CN106117561B - 一种吉西他滨衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种吉西他滨衍生物及其制备方法，该吉西他滨衍生物具有式(I)所示的结构。与现有技术相比，本发明提供的吉西他滨衍生物的侧链上接枝有聚乙二醇，使得到的吉西他滨衍生物具有良好的溶解性，生物相容性及可降解性，并且该衍生物具有疏水性的氨基酸链段，可维持纳米粒子的组装，防止其在血液循环中解体，从而提高了具有式(I)结构的吉西他滨衍生物在血液循环中的稳定性，降低了毒性，同时使其具有可持续释放的优点。

Description

一种吉西他滨衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物合成技术领域，尤其涉及一种吉西他滨衍生物及其制备方法。
背景技术
吉西他滨是一种具有独特作用机制和毒性反应特点的新型抗嘧啶核苷酸代谢化疗药物，其化学药物为盐酸双氟脱氧胞苷，主要作用于DNA合成期和晚G1期并可阻止细胞由G1期进入S期，其在细胞内经过核苷激酶的作用转化成具有活性的代谢产物二磷酸及三磷酸双氟脱氧胞嘧啶核苷，竞争性掺入DNA双链中，抑制DNA链继续延长，并通过独有的掩蔽链作用干扰了DNA的自我修复机制，并可阻止肿瘤细胞DNA合成，最终导致细胞凋亡。
盐酸吉西他滨在静脉滴注后，很快的分布到全身各组织，对肿瘤细胞缺少靶向性，能达到肿瘤部位并发挥疗效的吉西他滨比例很低，导致药效低下，需要多次给药，从而对身体的正常组织和器官造成巨大的毒副作用。在短时间输注下，盐酸吉西他滨的半衰期约为32～94min，在结束输注的5min内，本品仅有少数与蛋白质结合，能被胞苷脱氨酸在肝脏、肾、血液和其他组织中快速完全的代谢，只有不到10％原药与代谢物从尿中排泄，生物利用率较低。
为解决临床上存在的问题，吉西他滨新剂型的开发一直是研究者关注的热点。其中，纳米尺度的药物传输系统，如脂质体、聚合物纳米颗粒与胶束等发展较为迅速。由两亲性嵌段共聚物或接枝共聚物自组装成的胶束成为药物载体的研究重点。胶束包载药物的方式主要分为两种，一种是物理包载，一种是化学键合。相对于物理包载，化学键合由于能够提供更稳定的药物包载方式、更持续的药物释放和更长的药物释放时间而获得了广泛的研究。
现有技术公开了多种吉西他滨前药制剂，如公开号为CN103130854A的中国专利公开了一种利用维生素E琥珀酸酯化吉西他滨前药，降低了吉西他滨的毒性，维生素E是一种脂溶性微生物，其衍生物微生物E琥珀酸酯(VES)具有诱导多种肿瘤细胞凋亡的作用，但是这种吉西他滨前药制剂的体内长循环和肿瘤富集作用相对并不明显。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种具有可持续作用的吉西他滨衍生物及其制备方法。
本发明提供了一种吉西他滨衍生物，具有式(I)所示的结构：
Figure BDA0001031177140000021
所述-A为式(II)或式(III)所示：
Figure BDA0001031177140000022
其中，所述R1选自C2～C20的直链烷基、C3～C20的支链烷基、苯基或R′-CO-；所述R′选自C2～C20的直链烷基、C3～C20的支链烷基或苯基；
所述R2选自H、C1～C20的烷基或C1～C20的取代烷基；
所述R3选自H或阳离子；
所述R4选自H、C1～C20的烷基或C1～C20的取代烷基；
所述L1～L5各自独立地选自C2～C5的烷基；
m、n、a、b、c、d与e均为聚合度，40≤m≤250；40≤n≤250；10≤a+b+c+d≤5000；10≤e+c+d≤5000。
优选的，5％≤c/(a+b+c+d)≤80％；1％≤d/(a+b+c+d)≤80％。
优选的，5％≤c/(e+c+d)≤80％；1％≤d/(e+c+d)≤80％。
优选的，所述R2与R4各自独立地选自H、C1～C10的烷基或C1～C10的取代烷基。
优选的，所述取代烷基中的取代基选自酮缩醇、醛缩醇、羟基、醛基、氨基、巯基与糖残基中的一种或多种。
优选的，所述R3选自H、金属阳离子或有机阳离子。
优选的，所述R3选自H、钠离子、钾离子、胺离子或氨基酸离子。
本发明还提供了一种吉西他滨衍生物的制备方法，包括：
将具有式(IV)结构的聚合物与吉西他滨在有机溶剂中经活化试剂作用发生酰胺化反应，得到具有式(I)结构的吉西他滨衍生物；
Figure BDA0001031177140000031
所述-A为式(II)或式(III)所示：
Figure BDA0001031177140000041
其中，所述R1为C2～C20的直链烷基、C3～C20的支链烷基、苯基或R′-CO-；所述R′选自C2～C20的直链烷基、C3～C20的支链烷基或苯基；
