. 10C1H, t, J=8Hz, C13-H). 6. 32(1H, s, C10-H),
6. 34C1H, br-s, C5' -H)， 6. 91-6. 93C2H, m, ArH).
7. 32-7. 50(14H, m, ArH). 7. 60- 7. 64(1 H, m, ArH),
8. 02-8.03C2H, m, ArH).
実施例 35
10-0- (4-ベンジルォキシカルボ二ルビペラジノカルボ二ル）- 13- 0- [3- (tert-ブ トキシカルボニルァミノ） -2-ヒドロキシ- 3-フエニルプロピオニル] - 10-0-デァセ チルバッカチン I I [ (化合物 35)
実施例 34の化合物 （33 mg, 0. 026 國 oi) をエタノール （8 mil) に溶解し、 0. 1 N塩酸 （1 ml 0. 1 譲 o ) を加え室温で 3 日間撹拌した。 反応混合物に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナ トリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮乾固して、 無色油状の標記化合物 （17 mg, 63 %) を得た。 'Η -墜 (CDC 3 ) (5 : 1. 13(3H, s. C- 16 or C17_Me),
1. 26C3H, s, C- 16 or CI 7- Me). 1. 33C9H, s, t- Bu),
1. 67(3H, s, C19-Me), 1. 85 - 1. 92(1H， m, C6 - H), 1.87(3H, s, C18- Me), 2.25-2. 40(2H. m， C14- H)， 2. 37(3H, s, C4-0Ac),
2. 50-2. 58C1H, m, C6- H), 3. 00(1H, s)， 3. 25- 3.74(8H, m)，
3. 79C1H. d, J=7Hz, C3- H), 4. 17(1H, d, J=8Hz, C20-H),
4. 30(1H, d, J=8Hz, C20-H), 4. 43C1H, dd, J=7, l lHz, C7- H)，
. 4. 62C1H, s, C2' -H), 4. 96(1H, d, J=8Hz, C5-H), 5. 16(2H, s, - CH2-)， 5. 28C1H, m). 5.35(1H. d， J=10Hz, C3' - H)， 5. 66(1H, d, J-7Hz, C2~H 6.25C1H, t. J=8Hz. C13—H), 6.28(1H. s, C10-H).
7.29-7. 42(1 OH, m. ArH). 7. 47-7. 52(2H, m, ArH).
7. 59-7. 64(1H, m, ArH), 8. 09- 8. 13(2H, m， ArH).
実施例 36
13- 0- [3- (tert-ブトキシカルボニルァミノ） -2-ヒドロキン- 3-フエニルプロピ ォニル ] - 10-0- (ピペラジノカルボ二ル）- 10-0-デァセチルバッカチン【 I【 （化合物 36)
実施例 35の化合物 （17 mg, 0. 016國 0 をエタノール （5 m£) に溶解し、 10 %パラジウム炭素 （5 mg) を加え、 水素ガス雰囲気下、 室温常圧で 7 時間撹拌し た。 反応混合物を濾過し、 クロ口ホルムで洗浄し、 減圧下濃縮乾固して、 無 色油状物 （10 mg) を得た。 この油状物を逆相の高速液体カラムクロマトグラフ 法 （溶出液： 10 m リン酸二水素カリウム-ァセトニトリル混液 [1 : 1 ]) により精 製した。 溶出する HPLC単一ピーク画分を合わせて減圧下濃縮し、 クロ口ホルムで 抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリゥ厶水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで 乾燥後、 減圧下濃縮乾固し、 無色結晶の標記化合物 （3 mg, 21 %) を得た。
Ή-NMR (CDC 3) 6 : 1. 14C3H, s, C16 or C17-Me),
1. 26C3H, s, C16 or C17- Me), 1.33C9H, s, t- Bu)， 1. 67(3H. s. C19- Me), 1.85-1. 92(1H, m, C6- H),
1. 88C3H, s ， C18- e), 2.22-2. 35 (2H, m, CI4- H),
2.38 (3H, s, C4-0Ac), 2. 49- 2. 58(1H, m, C6- H)，
2. 80-3. 05C4H, m), 3. 38-3. 71 (4H, m).
3. 80(1H, d, J=7Hz, C3- H), 4. 17(1H, d, J=8Hz, C20- H)，
4.30C1H. d, J=8Hz， C20- H), 4. 44C1H, dd, J=7. 11Hz, C7-H),
4. 63(1H, s, C2' -H), 4. 96(1H, d, J=8Hz, C5— H), 5.27(1H, m),
5. 42(1H, d， J=10Hz, C3' - H), 5. 66C1H, d, J=7Hz, C2- H),
6.25C1H, t, J=8Hz. C13- H)， 6.27(1H, s, C10-H),
7. 30-7. 45(5H, m， ArH). 7. 47-7.53(2H, m. ArH),
7. 59-7. 64C1H. m, ArH), 8. 09-8. 13(2H, ra, ArH).
SI -MS m/z :920[ +H] +
実施例 37
10-0-(4-メチルピペラジノカルボニル） - 7-0-トリェチルシリル -10-デァセチル パッカチン Ι Π (化合物 37)
4 -メチルビペラジノカルボニルクロリ ド （28 mg, 0. 17 圃 o > を用い、 実施例
4と同様に反応、 後処理して、 無色結晶の標記化合物 （83 mg, 70 % ) を得た。
Ή-N R (CDC ） 5 : 0.54-0. 66(6H, m, Si - CH2 x3),
0. 93(9H, t, J=8Hz， - Me x3)， 1. 05(3H. s, C-16 or C17-Me),
1. 17(3H, s, C-16 or C17-Me), 1. 68(3H, s, C19- Me),
1. 84- 1. 91 (1H, m, C6-H). 2.25-2.30(2H, m, C14- H),
2.26(3H, s， C18-Me), 2.29(3H, s, C4-0Ac), 2.30-2.56(4H, m)，
2. 35 (3H, s, N-Me), 2. 49-2. 56C1H, m, C6-H), 3.41 (1H. br-s),
3. 54C1H, br-s), 3. 70(1H, br-s), 3. 90(1H, br-s),
3. 90(1H, d， J=7Hz, C3- H), 4. 15(1H, d， J=8Hz, C20-H),
4. 30UH, d， J=8Hz, C20-H), 4.49C1H, dd, J=7, 11Hz. C7- H), 4. 84C1H, m， C13 - H), 4. 96(1H. d. J=8Hz. C5-H),
5. 63C1H, d, J=7Hz, C2-H), 6. 39C1H, s， C10-H),
7. 46-7.50(2H, m, ArH), 7.59-7. 62(1H, m, ArH),
8. 1 K2H, d, J=7Hz, ArH).
SI -MS ： 785 [M+H] +
実施例 38
10 - 0- (4 -メチルビペラジノカルボニル） -13-0- (4-フヱニル -2-トリクロロメチ ル -5-ォキサゾリジンカルボ二ル）- 7-0-トリエチルシリル- 10-デァセチルバッカ チン I I I (化合物 38)
実施例 37の化合物 （20 mg, 0.025瞧 o を用い、 実施例 5と同様に反応、 後処理して、 無色油状の標記化合物 （24 mg, 90 % ) を得た。
Ή-NMR (CDC £ 3) <5 : 0. 54-0. 61 (6H, m. Si-CH2 3).
0. 92C9H, t, J=8Hz, -Me 3), 1.20C3H, s, C-16 or C17-Me),
1.2K3H, s, C-16 or C17-Me), 1. 65(3H, s， C19 - Me), 1. 72C1H, s)，
1. 78(3H, s, C18- e), 1.77-1. 84(1H, m, C6- H), 2. 11 (3H, s， C4- OAc),
2. 11-2. 14(2H, m. C14- H)， 2.25-2. 62(4H. m), 2.36 (3H. s, N - Me),
2. 48(1H, m, C6-H), 3.28(1H, t, J=6Hz, - NH-), 3. 42(1H, br- s),
3.53CIH, br-s), 3. 66(1H. br-s , 3.77(IH, d, J=7Hz, C3-H),
3. 90(1H, br- H), 4.09C1H, d, J=8Hz, C20-H),
4. 23(1H, d, J=8Hz, C20- H)， 4. 44(1H, dd, J=7, 11Hz, C7-H),
4. 67-4. 69(1H, m), 4. 74-4. 78(1H, m), 4. 86C1H, d, J=8Hz， C5-H),
5.52(1H, d, J=6Hz), 5. 65(1H, d, J=7Hz, C2- H),
6. 29(1H, t, J=8Hz, C13-H), 6. 38(1H, s, CIO - H),
7. 39-7. 42(3H. m, ArH). 7.50-7.57C4H, m, ArH),
7. 63-7. 67(1H, m, ArH), 8.04(2H, d， J=7Hz, ArH).
実施例 39 13- 0- [3 -（tert-ブトキシカルボニルァミノ） - 2 -ヒドロキシ- 3-フエニルプロピ ォニル ]-10- 0-(4 -メチルビペラジノカルボ二ル）- 10 -デァセチルバッカチン Ι Π ( 化合物 39)
実施例 38の化合物 （20 mg, 0. 019 mao£) 用い、 実施例 6と同様に反応、 後処 理して、 無色結晶の標記化合物 （5 mg, 23%) を得た。
Ή-NMR (CDC ^ 3) (5 : 1. 14C3H, s, C- 16 or C17- Me),
1. 27C3H, s, C- 16 or C17 - Me), 1.33(9H, s， t-Bu).
1. 67C3H, s， C19-Me), 1. 85-1. 92C1H, m, C6-H), 1. 87C3H, s, C18- e), 2. 23-2. 36(2H, m, C14-H), 2. 38 (3H, s, C4- OAc),
2. 40C3H, br-s, N- CH3)， 2. 50-2.59C5H, m)， 3. 1 K1H, br- s),
3. 47-3. 79(4H, m), 3.80(1H, d, J=7Hz, C3 - H),
4. 17(1H, d, J=9Hz, C20-H), 4. 30C1H, d, J=9Hz, C20-H),
4. 44(1H, dd, J=7, 11Hz, C7— H), 4. 63(1H, br-s, C2'— H)，
4. 97C1H, d, J=8Hz, C5-H), 5.27(1H, s), 5. 36(1H, d, J=10Hz, C3' - H), 5. 66C1H, d, J=7Hz, C2-H), 6.26(1H, t, J=8Hz, C13-H),
6. 27(1H, s, C10-H), 7.32-7. 43(5H, m, ArH), 7. 48-7. 52C2H, m, ArH , 7. 60-7. 63C1H, m, ArH), 8. 1 K2H, d, J=7Hz, ArH).
SI -MS m/z ： 934 [M+H] +
実施例 40
10-0 -（4 -ェチルビペラジノカルボ二ル）- 7-0-トリエチルシリル- 10-デァセチル ノくッ力チン Ι Π (化合物 40)
4 -ェチルビペラジノカルボニルクロリ ド （30 mg, 0. 17議 0 を用い、 実施例 4 と同様に反応、 後処理して、 無色結晶の標記化合物 （80 mg, 66 %) を得た。 Ή-NM (CDC ^ 3) (5： 0. 54-0. 64(6H, m, Si- CH2 x3),
0. 93C9H, t, J=8Hz, -Me x3), 1.04C3H, s, CI 6 or C17-Me),
1. 1K3H, t， J=7Hz, ethy卜 Me), 1. 17(3H, s, C16 or C17-Me), 1. 68(3H, s, C19-Me), 1. 84 - 1. 90(1H, m, C6- H). 2. 21-2. 34(4H. m),
2.25(3H, s, C18-Me), 2.28 (3H, s, C4 - 0Ac)，
2. 45 (2H, q, J=7Hz, N - CH2), 2.50-2. 60(3H, m). 3. 38(1H, br- s)， 3. 5K1H, br-s), 3. 68(1H, br-s), 3. 90C1H, br-s),
3. 90(1H, d, J=7Hz, C3-H), 4. 15(1H, d, J=8Hz, C20- H),
4. 30C1H, d, J-8Hz, C20- H), 4. 49(1H, dd, J=7, 11Hz, C7- H),
4. 83C1H, m, C13-H), 4. 96(1H, d, J=9Hz， C5 - H),
5. 63(1H, d, J=7Hz， C2_H)， 6. 39(1H， s， C10-H),
7. 45-7. 49(2H. m, ArH), 7.58- 7. 62(1H, m, ArH),
8. 1 K2H, d, J=7Hz, ArH).
SI -MS m/z ： 799 [M+H] +
実施例 41
10- 0 -（4 -ェチルピペラジノカルポ二ル）- 13- 0 -（4-フェニル -2-トリ クロロメチ ル- 5-ォキサゾリジンカルボニル） - 7-0-卜リエチルシリル- 10-デァセチルバッカ チン Ι Π (化合物 41)
実施例 40の化合物 （20 mg, 0. 025 ramo ) を用い、 実施例 5と同様に反応、 後 処理して、 無色結晶の標記化合物 （25mg, 91 %) を得た。
]H-N (CDC ) <5 : 0. 54-0. 61 (6H, m, Si- CH2 x3),
0. 92(9H, t, J=8Hz, -Me x3), 1. 1K3H, t, J=7Hz, ethyl -Me).
1.20C3H, s, C16 or C17— Me), 1.2K3H, s, CI 6 or CI 7— Me),
1. 65C3H. s, C19 - Me), 1.78C3H, s, C18- Me). 1.80- 1.88(1H， m, C6-H), 2. 12(3H, s, C4-0AC), 2. 14(2H, m), 2.25-2. 60C5H, m),
2. 45(2H. q, J=7Hz, N- CH2),
3.27(1H, t, J=6Hz. - NH- ), 3. 0(1H, br-s), 3.50(1H, br-s),
3. 66(1H, br-s), 3. 77(1H, d, J=7Hz. C3-H). 3.87(1H, br- H),
4. 09C1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.23(1H, d， J=8Hz, C20- H), 4. 44(1H, dd, J=7, 10Hz, C7- H). 4. 67- 4. 69(1H， m), 4. 74- 4. 78(1H, m), 4. 87C1H, d， J=8Hz, C5-H), 5.52(1H. d, J=6Hz),
5. 65C1H, d， J=7Hz, C2-H). 6. 29(1H, t, J=l lHz, C13- H),
6.38(1H, s, C10-H), 7. 35-7. 45(3H, m， ArH), 7. 49-7. 57(4H, m, ArH). 7. 63-7. 65C1H, m, ArH), 8.04(2H, d, J=7Hz. ArH).
実施例 42
13- 0- [3-(tert-ブ卜キシカルボニルァミノ） -2-ヒ ドロキシ- 3-フエニルプロピ ォニル ]-10- 0- (4-ェチルビペラジノカルボ二ル）- 10-デァセチルバッカチン I H ( 化合物 42)
実施例 41の化合物 （20 mg, 0. 019讓 0 ） を用い、 実施例 6と同様に反応、 後 処理して、 無色結晶の標記化合物 （5 mg, 30%) を得た。
'H-NMR (Ζϋθ β δ : 1. 1 K3H, t, J=7Hz， ethyl- Me),
1. 14(3H, s, C16 or C17- Me), 1.26C3H. s, C16 or C17- Me),
1. 33C9H, s. t-Bu), 1. 67C3H, s, C19- Me), 1.85-1. 9K1H, m, C6-H),
1.87C3H, s， C18-Me), 2.22-2.35(2H, m, C14- H), 2. 37(3H, s, C4-0Ac),
3. 17(1H, br-s), 2. 50-2.57C7H, m), 3.47— 3. 79(4H, m),
3. 80C1H, d, J=7Hz. C3— H)， 4. 17(1H, d. J=8Hz, C20- H),
4. 30(1H, d, J=8Hz, C20-H), 4. 44(1H, dd, MHz. l lHz. C7-H),
4. 63(1H, br-s, C2' -H), 4. 96C1H, d, J=8Hz, C5-H), 5. 27C1H, s),
5.36(1H, d， J=9Hz, C3' - H), 5. 66C1H, d, J=7Hz, C2- H)，
6.25(1H, t， J=8Hz, C13 - H)， 6.26C1H, s， ClO-H),
7. 32-7. 42C5H. m, ArH), 7. 48-7.52(2H, m， ArH),
7. 60- 7. 63(1H， m, ArH), 8. 11(2H, d. J=7Hz, ArH).
