CN1662259A - 制备嵌段共聚物－药物复合物的方法 - Google Patents
制备嵌段共聚物－药物复合物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1662259A CN1662259A CN038142422A CN03814242A CN1662259A CN 1662259 A CN1662259 A CN 1662259A CN 038142422 A CN038142422 A CN 038142422A CN 03814242 A CN03814242 A CN 03814242A CN 1662259 A CN1662259 A CN 1662259A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- block copolymer
- medicine
- water
- anticarcinogen
- anthracycline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 87
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 50
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 title claims abstract description 41
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 7
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title abstract 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 claims description 27
- NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N 0.000 claims description 17
- 229930195573 Amycin Natural products 0.000 claims description 16
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 claims description 8
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 claims description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 claims description 3
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 abstract description 9
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 7
- -1 poly(ethylene oxide) Polymers 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000012155 injection solvent Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003712 glycosamine group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
- A61K47/6907—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a microemulsion, nanoemulsion or micelle
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/06—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain of the macromolecule
- C08G73/10—Polyimides; Polyester-imides; Polyamide-imides; Polyamide acids or similar polyimide precursors
- C08G73/1092—Polysuccinimides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L71/08—Polyethers derived from hydroxy compounds or from their metallic derivatives
- C08L71/10—Polyethers derived from hydroxy compounds or from their metallic derivatives from phenols
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
Abstract
一种制备嵌段共聚物－药物复合物的工业化方法，它无需进行透析和超滤，也不使用卤代烃。制备嵌段共聚物－药物复合物的方法的特征在于包括如下步骤：将由亲水聚合物结构部分和疏水聚氨基酸结构部分组成的AB型嵌段共聚物和药物溶解在水或水与能和水混溶的低沸点有机溶剂的混合溶剂中，并浓缩所得的溶液。
Description
技术领域
本发明涉及制备嵌段共聚物-药物复合物的方法，制得在聚合物胶束中包含药物的嵌段共聚物-药物复合物无需透析和超滤方法，所述聚合物胶束用由亲水聚合物结构部分和疏水聚氨基酸结构部分组成的嵌段共聚物制得。
背景技术
在JP-A No.7-69900等中说明了大分子嵌段共聚物-药物复合物，它通过将阿霉素包含在聚合物胶束中来制得，所述聚合物胶束用由聚乙二醇结构部分和聚天冬氨酸衍生物部分组成的嵌段共聚物制得，并提到相比游离的阿霉素，它具有更高的抗癌效果，且毒性低。这种嵌段共聚物-药物复合物通过将嵌段共聚物和药物溶解在水和二甲基甲酰胺(DMF：沸点153℃(101.3kPa))的混合溶剂中，然后，通过透析操作用水代替有机溶剂二甲基甲酰胺，并通过透析和超滤操作纯化所述混合物。但是，当进行透析和超滤操作时，一部分所含的药物(例如，阿霉素)也会被除去(Drug Delivery System，16，No.5，401-408(2001))，因此，所述药物不能有效利用，嵌段共聚物中的药物含量不能提高，并且所述含量连续变化，因此，也难以使药物含量恒定。此外，透析和超滤操作均是实验室用简便方法，但是，工业制造则需要专门的设备，对于实际制造，这些方法需要长时间，并且这些并不是工业可行性高的实际制造方法。
JP-A No.2001-226294说明了一种制造大分子嵌段共聚物-药物复合物的方法，该方法包括如下步骤：通过机械搅拌、超声波照射等方式乳化嵌段共聚物和水溶性差的药物的氯仿溶液，并通过蒸发除去氯仿，但是，在工业上使用氯仿等受到限制，即由于包括使用和水不混溶的卤代烃等原因，这并不是工业实用的方法。
发明内容
目前还未知不使用透析和超滤操作并且不使用卤代烃制备嵌段共聚物-药物复合物的工业切实可行方法，也没有找到了提高嵌段共聚物中药物含量的可行方法，因此，需要一种制备嵌段共聚物-药物复合物的可行的新方法。
为了解决上述问题，本发明人已经作了深入细致的研究，并完成了本发明。
即，本发明涉及：
(1)一种制备嵌段共聚物-药物复合物的方法，包括如下步骤：将由亲水聚合物结构部分和疏水聚氨基酸结构部分组成的AB型嵌段共聚物和药物溶解在水或水与能和水混溶的低沸点有机溶剂的混合溶剂中，并浓缩所得的溶液；
(2)(1)中所述的制备嵌段共聚物-药物复合物的方法，在制备方法中不使用透析和超滤方法；
(3)(1)或(2)中所述的制备嵌段共聚物-药物复合物的方法，其中，所述AB型嵌段共聚物中的亲水聚合物结构部分是聚环氧乙烷衍生物，所述AB型嵌段共聚物中的疏水聚氨基酸结构部分是聚天冬氨酸，它包含具有通过蒽环霉素(anthracycline)-基抗癌剂连接的侧链羧基的天冬氨酸；
(4)(1)或(2)中所述的制备嵌段共聚物-药物复合物的方法，其中，所述AB型嵌段共聚物中的亲水聚合物结构部分是聚环氧乙烷衍生物，所述AB型嵌段共聚物中的疏水聚氨基酸结构部分是聚谷氨酸，它包含具有通过蒽环霉素-基抗癌剂连接的侧链羧基的谷氨酸；
(5)(3)或(4)中所述的制备嵌段共聚物-药物复合物的方法，其中，和所述疏水聚氨基酸结构部分上的侧链羧基连接的蒽环霉素-基抗癌剂是阿霉素；
(6)(1)-(5)中任一项所述的制备嵌段共聚物-药物复合物的方法，其中，所述药物是蒽环霉素-基抗癌剂；
(7)(6)中所述的制备嵌段共聚物-药物复合物的方法，其中，所述蒽环霉素-基抗癌剂是阿霉素或其盐；
(8)一种制备包含嵌段共聚物-药物复合物的冻干制剂的方法，所述方法包括如下步骤：将由亲水聚合物结构部分和疏水聚氨基酸结构部分组成的AB型嵌段共聚物和药物溶解在水或水与能和水混溶的低沸点有机溶剂的混合溶剂中，浓缩所得的溶液，再将其冻干。
具体实施方式
本发明的制备嵌段共聚物-药物复合物的方法包括如下步骤：将由亲水聚合物结构部分和疏水聚氨基酸结构部分组成的AB型嵌段共聚物和药物溶解在水或水与能和水混溶的低沸点有机溶剂的混合溶剂中，并浓缩所得的溶液；尤其无需进行透析和超滤操作。
在本发明中，透析是使用半渗透膜通过基于浓度差的扩散来除去低分子量组分(包括有机溶剂和盐)的操作。超滤是使用超滤膜(分级分子量：5000-50000)除去嵌段共聚物-药物复合物中低分子量组分并浓缩溶液的操作。
对本发明所用的药物没有特别限制，由于本发明复合物基于血管渗透性的肿瘤积聚性质优良，较好是抗癌剂，并提到了各种临床使用的抗癌剂，尤其较好是蒽环霉素-基抗癌剂。蒽环霉素-基抗癌剂的例子包括红比霉素、阿霉素、吡喃阿霉素、acrarubicin、表柔比星、依达比星等，尤其较好是阿霉素。
