CN101808651B - 类固醇类的高分子结合物 - Google Patents

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Abstract

由于机体的酶不仅存在种间差异，即使是同一种中也存在较大的个体差异，因此需要可在不依赖机体的酶的情况下释放药剂且可期待有效的治疗效果的新的类固醇类药物制剂。本发明提供一种类固醇类的高分子结合物，其特征在于，具有聚乙二醇结构部分和包括2个以上的琥珀酸单酰胺结构单元的琥珀酸单酰胺结构部分的聚合物的羧基与类固醇类的羟基形成酯键。

Description

类固醇类的高分子结合物
技术领域
本发明涉及具有聚乙二醇结构部分和琥珀酸单酰胺结构部分的聚合物的羧基与类固醇类的羟基形成酯键的类固醇类的高分子结合物、其制造方法及其用途。
背景技术
类固醇类药物作为针对包括风湿病、胶原病等在内的各种炎症性疾病、变应性疾病、重症感染症、癌症等各种疾病的治疗药具有良好的作用。但是，针对某一疾病使用时，类固醇类所具有的各种作用可能会作用于其他正常部位而出现副作用，因此有时给药量受到限制。此外，可以容易地推测，通过使类固醇的效力长时间作用于患部，可发挥出更高的价值，但可能会出现如前所述的副作用，因此有时反复给药的次数也受到限制。即，尽管类固醇类是对各种疾病显示出效果的非常优秀的药物，但由于副作用而在临床实践中通常避免使用。目前，作为解决该问题的尝试，进行着使类固醇类选择性地聚集于患部并使其在患部长时间缓慢释放等的研究。
其中之一是药物递送系统，已知例如使地塞米松的棕榈酸酯内包于脂质体中而得的利美达松(三菱制药株式会社(三菱ウエルフア一マ社)制)(Adv.Drug Delivery Rev.，第20卷，第195页(1996))。
此外，专利文献1中记载了使倍他米松的磷酸酯与锌、聚乳酸、聚乙二醇-聚乳酸一起形成纳米粒子而得的制剂。
另一方面，专利文献2中记载了使药剂与形成胶束且呈水溶性的聚乙二醇与聚天冬氨酸的嵌段共聚物结合而得的高分子化合物，专利文献3中记载了使聚乙二醇类和聚谷氨酸的嵌段共聚物的侧链羧基与喜树碱类的酚性羟基结合而得的喜树碱类的高分子衍生物。已知这些高分子化合物因EPR效应而聚集于肿瘤。然而，专利文献2和3中没有关于结合有类固醇类的高分子化合物的记载。
专利文献1：日本专利特表2006-521367号公报
专利文献2：日本专利特许第2694923号公报
专利文献3：国际公开第2004/39869号文本
非专利文献1：Adv.Drug Delivery Rev.，第20卷，第195页(1996)
发明的揭示
对于上述的利美达松，首先地塞米松的棕榈酸酯被从脂质体释放，然后酯键被机体的酶水解，所生成的类固醇类发挥活性。同样地，对于专利文献1记载的纳米粒子，将倍他米松的磷酸酯从粒子释放，然后酯键被机体的酶水解，发挥类固醇类的活性。然而，已知机体的水解酶的活性不仅存在种间差异，即使是同一种中也存在较大的个体差异，因而依赖水解酶来切断与药剂的结合的药剂的效果可能会产生个体差异。
此外，对于专利文献2中所记载的阿霉素的高分子结合物，虽然嵌段共聚物与阿霉素通过酰胺键结合，但由于酰胺键是化学上稳定的结合形式，因此基于水解的药剂释放慢，其药效存在疑问。
泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、氯倍他索、二氟拉松、二氟可龙、氟轻松、氢化可的松、二氟泼尼酯、倍氯米松、曲安西龙、阿氯米松等类固醇类是在风湿病、哮喘、肾炎、溃疡性结肠炎、自体免疫疾病、过敏症、牛皮癣、湿疹、口腔炎、肉芽肿病、恶性淋巴瘤等疾病的治疗中有用的药物，但因为副作用的发生几率也高，所以需要将类固醇类仅递送至所需部位、副作用少且在不依赖机体的水解酶的情况下释放类固醇类的新的药剂。
本发明人等关注于癌症病灶和炎症部位的血管具有高透过性的现象，为了解决所述的课题而认真研究后，认为如果注射至血管，则在体内循环，容易聚集于血管的透过性高的癌症病灶和炎症部位，设计了将类固醇类化学键合于含聚乙二醇的嵌段共聚物的高分子载体而得的类固醇类的高分子结合物。该类固醇类的高分子结合物可用作前药。