SI -MS m/z ： 948 [ +H] +
実施例 43
10-0- [4- (ィソプロピルアミノカルボニルメチル）ピペラジノカルボ二ル]- 7-0 - トリェチルシリル- 10-デァセチルバッカチン Π| (化合物 43)
4 -（イソプロピルアミノカルボニルメチル）ピペラジノカルボニルクロリ ド （42 mg, 0.17議 o ) を用い、 実施例 4と同様に反応、 後処理して、 無色結晶の標記 化合物 （83 mg, 70 %) を得た。
'Η -膽 (CDC 3)5： 0.59C6H, dq, J=3Hz, 8Hz, Si - CH2x3),
0.93(9H, t， J=8Hz, - ex3), 1.05C3H, s, C16 or C17- Me),
1.17(6H, s, C16 or C17 - H, isopropyl- e),
1.19(3H. s. isopropyl-Me), 1.68C3H, s, C19- Me).
1.84-1.90(1H, m, C6- H), 2.25C3H, s, C18- Me), 2.29(3H, s， C4-0Ac), 2.29 (2H, m, C14-H), 2.43- 2.60(5H, m), 3.00(2H, d, J=3Hz),
3.45(1H. m), 3.59C2H, m), 3.87C1H, m). 3.89C1H. d, 7Hz, C3-H), 4.08-4.15C1H, m, isopropyl-CH), 4.15(1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.30 (1H, d, J=8Hz, C20- H), 4. 9(1H, dd, J=7, 11Hz, C7-H),
4.84C1H, m, C13-H). 4.96(1H, d, J=9Hz, C5-H),
5.63(1H. d, J=7Hz, C2-H), 6.39C1H, s， C10-H), 6.88(1H, d. J=9Hz), 7.46-7.50(2H, m， ArH), 7.59-7.62(1H, m, ArH),
8.1K2H, d. J=7Hz, ArH).
Si -MS m/z ： 870 [圃 +
実施例 44
10-0- [4- (ィソプロピルァミノカルボニルメチル）ピペラジノカルボニル] - 13-0 -(4-フエニル -2-トリクロロメチル -5-ォキサゾリジンカルボ二ル）- 7 - 0 -トリエチ ルシリル- 10 -デァセチルバッカチン 1Π (化合物 44)
実施例 43の化合物 （22 mg, 0.025隨 o ) を用い、 実施例 5と同様に反応、 後 処理して、 無色結晶の標記化合物 （28 rag, 97 %) を得た。
'Η-画 (CDC^3)5： 0.59 (6H, m, Si- CH2x3), 0.92(9H, t, J=8Hz. - e 3), 1.17(3H, s), 1.19(6H, s), 1.2K3H. s)， 1.65C3H, s, C19- Me), 1. 76C3H, s, C18- Me), 1. 79 - 1. 88(1H, m, C6-H), 2. 10 (3H, s, C4-0Ac , 2. 13(2H, m， C14-H), 2. 45-2.52(1H, m, C6- H), 2. 56(4H, br-s),
3. 0K2H, d， J=3Hz), 3. 31 (1H, t, J=6Hz. -NH-), 3. 45C1H. br-s), 3. 59C2H, br-s), 3. 76C1H, d, J=7Hz, C3-H). 3.83C1H, br-H),
4. 09(1H, d， J=8Hz, C20-H), 4.07-4. 13(1H, m， isopropyl-CH).
4. 23C1H, d, J=8Hz, C20-H), 4. 44C1H, dd, J=7, 11Hz, C7 - H),
4. 67-4. 69(1H. m). 4.74-4.77(1H, m), 4. 86(1H, d, J=8Hz. C5- H), 5. 52(1H, d, J=6Hz )， 5. 65(1H, d, J=7Hz, C2- H),
6. 29C1H, t， J=8Hz, C13-H). 6. 38(1H. s， CIO- H),
6. 87-6. 89(lH. d, J=8Hz), 7.37-7. 42(3H, m, ArH),
7. 50-7.57(4H, m, ArH), 7. 64- 7. 67(1H, m, ArH),
8. 04C2H, d, J-7Hz, ArH).
実施例 45
13- 0- [3- (tert-ブトキシカルボニルァミノ） - 2-ヒ ドロキン- 3-フエニルプロピ ォニル] - 10 - 0- [4- (ィソプロピルァミノカルボニルメチル）ピペラジノカルボ二 ル]- 10-デァセチルバッカチン【Π (化合物 45)
実施例 44の化合物 （22 mg, 0. 019 國 o ） を用い、 実施例 6と同様に反応、 後 処理して、 無色結晶の標記化合物 （3 mg, 15%) を得た。
Ή-NMR (CDC 3) (5 : 1. 14C3H, s, C16 or C17- Me),
1. 18(3H, s, isopropyl-Me), 1.20(3H, s, isopropyl-Me),
1. 26C3H, s, C16 or C17-Me), 1. 33C9H, s, t- Bu)，
1. 67C3H, s. C19- e), 1. 85-1. 9K1H. m, C6-H). 1.88C3H. s, C18- Me),
2. 30 (2H. m, C14-H), 2.38 (3H, s， C4 - 0Ac)， 2. 45-2.75 (5H, m) .
3. 06C3H, s), 3. 47-3. 70(4H. m), 3. 79C1H, d, J=7Hz, C3 - H),
4. 11 (1H， m, isopropyl-CH), 4. 17(1H， d, J=8Hz, C20-H),
4. 30 1H, d, J=8Hz, C20-H), 4. 44(1H, dd. J=7, 11Hz, C7-H), 4. 63(1H, br-s, C2' - H), 4. 96(1H. d, J=8Hz, C5-H . 5. 27(1H, m),
5. 37C1H, d, J=9Hz, C3' - H), 5. 66C1H, d, J=7Hz. C2-H),
6.25 (1H, t. J=8Hz. C13-H), 6. 27(1H, s, CIO- H), 6.88(1H, br-s), 7.26-7. 41 (5H, m. ArH), 7. 48-7. 52(2H, m, ArH).
7. 60-7. 62(1H, m, ArH), 8. 1K2H, d, J=7Hz, ArH).
SI -MS m/z ： 1019 [M+H] +
実施例 46
10 - 0 - [3- {4- (イソプロピルァミノカルボニルメチル）ピペラジノカルボ二ル} プロピオ二ル] - 7-0-トリエチルシリル- 10-デァセチルバッカチン Π Ι (化合物 46)
1) 3 - [4 -（ィソプロピルァミノカルボニルメチル）ピペラジノカルボニル]プロピ オン酸 （0. 33 g, 1. 2 隱 o ) と DCC (309 mg, 1.5 讓 o ) 及び 4-ニトロチォフエ ノール （0. 23 g, 1.5 瞧 o > から実施例 17, 1) と同様に反応、 後処理して、 S- 4 -二トロフエニル 3- [4- (ィソプロピルァミノカルボニルメチル）ピペラジノカ ルポニル]プロパンチォェ一ト （ 0. 41 g, 81 %) を得た。
1 R (CDC ） 5 : 1. 15(6H, d. J=7Hz), 2. 49(4H, m).
2. 70 (2H, t, J=6Hz), 2. 97(2H, s), 3. 06C2H, t, J=7Hz),
3. 48(2H t, J=5Hz), 3. 62C2H, t. J=5Hz), 4.08(1H, m). 6. 74(1 H, s), 7. 60(2H, d, J=9Hz). 8.2K2H, d, J=9Hz).
2) 7-0-トリェチルシリル- 10-デァセチルバッカチン Ι Π (66 mg, 0. 16 mmo^) と n-ブチルリチウムへキサン溶液 （0. 14 隱 o ) 及び上記チォエステル （59 mg, 0. 14 瞧 0 から実施例 17, 2) と同様に反応、 後処理して、 標記化合物 （89 mg, 97%) を得た。
Ή-NMR (CDC^ 3) 5 : 0. 58C6H, m). 0. 92(9H， t， J=8Hz), 1.04C3H, s),
1. 17C3H, s), 1. 18(6H， d, J=7Hz). 1. 68C3H, s), 1.87C1H, m),
2. 18(3H, s). 2.29 (3H, s), 2.50-2. 95C9H, m), 3.00(2H, s), 3. 6K4H, m)， 3. 80(1H, d， J=7Hz, C3- H), 4. lKlH, m)， 4. 14(1H, d， J=9Hz, C20-H), 4. 30(1H, d, J=8Hz, C20- H),
4. 48(1H, dd. J=10, 7Hz, C7-H), 4. 85C1H, s. C13-H),
4. 90C1H, d. J=8Hz . C5-H). 5. 63(1H. d, J=7Hz, C2-H).
6. 45C1H, s, C10-H), 6.8K1H, s), 7. 48(2H, t， J=8Hz).
7. 60(1H, t, J=7Hz), 8. 1K2H, d, J=7Hz).
実施例 47
13-0- (3-ベンジルォキンカルボニル- 2， 2-ジメチル -4-フエニル- 5-ォキサゾリ ジンカルボニル）一 10-0 - [3- { 4 -(イソプロピルアミノカルボ二ルメチル）ピぺラジ ノカルボ二ル} プロピオ二ル] - 7-0-卜リエチルシリル- 10-デァセチルバッカチン I I I (化合物 7)
実施例 46の化合物 （85 mg, 0. 09 圆 o ) をトルエンに溶かし、 3-ベンジルォ キシカルボニル -2, 2-ジメチル- 4-フエニル- 5-ォキサゾリジンカルボン酸 （164 mg, 0. 47 謹 0 、 DCC (97 mg, 0. 47 國 o 及び DMAP (5 mg) を加え室温で 2日 間撹拌した。 実施例 18と同様に後処理し、 シリカゲルカラムクロマトグラフ法 (ク π口ホル厶 -メタノール混液 [97:3] ) により精製して、 標記化合物 （113 mg, 99%) を得た。
Ή-NMR (CDC ^ 3) 5 : 0. 55C6H, m), 0. 9K9H, t. J=8Hz), 1. 18(6H, d. J=7Hz)， 1. 19C3H, s), 1.26C3H, s)， 1. 65C3H, s), 1.77C3H, s), 1. 82(3H, s), 1. 90C3H, s)， 2.04C3H, s), 2. 18C3H, s), 1. 60-2.20 (4H, m),
2. 69 (4H. m)， 2. 70 (2H, m), 2. 82(2H, m), 3. 00(2H, s), 3. 60(4H, m), 3.78C1H, d, J=7Hz, C3-H), 4. 09(1H. m)， 4. 10(1H, d, J=8Hz ，C20- H), 4.24C1H, d, J=8Hz , C20-H)， 4. 44(1H， dd, J=10, 7Hz, C7-H),
4.5K1H, d, J=6Hz), 4.55(1H, s), 4.87C1H, d, J=9Hz. C5-H),
4. 80-5. 10(2H, br), 5. 55(1H, s), 5. 64(1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.22C1H. t, J=8Hz, C13- H). 6. 42(1H, s, CIO- H), 6. 76(1H, br). 6.85C1H, br), 7.21-7.46C9H, m), 7.48(2H, t, J=7Hz).
7.62C1H, t, J=7Hz), 8.04(2H, d. J=7Hz).
実施例 48
13 - 0- [3- (tert-ブトキンカルボニルアミノ） -2-ヒ ドロキシ _3-フヱニルプロピ ォニル] - 10 - 0 - [3 - {4 -（イソプロピルァミノカルボニルメチル）ピペラジノカルボ 二ル} プロピオ二ル]- 10-デァセチルバッカチン III (化合物 48)
実施例 47の化合物 （85 mg, 0.067讓 o » をエタノール （8 τηβ) に溶かし、 0.1 Ν塩酸 （8 mi) を加え室温で 23時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残留物 にク口口ホルムを加え、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄した。 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下溶媒を留去し、 残留物にメタノール （5 r ) 、 水 （0.5 τηβ) 及び 10%パラジウム炭素 （18 mg) を加え水素ガス雰囲気下、 常温 常圧で 2 時間撹拌した。 反応混合物をセライトを敷き詰めたグラスフィルターで 濾過し、 濾液を濃縮した後、 残留物に塩化メチレン （10 md) を加え溶解させ、 S- tert-ブトキシカルボニル- 4. 6-ジメチル- 2-メルカプトピリ ミジン （19 mg, 0.08 國 0 及びトリエチルァミ ン （8 mg, 0.08 mmo^) を加え室温で 23時間、 さ らに 40°Cで 6 日間撹拌した。 実施例 19と同様に後処理し、 シリカゲルカラ厶ク 口マトグラフ法 （クロ口ホルム-メタノール混液 [97:3]) により粗精製した。 さ らに逆相の高速液体カラムクロマトグラフ法 （溶出液： lO mM リン酸二水素カリ ゥム -ァセトニトリル [1:1]) により精製して、 標記化合物 （24 mg, 33 %) を得 た。
'Η-隱 (CDC ）<5： 1.12C3H, s), 1.20C6H, br), 1.24C3H, s)， 1.3K9H, s), 1.65C3H, s)， 1.83C3H, s), 2，35(3H, s). 2· 23-3.20(1 OH, br),
3.24-3.75 (5H, br), 3.79(1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.10(1H, m),
4.14(1H, d, J=9Hz, C20-H), 4.28(1H, d, J=9Hz. C20-H).
4.36C1H, br, C7- H), 4.69(1H, s. C2'-H)， 4.93C1H, d, J=8Hz, C5-H), 5.24C1H, br), 5.35(1H, d, J=10Hz, C3' - H)， 5. 65(1H, d, J=7Hz, C2-H), 6.2K1H, br, C13-H), 6.28(1H, s, CIO- H). 6. 79C1H. s). 7. 35(5H, m), 7. 48 (2H. t, J=8Hz). 7.59C1H, t, J=7Hz), 8. 09(2H, d, J=7Hz).
SI -MS m/z ： 1075 [■] +
実施例 49
10 - 0 - [ {4- (ィソプ αピルァミノカルボニルメチル）ピペラジノカルボ二ルォキ シ} ァセチル] -7-0-トリェチルシリル- 10-デァセチルバッカチン Ι Π (化合物 49 )
1) [4- (ィソプロピルァミノカルボニルメチル）ピペラジノカルボニルォキシ]醉 酸 （170 mg， 0, 6 隱0 と DCC (0. 17 g, 0. 8 議 o > 及び 4-ニトロチォフエノー ル （0. 17 g, 0. 8 mmo^) から実施例 17, 1) と同様に反応、 後処理して、 S-4-二 トロフエニル [4- (イソプロピルァミノカルボニルメチル）ピペラジノカルボ二 ルォキン]メタンチォエート （187 mg, 73%) を得た。
Ή-NMR (CDC^ 3) 5 : 1. 17C6H, d. J=7Hz), 2.57(4H, t, J=5Hz), 3. 02C2H, s)， 3. 63C4H, d, J=16Hz), 4. lKlH, m), 4. 96C2H, s), 6. 80(1H, s),
7. 6K2H. d, J=9Hz), 8.27C2H. d, J=9Hz).
2) 7-0-トリェチルシリル- 10-デァセチルバッカチン I I [ (135 mg, 0.2 睡 oi) と n -ブチルリチウムへキサン溶液 （0.24 國 o ) 及び上記チォエステル （134 mg,
0. 32 画 0 ） から実施例 17， 2) と同様に反応、 後処理して、 標記化合物 （0. 16 g, 100 % ) を得た。
'H-NMR (CDC 3) (5： 0.59(6H, m), 0.92(9H, t, J=8Hz), 1. 04C3H, s).
1. 16C3H. s), 1. 18(6H, d， J=7Hz), 1. 68C3H, s). 1. 9K1H, m)，
2. 10(1H, m), 2. 17(3H, s), 2.28(3H, s)， 2.5K5H, m). 3.00(2H, s), 3. 59C4H. m)， 3.86(1H, d, J=7Hz, C3-H), 4. 10(1H, m),
4. 14C1H. d, J=9Hz, C20- H)， 4. 30(1 H, d, J=8Hz, C20- H),
4. 49(1H. dd. J=10, 7Hz, C7- H)， 4. 76(2H, m), 4.83C1H, s, C13— H). 4. 95C1H, d, J=9Hz, C5- H)， 5. 62(1H, d, J=7Hz, C2- H), 6. 48(1H, s， C10-H), 6. 83(1H, s). 7. 48 (2H, t, J=8Hz),
7. 6K1H, t, 7Hz), 8. 10 (2H, d, J-7Hz).