在所述由亲水聚合物结构部分和疏水聚氨基酸结构部分组成的嵌段共聚物中，所述亲水聚合物结构部分包括所有通常已知的具有亲水性的聚合物，其具体的例子包括聚环氧乙烷、多糖、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等，及其衍生物，尤其较好是聚环氧乙烷衍生物。至于所述聚环氧乙烷衍生物，例如，具体提到了通式I中所述的亲水聚合物结构部分。
本发明中疏水聚氨基酸结构部分没有特殊限制，只要它选自α-氨基酸、β-氨基酸等，或其衍生物等，较好是包含氨基酸的聚氨基酸，上述氨基酸具有通过蒽环霉素-基抗癌剂连接的侧链羧基。所述聚氨基酸的具体例子包括聚天冬氨酸、聚谷氨酸等。至于连接到侧链羧基上的蒽环霉素-基抗癌剂残基，作为本发明所用药物的蒽环霉素-基抗癌剂的残基如上所述，尤其较好作为疏水聚氨基酸的是聚天冬氨酸，它包含通过阿霉素连接的天冬氨酸。一个分子嵌段共聚物中，蒽环霉素-基抗癌剂在疏水聚氨基酸结构部分中的重量比较好为20％-70％，更好25％-60％。
本发明所用的由亲水聚合物结构部分和疏水聚氨基酸结构部分组成的AB型嵌段共聚物可以是按照JP-A Nos.7-69900，5-955等中所述方法制造的。即，使一端为甲氧基，一端为氨基丙基的聚乙二醇和β-苄基-L-天冬氨酸酯-N-羧酸酐或γ-苄基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐反应，将所得嵌段共聚物的氨端基酰化，并用碱水解侧链苄酯，使用缩合剂和反应辅剂缩合所得侧链游离羧酸和蒽环霉素-基抗癌剂。估计该公报中所述方法制得的嵌段共聚物具有例如以下通式(I)所示的结构：
通式(I)所示聚氨基酸结构部分中，构成部分的连接顺序没有特殊限制，可以是无规的或有规律的。在通式中，R较好表示羟基或蒽环霉素-基抗癌剂残基，R1较好表示氢原子或低级烷基，更好低级烷基；R2较好表示低级亚烷基；R3较好表示亚甲基或亚乙基；R4较好表示氢原子或低级丙烯酰基，更好低级酰基。n较好表示5-1000的整数，m较好表示2-300的整数，x+y较好表示0-300的整数，更好的是，n＝80-300，m＝20-50，x+y＝0-50，但是，x+y不大于m。x和y可以是包括0的任意值，只要能满足上述条件。
在R所示的蒽环霉素-基抗癌剂残基中，蒽环霉素-基抗癌剂和上述用作本发明药物的蒽环霉素-基抗癌剂相同，所述较好的蒽环霉素-基抗癌剂也是阿霉素，如上所述。
R1所示的低级烷基较好包括具有1-4碳原子的直链或支链烷基，其具体的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等，更好是甲基。
R2所示的低级亚烷基较好包括具有1-4碳原子的直链或支链亚烷基，其具体的例子包括亚甲基、亚乙基、三亚甲基、2-甲基三亚甲基、四亚甲基等，更好是三亚甲基。
R3较好表示亚甲基或亚乙基，更好是亚甲基。
R4所示的低级酰基较好包括具有1-4碳原子的酰基，其具体的例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等，更好是乙酰基。
通式(I)中，蒽环霉素-基抗癌剂残基和聚氨基酸侧链的连接方式并没有特殊限制，较好是蒽环霉素-基抗癌剂的氨基或羟基和聚氨基酸的侧链羧酸形成的酰胺键或酯键，尤其较好是蒽环霉素-基抗癌剂的氨基糖部分的伯氨基和聚氨基酸的羧酸侧链形成的酰胺键。
通式(I)所示由亲水聚合物结构部分和疏水聚氨基酸结构部分组成的嵌段共聚物中，尤其较好是其中R1是甲基，R2是三亚甲基，R3是亚甲基，R4是乙酰基，n＝80-300，m＝20-50，x+y＝0-50(但不大于m)的嵌段共聚物。
接着，说明本发明的制造方法。将由亲水聚合物结构部分和疏水聚氨基酸结构部分组成的AB型嵌段共聚物溶解在水或水与能和水混溶的低沸点有机溶剂的混合溶剂中。至于本发明所述的低沸点有机溶剂，提到了沸点为100℃(101.3kPa)或以下的有机溶剂，较好是沸点为50℃-100℃(101.3kPa)的有机溶剂，和水混溶的低沸点有机溶剂的具体例子包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮等，尤其较好是能以高浓度溶解嵌段共聚物的乙醇。混合溶剂中有机溶剂和水的比率没有特殊限制，只要溶解嵌段共聚物即可，其比率较好为1∶9到9∶1，更好是1∶3到3∶1。加热所述溶剂，以促进溶解。加热的温度可以在嵌段共聚物不会分解且保持稳定性的范围内，较好是30℃-100℃，更好是30℃-60℃。
在本发明的制造方法中，嵌段共聚物在水或水与能和水混溶的低沸点有机溶剂的混合溶剂中的浓度没有特殊限制，只要溶解共聚物即可，通常浓度较好是2％-10％。
之后，当把药物，例如盐酸阿霉素加入所得嵌段共聚物溶液中时，使之溶解制得均匀的溶液。并且，根据稳定性及其它要求控制这种溶液的pH。这种情况下，所述pH范围没有特殊限制，只要药物不会分解，在药物为盐酸阿霉素的情况下，pH较好为4-7。