以往的前药在药剂释放时利用患者的水解酶，效果容易产生个体差异，但本发明试图通过在聚合物中引入与类固醇类结合的琥珀酸单酰胺结构部分来实现在生理条件下以化学方式使其水解。即，在含聚乙二醇的嵌段共聚物中试验的如下的现象：如果使具有羟基的化合物与琥珀酸单酰胺结构的游离的羧酸形成酯键，则随着琥珀酸单酰胺结构变化为环化结构、即琥珀酰亚胺，容易使具有羟基的化合物游离。其结果是，发现本发明的使具有聚乙二醇结构部分和琥珀酸单酰胺结构部分的聚合物与具有羟基的类固醇类的羟基形成酯键而得的类固醇类的高分子衍生物中，酯键如所设想的那样在不依赖水解酶的情况下被切断，释放出作为发挥药效的活性主体的类固醇类，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以下的(1)～(14)。
(1)一种类固醇类的高分子结合物，其特征在于，具有聚乙二醇结构部分和包括2个以上的琥珀酸单酰胺结构单元的琥珀酸单酰胺结构部分的聚合物的羧基与类固醇类的羟基形成酯键。
(2)如上述(1)所述的类固醇类的高分子结合物，其中，具有聚乙二醇结构部分和琥珀酸单酰胺结构部分的聚合物是嵌段共聚物。
(3)如上述(1)或(2)所述的类固醇类的高分子结合物，其中，琥珀酸单酰胺结构部分是聚天冬氨酸。
(4)如上述(1)～(3)中的任一项所述的类固醇类的高分子结合物，其中，所述高分子结合物以通式(I)
表示；式中，R1表示氢原子或(C1～C6)烷基，R2表示结合基团，R3表示氢原子或(C1～C6)酰基，R4表示类固醇类的羟基的残基，R5表示选自(C1～C30)烷氧基、(C7～C30)芳烷基氧基、(C1～C30)烷基氨基、二(C1～C30)烷基氨基、羧基被保护的氨基酸和-N(R6)CONH(R7)的基团，R6、R7可相同或不同，表示(C3～C6)环烷基或可被叔氨基取代的(C1～C5)烷基，t表示5～11500的整数，d、e、f、g、h、i或j分别表示0～200的整数，其中d+e为1～200的整数，且d+e+f+g+h+i+j为3～200的整数，聚天冬氨酸的各构成单元的结合顺序任意。
(5)如上述(4)所述的类固醇类的高分子结合物，其中，R1为(C1～C6)烷基，R2为(C2～C6)亚烷基，R3为(C1～C6)酰基，t为100～300的整数，d、e、f、g、h、i或j分别为0～100的整数，其中d+e为1～100的整数，且d+e+f+g+h+i+j为6～100的整数。
(6)如上述(5)所述的类固醇类的高分子结合物，其中，R1为(C1～C3)烷基，R2为(C2～C4)亚烷基，R3为(C1～C3)酰基，t为100～300的整数，d、e、f、g、h、i或j分别为0～90的整数，其中d+e为1～90的整数，且d+e+f+g+h+i+j为15～90的整数。
(7)如上述(1)～(6)中的任一项所述的类固醇类的高分子结合物，其中，类固醇类是泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、氯倍他索、二氟拉松、二氟可龙、氟轻松、氢化可的松、二氟泼尼酯、倍氯米松、曲安西龙或阿氯米松。
(8)一种类固醇类的高分子结合物，该高分子结合物通过下述方法获得：在有机溶剂中，使用脱水缩合剂使具有聚乙二醇结构部分和包括2个以上的琥珀酸单酰胺结构单元的琥珀酸单酰胺结构部分的聚合物的羧基与具有羟基的类固醇类的羟基形成酯键。
(9)一种上述(1)～(7)中的任一项所述的类固醇类的高分子结合物的制造方法，其特征在于，在有机溶剂中，使用脱水缩合剂使具有聚乙二醇结构部分和包括2个以上的琥珀酸单酰胺结构单元的琥珀酸单酰胺结构部分的聚合物的羧基与具有羟基的类固醇类的羟基形成酯键。
(10)一种医药组合物，其中，包含上述(1)～(8)中的任一项所述的类固醇类的高分子结合物作为有效成分。
(11)一种抗炎症剂，其中，包含上述(1)～(8)中的任一项所述的类固醇类的高分子结合物作为有效成分。
(12)一种抗风湿病药，其中，包含上述(1)～(8)中的任一项所述的类固醇类的高分子结合物作为有效成分。
(13)一种抗胶原病药，其中，包含上述(1)～(8)中的任一项所述的类固醇类的高分子结合物作为有效成分。
(14)一种抗变应性疾病药，其中，包含上述(1)～(8)中的任一项所述的类固醇类的高分子结合物作为有效成分。
本发明的类固醇类的高分子结合物可以将类固醇类仅递送至所需部位，在不依赖机体的水解酶的情况下在机体中释放类固醇类，不受个体差异的影响，能够期待基于类固醇类的有效的治疗效果。
实施发明的最佳方式