実施例 50
13-0-(3-べンジルォキシ力ルポニル- 2, 2-ジメチル- 4-フェニル -5-ォキサゾリ ジンカルボニル） - 10 - [ {4 -（ィソプロピルァミ ノカルボニルメチル）ピペラジノカ ルボニルォキシ} ァセチル] -7-0-ト リエチルシリル- 10-デァセチルバッカチン [ I I (化合物 50)
実施例 49の化合物 （155 mg, 0. 17 mmo ) と 3 -べンジルォキシカルボニル- 2, 2 - ジメチル- 4-フエニル- 5-ォキサゾリジンカルボン酸 （131 mg, 0. 37 画 0 ) 、 DCC (76 mg. 0. 37 睡 o 及び DMAP (5 mg) から実施例 18と同様に反応、 後処 理して、 標記化合物 （200 mg. 93%) を得た。
Ή-NMR (CDC 3) (5： 0. 56C6H, q, J=8Hz), 0. 9K9H, t, J=7Hz).
1. 19(12H, s), 1. 69C3H, s), 1. 77C3H, s), 1. 82C3H, s), 1. 9K3H. s), 2. 06(3H, s), 1. 60-2. 20 (4H, m), 1. 55-2. 10(4H, m)，
2. 16(2H, d. J=9Hz). 2. 52(4H, m. br). 3. 00 (2H, s)， 3. 59(4H, m), 3. 77C1H. d. J=7Hz, C3-H), 4. 08C1H, m), 4. 10(1H. d, J=9Hz. C20-H), 4. 25(1H. d, J=8Hz, C20- H), 4. 45(1H. dd, .1=10, 6Hz. C7 - H),
4. 5K1H. d, J=6Hz). 4. 87(1H, d, J=8Hz, C5-H).
4.75-4. 97(4H, m, br), 5. 25C1H, s), 5. 64(1H, d, J=7Hz, C2-H).
6. 22(1H, t, J=9Hz, C13-H), 6. 45C1H, s， C10-H), 6. 77(1H, br),
6. 80C1H, br), 7. 23-7. 47(9H, m). 7. 50 (2H, t, MHz),
7. 63(1H. t. J=7Hz), 8. 03C2H, d， J=7Hz).
実施例 51
13 - 0- [3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ） -2-ヒ ドロキシ- 3 -フエニルプロピ ォニル ]- 10 - 0- [ {4 -（ィソプロピルァミノカルボニルメチル）ピペラジノカルボ二 ルォキン） ァセチル] -10-デァセチルバッカチン I[I (化合物 51)
実施例 50の化合物 （72 mg, 0.057議 0 をエタノール （6 nH) に溶かし、 0.1 N塩酸 （6 mf) を加え室温で 9時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し残留物に クロ口ホルムを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下溶媒を留去し、 残留物にメタノール （10 ηβ) 、 水 （1 τηβ) 及び 10%パラジウム炭素（30 mg) を加え水素ガス雰囲気下、 常温常 圧で 6時間撹拌した。 反応混合物をセライトを敷き詰めたグラスフィルターで濾 過し、 濾液を濃縮した後、 残留物に塩化メチレン ( m ) を加え溶解させ、 S - tert-ブトキシカルボ二ル- 4, 6-ジメチル- 2-メルカプトピリ ミジン （15 rag. 0.06謹 o ) 及びト リエチルァミ ン （6 mg, 0.06隱 o ) を加え室温で 2 日間撹拌 した。 実施例 19と同様に後処理して、 標記化合物 （11 mg, 18 %) を得た。 Ή-N R (CDC 3)5： 1.19(3H, s). 1.22(6H, br). 1.26C3H, s). 1.34C9H, s).
1.69C3H, s), 1.87C3H, s), 2.37(3H, s), 2.26-2.55(5H, m),
2.99C2H, s), 3.30- 3.75(5H, br). 3.79(1H, d, J=7Hz, C3- H),
4.16(1H, d, J=9Hz, C20-H) 4.09(1H, m)， 4.30(1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.38(1H, br, C7 - H). 4.62(1H, s, C2 - H), 4.69 - 4.90(2H， br),
4.94(1H， d. J=8Hz, C5- H)， 5.26C1H, s)， 5.35C1H, d, J^lOHz, C3'-H), 5.67C1H. d， J=7Hz, C2- H)， 6.22(1H, t, J=9Hz. C13-H),
6.37C1H, s, C10-H), 6.82(1H, br), 7.38 (5H, m), 7.50(2H, t， J=8Hz), 7.61 (1H, t, J=7Hz), 8.1K2H, d, J=7Hz).
SI -MS m/z ： 1077 闘 +
以上の実施例 1〜 5 1で得た化合物を次の表 1〜 7に示す。 1
Figure imgf000060_0001
化合物番号 Β - Α- Ε Ζ
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000061_0001
表 3
Figure imgf000062_0001
化合物番号 B-A- E Z
Figure imgf000062_0002
ΐ 9
Figure imgf000063_0001
Z a -v-a
Figure imgf000063_0002
拏 l£ Z0/L6 r/IOd 9ひ ZO/86 OAV 表 5
Figure imgf000064_0001
化合物番号 B - A - E Z
Figure imgf000064_0002
a69o0/x〕d卜 6fc7：
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
参考例 1
13-0- (3-ベンジルォキシカルボニル- 2, 2-ジメチル- 4-フエニル- 5-ォキサゾリ ジンカルボ二ル）- 7-0-トリエチルシリルバッカチン III (化合物 52)
7 - 0-トリェチルシリルパッカチン II ί (1.39 g, 1.99國 0 、 ジメチルァミノ ピリジン （DMAP, 122 mg, 1.00 mmoi)及びジシクロへキシルカルポジイ ミ ド (DCC. 1.31 , 6.37 mrno ) の混合物に、 3-ベンジルォキンカルボニル- 2, 2- ジメチル- 4-フエニル- 5-ォキサゾリジンカルボン酸 （2.12 g, 5.96睡 o の乾 燥トルエン溶液 （140 mO を加え、 アルゴンガス雰囲気下 80°Cで 2 時間攪 拌した。 不溶物をセライトパッ ドを用いて濾去し、 濾液部を減圧下に乾固した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 （クロ口ホルム— n-へキサン混液 [1:1→2:1]) により精製し、 無色粉末の標記化合物 （1.79 g, 87%) を得た。 IR (KBr)： 3480, 2950, 1715, 1240cm-'.
Ή-N R (CDC 3) (5: 0.51-0.65(6H, m, Si - CH2X3),
0.92(9H, t， J=8Hz, S1-CH2CH3 x3), 1.19C3H, s, C - 16 or C- 17),
1.22C3H, s， C-16 or C-17), 1.66C3H, s, C- 19)， 1.70C1H, s, C - 1:0H),
1.78C3H, br- s, oxazolidine-CHs), 1.83(3H， br- s. oxazol idine-CH3).
1.81- 1.90(1H, m， C-6a), 1.90C3H, s, C-10:0C0CH3),
2.05(3H, d, J=lHz， C-18). 2.12-2.22(2H, m. C- 14).
2.18C3H, s， C-4:0C0CH3). 2.45-2.55(1H, m, C—6b),
3.78(1H, d, J=7Hz. C- 3), 4.10C1H, d, J= 8Hz. C- 20a),
4.24C1H, d, J=8Hz, C- 20b)， 4.45(1H, dd, J=7, 11Hz, C- 7),
4.5K1H, d, J=6Hz, 0漏 lidine-C- 4 or C - 5),
4.80-5.12(2H, br, Ph- CH20). 4.88(1H. dd, J=2, 8Hz, C-5).
5.23(1H， br-d, J=6Hz, oxazol idine-C-4 or C-5),
5.65C1H, d, J=7Hz, C- 2), 6.22(1H, br- 1， J=9Hz, C - 13).
6.44C1H, s, C-10), 6.67-6.90(1H, br, Ph), 7.08- 7.68(7H， m' Ph), 8. 04(2H, dd, J=l. 8Hz, Ph(o)).
実施例 52
13-0 - [3 -（4-ジメチルァミノ ピペリジノカルボニルァミ ノ）-2-ヒ ドロキシ- 3 -フ ェニルプロピオ二ル]- 7-0- I、リエチルシリルパッカチン【 11 (化合物 53)
参考例 1の化合物 （100 mg, 0.096 讓 0 をメタノール （10 mi) と水 （1 mi) の混液に溶解し、 これに 10%パラジウム炭素 （50 mg) を加え、 水素ガス雰囲気 下室温で 1. 5 時間激しく攪拌した。 原料の消失を薄層クロマトグラフで確認後、 触媒をセライ 卜パッ ドを用いて濾去し、 濾液をモレキュラシ一ブ 3 Aで乾燥した。 モレキュラシ一ブを濾去し、 減圧下に乾固、 乾燥 (40-50 °C) して無色粉末の 13 - 0-(3-アミノ- 2-ヒ ドロキシ- 3-フヱニルプロピオ二ル）- 7-0 -トリエチルシリルバ ッカチン Π Iを得た。 この粗生成物は精製することなく次の反応に使用した。 Ή-N R (CDC ^ 3) δ : 0.50-0. 64(6H. m, Si-CH2 x3),
0. 92(9H, t. J=8Hz, $i-CH2CH3 x3). 1. 18(3H, s, C- 16 or C- 17),
1. 22(3H, s, C - 16 or C- 17), 1. 67C3H, s， C- 19).
1. 81-1. 93(1H, m， C-6a), 2. 02(3H. s, C- 18),
2. 18C3H, s， C-10:0C0CH3), 2.25(3H, s, C- 4:0COCH3)，
2. 45-2.58(1H, m, C- 6b), 3.77(1H, d, J=7Hz, C- 3),
4. 13(1H, d. J=8Hz, C- 20a), 4.27(1H, d， J=8Hz. C- 20b),
4. 32(2H, m, C - 2' and C- 3' )' 4. 44(1H, dd, J=7， 11Hz, C- 7)，
4. 9K1H, d， J=8Hz, C- 5), 5. 64(1H, d, J=7Hz, C- 2),
6. 12(1H, br-t, J=10Hz, C- 13), 6.44C1H. s, C-10).
7.22-7. 68(8H, m, C- 3' -Ph and C_2-Bz(m, p)),
8. 06(2H, dd, J=2, 9Hz, C- 2- Bz(o)).
上記反応で得られた化合物を乾燥ピリジン （10 ηύ) に溶解し、 これに 4-ジメ チルァミノピペリジノカルボニルクロリ ド （22 mg, 0. 12讓 0 ） を加え室温で 20 -24 時間攪拌した。 溶媒を低温 （ca. 30°C) で減圧下に留去し、 残留物をクロ口 ホルムに溶解して 7%炭酸水素ナトリゥム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄した。 クロロホルム層を硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下に乾固して残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフ法 （クロ口ホルム一メタノール混液 [9 : 1 ] ) により精製 し、 淡黄色粉末の標記化合物 （14 mg, 14 % ) を得た。
Ή-NMR (CDC ^ 3) 5： 0.50-0. 66C6H. m, Si-CH2 3),
0. 93C9H, t, J=8Hz, Si-CH2CH3 x3). 1. 10- 1. 35(2H, m).
1.24C3H, s, C - 16 or C- 17)， 1. 25C3H. s, C - 16 or C- 17).
1. 65-1. 75(1H, br), 1.7K3H, s， C - 19), 1. 81 - 2.21(4H, m).
1. 98(3H, d, J=lHz, C- 18), 2. 10(6H. br_s. -N(CH3)2),
2. 18(3H, s, C-10:0C0CH3), 2.27-2. 58 (4H, m),
2. 52(3H, s. C-4 :0C0CH3). 2.85(1H, br- 1, J=13Hz),
3. 74(1H, br-d, J=13Hz). 3.80C1H, d, J=7Hz, C- 3),
3. 99C1H, br-d. J=13Hz), 4.26C1H, d, J=9Hz, C- 20a),
4. 3K1H, d， J=9Hz, C- 20b), 4. 47(1H, dd, J=7, 11Hz, C- 7),
4. 76C1H, d, J=3Hz, C- 2' ), 4. 92(1H, dd, J=2, lOHz, C— 5),
5. 49C1H, br-d, J=9Hz, CONH), 5.56C1H, dd, 3. 9Hz, C- 3' ),
5. 69(1H, d, J=7Hz, C- 2)， 6. 39C1H, br-t, J=9Hz. C - 13),
6. 42C1H, s, C- 10), 7.27-7. 60C8H, m， C- 3' -Ph and C- 2- Bz(m, p)), 8. 15(2H, dd, J=2, 9Hz, C- 2- Bz(o)).
実施例 53
13 - 0- [3- (4 -ジメチルァミノピペリジノカルボニルァミノ）- 2 -ヒドロキシ _3 -フ ェニルプロピオニル]バッカチン Π【 （化合物 54)
実施例 52の化合物 （14 mg, 0.014圃 o > をエタノール （1. 4 nil) に溶解し、 0 でで攪拌しながらこれに 0. 1 N塩酸 （1. 4 m6) を加え 4 日間攪拌した。 反応混 合物にクロ口ホルム及び 7 %炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。 クロ口 ホルム層を分取し、 飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下 に乾固し粗生成物を得た。 粗生成物を逆相の高速液体カラムクロマ卜グラフ 法 （溶出液： 10 mM リン酸二水素カリウムーァセトニトリル混液 [7:4]、 検出： 225nm ) により精製し、 目的化合物の画分を集め、 これにクロ口ホルム及び 7 % 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。 クロ口ホルム層を分取し、 飽和食塩 水で洗浄した後無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下に乾固して無色固体の標記 化合物 (5 mg， 42%) を得た。
Ή-NMR (CDC 3) <5： 1. 10-1. 35(2H, m), 1.24C3H, s. C - 16 or C - 17).
1.25C3H, s, C- 16 or C- 17), 1.50-1.72(1H, br), 1. 69C3H, s, C - 19), 1. 79-2. 60(8H. m), 1. 86C3H, d, J=lHz, C- 18),
2.2 (9H. s, - N(CH3) 2 and C - 10:0C0CH3), 2. 50(3H, s. C - 4:0C0CH3), 2. 84(1H, br-t, J=13Hz), 3. 78 (1H, d, J=7Hz, C- 3)， 3. 82(1H, br-d, J=l 3Hz), 4.04C1H, br-d, J=13Hz). 4.25C1H, d， J=9Hz. C- 20a)，
4. 3K1H, d, J=9Hz. C-20b), 4. 42(1H. dd, J=7. llHz, C- 7),
4. 74UH, d, J=3Hz. C- 2' ), 4. 95(1H, dd, J=2, 10Hz， C- 5),
5. 53C1H, dd, J=3, 9Hz. C~3' ). 5. 58-5. 72C1H, br, CONH),
5. 68(1H, d, J=7Hz, C- 2), 6.27(1H, s， C- 10),
6. 39(1H, br-t, J=9Hz, C - 13),
7.27-7. 62C8H, m， C-3' - Ph and C- 2- Bz (m, p)).
8. 15(2H. dd, J=2. 9Hz. C - 2- Bz(o)). SI -MS m/z ： 904 闘 +
実施例 54
13 - 0- [3-(4-ジプロピルァミノピペリジノカルボニルァミノ） -2-ヒドロキシ -3 -フェニルプロピオ二ル] - 7-0-トリェチルシリルパッカチン ί Π (化合物 55)
4-ジプロビルァミノピペリジノカルボニルクロリ ド （29 mg, 0. 12 mmoi) を用 レ、、 実施例 52と同様に反応、 後処理して無色固体の標記化合物 （17 mg, 17 %) を得た。
Ή-NMR (CDC 3) <5 : 0.50-0.64C6H, m, Si-CH2 x3), 0. 8K6H, t, J=7Hz. -NCH2CH2CH X2).
0. 92(9H, t, J=8Hz, Si- CH2CH3 x3)， 1. 13- 1.50(7H, m),
1. 19(3H， s， C- 16 or C- 17)， 1. 23C3H, s, C - 16 or C- 17),
1. 65- 1. 78(1H, br), 1. 69C3H, s, C - 19), 1.83- 1. 97(1H, m)，
1. 93C3H, d, J=lHz, C- 18)， 2. 13-2. 82C9H, m),
2. 18C3H, s, C- 10:OCOCH3), 2. 2(3H. s, C- 4:0C0CH3),
3. 79 (1H, d, J=7Hz， C-3), 3.86C1H, br- d. J=13Hz),
3. 97C1H, br-d. J=13Hz). 4. 19(1H, d, J=8Hz. C- 20a),
4.29C1H, d, J=8Hz, C- 20b), 4. 45(1H, dd, J=7， 11Hz, C- 7),
4. 70C1H, d, J=3Hz, C— 2' ), 4. 9K1H. dd, J=2, lOHz, C- 5),
5. 37C1H, br-d, J=9Hz, CONH), 5. 48C1H, dd, J=3, 9Hz, C- 3' ),
5. 68C1H, d, J=7Hz, C- 2), 6.22(1 H, br-t, J=9Hz, C- 13),
6. 42(1H, s, C-10), 7.27-7. 63 (8H. m, C- 3' - Ph and C- 2- Bz(m, p)), 8. 12(2H, dd, J=2, 9Hz. C - 2 - Bz(o)).