所述R2选自H、C1～C20的烷基或C1～C20的取代烷基；
所述R3选自H或阳离子；
所述R4选自H、C1～C20的烷基或C1～C20的取代烷基；
所述L1～L5各自独立地选自C2～C5的烷基；
m、n、a、b、c、d与e均为聚合度，40≤m≤250；40≤n≤250；10≤a+b+c+d≤5000；10≤e+c+d≤5000；所述f＝c+d。
优选的，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或吡啶。
优选的，所述活化试剂为N-羟基琥珀酰亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N′-羰基二咪唑、N,N-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、氯甲酸烷基酯、氯乙酸烷基酯、1-羟基苯并三唑与4-二甲氨基吡啶中的一种或多种。
本发明提供了一种吉西他滨衍生物及其制备方法，该吉西他滨衍生物具有式(I)所示的结构，其中，所述R1为C2～C20的直链烷基、C3～C20的支链烷基、苯基或R′-CO-；所述R′选自C2～C20的直链烷基、C3～C20的支链烷基或苯基；所述R2选自H、C1～C20的烷基或C1～C20的取代烷基；所述R3选自H或阳离子；所述R4选自H、C1～C20的烷基或C1～C20的取代烷基；所述L1～L5各自独立地选自C2～C5的烷基；m、n、a、b、c、d与e均为聚合度，40≤m≤250；40≤n≤250；10≤a+b+c+d≤5000；10≤e+c+d≤5000。与现有技术相比，本发明提供的吉西他滨衍生物的侧链上接枝有聚乙二醇，使得到的吉西他滨衍生物具有良好的溶解性，生物相容性及可降解性，并且该衍生物具有疏水性的氨基酸链段，可维持纳米粒子的组装，防止其在血液循环中解体，从而提高了具有式(I)结构的吉西他滨衍生物在血液循环中的稳定性，降低了毒性，同时使其具有可持续释放的优点。
附图说明
图1为本发明实施例1中得到的吉西他滨衍生物的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例1中得到的吉西他滨衍生物的核磁共振碳谱图；
图3为本发明实施例1中得到的吉西他滨衍生物的红外谱图；
图4为本发明实施例1中得到的吉西他滨衍生物的由动态光散射仪测得的流体力学半径分布图；
图5为本发明实施例1中得到的吉西他滨衍生物的高效液相色谱图；
图6为本发明实施例1中得到的吉西他滨衍生物和吉西他滨裸药对4T1细胞的药效考察结果图；
图7为本发明实施例1中得到的吉西他滨衍生物和吉西他滨裸药对路易斯肺癌细胞的药效考察结果图；
图8为本发明实施例1中得到的吉西他滨衍生物和吉西他滨裸药对MIApaca-2细胞的药效考察结果图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种吉西他滨衍生物，具有式(I)所示的结构：
Figure BDA0001031177140000061
所述-A为式(II)或式(III)所示：
Figure BDA0001031177140000062
其中，所述R1为C2～C20的直链烷基、C3～C20的支链烷基、苯基或R′-CO-，优选为C2～C15的支链烷基、C3～C15的支链烷基、苯基或R′-CO-，更优选为C2～C10的支链烷基、C3～C10的支链烷基、苯基或R′-CO-，再优选为C2～C5的支链烷基、C3～C5的支链烷基、苯基或R′-CO-；所述R′为C2～C20的直链烷基、C3～C20的支链烷基或苯基，优选为C2～C15的直链烷基、C3～C15的支链烷基或苯基，更优选为C2～C10的直链烷基、C3～C10的支链烷基或苯基，再优选为C2～C5的直链烷基、C3～C5的支链烷基或苯基；在本发明提供的一些实施例中，所述R1优选为正己基或甲基。
所述R2为H、C1～C20的烷基或C1～C20的取代烷基，优选为H、C1～C15的烷基或C1～C15的取代烷基，更优选为H、C1～C10的烷基或C1～C10的取代烷基，再优选为H、C1～C5的烷基或C1～C5的取代烷基；所述取代烷基中的取代基优选为酮缩醇、醛缩醇、羟基、醛基、氨基、巯基与糖残基中的一种或多种；在本发明提供的一些实施例中，所述R2优选为甲基。
所述R3为H或阳离子，所述阳离子为本领域技术人员熟知的阳离子即可，并无特殊的限制，本发明中优选为金属阳离子或有机阳离子，更优选为钠离子、钾离子、镁的亚群、胺离子或氨基酸离子；在本发明提供的一些实施例中，所述R3优选为H。