本发明的类固醇类的高分子结合物的特征在于，具有聚乙二醇结构部分和包括2个以上的琥珀酸单酰胺结构单元的琥珀酸单酰胺结构部分的聚合物的羧基与类固醇类的羟基形成酯键。
本发明中，琥珀酸单酰胺结构部分是指-HNCO-C-C-CO2H的结构，可以例举例如琥珀酸单酰胺(-HNCO-CH2-CH2-CO2H)、天冬氨酸的2个羧酸中的1个被酰胺化的结构(-HNCO-CH(-NH-)-CH2-CO2H或-HNCO-CH2-CH(-NH-)-CO2H)等。这些琥珀酸单酰胺结构部分例如可以像聚天冬氨酸这样构成聚合物的主链，或者可以是与由葡聚糖等多元醇、聚赖氨酸等多元胺、聚天冬氨酸以外的多元羧酸(例如聚乳酸等)形成的主链聚合物的官能团结合的结构部分。
作为具有聚乙二醇结构部分和包括2个以上的琥珀酸单酰胺结构单元的琥珀酸单酰胺结构部分的聚合物，可以例举聚乙二醇结构部分和琥珀酸单酰胺结构部分自主链聚合物呈梳状排列的接枝型聚合物、具有聚乙二醇结构部分和琥珀酸单酰胺结构部分的聚合物串联结合的嵌段型聚合物(嵌段共聚物)等。
琥珀酸单酰胺结构部分为聚天冬氨酸的情况下，接枝型聚合物还包括聚乙二醇结构部分部分结合于聚天冬氨酸的主链的聚合物等，嵌段型聚合物还包括聚乙二醇结构部分的末端结合有聚天冬氨酸的末端的聚合物等。
作为构成本发明的类固醇类的高分子结合物的聚合物中的聚乙二醇结构部分，可以例举两末端或一末端经修饰的聚乙二醇，两末端经修饰的情况下，该修饰基团可以相同或不同。作为该修饰基团，可以例举可具有取代基的(C1～C6)烷基等。作为可具有取代基的(C1～C6)烷基的烷基，可以例举下文中作为通式(I)的R1记载的烷基，较好是(C1～C4)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基等。作为可具有取代基的(C1～C6)烷基的取代基，可以例举例如氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基等。
作为聚乙二醇结构部分的分子量，为300～500000左右，较好是500～100000左右，更好是1000～50000左右。
本发明中的具有聚乙二醇结构部分和琥珀酸单酰胺结构部分的聚合物的分子量为500～600000左右，较好是600～110000左右，更好是800～80000左右。
还有，本发明中的分子量是指通过GPC法测得的重均分子量。
本发明的类固醇类的高分子结合物中，与具有聚乙二醇结构部分和2个以上的琥珀酸单酰胺结构部分的聚合物结合的类固醇类的结合量为总羧基数的1～100％，较好是1～90％，更好是2～60％。
本发明中的类固醇类只要是具有醇羟基的类固醇类即可，没有特别限定，可以例举例如以下述式(II)表示的泼尼松龙、以下述式(III)表示的甲泼尼龙、以下述式(IV)表示的地塞米松、以下述式(V)表示的倍他米松、以下述式(VI)表示的氯倍他索、以下述式(VII)表示的二氟拉松、以下述式(VIII)表示的二氟可龙、以下述式(IX)表示的氟轻松、以下述式(X)表示的氢化可的松、以下述式(XI)表示的二氟泼尼酯的脱酰基化物、以下述式(XII)表示的倍氯米松、以下述式(XIII)表示的曲安西龙、以下述式(XIV)表示的阿氯米松等。作为类固醇类的羟基，可以优选例举例如以下述式(II)表示的泼尼松龙等的伯羟基或以下述式(VI)表示的氯倍他索等的仲羟基，但并不局限于这些取代位置。
Figure GPA00001075174600061
Figure GPA00001075174600071
Figure GPA00001075174600081
Figure GPA00001075174600091
Figure GPA00001075174600101
上述类固醇类或其衍生物作为抗变应性剂、抗炎症剂、自体免疫疾病治疗剂、抗肿瘤剂等在市场上销售。
本发明中，作为包括2个以上的琥珀酸单酰胺结构单元的琥珀酸单酰胺结构部分，较好是聚天冬氨酸。
作为本发明的类固醇类的高分子结合物，可以例举以上述通式(I)表示的化合物；式中，R1表示氢原子或(C1～C6)烷基，R2表示结合基团，R3表示氢原子或(C1～C6)酰基，R4表示类固醇类的羟基的残基，R5表示选自(C1～C30)烷氧基、(C7～C30)芳烷基氧基、(C1～C30)烷基氨基、二(C1～C30)烷基氨基、羧基被保护的氨基酸和-N(R6)CONH(R7)的基团，R6、R7可相同或不同，表示(C3～C6)环烷基或可被叔氨基取代的(C1～C5)烷基，t表示5～11500的整数，d、e、f、g、h、i或j分别表示0～200的整数，其中d+e为1～200的整数，且d+e+f+g+h+i+j为3～200的整数。