実施例 55
13- 0-[3 -（4 -ジプロピルァミノピペリジノカルボニルァミノ）- 2-ヒドロキシ- 3 -フエニルプロピオニル]バッカチン Π【 （化合物 56)
実施例 54の化合物 (17 mg， 0. 016睡 をエタノール (1, 7 mi) に溶解し、 0 でで攪拌しながらこれに 0. 1 N塩酸 （1. 7 τηβ) を加え 3 日間攪拌した。 実施例 53と同様に後処理、 精製して無色固体の標記化合物 （10 mg， 63 %) を得た。 'Η- NMR (CDC 3) (5 : 0. 90(6H, t, J=7Hz， -NCH2CH2 CH3 x2),
1. 1 K2H, br-s), 1. 18- 1.48(4H, m). 1. 24(3H, s, C - 16 or C- 17),
1.26C3H, s, C-16 or C- 17), 1. 50-2. 15C7H, m), 1. 68(3H. s. C-19).
1. 83C3H, s, C-18), 2. 19-2. 82(6H, m), 2. 24 (3H, s， C-10:0C0CH3),
2. 44C3H, s, C-4:0C0CH3). 3.78C1H. d, J=7Hz, C-3),
3. 97-4. 33C2H, br), 4. 19(1H, d， J=8Hz, C- 20a)， 4. 30C1H, d, J=8Hz, C- 20b), 4. 4K1H, dd, J=7. 11Hz, C-7),
4. 68C1H, d, J=4Hz, C-2' ), 4. 95(1H, dd, J=2, lOHz, C - 5),
5. 6(1H, dd. J=4. 9Hz, C- 3' ), 5. 66(1H, d. J=7Hz, C-2\
6. 26(1H. br-t, J=9Hz, C- 13), 6. 27(1H, s, C- 10),
7. 24-7. 65(8H, m, C- 3' - Ph and C - 2-Bz(m， p)),
8. 14C2H, dd, J=l, 8Hz. C - 2- Bz(o)). SI -MS m/z ： 960 [M+H] +
実施例 56
13- 0 - [2-ヒ ドロキシ- 3-フヱニル- 3- (4-ピペリジノ ピペリジノカルボニルアミ ノ）プロピオニル] -7-0-トリエチルシリルバッカチン [ I I (化合物 57)
4 -ピペリジノ ピペリジノカルボニルクロリ ド （PPC, 24 mg. 0. 11 瞧 o > を用 い、 実施例 52と同様に反応、 後処理して黄色固体の標記化合物 （35 mg, 34 %) を得た。
Ή-NMR (CDC ^ 3) 5： 0.51-0. 65 (6H, m. Si- CH2 x3),
0. 92(9H, t, J=8Hz, Si-CH2CH3 x3), 1.2K3H, s, C-16 or C- 17), 1. 24C3H, s, C-16 or C- 17).
1. 20-2. 88C21H. m. pp, C-6a. C-6b and C-14), 1. 70C3H. s. C- 19),
1. 95(3H, s, C-18). 2. 18(3H, s, C- 10:0C0CH3 )，
2. 45C3H, s, C-4:0C0CH3). 3. 79(1H, d, J=7Hz, C- 3),
3. 84(1H， br-d, J=12Hz, pp), 4. 00C1H, br- d, J=12Hz， pp),
4.2K1H, d, J=8Hz, C~20a). 4.30(1H. d, J=8Hz. C~20b),
4. 46UH, dd, J=7, 11Hz, C-7), 4.7K1H. d, J=3Hz. C-2' ).
4. 92C1H, dd, J=l, 10Hz, C- 5), 5. 4K1H, br-d, J=9Hz. CONH),
5. 50C1H, dd, J=3. 9Hz， C-3' ), 5. 68(1H, d, J=7Hz. C-2),
6.28(1H, br-t. J=9Hz. C- 13), 6.42(1H, s, C - 10).
7.27-7. 43C5H, m, C-3' -Ph ), 7. 47- 7. 63(3H， m, C - 2- Bz(m， p))，
8. 12C2H, dd, J=2. 9Hz. C- 2_Bz(o)). 実施例 57
13- 0-[2 -ヒ ドロキシ -3 -フヱニル- 3- (4-ピペリジノピペリジノカルボニルアミ ノ）プロピオニル]パッカチン【1【 （化合物 58)
実施例 56の化合物 （33 mg, 0. 031 mmo ) をエタノール （4 mi に溶解し、 0 °Cで攪拌しなからこれに 0. 1 N塩酸 （4 τηβ) を加え 4 日間攪拌した。 実施例 53と 同様に後処理、 精製して淡黄色固体の標記化合物 （24 mg, 83 % ) を得た。 Ή-NMR (CDC ^ 3) (5 : 1. 1 K3H. s, C- 16 or C- 17)，
1. 23C3H, s, C-16 or C- 17),
1.20-2.83C21H, m. pp， C- 6a, C- 6b and C- 14), 1. 68C3H, s. C- 19),
1. 83C3H, s, C-18), 2.24 (3H, s, C-10:0C0CH3),
2. 45C3H, s, C-4:0C0CH3). 3.77(1H, d, J=7Hz, C-3)，
3. 97C1H, br-d, J=12Hz, pp), 4. lKlH, br- d, J=12Hz， pp),
4. 20C1H, d, J=8Hz, C-20a), 4.30(1H, d, J=8Hz, C- 20b).
4. 40C1H. dd, J=7, 11Hz, C-7), 4. 69(1H, d, J=3Hz, C- 2' ).
4. 94C1H, dd. J=l, 10Hz. C- 5), 5. 6(1H, dd, J=3. 9Hz, C- 3' ),
5. 65C1H, d, J=7Hz, C- 2), 5. 70- 6. 02(1H， br, CONH),
6. 26C1H, s, C - 10), 6. 30(1H, br - 1, J=9Hz, C- 13)，
7. 25-7. 43C5H, m， C - 3' - Ph), 7.48- 7. 64(3H， m, C- 2 - BzOii, p))，
8. 13C2H, dd, J=2, 9Hz. C- 2- Bz(o)).
Sf- S m/z ： 944 [M+H]+
実施例 58
13- 0- [2 -ヒ ドロキシ- 3 -フヱニル -3-(4-ピロリジノ ピペリジノカルボニルァミ ノ）プロピオニル] - 7 - 0 -トリエチルシリルバッカチン 1【〖 (化合物 59)
4 -ピロリジノ ピペリジノカルボニルクロリ ド （25 mg, 0. 12 瞧 o ) を用い、 実 施例 52と同様に反応、 後処理して淡黄色固体の標記化合物 U5 mg, 15 % ) を得 た。 Ή-NMR (CDC 3) 5 : 0.50-0. 65(6H, m， Si - CH2 x3),
0. 93(9H, t, J=8Hz， Si-CH2CH3 x3), 1. 18(3H. s, C- 16 or C- 17),
1.22C3H. s, C- 16 or C- 17), 1.26C2H. br - s, pi p).
1. 63-2.58C16H, m, pip, pyr, C- 6a, C- 6b and C- 14).
1. 72C3H, s, C-19), 1. 99C3H, d, J=lHz, C- 18)，
2. 18C3H, s， C-10:OCOCH3). 2.55(3H, s, C- 4:0C0CH3),
2. 88C1H, br - 1, J=13Hz). 3.58-3. 73(1H, br- m),
3. 79(1H. d, J=7Hz, C-3), 3. 98-4. 02(1H, br-m),
4. 28C1H, d, J=8Hz. C- 20a), 4. 3K1H. d, J=8Hz, C-20b\
4. 47(1H, dd, J=7, 11Hz, C- 7)， 4. 77(1H, d. J=2Hz, C_2' ),
4. 93(1H, dd, J=2, 10Hz, C-5), 5. 43- 5. 56(1H, br, CONH),
5. 57(1H, dd. J=2, 9Hz, C-3' ), 5. 67(1H, d, J=7Hz. C-2),
6. 4K1H, br-t, J=9Hz, C- 13), 6. 4K1H. s， C- 10),
7. 27-7.57(8H, m. C~3' -Ph and C-2-Bz(m, p)).
8. 15C2H, dd, J=2, 8Hz， C- 2-Bz(o)).
実施例 59
13 - 0 - [2 -ヒ ドロキシ- 3-フエ二ル- 3 -（4 -ピロリジノ ピペリジノカルボニルアミ ノ）プロピオニル]パッカチン Π【 （化合物 60)
実施例 58の化合物 （15 mg. 0.014 删 o ) をエタノール （1.5 ) に溶解し、 0 °Cで攪拌しながらこれに 0. 1 N塩酸 （1.5 md) を加え 4 日間攪拌した。 実施例 53と同様に後処理、 精製して無色固体の標記化合物 （9 mg. 65%) を得た。 】H -画 (CDC ） (5 : 1. 09C3H, s, C- 16 or C-17).
1.22C3H, s， C- 16 or C-17), 1.25C2H, br- s, pip),
1. 40-2.95(17H, m. pip, pyr, C-6a, C- 6b and C- 14).
1. 68(3H, s, C-19), 1. 85C3H, d, J=lHz, C- 18),
2.23C3H, s， C-10:0C0CH3), 2. 48(3H, s, C- 4:0C0CH3), 3. 77(1H, d， J=7Hz, C - 3), 3.90-4.20(2H, br- m),
4. 23C1H, d, J=8Hz, C - 20a), 4.29C1H, d, J=8Hz, C-20b),
4. 4K1H, dd, J=7, l lHz. C - 7), 4. 7K1H, d, J=3Hz, C - 2' ),
4. 94C1H, dd, J=2， lOHz, C— 5), 5. 5K1H, dd, J=3, 9Hz. C— 3' ),
5. 65(1H, d， J=7Hz, C- 2)， 6.26(1H, s, C— 10),
6.34(1H, br-t, J=9Hz, C- 13).
7.24-7. 62C8H, m, C- 3' - Ph and C- 2-Bz(m, p)),
8. 14(2H. dd, J=2, 9Hz, C- 2- Bz(o)).
S[-MS m/z ： 930 [M+H] +
実施例 60
13- 0- [2-ヒ ドロキシ- 3- (4 -モルホリノピペリジノカルボニルアミノ） -3-フエ二 ルプロピオ二ル] - 7-0-卜リエチルシリルパッカチン 11【 （化合物 61)
4-モルホリノピペリジノカルボニルクロリ ド （27 mg, 0. 12 議 0 を用い'、 実 施例 52と同様に反応、 後処理して黄色固体の標記化合物 （45 mg, 44 % ) を得た c Ή-N R (CDC ^ 3) <5： 0.50-0. 65(6H, m. Si- CH2 x3).
0. 93(9H, t, J=8Hz, Si - CH2CH3 x3)， 1. 10- 1. 40(3H, br- m, pp),
1.20C3H, s. C-16 or C-17), 1.25C3H. s. C - 16 or C- 17),
1. 62-2. 63(9H, m, pp, mor, C~6a, C- 6b and C- 14),
1. 70C3H, s, C-19), 1. 96C3H, s, C- 18), 2. 18(3H, s, C- 10:0C0CH3),
2. 46C3H, s. C-4:0C0CH3), 2.73-2.98(2H, m),
3. 58-3. 86C5H. m, mor and pp). 3. 79(1H, d, J=7Hz, C-3),
3. 97(1H, br-d. J=14Hz, pp), 4.2K1H, d, J=8Hz, C- 20a),
4. 30C1H, d, J=8Hz, C- 20b), 4. 6(1H, dd, J=7, 11Hz. C- 7),
4. 72C1H, d, J=3Hz, C- 2' ), 4. 9K1H, dd, J=l, 9Hz， C-5)，
5. 42C1H, d， J=9Hz， C0NH), 5.5K1H. dd, J=3. 9Hz, C-3' ),
5. 69(1H, d, J=7Hz, C-2), 6.29(1H, br-t, 9Hz, C-13), 6.42C1H, s, C-10), 7.25- 7.62(8H, m， C- 3' - Ph and C- 2- Bz(m, p))t 8.12(2H, dd, J=2, 9Hz, C- 2- Bz(o)).
実施例 61
13-0 - [2-ヒ ドロキシ- 3-（4-モルホリノ ピペリジノカルボニルアミ ノ）- 3-フエ二 ルプロピオニル]バッカチン ΠΙ (化合物 62)
実施例 60の化合物 （45 mg, 0.042讓 o ) をエタノール （4.5 mi) に溶解し、 0 °Cで攪拌しながらこれに 0.1 N塩酸 (4.5 τηβ) を加え 2 日間攪拌した。 実施例 53と同様に後処理、 精製して無色固体の標記化合物 （25 mg, 63 %) を得た。 Ή-N R (CDC^3)(5： 1.08- 1.39(4H' br- m, pp), 1.16C3H, s, C- 16 or C - 17), 1.26C3H, s. C-16 or C- 17), 1.68(3H, s, C- 19), 1.80- 1.93(2H. m), 1.84C3H, s, C-18), 2.05- 2.64(7H, m， C - 6a, C-6b. C- 14, pp and mor), 2.24 (3H, s, C-10:0C0CH3). 2.46(3H, s, C-4:0C0CH3),
2.78-2.98 (2H, m). 3.58-3.75(4H, m, mor). 3.77C1H, d, J=7Hz. C- 3), 3.80(1H, br - d， J=13Hz, pp), 3.96C1H, br- d, J=13Hz. pp),
4.22C1H, d. J=8Hz, C- 20a), 4.30(1H, d, J=8Hz. C-20b),
4.4K1H, dd， J=7, 11Hz, C- 7), 4.72GH, d, J-3Hz, C- 2'),
4.94C1H, dd, J=2, 10Hz. C_5), 5.42(1H, d, J=9Hz, C0NH ,
5.50(1H, dd, ,J=3. 9Hz. C- 3' ), 5.68(1H d, J=7Hz. C- 2)，
6.28(1H, s, C-10) , 6.33C1H, br-t, J=9Hz, C - 13),
7.26-7.44(5H, m, C-3' -Ph), 7.47-7.63(3H, ra, C- 2- Bz(m, p))，
8.12C2H, dd, J=2. 9Hz, C-2- Bz(o)).
SI -MS m/z ： 946 [M+H]+
実施例 62
13- 0 - [2-ヒ ドロキシ- 3-フヱニル -3- - (4-ピペリジノ ピペリジノカルボニル） プロピオニルァミノ } プロピオ二ル]- 7-0-卜リエチルシリルパッカチン III (化合 物 63) 3 -（4-ピペリジノピペリジノカルボニル）プロピオン酸 （29 mg, 0.12画 o ) を 乾燥塩化メチレン （10 τηβ) に溶解し、 これに DCC (26 mg. 0.13議 o ) を加え 室温で 0.5時間攪拌した。 実施例 52と同様に反応、 後処理して製造した 13-0- (3 - ァミノ- 2-ヒドロキシ -3 -フヱニルプロピオニル） - 7-0-トリエチルシリルバッカチ ン ΠΙの乾燥塩化メチレン （10 溶液に上記混合物、 次いで炭酸水素ナトリウ 厶 （9 mg, 0.11 mmoi) を加え室温で 21時間攪拌した。 不溶物を濾去し、 減圧下 に乾固して粗生成物を得た。 粗生成物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフ法 (溶出液： クロ口ホルム -メタノール混液 [9:1]、 検出： 225 nm) 及び逆相の高速 液体カラムクロマトグラフ法 （溶出液： 10 mM リン酸ニ水素力リゥ厶-ァセトニ トリル混液 [2:5]、 検出： 225 nm) により精製した。 目的化合物を含む画分を集 め、 クロ口ホルム及び 7 %炭酸水素ナ卜リゥ厶水溶液を加え分液した。 クロロホ ルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下に乾固して淡 黄色固体の標記化合物 （35 mg, 32 %) を得た。
'Η -匿 (D SO-de) δ: 0.44-0.60(6H， m, Si- CH2x3),
0.87(9H, t, J=8Hz, Si- CH2CH3 x3), 1.00-3.00 (m), 3.40- 4.00(6H， m),
4.0K1H, d, J=9Hz, C-20a). 4.05(1H, d, J=9Hz, C- 20b)，
4.20(4H, m), 4.46-4.55C1H, m, C- 7), 4.76(1H, d, J=3Hz, C- 2' ),
4.92(1H, d, J=9Hz, C- 5), 5.27-5.39(1H, m, C - 3' )，
5.45C1H, d, J=7Hz, C- 2), 5.77-5.87(1 H， m), 5.97(1H， q-like, C- 13)， 6.29C1H, s, C-10), 7.19-7.39(5H, m), 7.55-7.72(3H, m),
8.0K1H, d, J=7Hz), 8.26(1H, d. J=8Hz),
8.4K1H, br-d, J=6Hz, CONH).