若溶液中包含有机溶剂，则当所得复合物溶液浓缩时，蒸馏这种有机溶剂如乙醇，制得嵌段共聚物-药物复合物，其中，药物包含在嵌段共聚物制成的聚合物胶束的内核中。因此，无需进行如透析和超滤的常用方法的操作。在由此制得的嵌段共聚物-药物复合物中，通过激光散射证实粒度为数十nm，并确定形成了聚合物胶束，而且通过使用凝胶过滤柱量化包于胶囊内的药物，证实本发明所用的80％或以上的药物包于胶囊内。
而且在本发明中，所得嵌段共聚物-药物复合物可以进一步冻干，制得冻干制剂。在冻干时，可以加入具有缓冲作用的盐，例如，磷酸钠、乙酸钠等，使pH恒定。
若这种冻干制剂例如再次溶解在注射溶剂、生理盐水和具有缓冲作用的生理盐水中，可以制得嵌段共聚物-药物复合物溶液。
在本制造方法中，加入的药物不会如用常用的制造方法那样在制造过程中损失，因此，药物不会浪费，此外，可以提高嵌段共聚物中包于胶囊中的药物的比率。例如，按照JP-A No.7-69900的实施例中所述的制造方法，制造过程中所用阿霉素的利用率和药物含量比率如表1所示，然而，在按照以下所述本发明的制造方法的实施例中，药物利用率和药物含量比率明显提高，如表1所示。
[表1]
| JP-A No.7-69900 | 本发明 | ||||
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | ||
| 阿霉素的利用率 | 87％ | 85％ | 72％ | 60％ | 95.70％ |
| 复合物中药物含量比率 | 3.91％ | 9.04％ | 2.83％ | 7.56％ | 16.31％ |
嵌段共聚物-药物复合物的特征在于药物包含于嵌段共聚物制得的胶束中，并相比游离的药物，它具有高的抗癌效果，且毒性低；药物胶囊化比率提高可以相对降低所需嵌段共聚物的量；因此，从经济的角度来看，本发明的复合物实际上也是优良的。
以下实施例说明了本发明，但决不是用于限制本发明的范围。
实施例1
往20.00g上述通式(I)所示的嵌段共聚物(R1＝甲基，R2＝三亚甲基，R3＝亚甲基，R4＝乙酰基，R＝羟基或阿霉素残基(阿霉素连接的平均比率：45％)，聚乙二醇的平均分子量＝5287，天冬氨酸的平均单元数＝28.1)中加入100mL注射溶剂，在35℃下加热所述混合物，形成悬浮液。往其中加入6.0mL 0.5N氢氧化钠溶液并搅拌，然后加入100mL无水乙醇。确定嵌段共聚物溶解之后，加入3.906g盐酸阿霉素，并溶解。加入5.9mL 0.5N氢氧化钠，将pH控制到6，并加入188mL注射溶剂。1小时之后，通过膜过滤器(Millipore；GV型0.22μm)过滤所述溶液，然后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，制得嵌段共聚物-药物复合物溶液，再将其冻干制得22.96g嵌段共聚物-药物复合物的冻干物质。这种复合物的药物含量为16.31％。
试验例1
将实施例1制得的冻干物质溶解在磷酸盐缓冲的生理盐水(pH 7.4)中，制得1mg/mL的溶液。将这种样品溶液静置在5℃下过夜，然后用于分析。在玻璃柱中充满约2mL用水溶胀的Sephadex G-25(Farmacia制造；级别：细)。往该柱中加入200μL所述样品溶液。通过用水展开，取出一部分包含药物的胶束，然后用等量的二甲基甲酰胺(DMF)稀释，然后加入水-DMF(1∶1)溶液(溶液1)至5mL。另外，将200μL所述样品溶液置于5mL的量瓶中，并加入水-DMF(1∶1)溶液(溶液2)至5mL。通过分解胶束结构的反相HPLC分析溶液1和2，计算所得图谱中阿霉素的峰面积比率(溶液1中游离阿霉素的量/溶液2中游离阿霉素的量)。实施例1所得嵌段共聚物-药物复合物的药物含量比率为94.9％。这一结果表明嵌段共聚物-药物复合物中的药物包含于嵌段共聚物所得胶束的内核中。
[反相HPLC的分析条件]
柱：Waters Symmetry C84.6×250mm
柱温：40℃
洗提液
(A)0.05％MS-3+0.01％ TFA(MS-3是GL Science制得的离子对试剂，TFA是三氟乙酸)
(B)CH3CN
梯度
时间(min) 0 20 25 35 50 51 60
B(％) 20 40 40 90 90 20 20
检测器 UV(485nm)
流速 0.8mL/min
注射量 20μL
应用例1
将结肠26腺癌细胞皮下移植到各CDF1雌性小鼠的腋下区域中。当肿瘤体积达到约100mm3时，静脉注射实施例1所得的嵌段共聚物-药物复合物或盐酸阿霉素。所述已经冻干并储存在阴冷处的嵌段共聚物-药物复合物溶解在用磷酸作缓冲的生理盐水(pH 7.4)中，根据复合物中的药物量确定这种情况下的剂量。从移植60天之后肿瘤消失(治愈)的小鼠数以及注射14天之后肿瘤增殖抑制比率来判断药物的抗癌效果。结果列于表2中。
[表2]
小鼠结肠癌Colon 26的效果
| 药物 | 剂量(mg/kg) | T/C(％)a) | Cure/nb) | Tox./nc) |
| 对照组 | 0.0 | 100 | 0/10 | 0/10 |
| 实施例1的聚合物-药物组合物 | 30.0 | 0.3 | 9/10 | 0/10 |