作为通式(I)的R1中的(C1～C6)烷基，可以例举直链或支链的(C1～C6)烷基，可以例举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等，较好是直链或支链的(C1～C4)烷基，特别好是直链或支链的(C1～C3)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基，最好是甲基。
作为通式(I)的以R2表示的结合基团，没有特别限定，可以例举(C2～C6)亚烷基，较好是(C2～C4)亚烷基，可以例举例如亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基等，特别好是1，3-亚丙基。
作为通式(I)的R3中的(C1～C6)酰基，没有特别限定，可以例举例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基等，较好是(C1～C3)酰基，特别好是乙酰基。
作为通式(I)的R4的类固醇类的羟基的残基中，类固醇类可以例举上述的类固醇类。
通式(I)的R5表示选自(C1～C30)烷氧基、(C7～C30)芳烷基氧基、(C1～C30)烷基氨基、二(C1～C30)烷基氨基、羧基被保护的氨基酸和-N(R6)CONH(R7)的基团，R6、R7可相同或不同，是(C3～C6)环烷基或可被叔氨基取代的(C1～C5)烷基。通式(I)的R5在一分子的聚合物中可以相同或不同，而类固醇类的高分子结合物所用的聚合物可以是单一物质或混合物。
R5的取代基根据需要引入即可，可以藉此调节类固醇类的高分子结合物的物性，例如可以自由地控制类固醇类的释放速度。
作为该(C1～C30)烷氧基，可以例举直链或支链的(C1～C30)烷氧基，较好是直链或支链的(C1～C10)烷氧基，可以例举例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等；作为(C7～C30)芳烷基氧基，可以例举直链或支链的(C7～C30)芳烷基氧基，较好是直链或支链的(C7～C12)芳烷基氧基，可以例举例如4-苯基丁氧基等。
作为该(C1～C30)烷基氨基或二(C1～C30)烷基氨基，可以例举直链或支链的(C1～C30)烷基氨基或二(C1～C30)烷基氨基，较好是直链或支链的(C1～C20)烷基氨基或二(C1～C20)烷基氨基，可以例举例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丁基氨基等。
作为该羧基被保护的氨基酸，可以例举通常的肽合成中所用的羧基被保护的氨基酸，可以例举例如苯丙氨酸苄酯等。
作为通式(I)的R5中的-N(R6)CONH(R7)，没有特别限定，可以例举例如环己基氨基羰基环己基氨基、异丙基氨基羰基异丙基氨基等；R6、R7可相同或不同，是(C3～C6)环烷基或可被叔氨基取代的(C1～C5)烷基。
本发明的以上述通式(I)表示的类固醇类的高分子结合物中的琥珀酸单酰胺结构部分、即聚天冬氨酸有α-氨基酸型、β-氨基酸型等，还有环化的基团等构成单元。此外，各构成单元上结合有各取代基，但对包括这些取代基的构成单元的结合顺序没有限定，可以是嵌段型或无规型。
以上述通式(I)表示的类固醇类的高分子结合物中的天冬氨酸总数以d+e+f+g+h+i+j表示，为3～200个左右，较好是6～100个左右，特别好是15～90个左右。
结合有类固醇类的天冬氨酸数(d+e)相对于天冬氨酸总数(d+e+f+g+h+i+j)的比例为1～100％，较好是3～90％，更好是4～60％。此外，作为天冬氨酸数(d+e)，为1～200个左右，较好是1～100个左右，特别好是1～90个左右。
α-氨基酸型(d+f+h)相对于天冬氨酸总数(d+e+f+g+h+i+j)的比例为10～100％，较好是20～100％。该比例例如可以通过选择使用保护基制成的聚天冬氨酸的保护基的脱保护条件等来适当改变。