所述R4为H、C1～C20的烷基或C1～C20的取代烷基，优选为H、C1～C15的烷基或C1～C15的取代烷基，更优选为H、C1～C10的烷基或C1～C10的取代烷基，再优选为H、C1～C5的烷基或C1～C5的取代烷基；所述取代烷基中的取代基优选为酮缩醇、醛缩醇、羟基、醛基、氨基、巯基与糖残基中的一种或多种；在本发明提供的一些实施例中，所述R4优选为甲基。
所述L1～L5各自独立地为C2～C5的烷基，优选为C2～C3的烷基；在本发明提供的一些实施例中，所述L1～L5均优选为-CH2-；在本发明提供的另一些实施例中，所述L1～L5均优选为-CH2-CH2-。
m、n、a、b、c、d与e均为聚合度，40≤m≤250，优选45≤m≤200；40≤n≤250，优选45≤n≤200；10≤a+b+c+d≤5000，优选为30≤a+b+c+d≤3000；10≤e+c+d≤5000，优选为30≤e+c+d≤3000。
当A为式(II)所示的结构时，本发明中优选为5％≤c/(a+b+c+d)≤80％，；优选1％≤d/(a+b+c+d)≤80％。
当A为式(III)所示的结构时，本发明中优选5％≤c/(e+c+d)≤80％，；优选1％≤d/(e+c+d)≤80％。
本发明提供的吉西他滨衍生物的侧链上接枝有聚乙二醇，使得到的吉西他滨衍生物具有良好的溶解性，生物相容性及可降解性，并且该衍生物具有疏水性的氨基酸链段，可维持纳米粒子的组装，防止其在血液循环中解体，从而提高了具有式(I)结构的吉西他滨衍生物在血液循环中的稳定性，降低了毒性，同时使其具有可持续释放的优点。
本发明还提供了一种上述吉西他滨衍生物的制备方法，包括：
将具有式(IV)结构的聚合物与吉西他滨在有机溶剂中经活化试剂作用发生酰胺化反应，得到具有式(I)结构的吉西他滨衍生物；
Figure BDA0001031177140000081
所述-A为式(II)或式(III)所示：
Figure BDA0001031177140000082
其中，所述R1为C2～C20的直链烷基、C3～C20的支链烷基、苯基或R′-CO-；所述R′选自C2～C20的直链烷基、C3～C20的支链烷基或苯基；
所述R2选自H、C1～C20的烷基或C1～C20的取代烷基；
所述R3选自H或阳离子；
所述R4选自H、C1～C20的烷基或C1～C20的取代烷基；
所述L1～L5各自独立地选自C2～C5的烷基；
m、n、a、b、c、d与e均为聚合度，40≤m≤250；40≤n≤250；10≤a+b+c+d≤5000；10≤e+c+d≤5000；所述f＝c+d。
其中，所述R1、R2、R3、R4、L1～L5、m、n、a、b、c、d与e均同上所述，在此不再赘述。
在本发明中，所述具有式(IV)结构的聚合物优选如式(IV-1)～式(IV-4)所示：
Figure BDA0001031177140000091
Figure BDA0001031177140000101
将具有式(IV)结构的聚合物与吉西他滨在有机溶剂中经活化试剂作用发生酰胺化反应，其中，所述有机溶剂为本领域技术人员熟知的有机溶剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为N,N-二甲基甲酰胺和/或吡啶；所述活化试剂为本领域技术人员熟知的活化试剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为N-羟基琥珀酰亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N′-羰基二咪唑、N,N-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、氯甲酸烷基酯、氯乙酸烷基酯、1-羟基苯并三唑与4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；在本发明提供的一些实施例中，所述活化试剂优选为N-羟基琥珀酰亚胺与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；在本发明提供的一些实施例中，所述活化试剂优选为氯乙酸甲酯；在本发明提供的一些实施例中，所述活化试剂优选为N,N′-羰基二咪唑。
本发明中，所述酰胺化反应优选在无水的条件下进行；所述酰胺化反应的温度优选为60℃；所述酰胺化反应的时间优选为65～75h。
酰胺化反应后，优选加入乙醚沉降，更优选加入乙醚沉降后，再用有机溶剂复溶继续沉降，透析后，得到具有式(I)结构的吉西他滨衍生物。
本发明制备方法简单。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种吉西他滨衍生物及其制备方法进行详细描述。