| 24.0 | 0.8 | 9/10 | 0/10 | |
| 19.2 | 1.4 | 8/10 | 0/10 | |
| 盐酸阿霉素 | 30.0 | 9.9 | 3/10 | 1/10 |
| 24.0 | 6.4 | 4/10 | 0/10 | |
| 19.2 | 13.5 | 2/10 | 0/10 |
a)：注射14天之后和对照组相比肿瘤的体积比
b)：观察60天之后治愈的小鼠数/一组中的数量
c)：中毒死亡的小鼠数/一组中的数量
相比注射盐酸阿霉素本身的情况，当注射本发明嵌段共聚物-药物复合物时，在所有服药组中显示了更强的减小肿瘤效果。当观察期(60天)结束时治愈的小鼠数比注射盐酸阿霉素本身的情况多，并证实，相比游离的药物，所述嵌段共聚物-药物复合物在较低的毒性范围内显示了更高的抗癌效果。
发明效果
根据本发明制造胶束型嵌段共聚物-药物复合物的方法，由于不使用透析操作和超滤操作，其操作性显著提高，并且药物的利用率优良，药物含量可以提高并成功地重现，相比常用的制造方法，可以在更短的时间内制造所述复合物。由于并不需要专门的设备，无需使用大量的水，这种制造方法容易进行，且可以成功地工业化。根据本发明，可以经济且简单地提供在较低毒性范围内具有更高抗癌效果的嵌段共聚物-药物复合物。
Claims (8)
1.一种制备嵌段共聚物-药物复合物的方法，所述方法包括如下步骤：将包含亲水聚合物结构部分和疏水聚氨基酸结构部分的AB型嵌段共聚物和药物溶解在水或水与能和水混溶的低沸点有机溶剂的混合溶剂中，并浓缩所得的溶液。
2.权利要求1所述的制备嵌段共聚物-药物复合物的方法，其特征在于，在制备方法中不使用透析和超滤方法。
3.权利要求1或2所述的制备嵌段共聚物-药物复合物的方法，其特征在于，所述AB型嵌段共聚物中的亲水聚合物结构部分是聚环氧乙烷衍生物，所述AB型嵌段共聚物中的疏水聚氨基酸结构部分是聚天冬氨酸，它包含具有通过蒽环霉素-基抗癌剂连接的侧链羧基的天冬氨酸。
4.权利要求1或2所述的制备嵌段共聚物-药物复合物的方法，其特征在于，所述AB型嵌段共聚物中的亲水聚合物结构部分是聚环氧乙烷衍生物，所述AB型嵌段共聚物中的疏水聚氨基酸结构部分是聚谷氨酸，它包含具有通过蒽环霉素-基抗癌剂连接的侧链羧基的谷氨酸。
5.权利要求3或4所述的制备嵌段共聚物-药物复合物的方法，其特征在于，和所述疏水聚氨基酸结构部分上的侧链羧基连接的蒽环霉素-基抗癌剂是阿霉素。
6.权利要求1-5中任一项所述的制备嵌段共聚物-药物复合物的方法，其特征在于，所述药物是蒽环霉素-基抗癌剂。
7.权利要求6所述的制备嵌段共聚物-药物复合物的方法，其特征在于，所述蒽环霉素-基抗癌剂是阿霉素或其盐。
8.一种制备包含嵌段共聚物-药物复合物的冻干制剂的方法，所述方法包括如下步骤：将包含亲水聚合物结构部分和疏水聚氨基酸结构部分的AB型嵌段共聚物和药物溶解在水或水与能和水混溶的低沸点有机溶剂的混合溶剂中，浓缩所得的溶液，再将其冻干。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002178619A JP2004018494A (ja) | 2002-06-19 | 2002-06-19 | ブロック共重合体−薬剤複合体の製造法 |
| JP178619/2002 | 2002-06-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1662259A true CN1662259A (zh) | 2005-08-31 |
Family
ID=29996532
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN038142422A Pending CN1662259A (zh) | 2002-06-19 | 2003-06-18 | 制备嵌段共聚物－药物复合物的方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050214375A1 (zh) |
| EP (1) | EP1514560A4 (zh) |
| JP (1) | JP2004018494A (zh) |
| KR (1) | KR20050013575A (zh) |
| CN (1) | CN1662259A (zh) |
| AU (1) | AU2003242463B2 (zh) |
| CA (1) | CA2490704A1 (zh) |
| PL (1) | PL374420A1 (zh) |
| RU (1) | RU2316314C2 (zh) |
| WO (1) | WO2004000362A1 (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101808651B (zh) * | 2007-09-28 | 2013-03-27 | 日本化药株式会社 | 类固醇类的高分子结合物 |