作为上述通式(I)的t，为5～11500左右的整数，较好是8～2300左右的整数，更好是100～300左右的整数。
以上述通式(I)表示的类固醇类的高分子结合物可以在水中形成以聚乙二醇结构部分为外壳的胶束。
本发明的类固醇类的高分子结合物可以通过下述方法获得：在有机溶剂中，使用脱水缩合剂使具有聚乙二醇结构部分和包括2个以上的琥珀酸单酰胺结构单元的琥珀酸单酰胺结构部分的聚合物的羧基与类固醇类的羟基形成酯键；本制造方法也包含在本发明中。即，例如下述制造方法：使基于日本专利特开平6-206815号公报中记载的方法制成的聚乙二醇结构部分-聚天冬氨酸的嵌段共聚物与根据需要采用的保护了除要反应的基团以外的官能团的类固醇类，在溶解两者的有机溶剂中，较好是在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等非质子性极性溶剂中，于0～180℃、较好是5～50℃，进行采用二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(wSC)、1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二羟基喹啉酮(EEDQ)等脱水缩合剂的反应。此外，缩合反应时可以使用N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)等反应助剂。缩合反应后，根据需要进行脱保护，通过通常的分离纯化等操作制成类固醇类的高分子结合物。
此外，R5为-N(R6)CONH(R7)基团的类固醇类的高分子结合物也可以通过将上述的碳二亚胺类用作缩合剂的反应来获得；R6、R7可相同或不同，是(C3～C6)环烷基或可被叔氨基取代的(C1～C5)烷基。
作为在通式(I)的化合物的R5中引入(C1～C30)烷氧基、(C7～C30)芳烷基氧基、(C1～C30)烷基氨基、二(C1～C30)烷基氨基或羧基被保护的氨基酸的方法，有通过如上所述的方法将聚合物的羧基活化后使需添加量的对应的醇、对应的胺或羧基被保护的氨基酸等在碱性条件下与之反应的方法，还可以采用使对应的醇、对应的胺或羧基被保护的氨基酸等活化后使之与聚合物反应的方法等。在纯化聚合物后，可通过同样的反应使聚合物中的未反应的羧基再次活化，可以使类固醇类的羟基与之缩合，或者也可以反复使不同的醇、胺等与之反应，合成R5的各种取代基的混合体，再使类固醇类的羟基与之缩合。此外，可以在使类固醇类缩合后引入(C1～C30)烷氧基、(C7～C30)芳烷基氧基、(C1～C30)烷基氨基、二(C1～C30)烷基氨基或羧基被保护的氨基酸等。
但是，本发明的类固醇类的高分子结合物的制造方法并不局限于上述的方法。
本发明的类固醇类的高分子结合物在机体中的条件下游离类固醇类并显示出类固醇类的药理作用而成为药物，可以用作抗炎症剂、抗风湿病药，抗胶原病药、抗变应性疾病药或抗癌剂等。本发明的类固醇类的高分子结合物能够以注射剂、片剂、散剂等通常采用的剂型使用。可以使用制剂化时通常采用的药学上允许的载体，例如粘结剂、润滑剂、崩解剂、溶剂、赋形剂、增溶剂、分散剂、稳定剂、悬浮剂、保存剂、止痛剂、色素、香料等。较好是制成注射剂使用，该情况下，作为载体，采用例如水、生理盐水、5％葡萄糖或甘露糖醇溶液、水溶性有机溶剂(例如甘油、乙醇、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇、克列莫佛(cremophor)等或它们的混合液)或水与该水溶性有机溶剂的混合液等。
本发明的类固醇类的高分子结合物的给药量当然可以根据患者的性别、年龄、生理状态、病情等改变，非口服时，通常成人每天以活性成分计给药0.01～500mg/m2，较好是0.1～250mg/m2。通过注射给药时，可以通过静脉、动脉、患部(炎症部)等的注射进行。
实施例
以下，以泼尼松龙或地塞米松为例通过实施例对本发明进行更具体的说明，但本发明并不局限于这些实施例。采用HPLC(高效液相色谱法)的分析使用以下的条件：
柱：ODS(inertsil ODS-3 4.6×150mm)；
检测：UV 254nm；
洗脱：A)0.1％磷酸水溶液，B)乙腈/1％磷酸水溶液(9/1)；
B％＝30％。