実施例 63
13- 0- [2 -ヒドロキシ -3-フエニル- 3- - (4-ピペリジノピペリジノカルボニル） プロピオニルァミノ } プロピオニル]バッカチン III (化合物 64)
実施例 62の化合物 （35 mg, 0.031 讓 οί) をエタノール （3.5 τηβ) に溶解し、 0 °Cで攪拌しながらこれに 0.1 N塩酸 （3.5 nd を加え 4 日間攪拌した。 実施例
53と同様に後処理、 精製して無色固体の標記化合物 （24 mg, 77 %) を得た。
】H-賺 (DMS0-d6, 60 °Οδ : 1.07C3H, s， C- 16 or C - 17).
1.09C3H, s， C - 16 or C - 17), 1.20-3.35(m), 1.53C3H, s, C - 19),
1.84C3H, d, J=lHz, C- 18), 2.12C3H, s, C - 10:0C0CH3),
2.27C3H, s, C- 4:0C0CH3)， 3.67UH, d. J=7Hz， C- 3)，
4.0K1H, d， J=8Hz. C- 20a), 4.07(1H， d, J=8Hz. C- 20b),
4.14(1H, m, C-7). 4.49C1H, dd, J=5, 6Hz, C_2' ),
4.57C1H, s， C-1:0H), 4.69(1H, d, 7Hz, C-7: OH),
4.90(1H. dd, J=2, 10Hz, C-5), 5.32(1H, dd, J=5, 9Hz, C- 3' ),
5.47C1H, d, J=7Hz, C-2), 5.71C1H, br-d, J=6Hz, C- 2:0H),
5.98C1H, br-t, J=9Hz, C-13), 6.32(1H, s, C - 10)，
7.18-7.40(5H, m, C- 3'- Ph), 7.52-7.72(3H, m, C- 2-Bz(m, p)),
8.0K2H, dd, J=2, 8Hz, C-2-Bz(o))， 8.29(1H, d, J=9Hz, CONH).
SI -MS m/z ： 1000 圆] +
実施例 64
13 - 0- [2 -ヒ ドロキシ- 3 -フエ二ル- 3- {4 -（4-ピペリジノピペリジノカルボニル プチリルァミノ） プロピオ二ル]- 10-デァセチルバッカチン III (化合物 65)
13-0 -（3-アミノ -2-ヒドロキシ -3-フヱニルプロピオニル） - 7. 10-ビス- 0-(2.2, 2 -トリクロ口エトキンカルボ二ル）- 10-デァセチルバッカチン ΠΙ (106 mg, 0.10 膽 o ) と 4 -（4-ピペリジノ ピペリジノカルボニル）酪酸 （34 mg, 0.12國 o ) をト ルェン （10 mil) に溶解し、 DCC (25 mg, 0.12國 o を加え室温で 60時間撹拌し た。 反応混合物中の沈澱物を濾去し、 濾液に飽和炭酸水素ナ ト リウム溶液 (50 nS) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧下濃縮乾固し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 （クロ 口ホルム-メタノール混液 [19:1]) により精製し、 溶出する TLC単一スポット画分 を合わせて減圧下濃縮乾固し無色結晶 （32 mg, 24 % ) を得た。
続いて、 この結晶 （30 mg, 0. 022 睡 o > を酢酸-メタノール（1： 1)混液 m£) に溶解し、 亜鉛粉末 （35 mg) を加え、 90°Cで 8 時間攬拌した。 反応混合物中の 沈澱物を濾去し、 濾液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和炭酸 水素ナトリゥム溶液と飽和塩化ナトリウ厶溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧下濃縮乾固し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 （ク ロロホルム -メタノール混液 [19: 1 ]) により精製し、 溶出する Π 単一スポッ ト画 分を合わせて減圧下濃縮乾固し無色結晶の標記化合物 （4 mg, 18%) を得た。 Ή-NMR (CDC £ 3) 5 : 1. 12C3H, s), 1. 25C3H, s), 1.26-1.50(2H, m),
1. 74C3H, s, C19- Me), 1.84C3H, s, C18- Me), 1. 62-1. 98(7H, m),
2. 5K3H, s， C4-0Ac), 2. 55 (3H, s), 2. 52 - 2. 65(8H, m),
2. 80-2. 95C2H, m), 3. 64-3.76(3H, m), 3. 9K1H, d, J=8Hz, C3- H).
4. 37C1H, d， J=9Hz, C20-H), 4. 47C1H, d, J= 9Hz. C20-H),
4. 66(1H, m). 4. 78(1H, dd, J=8， llHz, C7— H), 4. 9K1H, m， C5- H), 5. 44(1H, s, C10-H), 5. 64(1H. m, C3' -H). 5. 76(1H, m, C2- H),
6. 35(1H, m, C13-H), 7. 00(1H, m), 7.24-7. 58(8H, m, ArH),
8, 19(2H, m, ArH)
SI -MS m/z ： 972 [M+H] +
実施例 65
13- 0- [2 -ヒ ドロキシ -3-フエニル- 3- {(4_ピペリジノピペリジノカルボニルァ ミノ）ァセチルァミノ） プロピオ二ル] - 10-デァセチルバッカチン I I I (化合物 66)
13-0- (2-ァミノ- 3—ヒ ドロキシ- 3-フヱニルプロピオニル） -7， 10 -ビス- 0-(2, 2, 2-トリクロ口エトキンカルボ二ル）- 10-デァセチルバッカチン I I I (107 rag, 0. 10 圆 o ) 、 （4 -ピペリジノピペリジノカルボニルァミノ）酔酸 (30 rag, 0. 11 隱 o ) 及び DCC (23 mg, 0. 11 睡 o を塩化メチレンに溶かし、 室温で一晩さらに 45°C で 3 時間撹拌した。 反応混合物を濾過し、 濾液を濃縮した後、 残留物にクロ oホルムを加え、 飽和 炭酸水素ナ卜リゥム水溶液で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 （クロ口ホル ムーメタノール混液 [9:1→7:3]) により精製し、 精製物 （96 mg) を得た。 この精 製物にメタノール （1 mi) 、 酢酸 （1 mi) を加え溶解させ亜鉛粉末 （65 mg) を 加え 60°Cで 36時間撹拌した。 反応混合物にクロ口ホルムを加え、 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下溶媒 を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 （クロ口ホルム-メ夕ノ 一ル混液 [7:3]) により粗精製した。 さらに逆相の高速液体カラムクロマトグラ フ法 （溶出液：ァセトニトリル-水-トリフルォロ酢酸混液 [200 :100 :0.3]) によ り精製した。 目的化合物を含む画分を集め、 クロ口ホルム及び 7 %炭酸水素ナト リウム水溶液を加え分液した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナト リウムで乾燥、 減圧下に乾固して標記化合物 （1 mg, 1 %) を得た。
Ή-NMR (CDC 3)(5: 1.06(3H, s). 1.36C3H, s), 1.70C3H, s),
1.8K3H, s), 2.34(3H, s). 1.00-2.58C16H, m). 2.60-3.00(4H. m),
3.44-4.21 (9H. m), 4.62(1H. d, J=2Hz, C2'-H),
4.85(1H, d, J=9Hz, C5-H), 5.12(1H, s, C10-H).
5.5K1H, d, J=9Hz, C3' - H), 5.6K1H, d， J=7Hz, C2- H),
6.23C1H, t, J=9Hz, C13-H), 6.93(1H, s), 7.30(5H. m),
7.44 (2H, t， J=8Hz), 7.5K1H, t, J=7Hz). 8.08 (2H, d, J=7Hz).
SI -MS m/z ： 959 [M+H]+
実施例 66
13-0- [2-ヒ ドロキン- 3-フヱニル -3- {4- (4-ピペリジノピペリジノカルボニル ォキン）ベンゾィルアミノ} プロピオ二ル]- 7, 10-ビス- 0- (2, 2, 2-トリ クロ口 エトキンカルボ二ル）- 10-デァセチルバッカチン【II (化合物 67)
4- (4-ピペリジノピペリジノカルボニルォキシ）安息香酸 （37 mg. 0.11 mmo をテトラヒドロフラン （5 に溶解し、 トリェチルァミン （11 mg, 0. 11 mmoi とクロルギ酸ェチル （12 mg. 0. 11 隱 0 ) を加え、 -15 てで 15分間撹拌した。 続 いて、 13- 0 -（3 -ァミノ- 2 -ヒドロキシ- 3-フヱニルプロピオニル） -7, 10-ビス - 0 - (2， 2, 2- トリクロ口エトキンカルボ二ル）- 10-デァセチルバッカチン 1 Π (106 mg, 0. 10 議 oi) をテトラヒドロフラン （10 m に溶かした溶液をゆつく り加え、 さらに 1 時間撹拌した後、 室温で 14時間反応させた。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮乾固し、 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフ法 （ク α口ホルム-メタノール混液 [19: 1 ]) により精製し、 溶出する TLC単一スポット画分を合わせて減圧下濃縮乾固し、 無色油状の標記化合物 （24 mg. 18%) を得た。
Ή-N R (CDC ^ 3) (5 : 1. 18(3H, s, C-16 or C17_Me),
1.22(3H, s, C-16 or C17-Me), 1. 45-1. 66(8H, m),
1. 86(3H， s, C19-Me), 1.85-1. 97(3H, m), 1. 90C3H, s. C18- Me),
2. 07C1H, m)， 2. 31 (2H, m), 2. 40(3H, s， C4-0Ac), 2.50-2. 65C6H, m).
2.8K1H, m), 2. 95(1H, m). 3. 64C1H, s)， 3. 89C1H, d, J=7Hz. C3-H), 4. 20C1H. d. J=8Hz, C20- H), 4. 32C1H, d， J= 9Hz, C20-H),
4. 18-4. 33C2H, m). 4. 60(1H, d， J=12Hz, Troc), 4.77C2H, s， Troc), 4. 79C1H. d, J=2Hz, C2'—H), 4. 91(1H， d, J=12Hz, Troc),
4. 95(1H, d, J=8Hz, C5-H), 5.53(1H, dd, J=8, 11Hz, C7- H),
5. 69(1H, d, J=llHz, C2- H), 5. 78C1H, d, J=9Hz, C3' - H)，
6.20(1H, t, C13-H), 6.2K1H. s, CIO- H), 7.09 (2H, d， J=9Hz, ArH).
7.20(1H, m), 7. 34-7. 62(8H, m， ArH), 7. 75(2H, d, J=9Hz, ArH),
8. 12(2H， d， J=7Hz， ArH).
実施例 67
13-0 - [2 -ヒドロキシ- 3-フエニル -3_ {4- (4-ピペリジノピペリジノカルボニル ォキン）ベンゾィルアミノ } プロピオ二ル]- 10-デァセチルバッカチン I U (化合 物 68)
実施例 66の化合物 (20 mg, 0. 014麵 ί) を酢酸-メタノール（1： 1)混液 (2τ^) に溶解し、 亜鉛粉末 （13 mg) を加え、 90°Cで 8時間撹拌した。 反応混合物中の 沈澱物を濾去し、 濾液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和炭酸 水素ナトリゥ厶溶液と飽和塩化ナ卜リゥ厶溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧下濃縮乾固し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（ク ロロホルム -メタノール混液 [19 : 1 ] ) により精製し、 溶出する TLC単一スポッ 卜画 分を合わせて減圧下濃縮乾固し無色結晶の標記化合物 （6 mg. 40%) を得た。 'H -賺 (CDC ） (5 : 1. 07(3H, s, C-16 or C17 - Me).
1. 16(3H, s, C-16 or C17- e), 1. 20-1. 26(1H, m).
1. 73C6H, s, C18- Me and CI 9- Me), 1. 52-1. 90(11H, m),
2. 03-2. 31 (4H. m), 2. 39 (3H. s, C4- OAc), 2. 52( 1H, m) ,
2. 77C1H, m). 2. 90C1H, m). 3. 62(1H, s), 3. 85(1H, d. J=7Hz, C3-H),
4. 20C1H, d, J=8Hz， C20-H). 4. 28C1H, d, J=9Hz. C20 - H). 4. 40(1H, m),
4. 75C1H, s, C2' - H), 4. 9K1H, d, J=10Hz, C5-H),
5. 15(1H, s, C10-H). 5. 63C1H. d. J=7Hz. C2- H),
5. 78C1H, d, J=9Hz. C3' - H), 6. 17(1H, t. C13-H).
7. 08(2H, d, J=9Hz, ArH), 7. 24 - 7. 59(8H, m， ArH),
7. 84C2H, d, J=8Hz, ArH), 8. 10(2H, d, J=8Hz， ArH).
SI -MS m/z ： 1022 [ +H] +
実施例 68
13-0- [3 -（4-ベンジルォキシカルボ二ルビペラジノカルボニルァミノ） - 2-ヒ ド 口キシ- 3-フエニルプロピオ二ル] - 7-0-トリェチルンリルバッカチン Π Ι (化合物 69)
4 -べンジルォキシカルボ二ルビペラジノカルボニルク αリ ド （33 mg, 0. 12 隱 of) を用い、 実施例 52と同様に反応、 後処理して黄色固体の標記化合物 （27 mg, 25%) を得た。
!H -匿 (CDC i 3) 5： 0.50-0. 64C6H, m, Si- CH2 x3)，
0. 9K9H, t, J=8Hz， Si-CH2CH3 x3), 1. 19(3H, s, C- 16 or C - 17),
1.23C3H. s, C-16 or C-17), 1. 68 - 1.78(1H， br)， 1. 69C3H, s, C- 19),
1. 83-1. 97(1H, m, C- 6a), 1.89C3H, d, J=lHz, C- 18),
2. 14-2. 32(2H, m, C-14), 2. 18C3H, s, C - 10:0C0CH3),
2. 35 (3H, s, C-4:0C0CH3), 2. 45-2. 57(1H, m, C- 6b)，
3. 20-3. 58C8H, m， piperazine), 3. 78(1H, d, J=7Hz, C- 3)，
4. 16(1H. d, J=8Hz, C-20a)， 4. 9(1H. d, J=8Hz, C- 20b),
4. 43C1H, dd， J=7, 11Hz, C- 7)， 4. 68(1H, d, J=3Hz, C- 2' )，
4. 9K1H. dd, J=2, 9Hz, C- 5), 5. 12(2H, s， - CH2Ph),
5. 40(1H， d. J=9Hz, CONH), 5. 47C1H, dd, J=3, 9Hz, C-3' ),
5. 67C1H, d， J=7Hz, C— 2), 6. 16(1H, m, C- 13)，
6. 42C1H, s, C- 10),
7. 27-7. 64C13H, m, C- 3' -Ph, C- 2- Bz(m, p) and -CH2Ph),
8. 10(2H, dd, J=l, 8Hz, C- 2- Bz(o)).
実施例 69
13-0- [2-ヒ ドロキシ- 3 -フェニル- 3- (ピペラジノカルボニルァミノ）プロピオ二 ル]バッカチン I I I (化合物 70)
実施例 68の化合物 （41 mg, 0.037 讓 o） をメタノール （10 τηύ) に溶解し、 10 %パラジウム炭素 （10 mg) を加え水素ガス雰囲気下室温で 5. 5時間激しく攪拌 した。 触媒を濾去し、 減圧下に乾固して無色固体 （38 mg) を得た。 得られた無 色固体をエタノール （3. 8 mi) に溶解し、 0 °Cで攪拌しながらこれに 0. 1 N塩酸 (3. 8 τηβ) を加え 3 日間攪拌した。 実施例 53と同様に後処理、 精製して無色固体 の標記化合物 （21 mg, 68 %) を得た。 Ή-NMR (CDC ) δ 1.13(3H, s, C-16 or C - 17),
1.25C3H, s， C 16 or C- 17). 1.67C3H. s, C- 19),
1.80 - 1.92 1H, m, C- 6a), 1.79(3H, s， C一 18), 2.10-2.30 (2H, m， C-14),
2.23(3H, s, C-10:0C0CH3). 2.36(3H. s, C-4:0C0CH3).