| CN104434877A (zh) * | 2013-09-16 | 2015-03-25 | 成都市绿科华通科技有限公司 | 一种含聚甲基烯酸的高分子药物微胶囊 |
| CN104434878A (zh) * | 2013-09-16 | 2015-03-25 | 成都市绿科华通科技有限公司 | 含聚甲基丙烯酸的自组装药物载体微胶囊体系 |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2301846T3 (es) * | 2002-10-21 | 2008-07-01 | L'oreal | Proceso para disolver compuestos lipofilos en fase acuosa con copolimeros de bloque anfifilico; y composiciones cosmeticas. |
| EP2348096A3 (en) * | 2005-01-04 | 2011-11-09 | Intezyne Technologies Inc. | Synthesis of hybrid block copolymers and uses thereof |
| WO2006086325A2 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Intezyne Technologies, Incorporated | Synthesis of homopolymers and block copolymers |
| NZ562064A (en) * | 2005-04-01 | 2011-03-31 | Intezyne Technologies Inc | Polymeric micelles for drug delivery |
| CN101321806B (zh) | 2005-12-05 | 2011-01-26 | 日东电工株式会社 | 聚谷氨酸盐-氨基酸轭合物及方法 |
| WO2007136134A1 (ja) * | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Nanocarrier Co., Ltd. | 疎水性薬物内包ポリマーミセルの製造方法 |
| KR101444274B1 (ko) * | 2006-10-19 | 2014-09-26 | 나노캬리아 가부시키가이샤 | 약제복합체용 블록 공중합체 및 의약조성물 |
| US20080181852A1 (en) * | 2007-01-29 | 2008-07-31 | Nitto Denko Corporation | Multi-functional Drug Carriers |
| EP2155253A2 (en) * | 2007-05-09 | 2010-02-24 | Nitto Denko Corporation | Polyglutamate conjugates and polyglutamate-amino acid conjugates having a plurality of drugs |
| CA2683590A1 (en) | 2007-05-09 | 2008-11-20 | Nitto Denko Corporation | Compositions that include a hydrophobic compound and a polyamino acid conjugate |
| CN101730549B (zh) * | 2007-05-09 | 2015-12-09 | 日东电工株式会社 | 与铂类药物结合的聚合物 |
| EP2201935B1 (en) * | 2008-12-26 | 2020-07-08 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Polymeric micelle composition containing a poorly soluble drug and preparation method of the same |
| EP2942348B1 (en) | 2014-05-07 | 2017-10-25 | Johannes Gutenberg-Universität Mainz | Thiol-protected amino acid derivatives and uses thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4027013A (en) * | 1976-01-22 | 1977-05-31 | William L. Wilson | Clottable fibrinogen free factor VIII and albumin product and process |
| JP2517760B2 (ja) * | 1989-05-11 | 1996-07-24 | 新技術事業団 | 水溶性高分子化医薬製剤 |