实施例1化合物1(分子量12000的由甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为33的聚天冬氨酸部分形成的嵌段共聚物与泼尼松龙的结合物：通式(I)的R1＝Me(甲基)，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac(乙酰基)，R4＝泼尼松龙残基，R5＝异丙基氨基羰基异丙基氨基，d+e+f+g+h+i+j＝33，t＝273)的合成
将按照日本专利特开平6-206815号公报中记载的制造方法制成的单末端甲氧基聚乙二醇-聚天冬氨酸共聚物N-乙酰化物(分子量12000的由甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为33的聚天冬氨酸部分形成的嵌段共聚物，通式(I)的R1＝Me(甲基)，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac(乙酰基)，d＝e＝f＝g＝j＝0，265mg)和市售的泼尼松龙(东京化成工业株式会社(東京化成(株))制，100mg)溶解于DMF(3.7ml)，加入DMAP(7mg)、DIPC(0.2ml)，在15℃搅拌40小时。向反应液中加入乙醇(5.6ml)、乙酸乙酯(5.6ml)和异丙醚(45ml)，在室温下搅拌3小时后滤取沉淀析出物，用乙醇/异丙醚(1/4(v/v)，10ml)清洗。将所得的沉淀析出物溶解于乙腈/水(1/1(v/v)，20ml)后，通过离子交换树脂(陶氏化学公司(ダウケミカル社)制DOWEX 50(H+)，3ml)，用乙腈/水(1/1(v/v)，6ml)洗脱。向所得的洗脱部分中加入水(20ml)后减压下馏去乙腈，然后进行冷冻干燥，从而获得化合物1(340mg)。
根据采用HPLC(高效液相色谱法)的反应液中的未反应泼尼松龙量的计量，化合物1中的泼尼松龙含量为25.4％(w/w)，d+e相对于d+e+f+g+h+i+j的比例为44％。分离得到的化合物1中未检出游离的泼尼松龙。
通过本方法，可以附加作为R5的异丙基氨基羰基异丙基氨基，其存在比由将化合物1溶解于氘氧化钠/重水/氘代乙腈而得的溶液的1H-NMR(氢核磁共振谱)求得，化合物1中的异丙基氨基羰基异丙基氨基在聚天冬氨酸中所占的比例、即f+g相对于d+e+f+g+h+i+j的比例为9％。其他的天冬氨酸为游离羧酸(相当于h+i)或环状结构(相当于j)。
实施例2化合物2(分子量12000的由甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为35的聚天冬氨酸部分形成的嵌段共聚物与地塞米松的结合物：通式(I)的R1＝Me(甲基)，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac(乙酰基)，R4＝地塞米松残基，R5＝异丙基氨基羰基异丙基氨基，d+e+f+g+h+i+j＝35，t＝273)的合成
将按照日本专利特开平6-206815号公报中记载的制造方法制成的单末端甲氧基聚乙二醇-聚天冬氨酸共聚物N-乙酰化物(天冬氨酸的聚合数为35，100mg)和市售的地塞米松(东京化成工业株式会社制，42mg)溶解于DMF(2.0ml)，加入DMAP的DMF溶液(0.773mmol/ml溶液，27.7μl)、DIPC(67.0μl)，在15℃搅拌43小时，再加入DIPC(17.0μl)并在30℃搅拌4小时。向反应液中加入乙酸乙酯(4.0ml)和异丙醚(16ml)，在室温下搅拌3小时后滤取沉淀析出物，用乙酸乙酯/异丙醚(1/4(v/v)，10ml)清洗。将所得的沉淀析出物溶解于乙腈/水(1/1(v/v)，12ml)后，通过离子交换树脂(陶氏化学公司制DOWEX 50(H+)，10ml)，用乙腈/水(1/1(v/v)，20ml)洗脱。减压下馏去所得的洗脱部分的乙腈，然后进行冷冻干燥，从而获得化合物2(108mg)。
采集化合物2，通过进行碱处理而切下结合地塞米松，根据HPLC(高效液相色谱法)，化合物2中的地塞米松含量为20.7％(w/w)，d+e相对于d+e+f+g+h+i+j的比例为31％。分离得到的化合物2中，游离的地塞米松为0.3％(w/w)。