2.47-2.58C1H, m, C—6b), 2.79 (4H. br— s. pi erazine ,
2.80-5.60C1H, br), 3.34(4H. m. piperazine),
3.77C1H, d, J=7Hz， C- 3), 4.16(1H, d, J=8Hz, C- 20a).
4.27(1H, d, J=8Hz, C- 20b), 4.39C1H, dd, J=7, 11Hz, C - 7).
4.67(1H, d, J=3Hz, C- 2' ), 4.93C1H, dd. J=l. 9Hz， C- 5),
5.43(1H, dd, J=3, 8Hz. C- 3' ), 5.49C1H, br).
5.65C1H, d, J=7Hz, C - 2)， 6.20C1H, br- 1, J=9Hz, C-13),
6.27(1H, s, C - 10). 7.25-7.65 (8H, m, C- 3' - Ph and C- 2- Bz(m, p)),
8.10 (2H, dd, J=l, 8Hz. C - 2- Bz(o)).
SI -MS m/z ： 862 闘 +
実施例 70
13-0- [2-ヒ ドロキシ -3- (4 -メチルビペラジノカルボニルァミノ）- 3-フヱニルプ 口ピオ二ル]- 7-0-トリエチルシリルパッカチン Π1 (化合物 71)
4 -メチルビペラジノカルボニルクロリ ド （19 mg, 0.12 rmo£) を用い、 実施例 52と同様に反応、 後処理して淡黄色固体の標記化合物 （16 mg, 17 %) を得た。 'H -隨 (CDC^3)5: 0.50-0.64(6H, m, Si-CH2x3).
0.92(9H, t, J=8Hz, Si - CH2CH3 x3), 1.20C3H, s, C - 16 or C- 17),
1.23C3H. s, C-16 or C-17), 1.69(3H. s. C- 19), 1.78C1H. br - s).
1.83-1.94(1H, m. C-6a). 1.9K3H, d, J=lHz, C- 18),
2.13-2.40(6H, br-m, C-14, pip- CH2x2)， 2.18C3H, s， C- 10:0C0CH3).
2.27(3H, s, N-CH3), 2.36 (3H, s, C- 4:0C0CH3),
2.45-2.57(1H, m, C- 6b), 3.25-3.50(4H. br-m, pip- CH2x2), 3.79(1H, d, J=7Hz, C- 3), 4.16C1H, d, J=8Hz, C- 20a)，
4.28C1H, d, J=8Hz, C- 20b), 4.44C1H, dd, J=7, 11Hz, C - 7),
4.67(1H, d, J=3Hz. C- 2' ), 4.9K1H, dd, J=2, 9Hz, C-5),
5.39C1H, d， J=9Hz, CONH), 5.46(1H, dd, J=3, 9Hz, C- 3'),
5.67(1H, d, J=7Hz, C- 2), 6.16(1H, br- 1, J=9Hz, C- 13),
6.42(1 H, s, C-10), 7.26-7.64(8H, m， C - 3' - Ph and C- 2- Bz(m, p)), 8.10C2H. dd, J=2. 9Hz, C- 2 - Bz(o)).
実施例 71
13- 0_[2 -ヒ ドロキシ -3-(4-メチルビペラジノカルボニルァミノ）- 3-フエニルプ 口ピオニル]バッカチン [Π (化合物 72)
実施例 70の化合物 （16 mg, 0.016 mmoi) をエタノール （1.6 に溶解し、
0 °Cで攪拌しながらこれに 0.1 N塩酸 （1.6 mi) を加え 4日間攪拌した。 実施例
53と同様に後処理、 精製して無色固体の標記化合物 （11 mg, 78 %) を得た。
Ή-NMR (CDC 3) δ : 1.14(3H, s. C- 16 or C - 17),
1.26C3H, s, C- 16 or C- 17), 1.67(3H, s, C- 19), 1.79C3H, s, C-18),
1.80- 1.92(1H， m, C- 6a), 2.13-2.43(6H, m, C-14. pip- CH2x2).
2.24(3H, s, C-10:0C0CH3). 2.28 (3H, s, N- CH3),
2.37(3H, s, C-4:0C0CH3). 2.48-2.59(1H, m, C- 6b)，
3.26-3.50C4H. m, pip- CH2x2)， 3.77C1H, d, J=7Hz, C- 3),
4.16C1H, d, J=8Hz, C— 20a). 4.28(1H, d, J=8Hz, C-20b),
4.40C1H, dd, J=7， 11Hz, C- 7)， 4.67(1H, d. J=3Hz, C- 2' )，
4.93C1H, dd, J=2, lOHz, C-5). 5.39C1H, J=8Hz, CONH),
5.44C1H, dd, J=3, 8Hz, C- 3' ), 5.65(1H, d, J=7Hz. C- 2),
6.20(1H. br- 1， J=9Hz, C-13), 6.27(1H, s, C-10),
7.25-7.70C8H, m, C - 3' - Ph and C- 2-Bz(m, p))，
8.10 (2H, dd, J=2, 9Hz, C- 2_Bz(o)). SI -MS m/z ： 876 [ +H] +
実施例 72
13-0- [ 3 -（4-ェチルビペラジノカルボニルァミノ）- 2 -ヒド口キン- 3 -フヱニルプ σピオニル] -7-0-卜リエチルシリルバッカチン Π【 (化合物 73)
4 -ェチルビペラジノカルボニルクロリ ド （19 mg, 0. 11 讓 0 を用い、 実施例 52と同様に反応、 後処理して無色固体の標記化合物 （ mg, 16 %) を得た。 Ή-NMR (CDC ^ 3) (5： 0. 50-0. 64(6H. m, Si-CH2 3).
0. 92(9H, t, J=8Hz, Si - CH2CH3 x3), 1.07C3H, t， J=7Hz， N - CH2CH3), 1.20C3H, s, C-16 or C- 17), 1. 23C3H, s， C- 16 or C - 17),
1. 69(3H. s. C - 19)， 1. 76C1H, s, C - 1 :0H), 1.83-1. 94(1H, m, C-6a , 1. 9K3H, d, J=lHz, C- 18),
2. 16-2. 58 (9H, m, C- 14, pip-CH2 x2, N - CH2CH3 and C- 6b),
2. 18(3H, s, C-10:0C0CH3), 2.37(3H. s， C - 4:0C0CH3)，
3. 25-3.50(4H. m， pip-CH2 x2 . 3.79(1H, d, J=7Hz, C- 3)，
4. 16( 1H, d, J=8Hz, C- 20a), 4.28(1H. d, J=8Hz, C - 20b)，
4. 44C1H, dd, J=7, 11Hz, C- 7), 4. 68(1H， d， J=3Hz. C- 2' ),
4. 9K1H, dd, J=2, 10Hz. C- 5)， 5. 4K1H, br- d, J=9Hz, CONH).
5. 46C1H, dd, J=3, 9Hz, C- 3' ), 5. 67(1H, d, J=7Hz. C- 2),
6. 17(1H, br- 1, J=9Hz. C- 13), 6. 42(1H, s. C-10),
7.27-7. 64(8H, m, C- 3' -Ph and C- 2- Bz(m， p)),
8. 10C2H, dd, J=2, 9Hz, C- 2- Bz(o)).
実施例 73
13 - 0- [ 3 - -ェチルビペラジノカルボニルァミノ） - 2-ヒドロキシ- 3-フヱニルプ 口ピオニル]パッカチン Ι Π (化合物 74)
実施例 72の化合物 （15 mg. 0.019 讓 0 をエタノール （2 mS に溶解し、 0 でで攪拌しながらこれに 0. 1 N塩酸 （2 mS) を加え 4 日間攪拌した。 実施例 53と 同様に後処理し、 無色固体の標記化合物 （11 mg， 85 %) を得た。
Ή-NM (CDC^3)(5： 1.07(3H. t, J=7Hz. N-CHzCi^).
1.14(3H, s, C-16 or C- 17)， 1.26C3H, s, C - 16 or C- 17),
1.67(3H, s， C- 19), 1.79C3H, d, J=lHz, C-18),
1.81-1.92C1H, m， C - 6a),
2.13-2.60(9H, m, C- 14， pip- CH2x2， N - CH2CH3 and C-6b),
2.25(3H, s, C-10:0C0CH3). 2.38(3H, s, C - 4:0C0CH3),
3.30-3.50C4H, m, pip- CH2x2)， 3.78(1H， d, J=7Hz. C— 3),
4.17(1H, d, J=8Hz, C- 20a), 4.29(1H, d, J=8Hz, C - 20b),
4.40C1H, dd, J=7, 11Hz, C- 7)， 4.67C1H, d, J=3Hz, C- 2' ),
4.94C1H, dd, J=2, 10Hz, C- 5), 5.37(1H, br-d， J=8Hz, CONH),
5.44C1H, dd, J=3, 8Hz, C-3')， 5.66(1H, d, J=7Hz, C- 2)，
6.2K1H, br-t, J=9Hz. C-13), 6.27(1H, s, C- 10),
7.27-7.43 (5H, m, C- 3'-Ph). 7.47-7.65C3H, m, C- 2- Bz(m, p)),
8.1K2H, dd, J=2, 9Hz, C- 2 - Bz(o)).
SI -MS m/z ： 890 [M+H]+
実施例 74
13-0-[2-ヒ ドロキシ- 3- {4- (イソプロピルアミノカルボニルメチル）ピペラジ ノカルボニルァミノ } -3 -フエニルプロピオニル] - 7, 10-ビス- 0- (2， 2, 2-トリ クロ口エトキシカルボニル） -10-デァセチルバッカチン III (化合物 75)
13-0-C3-Tミノ- 2 -ヒ ドロキシ -3-フエニルプロピオニル） - 7, 10 -ビス- 0- (2,2, 2-トリクロ口エトキシカルボ二ル）- 10-デァセチルバッカチン III (106 mg, 0.10 國 ο ) と 4- (イソプロピルアミノカルボニルメチル）ピペラジノカルポニルクロリ ド （27 mg. 0.11國 0 をテトラヒドロフラン （10 mil) に溶解し、 トリェチル ァミン （11 mg, 0.11議 o > を加え室温で 15時間撹拌した。 反応混合物を滅圧下 濃縮乾固し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 （クロ口ホルム-メタ ノール混液 [29: 1]) により精製し、 溶出する TLC単一スポッ卜画分を合わせて減 圧下濃縮乾固し、 無色結晶の標記化合物 （48 mg, 20 %) を得た。
Ή-NMR (CDC 3) <5 : 1. 12C3H, s, isopropyl- e),
1. 14C3H, s, isopropyl-Me), 1. 19C3H, s, C-16 or C17-Me),
1. 26C3H, s, C-16 or C17-Me), 1. 85C3H, s, C19- e),
1. 89C3H, s, C18- e), 2. 01-2. 03(1H, m), 2.27(2H, m),
2. 39C3H, s, C4-0Ac), 2. 39- 2. 45(4H, m, Pi perazine-H).
2. 6K1H, m, C6-H), 2. 93(2H. s, CH2),
3. 35-3. 39C4H. m. Pi perazine-H). 3. 89C1H. d, J=7Hz, C3- H),
4. 06(1H, m. isopropyl-CH), 4. 17(1H, d, J=9Hz, C20-H).
4. 3K1H, d, J=9Hz, C20-H), 4. 6K1H, d, J=12Hz, Troc),
4. 69(1H, d, J=3Hz, C2' -H), 4.78C2H. s. Troc),
4. 90C1H, d. J=12Hz, Troc). 4. 94C1H, d, J=8Hz, C5-H).
5. 47C1H, m, C7- H), 5. 53(1H, m, C3' - H), 5. 68(1H, d, J=7Hz, C2- H),
6. 20(1H, t, J=8Hz, C13-H), 6.22(1H, s), 6.77 (1H, d, J=9Hz. NH),
7. 31-7. 66(5H, m, ArH), 7. 5-7. 53(2H, m, ArH),
7. 48-7. 68(1H. m. ArH). 8. 08-8. 10(2H, m, ArH).
実施例 75
13 - 0- [2 -ヒドロキシ- 3- {4- (イソプロピルァミノカルボニルメチル）ピペラジ ノカルボニルァミノ} -3-フエニルプロピオ二ル]- 10-デァセチルバッカチン I I I (化合物 76)
実施例 74の化合物 （48 mg, 0.038 國 o を酢酸 -メタノール（I： 1)混液 に溶解し、 亜鉛粉末 （50 mg) を加え、 60でで2.5時間撹拌した。 反応混合物中 の沈澱物を濾去し、 濾液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和炭 酸水素ナトリゥム溶液と飽和塩化ナトリゥム溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ 厶で乾燥後、 減圧下濃縮乾固し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ 法 （クロ口ホルム -メタノール混液 [19:1]) により精製し、 溶出する TLC単一スポ ッ 卜画分を合わせて減圧下濃縮乾固し、 無色結晶の標記化合物 （20 mg, 60 %) を得た。
Ψ -麵 (CDCi 3) (5： 1.1K3H, s, C-16 or C17- Me),
1.12(3H, s, isopropyl-Me), 1.14(3H, s, isopropyl- e),
1.22(3H, s, C-16 or C17- Me), 1.73(3H, s, C19-Me),
1.79C3H, s, C18-Me), 1.82- 1.90(2H, m). 2.03(1H, s)，
2.19-2.26C2H, m)， 2.36C3H, s, C4-0Ac),
2.39-2. 5(4H, m, Piperazine-H), 2.52(1H, m, C6-H),
2.94C2H, s, isopropy卜 CH2), 3.35- 3.43(4H, m, Piperazine-H),
3.85(1H, d, J=7Hz, C3- H), 4.06C1H, ra， CH)，
4.17(1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.22C1H, br)，
4.29C1H, d, J= 8Hz, C20-H), 4.34C1H, br).
4.67(1H, d, J=3Hz, C2' - H), 4.92(1H, d, J=8Hz, C5-H),
5.2K1H, s， C10-H), 5.43(1H, dd, J=3. 8Hz， C3'- H)，
5.64C1H, d, J=7Hz, C2- H). 5.66(1H, s). 6.18(1H, t， J=8Hz, C13-H),
6.79 (1H, d, J=9Hz, NH), 7.24- 7.60(8H, m, ArH),
8.09C2H, d, J=7Hz, ArH).
SI -MS m/z ： 919 [M+H]+
実施例 76
13- 0- [2 -ヒ ドロキシ- 3- - (4-イソプロピルアミノカルボ二ルメチルビペラジ ノカルボニル）プロピオニルアミノ} -3 -フエニルプロピオ二ル]- 7-0 -トリエチル シリルパッカチン HI (化合物 77)
3 -（4-ィソプロピルァミノカルボ二ルメチルビペラジノカルボニル）プロピオン 酸 （33 mg, 0.12國 o ) を用い、 実施例 62と同様に反応、 後処理し、 無色固体の 標記化合物 （25 mg. 23 %) を得た。 'Η -赚 (CDC 3) (5: 0.49-0.65(6H, m. Si-CH2x3 ,
0.92C9H, t. J=8Hz, Si-CH2CH3 x3), 1.17C6H, d, J=6Hz, - CH(CH3)2 ,
1.23(3H, s. C— 16 or C- 17), 1.24C3H. s. C - 16 or C- 17).
1.70C3H, s, C-19), 1.82- 1.95(1H, m)， 2.00 (3H, s, C - 18),
2.13-2.74(10H, m)， 2.19(3H， s, C-10:0C0CH3),
2.39(3H, s. C-4:0C0CH3), 2.80-3.14(3H. m).
2.86(2H, s, -C0CH2N=), 3.20-3.30(1H, br - m), 3.44-3.56(lH. br-m ,
3.80(1H, d, J=7Hz， C - 3), 4.01-4.15(1H, m, -CH(CH3)2).
4.22C2H, s， C-20), 4.46(1H, dd, J=7, 11Hz, C- 7),
4.67(1H. br-s. C- 2' ), 4.9K1H, dd. J=l, 9Hz, C-5),
5.6K1H, dd, J=2, 9Hz, C- 3' ), 5.68(1H. d. J=7Hz. C- 2),
6.29C1H. br-t, J=9Hz, C - 13), 6.42(1H, s, C- 10)，
6.71 (1H. br-d, J=9Hz), 6.89C1H, br-d, J=9Hz),
7.27-7.63(8H, m, C- 3' - Ph and C-2-Bz(m. p)),
8.13(2H. dd, J=l, 9Hz, C- 2- Bz(o)).