| JP3310000B2 (ja) * | 1990-11-07 | 2002-07-29 | 靖久 桜井 | 水溶性高分子抗癌剤及び薬物担持用担体 |
| KR940003548U (ko) * | 1992-08-14 | 1994-02-21 | 김형술 | 세탁물 건조기 |
| JP3682475B2 (ja) * | 1993-08-31 | 2005-08-10 | 靖久 桜井 | 水溶性抗癌剤 |
| ES2185801T3 (es) * | 1995-09-29 | 2003-05-01 | Japan Science & Tech Corp | Nuevos derivados de compuestos de antraciclina y preparaciones farmaceuticas que los contienen. |
| US6916488B1 (en) * | 1999-11-05 | 2005-07-12 | Biocure, Inc. | Amphiphilic polymeric vesicles |
-
2002
- 2002-06-19 JP JP2002178619A patent/JP2004018494A/ja active Pending
-
2003
- 2003-06-18 CA CA002490704A patent/CA2490704A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-18 CN CN038142422A patent/CN1662259A/zh active Pending
- 2003-06-18 US US10/517,729 patent/US20050214375A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-18 RU RU2005101084/15A patent/RU2316314C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-06-18 PL PL03374420A patent/PL374420A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-06-18 AU AU2003242463A patent/AU2003242463B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-18 EP EP03736238A patent/EP1514560A4/en not_active Withdrawn
- 2003-06-18 KR KR10-2004-7020305A patent/KR20050013575A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-06-18 WO PCT/JP2003/007730 patent/WO2004000362A1/ja active Application Filing
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101808651B (zh) * | 2007-09-28 | 2013-03-27 | 日本化药株式会社 | 类固醇类的高分子结合物 |
| CN104434877A (zh) * | 2013-09-16 | 2015-03-25 | 成都市绿科华通科技有限公司 | 一种含聚甲基烯酸的高分子药物微胶囊 |
| CN104434878A (zh) * | 2013-09-16 | 2015-03-25 | 成都市绿科华通科技有限公司 | 含聚甲基丙烯酸的自组装药物载体微胶囊体系 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2003242463B2 (en) | 2009-07-23 |
| US20050214375A1 (en) | 2005-09-29 |
| AU2003242463A1 (en) | 2004-01-06 |
| EP1514560A4 (en) | 2008-07-02 |
| CA2490704A1 (en) | 2003-12-31 |
| RU2005101084A (ru) | 2005-06-10 |
| RU2316314C2 (ru) | 2008-02-10 |
| KR20050013575A (ko) | 2005-02-04 |
| WO2004000362A1 (ja) | 2003-12-31 |
| EP1514560A1 (en) | 2005-03-16 |
| JP2004018494A (ja) | 2004-01-22 |
| PL374420A1 (en) | 2005-10-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1662259A (zh) | 制备嵌段共聚物－药物复合物的方法 | |