实施例3化合物3(在分子量12000的由甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为35的聚天冬氨酸部分形成的嵌段共聚物上进一步结合苯丙氨酸苄酯而得的嵌段共聚物与地塞米松的结合物：通式(I)的R1＝Me(甲基)，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac(乙酰基)，R4＝地塞米松残基，R5＝苯丙氨酸苄酯和异丙基氨基羰基异丙基氨基，d+e+f+g+h+i+j＝35，t＝273)的合成
将按照日本专利特开平6-206815号公报中记载的制造方法制成的单末端甲氧基聚乙二醇-聚天冬氨酸共聚物N-乙酰化物(天冬氨酸的聚合数为35，100mg)和市售的地塞米松(东京化成工业株式会社制，42mg)溶解于DMF(2.0ml)，加入DMAP的DMF溶液(0.773mmol/ml溶液，27.7μl)、DIPC(33.5μl)，在15℃搅拌20小时，再加入苯丙氨酸苄酯的DMF溶液(0.612mmol/ml溶液，140.0μl)和DIPC(33.5μl)并在30℃搅拌23小时。然后，再加入DIPC(17.0μl)并在30℃搅拌4小时。向反应液中加入乙酸乙酯(4.0ml)和异丙醚(16ml)，在室温下搅拌3小时后滤取沉淀析出物，用乙酸乙酯/异丙醚(1/4(v/v)，10ml)清洗。将所得的沉淀析出物溶解于乙腈/水(1/1(v/v)，12ml)后，通过离子交换树脂(陶氏化学公司制DOWEX 50(H+)，10ml)，用乙腈/水(1/1(v/v)，20ml)洗脱。减压下馏去所得的洗脱部分的乙腈，然后进行冷冻干燥，从而获得化合物3(112mg)。
采集化合物3，通过进行碱处理而切下结合地塞米松，根据HPLC(高效液相色谱法)，化合物3中的地塞米松含量为20.5％(w/w)。分离得到的化合物3中，游离的地塞米松为0.2％(w/w)。
比较例1比较化合物1(分子量12000的由甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为23的聚谷氨酸部分形成的嵌段共聚物与泼尼松龙的结合物)的合成
将按照日本专利特开平5-955号公报中记载的方法制成的单末端甲氧基聚乙二醇-聚谷氨酸嵌段共聚物N-乙酰化物(分子量12000的由甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为23的聚谷氨酸部分形成的嵌段共聚物，128mg)和市售的泼尼松龙(50mg)溶解于DMF(1.3ml)，加入DMAP(2.4mg)、DIPC(0.06ml)，在25℃搅拌20小时。向反应液中加入乙醇(2ml)、乙酸乙酯(2ml)和异丙醚(12ml)，在室温下搅拌30分钟后滤取沉淀析出物，用乙醇/异丙醚(1/4(v/v)，2ml)清洗。将所得的沉淀析出物溶解于乙腈/水(1/1(v/v)，7ml)后，通过离子交换树脂(陶氏化学公司制DOWEX 50(H+)，1ml)，用乙腈/水(1/1(v/v)，2ml)洗脱。向所得的洗脱部分中加入水(10ml)后减压下馏去乙腈，然后进行冷冻干燥，从而获得比较化合物1(160mg)。
根据采用HPLC的反应液中的未反应泼尼松龙量的计量，比较化合物1中的泼尼松龙含量为25.8％(w/w)。比较化合物1中，未检出游离的泼尼松龙。
试验例不存在酶时的药剂释放
将化合物1或比较化合物1、化合物2或化合物3以1mg/ml的聚合物浓度溶解于PBS(磷酸缓冲生理盐水，pH7.1)，在37℃孵育。通过HPLC将从化合物1、化合物2、化合物3或比较化合物1释放的泼尼松龙或地塞米松分离，用标准曲线定量。定量值与根据高分子结合物的药剂含量求得的药剂总量的比值示于图1、图2。
如图1所示，可知即使没有水解酶，本发明的高分子结合物(化合物1)也在24小时内释放出98％左右的泼尼松龙。另一方面，不具有琥珀酸单酰胺结构部分的比较化合物1经过24小时也几乎未释放泼尼松龙。
如图2所示，可知即使没有水解酶，本发明的高分子结合物(化合物2和化合物3)也可在24小时内释放出60～90％左右的地塞米松。此外，显示通过结合苯丙氨酸苄酯，可以控制地塞米松的释放速度。
该结果显示，本发明的类固醇类的高分子结合物在中性条件下即使不存在酶也具有良好的药剂释放性能，是在血液或体液中等机体内条件下也可释放类固醇类的类固醇类的高分子结合物。另外，显示通过适当结合苯丙氨酸苄酯等取代基，还可以自由地控制其释放速度。
附图的简单说明