実施例 77
13- 0 - [2 -ヒ ドロキシ- 3- - (4-イソプロピルアミ ノカルボ二ルメチルビペラジ ノカルボニル）プロピオニルァミノ } -3-フエニルプロピオニル]バッカチン HI ( 化合物 78)
実施例 66の化合物 （25 mg, 0.022 mmo^) をエタノール （2.5 ηβ) に溶解し、 0てで攪拌しながらこれに 0.1 Ν塩酸 （2.5 md を加え 4 日間攪拌した。 実施例 53と同様に後処理、 精製して無色固体の標記化合物 （20 rag, 90 %) を得た。 Ή-NMR (CDC 3)^: 1.16(3H, s, C-16 or C-17),
1.17(6H. d, J=7Hz, -CH(CH3)2), 1.30(3H, s, C-16 or C-17),
1.69C3H, s, C-19), L82-1.94C1H. m), 1.88C3H, d, J=lHz, C - 18), 2.19-2.74(11H. m), 2.24 (3H, s, C-lO:0C0CH3). 2. 40(3H, s, C-4:0C0CH3), 2.87(2H, s, -C0CH2N=),
2. 91-3.29C4H, m), 3. 40-3.51 (1H. bri), 3.73-3. 96C1H, br),
3. 79(1H, d. J=7Hz, C- 3), 4.00-4. 15(1H, m, -CH(CH3 2 ,
4.2K1H, d， J=9Hz, C- 20a)， 4.25(1H, d， J=9Hz， C- 20b),
4. 40(1H, br-t, J=8Hz, C - 7), 4. 67C1H, d, J=2Hz, C- 2' ),
4. 92(1H, dd, J=2, lOHz, C- 5), 5. 6K1H, dd, J=2, 9Hz, C- 3' ),
5. 67C1H, d, J=7Hz, C- 2), 6.29C1H. s, C- 10),
6. 34(1H, br-t, J=9Hz, C - 13), 6. 70(1H, br- d, J=8Hz).
6. 84(1H, d, J=9Hz), 7.29-7. 43C5H, m, C- 3' - Ph),
7. 48-7. 63(3H, m, C- 2- Bz(m, p)), 8. 13(2H, dd, J=2, 9Hz, C - 2-Bz(o)). SI -MS m/z ： 1017 闘 +
実施例 78
13 - 0- [2 -ヒ ドロキシ- 3- {(4 -ィソプロピルァミ ノカルボ二ルメチルビペラジノ カルボニルォキシ）ァセチルァミノ} -3-フエニルプロピオ二ル]- 7-0-卜リエチル シリルパッカチン Π 1 (化合物 79)
(4 -ィソプロピルァミノカルボ二ルメチルビペラジノカルボニルォキシ）酢酸 (33 mg, 0. 12 mmoi) を用い、 実施例 62と同様に反応、 後処理し、 無色固体の標 記化合物 （39 mg, 35 % ) を得た。
Ή-NMR (CDC ） 5 : 0.42-0.59(6H, m, Si- CH2 x3)，
0. 85(9H, t, J=8Hz, Si-CH2CH3 x3), 1.07(3H, d, J=6Hz, - CH(CH3) 2),
1. 08C3H. d, J=6Hz, - CH(CH3)2)， 1. 15(3H, s, C- 16 or C - 17),
1. 17C3H, s， C - 16 or C - 17), 1. 63C3H, s, C - 19), 1.77-1. 98C1H, m),
1.84(3H, s， C-18), 2. 08-2.50(8H, m), 2. 1 K3H, s. C - 10:OCOCH3).
2. 32(3H, s, C- 4:0C0CH3), 2.83(2H, s， - C0CH2N=),
2. 97-3.58(4H, br— m)， 3.7K1H, d, J=7Hz, C- 3)，
3. 92-4. 05(1H, m, -CH(CH3)2), 4. 15(1H, d， J=7Hz, C - 20a), 4. 18(1H, d, J=7Hz, C- 20b), 4.36(1H. dd, J=7, 11Hz, C- 7),
4. 43(1H, d, J=15Hz, -C00CH(H)C0NH-)(
4.56C1H, d, J=15Hz, -COOCH(H)CONH-), 4. 66(1H, d, J=2Hz, C- 2' )，
4. 83C1H, d, J=8Hz, C— 5)， 5. 57(1H, dd, J=2, 9Hz, C- 3' ),
5. 6K1H, d, J=7Hz. C- 2), 6. 17(1H. br- 1, J=9Hz, C-13),
6. 34(1H, s， C - 10), 6. 65(1H, br-d, J=7Hz), 6. 88(1H, d. J-9Hz), 7.20-7. 59(8H, m, C - 3' - Ph and C - 2 - Bz(m, p)),
8. 05(2H, d, J=7Hz, C-2- Bz(o)).
実施例 79
13- 0- [2-ヒ ドロキシ- 3- K4-イソプロピルアミ ノカルボ二ルメチルビペラジノ カルボニルォキシ）ァセチルァミノ} -3-フエニルプロピオニル]バッカチン Π Ι (化合物 80)
実施例 78の化合物 （39 mg, 0. 034画 o ) をエタノール （3. 9 n&) に溶解し、 0 °Cで攪拌しながらこれに 0. 1 N塩酸 (3. 9 τηβ) を加え 4 日間攪拌した。 実施例 53と同様に後処理、 精製して無色固体の標記化合物 （30 mg, 87 % を得た。
Ή-NMR (CDC ） (5 : 1. 15(3H, d， J=7Hz, - CH(CH3) 2).
1. 16(3H, d, J=7Hz， - CH(CH3)2), 1. 17(3H, s, C-16 or C-17),
1.28C3H, s, C-16 or C-17), 1. 69(3H, s， C-19).
1. 88(3H. d, J=lHz. C-18). 1. 83-1. 93(1H. m),
2.24(3H, s, C-10:OCOCH3). 2.25-2. 44(6H, m),
2. 39(3H, s, C-4:0C0CH3), 2. 48- 2. 63(2H, m), 2. 68(1H, s),
2. 90(2H, s, -C0CH2N=), 3. 00-3.58(4H, m), 3. 78(IH, d. J=7Hz, C - 3).
4. 00-4. 11 (1H, m, -CH(CH3)2). 4.25 (2H, s, C- 20),
4. 39C1H, br-m. C- 7), 4. 49C1H. d. J=15Hz, -COOCH(H)CONH-).
4. 63(1H, d, J=15Hz, -COOCH(H)CONH-), 4.74(1H. d, J=2Hz, C- 2' )，
4. 92(1H. dd, J=2, lOHz, C- 5). 5. 65C1H, dd, J=2, 10Hz, C-3' ), 5.68(1H, d, J=7Hz, C- 2), 6.28(1H, s, C-10),
6.30(1H, br-t, J=8Hz, C - 13), 6.7K1H, br- d， J=7Hz).
6.9K1H, d, J=9Hz), 7.30 - 7.6確， m, C- 3' -Ph and C- 2- Βζθιι, p)),
8.13C2H, dd, J=2, 9Hz, C - 2- Bz(o)).
SI -MS m/z ： 1019 [ +H]+
化合物 80の別途合成法
13-0-[3-(tert-7'トキシカルボニル） - 2, 2-ジメチル- 4-フヱニル- 5-ォキサゾリ ジンカルボ二ル]- 7-0-卜リエチルシリルパッカチン III (0.07 g, 0.07圃0 ） にギ酸 （3 ηΐ) を加え室温で 3 時間撹拌し、 原料消失を TLCで確認後、 反応混合 物にクロ口ホルムを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下溶媒を留去した。 残留物を塩化メチレンに 溶かし、 [4- (ィソプロピルァミノカルボニルメチル）ピペラジノカルボ二ルォキ シ:)酢酸 （32 mg, 0.11 議 o ) と DCC (23 mg, 0.11 腿 οί) を加え、 還流下 20時間 撹拌した。 反応混合物を濾過し、 濾液を濃縮した後、 クロ口ホルムを加え、 飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 （クロ口ホル ム-メタノール混液 [97:3—19:1]) により粗精製した。 さらに逆相の高速液体力 ラムクロマトグラフ法 （溶出液：ァセトニトリル-水混液 [1:1]) により精製し標 記化合物 （5 mg, 7 %) を得た。
実施例 80
13 - 0- [2-ヒドロキシ -3-フエニル- 3- (N, N， N' -トリメチルエチレンジァミノ力 ルポニルァミノ）プロピオ二ル]- 7-0-トリエチルシリルバッカチン Π〖 （化合物 81) 実施例 52と同様に反応、 後処理して製造した 13-0- (3 -ァミノ- 2-ヒドロキシ- 3 -フエニルプロピオ二ル）- 7-0-トリエチルシリルパッカチン 111(57 mg, 0.07 醒 0 を乾燥ピリジン（20771 に溶解し、 これに N. N, Ν'-トリメチルエチレンジ ァミノカルボニルクロリ ド■塩酸塩 (20 mg, 0.10匪 0 及びトリェチルァミン (14 〃1 , 0. 1 隱 0 を加え 50°Cで 2日間撹拌した。 さらに、 3度カルボニルク ロリ ド及びトリェチルァミンを追加し、 同様に反応した。 析出物を濾去し、 溶媒 を減圧下に留去して残留物を 0DSカラムクロマトグラフ法 （溶出液： 10 m リン 酸二水素カリウム-ァセトニトリル混液 [1 :2]、 検出： 225 nm) により精製した。 目的化合物を含む画分を集め、 クロ口ホルム及び 7 %炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え分液した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥、 減圧下に乾固して無色固体の標記化合物 （8 mg, 12%) を得た。
Ή-NMR (CDC i 3) 5 : 0. 50-0. 65(6H, m, Si- CH2 x3),
0. 92(9H, t, J=8Hz, Si-CH2CH3 x3), 1. 20C3H, s, C-16 or C - 17)，
1. 26C3H, s, C-16 or C_17)， 1. 68C3H. s, C - 19),
1. 82-1. 92C1H, m, C-6a)， 1. 97C3H, s, C- 18),
2. 18(3H, s, C-10:0C0CH3), 2.22-2. 38 (2H, m. C - 14),
2.32C3H, s. C-4:0C0CH3). 2. 45-2.55(1H. m, C-6b),
2. 68(6H, br - s, N(CH3)2), 2. 94-3. 14C2H, br- m),
3. 02(3H, s, CONCHa), 3.28-3. 36C1H, br - m),
3. 80C1H, d， J=7Hz, C- 3), 4.00-4. 12(1H, br-m),
4. 15C1H. d. J=8Hz. C- 20a), 4.27(1H. d. J=8Hz, C-20b).
4. 45UH, dd, J=7, 10Hz, C- 7)， 4. 67(1H, d, J=3Hz, C-2' ),
4. 9K1H, dd, J=L 10Hz. C-5), 5. 0(1H, dd, J=3, 9Hz. C— 3' )，
5. 67(1H, d, J=7Hz. C- 2)， 5. 98(1H, br, C0NH).
6. 17(1H. br-t. J=9Hz, C- 13), 6. 43(1H， s, C- 10),
7.25-7. 65(8H, m. C-3' -Ph and C-2-Bz(m. p)),
8. 12(2H, dd, J=l, 9Hz, C- 2- Βζ(ο))·
実施例 81
13 - 0- [2 -ヒ ドロキシ- 3-フ 二ル- 3-(N, N, N' -トリ メチルエチレンジァミ ノ力 ルポニル了ミノ）プロピオニル]パッカチン I I I (化合物 82) 実施例 80の化合物 （8 mg, 0.008 imoi) をエタノール （0.8 τηβ) に溶解し、 0 °Cで攪拌しながらこれに 0.1 N塩酸 （0.8 mi) を加え 4 日間攪拌した。 実施例 53 と同様に後処理、 精製して微黄色固体の標記化合物 （1 mg, 16%) を得た。 !H -画 (CD30D)<5: 1.2K3H, s. C - 16 or C - 17),
1.23C3H, s, C - 16 or C- 17). 1.70C3H, s, C - 19),
1.80-1.90C1H, m, C - 6a), 1.97C3H, d, J=lHz. C- 18),
2.04-2.15C2H, m, C-14), 2.22(3H, s, C- 10:0C0CH3),
2.40(3H, s， C-4:0C0CH3), 2.47-2.54C1H, m, C- 6b),
3.0K3H, s, CONCHs), 3.39(6H. s, N(CH3)2), 3.69(2H. br- s),
3.88C1H, d， J=7Hz, C- 3), 4.05(1H, dd, 2， 6Hz),
4.23C2H, s, C-20), 4.26(1H, dd, J=2, 6Hz),
4.37C1H, dd. J=7, 11Hz, C- 7), 4.66C1H, d, J=5Hz, C- 2' ),
5.04UH, dd, J=2, 10Hz, C- 5), 5.34-5, 42(2H, , C - 3' and C0NH).
5.70(1H, d, J=7Hz. C-2), 6.2K1H. br- 1. J=9Hz, C-13),
6.51 (1H， s， C- 10), 7.27-7.80(8H, m， C- 3' - Ph and C- 2- Bz(m. p)).
8.15C2H, dd, J=l, 9Hz, C- 2 - Bz(o)).
SI -MS m/z ： 878 删 +
以上の実施例 52〜81で得た化合物 53〜82を次の表 8〜表 12に示す。
表 8
Figure imgf000096_0001
化合物番号 B-A- Y z
Figure imgf000096_0002
69 CH2OCO—!^ ^- Ac TES 表 9
Figure imgf000097_0001
化合物番号 B-A- Y Ζ
71 H3C-N Ν— Ac TES
\ ^ /
73 H5C2-N Ν - Ac TES
Figure imgf000098_0001
咪^
L 6
Figure imgf000099_0001
3V -Ν Ν-203Η
コ V -Ν Ν-3εΗ II
3V 一 Ν ΝΗ 0L 89
Figure imgf000099_0002
Ζ 入 -v-a
a
Figure imgf000099_0003
ΐ ΐ ¾
I€fZO/.6df/X3d 9 o/86 OAV 1 2
Figure imgf000100_0001
化合物番号 B-A- Y Z c
Figure imgf000100_0002
タキサン誘導体 （ 1 ) の水に対する溶解度
I) 検量線の作成：
化合物（3)及び (42)の 1.16 mg及び 0.65 mgを抨取し、 ァセトニ卜リル 2. Οτηβ 及び 1.30 を加えて溶解し、 標準溶液とした。 標準溶液の
Figure imgf000101_0001
にっき、 HPLC 法 （操作条件 1)で試験を行った。 標準溶液のクロマトグラフから得られる化合 物 (3)及び (42)のピーク面積を自動積分法で測定し、 3回測定の平均値として得ら れた面積を 20 / あたりの化合物 (3)及び (42)の量（11.6 g及び 10.0 ig)に対し てプロッ 卜し、 検量線を作成した。
化合物 (3)の検量線： Y=1.2X10" X. 化合物 (42)の検量線： Y=l.19xlO"4X[X:ピ ーク面積、 Y:化合物 (3)及び (42)の量（ g)]
[ HPLC法操作条件 1 ]カラム： Inertsil 0DS-2 (5-250), 40 deg.