| CN1309763C (zh) | 喜树碱的高分子衍生物 | |
| Cui et al. | High performance and reversible ionic polypeptide hydrogel based on charge-driven assembly for biomedical applications | |
| CN1655763A (zh) | 含有注射用药物的聚合物微囊制剂制造方法 | |
| Ren et al. | Injectable enzymatically crosslinked hydrogels based on a poly (l-glutamic acid) graft copolymer | |
| CN1197396A (zh) | 共聚物胶束药物组合物及其制备方法 | |
| Wang et al. | Preparation and characterization of pH-sensitive hydrogel for drug delivery system | |
| Cammas et al. | Functional poly [(ethylene oxide)‐co‐(β‐benzyl‐L‐aspartate)] polymeric micelles: block copolymer synthesis and micelles formation | |
| EP2019122A1 (en) | Polymer conjugate of podophyllotoxin | |
| CN1429120A (zh) | 稳定的聚合胶束型药物组合物和制备它的方法 | |
| CN103492420A (zh) | 透明质酸-蛋白质结合物及其制备方法 | |
| EP2043600A2 (fr) | Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s), ainsi que leurs applications notamment therapeutiques | |
| AU2014266254B2 (en) | Polymeric micelle pharmaceutical composition | |
| KR20140024833A (ko) | 신규한 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체 | |
| CN1698899A (zh) | 以壳聚糖或其衍生物作为药物载体的新型药物组合物 | |
| CN106729623A (zh) | 一种包载重组抗肿瘤蛋白TmSm的mPEG‑PLGA纳米颗粒及其制备方法和应用 | |
| JP2007516323A (ja) | 分解時間を調整可能なステレオコンプレックスヒドロゲル | |
| CN110652595B (zh) | 一种聚亮氨酸-聚天冬氨酸嵌段共聚物立构复合载药胶束及其制备方法 | |
| CN110664754B (zh) | 一种聚谷氨酸接枝二甲双胍立构纳米胶束及其制备方法 | |
| US20190358331A1 (en) | Drug sustained-release carrier and method for producing same | |
| CN103690512B (zh) | 一种去氧鬼臼毒素聚合物胶束冻干制剂 | |
| CN113262309B (zh) | 一种负载抗肿瘤药物的超支化-嵌段共接枝药物载体及其制备方法和应用 | |
| CN113861403B (zh) | 一种纳米材料及其制备方法和应用 | |
| CN114886873B (zh) | 一种负载sn-38的铁蛋白纳米粒及其制备方法和应用 | |
| US20230122200A1 (en) | Amphiphilic alginate-oleic acid macromolecules and process for preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20060512 Address after: Japan Tokyo Chiyoda Applicant after: Nippon Kayaku K. K. Co-applicant after: Sakurai, Yasuhisa Address before: Japan Tokyo Chiyoda Applicant before: Nippon Kayaku K. K. Co-applicant before: Independent Administrative Corporation Japan Science & Tech Corp. |
|
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20050831 |