图1表示本发明的化合物1(聚天冬氨酸结构部分结合泼尼松龙而得的高分子结合物)和比较化合物1(聚谷氨酸结构部分结合泼尼松龙而得的高分子结合物)在PBS溶液(pH7.1，37℃)中的泼尼松龙的释放量相对于泼尼松龙的结合总量的比例。图1中，-●-表示本发明的化合物1的释放量的比例，-○-表示比较化合物1的释放量的比例。
图2表示本发明的化合物2(聚天冬氨酸结构部分结合地塞米松而得的高分子结合物)和化合物3(聚天冬氨酸结构部分结合苯丙氨酸苄酯和地塞米松而得的高分子结合物)在PBS溶液(pH7.1，37℃)中的地塞米松的释放量相对于地塞米松的结合总量的比例。图2中，-▲-表示本发明的化合物2的释放量的比例，-■-表示化合物3的释放量的比例。

Claims (8)

1.一种类固醇类的高分子结合物，其特征在于，所述高分子结合物以通式(Ⅰ)
Figure FDA00002480861200011
表示；式中，R1表示(C1～C3)烷基，
R2表示(C2～C4)亚烷基，
R3表示(C1～C3)酰基，
R4表示类固醇类的醇羟基的残基，
R5表示选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基，4-苯基丁氧基，甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丁基氨基、羧基被保护的氨基酸和-N(R6)CONH(R7)的基团，
R6、R7可相同或不同，表示(C3～C6)环烷基或可被叔氨基取代的(C1～C5)烷基，
t表示100～300的整数，
d、e、f、g、h、i或j分别表示0～90的整数，其中d+e为1～90的整数，且d+e+f+g+h+i+j为15～90的整数，
聚天冬氨酸的各构成单元的结合顺序任意，
所述类固醇类是泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、氯倍他索、二氟拉松、二氟可龙、氟轻松、氢化可的松、二氟泼尼酯、倍氯米松、曲安西龙或阿氯米松。
2.一种类固醇类的高分子结合物，其特征在于，通过下述方法获得：在有机溶剂中，使用脱水缩合剂使具有聚乙二醇结构部分和聚天冬氨酸的嵌段共聚物的羧基与具有羟基的类固醇类的醇羟基形成酯键，
所述高分子结合物以通式(Ⅰ)
表示；式中，R1表示(C1～C3)烷基，
R2表示(C2～C4)亚烷基，
R3表示(C1～C3)酰基，
R4表示类固醇类的醇羟基的残基，
R5表示选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基，4-苯基丁氧基，甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丁基氨基、羧基被保护的氨基酸和-N(R6)CONH(R7)的基团，
R6、R7可相同或不同，表示(C3～C6)环烷基或可被叔氨基取代的(C1～C5)烷基，t表示100～300的整数，
d、e、f、g、h、i或j分别表示0～90的整数，其中d+e为1～90的整数，且d+e+f+g+h+i+j为15～90的整数，聚天冬氨酸的各构成单元的结合顺序任意，
所述类固醇类是泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、氯倍他索、二氟拉松、二氟可龙、氟轻松、氢化可的松、二氟泼尼酯、倍氯米松、曲安西龙或阿氯米松。
3.一种权利要求1或2所述的类固醇类的高分子结合物的制造方法，其特征在于，在有机溶剂中，使用脱水缩合剂使具有聚乙二醇结构部分和聚天冬氨酸的嵌段共聚物的羧基与具有羟基的类固醇类的醇羟基形成酯键。
4.一种医药组合物，其特征在于，包含权利要求1～3中的任一项所述的类固醇类的高分子结合物作为有效成分。
5.一种抗炎症剂，其特征在于，包含权利要求1～3中的任一项所述的类固醇类的高分子结合物作为有效成分。
6.一种抗风湿病药，其特征在于，包含权利要求1～3中的任一项所述的类固醇类的高分子结合物作为有效成分。
7.一种抗胶原病药，其特征在于，包含权利要求1～3中的任一项所述的类固醇类的高分子结合物作为有效成分。
8.一种抗变应性疾病药，其特征在于，包含权利要求1～3中的任一项所述的类固醇类的高分子结合物作为有效成分。
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