移動相： 0.01M KH2PO4-CH3CN (5:4) 流量： 1.0 m /分. 検出：紫外吸光光度計
(225 nm), 0.08AUFS
II) 化合物 (3)及び (42)の溶解度試験：
化合物（3)及び (42)の 3.10 mg及び 2.70 mgを抨取し、 各々精製水 2.0 に懸 濁し、 この懸濁液に 0.1 N塩酸 35 及び 30 （1.1 eq.)を加え超音波処理 して均一な懸濁液とし室温で 2時間振とうした。 混合物をメンブランフィルタ一 (0.22〃π を用いてろ過し、 ろ液を試料溶液とした。 試料溶液の 5〃 こっき、 HPLC法 （操作条件 1 ) で試験を行った。 3回測定の平均値として得られた面積か ら化合物 (3)及び (42)の溶解度を求めた。
3回測定の平均値として得られた化合物 (3)面積値 (X)： 52570
化合物 (3)の溶解量 (Y)： 6.31 g/5 （1.26 mg/ m£)
3回測定の平均値として得られた化合物 (42)面積値 (X)： 49558
化合物 (3)の溶解量 (Y)： 5.90 g/5 fi £ (1.18 mg/ mi)
夕キソ一ルの水に対する溶解度測定：
I) 検量線の作成： タキツールの 1.20 mgを量り、 ァセトニトリルを加えて溶解し正確に 20.0 τηβ とし、 標準溶液とした。 化合物 (3)と同様に操作して、 検量線を作成した。 検量 線： Y=5.20X10— 5Χ[Χ:ピーク面積、 Υ:タキフールの量（〃g) ]
Ιί)タキソールの溶解度試験：
タキフールの 3. mgを量り、 精製水 30.07?1に懸溺し、 超音波処理して均一 な懸濁液とし室温で 2時間振とうした。 化合物 (3)と同様に操作して、 溶解度を 求めた （注入量 100 。
3回測定の平均値として得られた面積値 (X)： 677
タキフールの溶解量 (Υ)： 0.04 /zg/100 μ, β (0Α g/mi>)
表 1 3
Figure imgf000102_0001
試験例 2
タキサン誘導体 （ 1 ) の水に対する溶解度
I ) 検量線の作成：化合物 （58) の 2. 5 Omgを量り、 ァセトニトリル 2. 5 を加えて溶解し、 標準溶液とした。 標準溶液の 2 0 につき、 HPLC法 (操作条件 1 ) で試験を行った。 標準溶液のクロマトグラフから得られる化合物 (58) のピーク面積を自動積分法で測定し、 3回測定の平均値として得られた面 積を 20〃 あたりの化合物 （58) の量 （20〃g ) に対してプロッ 卜し、 検量 線を作成した。
検量線： Y= 1. 1 0 X 1 0— 4Χ 〔X ： ピーク面積、 Υ ：化合物 （58) の量 ( ig ) 〕
HPLC法操作条件は試験例 1と同様にした。 Π) 化合物 （58) の溶解度試験：化合物 （58) の 4. 2 Omgを量り、 精製水 2. に懸濁し、 この懸濁液に 0. 1 ]^塩酸4 7 ^ ( 1. 0 6eq.) を加え 超音波処理して均一な懸濁液とし室温で 2時間振とうした。 混合物をメンブラン フィルター （0. 22 111 ) を用いて濾過し、 濾液を試料溶液とした。 試料溶液 の 5 _ίにっき、 HPLC法 （上記の操作条件） で試験を行った。 3回測定の平 均値として得られた面積から化合物 （58) の溶解度を求めた。
3回測定の平均値として得られた面積値 （X) ： 71999
化合物 (58) の溶解量 (Υ) ： 7.95 g/5 （1.59mgA^)
タキツールの水に対する溶解度は試験例 1 と同様に測定した。
表 1 4
Figure imgf000103_0001
試験例 3
タキサン誘導体 （ 1 ) の増殖阻害活性：
材料と方法
細胞
ヒト口腔癌由来の KB細胞は、 大日本製薬 （株） より購入し、 当研究所にて凍 結保存していたものを用いた。 8は 1 0 %ゥシ胎児血清を含む Dulbecco's modefied Eargle' s medium (日水製薬） で、 5 %、 C02- air、 37°Cの条件下で 培養、 維持した。
薬剤
各化合物は DMSOにて 1 OmgZmの濃度に溶解して用いた。
薬剤処理
( 1 ) KB 対数増殖期にある細胞を Day- 1に 2000 cellsZlOO / wellに 96—ゥェ ル マイクロタイ夕一プレート （Falcon tt 3072) に 1 0 %ゥシ眙児血清を含む フエ一ノルレツド不含培地 (Dulbecco' s molef ied Eargle' s medium(Sigma)) を 用いて植え込み、 ー晚培養した。 Day 0に 0. 03〜1 0， 00 OngZ になる ように、 同培養液で希釈した各化合物を各ゥエルに 1 00 / ずつ加え、 3日間 培養した。 各薬剤濃度について 3ゥエルを用い、 各プレートごとに培養液のみの ブランク 3ゥエル、 薬剤未処理コントロールとして 8ゥエルを設けた。
XTT了ッセィ
XTT (Sigma) は使用時、 1 mg/ の濃度に血清を含まない各培養液に溶解 し、 これに 5mMの濃度に P B Sに溶解したフ ノ ジン メ トサルフェー ト (Sigma)を 1 Z200容加えた。 これを各ゥエルに 50 \ ずつ加え、 4時間培 養後、 EL I SAを用いて 45 Onmで〇Dを測定した。
50 %増殖阻害濃度 （G I 5。） の算出
G 。は濃度—増殖阻害率 (G I R) カーブより内挿法により算出した。 ただ し、 G I Rは下記式により求めた。
0 D Treated(Day3)一〇 D ControKDayO)
G I R= 1 00 X 1 00
ODcontrol(Day3)- O D ControKDayO)
参考文献
Scudiero DA, et al (1988) Cancer Res. 48:p4827-4833.
制癌剤スクリーニング特別委員会報告 （ 1 9 9 4 ) 癌と化学療法 21:pl306 -1307.
試験結果を次表に示す。
3 0 2 表 1 5
夕キサン誘導体の増殖阻害活性
Figure imgf000105_0001
産業上の利用可能性
本発明のタキサン誘導体は、 水に対する溶解性がタキソールの 1 0 0 0倍以上 と非常に高いため、 特殊な溶剤を用いることなく注射剤等の液剤とすることがで き、 また抗腫瘍活性にも優れる。

Claims

1. 次の一般式 ( 1 )
Figure imgf000106_0001
育
〔式中、 X及び Υは少なくとも一方が基 -CO- A- Β (ここで Aは単結合、 基 - R- CO -、 基 - R- 0C0-または基- R- NHC0- (ここで Rは低級アルキレン基又は フヱニレン基を示す） を示し、 Bは基- N範 (ここで、 R1 は水素原 子、 置換基を レ、アルキル基又は 3ァラルキルォキシ力ルポ二 ル基を示す） 、 (ここで R2 は、 アミノ基、 モノ若しくは
Figure imgf000106_0002
ジ一アルキルアミノ基、 ピペリジノ基、 ピロリジノ基又はモルホリノ基を
Figure imgf000106_0003
ノ 5
示す） 又は基- N- R4-N( (ここで、 R3 、 R5 及び R6 は水素原子又は低 級アルキル基を示し、 R4 は低級アルキレン基を示す） を示す） であり、 他方か水素原子、 低級アルカノィル基、 ベンゾィル基、 アルコキシカルボ ニル基又はトリハロゲノアルコキシカルボニル基であり ； Zは水素原子、 トリアルキルシリル基又はトリハロゲノアルコキシカルボ二ル基を示し； Acはァセチル基を、 Bzはベンゾィル基を、 Phはフヱニル基を示す〕 で表されるタキサン誘導体又はその塩。
2. 次の一般式 (2)
Figure imgf000107_0001
〔式中、 Aは単結合、 基- R- CO-、 基- R-OCO -又は基- R- NHCO- (ここで Rは低 級アルキレン基又はフ 二レン基を示す） を示し、 Bは、 基 - N NR 1 (こ こで、 R】 は水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル基又はァラルキ ルォキンカルボ二ル基を示す） 、 (ここで R2 は、 アミノ基、
Figure imgf000107_0002
モノ若しくはジーアルキルアミノ基、 ピペリジノ基、 ピロリジノ基又はモル
R 3
R 5
ホリノ基を示す） 又は基- N-R4-N （ここで、 R 3 、 R 5 及び R6 は水素原 子又は低級アルキル基を示し、 R 4 は低級アルキレン基を示す） を示し： Zは水素原子、 トリアルキルンリル基又はトリハロゲノアルコキシカルボ二 ル基を示し；
Eは水素原子又は基
Figure imgf000107_0003
(ここで、 R7 は水素原子、 アルコキシカルボニル基又はァラルキルォキシ力 ルポ二ル基を示し、 R8 及び R9 は水素原子、 アルキル基、 ハ π;ゲノアルキル 基又はアルコキシフヱニル基を示すが、 R8 及び R9 の双方が水素原子の場合 はなく、 また R8 及び R9 のいずれか一方が、 ハロゲノアルキル基又はアルコ キシフヱニル基である場合、 他方は水素原子である） を示し、 Acはァセチル 基を、 B zはベンゾィル基を示す〕
で表わされる夕キサン誘導体又はその塩。
3. 請求項 1記載のタキサン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
4. 抗腫瘍剤である請求項 3記載の医薬。
5. 請求項 1記載のタキサン誘導体又はその塩及び薬学的に許容される担体を含 有する医薬組成物。
6. 請求項 1記載のタキサン誘導体又はその塩の医薬としての使用。
7. 医薬が、 抗腫瘙剤である請求項 6記載の使用。
8. 請求項 1記載のタキサン誘導体又はその塩を投与することを特徴とする腫瘍 の治療方法。
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Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999032473A1 (fr) * 1997-12-19 1999-07-01 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Derives de taxane
EP1022277A1 (en) * 1997-09-17 2000-07-26 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha New taxane derivatives
WO2001057033A1 (en) * 2000-02-02 2001-08-09 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 carbamoyloxy substituted taxanes as antitumor agents
WO2001056564A1 (en) * 2000-02-02 2001-08-09 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 heterosubstituted acetate taxanes as antitumor agents
WO2001057013A1 (en) * 2000-02-02 2001-08-09 Florida State University Research Foundation, Inc. Taxane formulations having improved solubility
JP2003055360A (ja) * 2001-07-31 2003-02-26 Florida State Univ Research Foundation Inc Ｃ１０エステル置換タキサン
US6649632B2 (en) 2000-02-02 2003-11-18 Fsu Research Foundation, Inc. C10 ester substituted taxanes
US6660866B2 (en) 2000-02-02 2003-12-09 Psu Research Foundation, Inc. C10 carbonate substituted taxanes
WO2007111211A1 (ja) * 2006-03-28 2007-10-04 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha タキサン類の高分子結合体
US7589111B2 (en) 2004-02-13 2009-09-15 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 cyclopentyl ester substituted taxanes
US8242166B2 (en) 2008-03-31 2012-08-14 Florida State University Research Foundation, Inc. C(10) ethyl ester and C(10) cyclopropyl ester substituted taxanes
US8808749B2 (en) 2009-05-15 2014-08-19 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of bioactive substance having hydroxy group
US8920788B2 (en) 2008-03-18 2014-12-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of physiologically active substances
US8940332B2 (en) 2006-05-18 2015-01-27 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of podophyllotoxins
US9018323B2 (en) 2010-11-17 2015-04-28 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer derivative of cytidine metabolic antagonist
US9346923B2 (en) 2011-09-11 2016-05-24 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Method for manufacturing block copolymer
US9434822B2 (en) 2004-09-22 2016-09-06 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Block copolymer, micelle preparation, and anticancer agent containing the same as active ingredient
USRE46190E1 (en) 2007-09-28 2016-11-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of steroids

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60010476T2 (de) * 1999-08-11 2005-04-14 Bristol-Myers Squibb Co. Verfahren zur Herstellung eines C-4-Methylcarbonat-Analogons von Paclitaxel
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US7095150B2 (en) * 2004-10-21 2006-08-22 Shop Vac Corporation Apparatus for securing a bobbin of a reluctance machine
AU2006214498A1 (en) * 2005-02-14 2006-08-24 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 cyclopropyl ester substituted taxane compositions
JP4954983B2 (ja) 2005-05-18 2012-06-20 ファーマサイエンス・インコーポレイテッド Ｂｉｒドメイン結合化合物
EP2024362A4 (en) 2006-05-16 2012-01-25 Pharmascience Inc IAP BIR DOMAIN BINDING COMPOUNDS
CA2664852A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of resorcinol derivatives
US8334364B2 (en) 2006-11-06 2012-12-18 Nipon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight derivative of nucleic acid antimetabolite
EP2090607B1 (en) 2006-11-08 2015-05-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
KR100847331B1 (ko) * 2006-12-14 2008-07-21 한미약품 주식회사 도세탁셀의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
EP2284209B1 (en) 2008-05-08 2016-08-31 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of folic acid or folic acid derivative
US9284350B2 (en) 2010-02-12 2016-03-15 Pharmascience Inc. IAP BIR domain binding compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03505725A (ja) * 1988-03-07 1991-12-12 アメリカ合衆国 水溶性抗腫瘍性タキソール誘導体
JPH07503477A (ja) * 1992-02-07 1995-04-13 ローン−プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム バッカチン３および１０‐デアセチルバッカチン３の新規誘導体，それらの製造およびそれらを含有する医薬組成物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2679230B1 (fr) * 1991-07-16 1993-11-19 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives d'analogues du taxol, leur preparation et les compositions qui les contiennent.
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
JPH08253465A (ja) * 1995-03-17 1996-10-01 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 四環性化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03505725A (ja) * 1988-03-07 1991-12-12 アメリカ合衆国 水溶性抗腫瘍性タキソール誘導体
JPH07503477A (ja) * 1992-02-07 1995-04-13 ローン−プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム バッカチン３および１０‐デアセチルバッカチン３の新規誘導体，それらの製造およびそれらを含有する医薬組成物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0930309A4 *

Cited By (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1022277A1 (en) * 1997-09-17 2000-07-26 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha New taxane derivatives
EP1022277A4 (en) * 1997-09-17 2000-07-26 Yakult Honsha Kk NEW TAXANE DERIVATIVES
WO1999032473A1 (fr) * 1997-12-19 1999-07-01 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Derives de taxane
US6596737B2 (en) 2000-02-02 2003-07-22 Fsu Research Foundation, Inc. C10 carbamoyloxy substituted taxanes
US6660866B2 (en) 2000-02-02 2003-12-09 Psu Research Foundation, Inc. C10 carbonate substituted taxanes
WO2001057013A1 (en) * 2000-02-02 2001-08-09 Florida State University Research Foundation, Inc. Taxane formulations having improved solubility
US7524869B2 (en) 2000-02-02 2009-04-28 Florida State University Research Foundation, Inc. Taxanes having a C10 ester substituent
WO2001057033A1 (en) * 2000-02-02 2001-08-09 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 carbamoyloxy substituted taxanes as antitumor agents
US7256213B2 (en) 2000-02-02 2007-08-14 Florida State University Research Foundation, Inc. Taxanes having a C10 carbonate substituent
US6649632B2 (en) 2000-02-02 2003-11-18 Fsu Research Foundation, Inc. C10 ester substituted taxanes
WO2001056564A1 (en) * 2000-02-02 2001-08-09 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 heterosubstituted acetate taxanes as antitumor agents
US6664275B2 (en) 2000-02-02 2003-12-16 Fsu Research Foundation, Inc. C10 heterosubstituted acetate taxanes
US6872837B2 (en) 2000-02-02 2005-03-29 Fsu Research Foundation, Inc. Taxanes having a c10 Heterosubstituted acetate substituent
US6906088B2 (en) 2000-02-02 2005-06-14 Fsu Research Foundation, Inc. Taxanes having a C10 carbamoyloxy substituent
US7056946B2 (en) 2000-02-02 2006-06-06 Fsu Research Foundation, Inc. C10 carbonate taxane compositions
US7157474B2 (en) 2000-02-02 2007-01-02 Fsu Research Foundation, Inc. C10 heterosubstituted acetate taxane compositions
US7230013B2 (en) 2000-02-02 2007-06-12 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 carbamoyloxy substituted taxane compositions
EP1285920A1 (en) * 2001-07-31 2003-02-26 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 Ester sustituted taxanes as antitumor agents
JP2003055360A (ja) * 2001-07-31 2003-02-26 Florida State Univ Research Foundation Inc Ｃ１０エステル置換タキサン
US7589111B2 (en) 2004-02-13 2009-09-15 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 cyclopentyl ester substituted taxanes
US8003812B2 (en) 2004-02-13 2011-08-23 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 cyclopentyl ester substituted taxanes
US9434822B2 (en) 2004-09-22 2016-09-06 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Block copolymer, micelle preparation, and anticancer agent containing the same as active ingredient
WO2007111211A1 (ja) * 2006-03-28 2007-10-04 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha タキサン類の高分子結合体
US8940332B2 (en) 2006-05-18 2015-01-27 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of podophyllotoxins
USRE46190E1 (en) 2007-09-28 2016-11-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of steroids
US8920788B2 (en) 2008-03-18 2014-12-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of physiologically active substances
US8242166B2 (en) 2008-03-31 2012-08-14 Florida State University Research Foundation, Inc. C(10) ethyl ester and C(10) cyclopropyl ester substituted taxanes
US8808749B2 (en) 2009-05-15 2014-08-19 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of bioactive substance having hydroxy group
US9018323B2 (en) 2010-11-17 2015-04-28 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer derivative of cytidine metabolic antagonist
US9346923B2 (en) 2011-09-11 2016-05-24 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Method for manufacturing block copolymer

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