以下实施例中所用的试剂均为市售。
实施例1
将5g PLG160-g-mPEG5K，式(IV-2，a+f＝152，b＝8，m＝133)结构，在干燥惰性气体的条件下，充分溶解在20ml无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，维持温度在0℃加入1.75g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，在不断搅拌条件下逐渐自然升至室温并在室温条件下搅拌过夜；分别将2.91g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶于5ml DMF，2g吉西他滨盐酸盐和1.54g三乙胺混合物溶于5ml DMF中，依次注射入反应溶液中，恒温至60℃反应72h；反应后加入乙醚沉降，再用DMF复溶再沉降一次，过滤得到固体，再用pH＝6.8的磷酸缓冲溶液透析72h，换水12次以上，冷冻干燥后得到固体产物即为吉西他滨衍生物。
对实施例1中得到的吉西他滨衍生物进行核磁共振测试，以氘代三氟乙酸为溶剂，得到其核磁共振氢谱图，如图1所示；以氘代DMSO为溶剂，得到其核磁共振碳谱图，如图2所示。
利用红外光谱对实施例1中得到的吉西他滨衍生物进行分析，得到其红外谱图，如图3所示。
利用动态光散射仪对实施例1中得到的吉西他滨衍生物进行分析，得到其流体力学半径分布图，如图4所示。
利用高效液相色谱对实施例1中得到的吉西他滨衍生物进行分析，得到其高效液相色谱图，如图5所示。
计算得到吉西他滨接枝率为19.7％，反应转化率为49.25％。实施例1中得到的具有式(I)结构的吉西他滨衍生物中d＝36，记为PLG160-g-mPEG5K-Gemcitabine。
实施例2
将5g PLG160-b-mPEG5K，式(IV-4)结构(n＝133，e+f＝160)，在干燥惰性气体的条件下，充分溶解在20ml无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，维持温度在0℃加入2g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，在不断搅拌条件下逐渐自然升至室温并在室温条件下搅拌过夜；分别将3.33g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶于5ml DMF，2g吉西他滨盐酸盐和1.54g三乙胺混合物溶于5mlDMF中，依次注射入反应溶液中，恒温至60℃反应72h；反应后加入乙醚沉降，再用DMF复溶再沉降一次，过滤得到固体，再用pH＝6.8的磷酸缓冲溶液透析72h，换水12次以上，冷冻干燥后得到吉西他滨衍生物。
对实施例2中得到的吉西他滨衍生物进行核磁共振测试，计算得到吉西他滨接枝率为18.2％，反应转化率为48.75％。实施例2中得到的具有式(I)结构的吉西他滨衍生物中d＝35，记为PLG160-b-mPEG5K-Gemcitabine。
实施例3
将5g PLG160-b-mPEG5K，式(IV-4)结构，在干燥惰性气体的条件下，充分溶解在20ml无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，维持温度在-10℃加入1g氯乙酸甲酯，不断搅拌条件下逐渐自然升至室温并在室温条件下搅拌过夜；分别将2g吉西他滨盐酸盐和1.54g三乙胺混合物溶于5ml DMF中，依次注射入反应溶液中，恒温至60℃反应72h；反应后加入乙醚沉降，再用DMF复溶再沉降一次，过滤得到固体，再用pH＝6.8的磷酸缓冲溶液透析72h，换水12次以上，冷冻干燥后得到吉西他滨衍生物。
对实施例3中得到的吉西他滨衍生物进行核磁共振测试，计算得到吉西他滨接枝率为20.1％，反应转化率为50.85％。实施例3中得到的具有式(I)结构的吉西他滨衍生物中d＝38，记为PLG160-g-mPEG5K-Gemcitabine。
实施例4
将5g PLG160-b-mPEG5K，式(IV-4)结构，在干燥惰性气体的条件下，充分溶解在20ml无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，维持温度在-10℃加入1g氯乙酸甲酯，不断搅拌条件下逐渐自然升至室温并在室温条件下搅拌过夜；分别将2g吉西他滨盐酸盐和1.54g三乙胺混合物溶于5ml DMF中，依次注射入反应溶液中，恒温至60℃反应72h；反应后加入乙醚沉降，再用DMF复溶再沉降一次，过滤得到固体，再用pH＝6.8的磷酸缓冲溶液透析72h，换水12次以上，冷冻干燥后得到吉西他滨衍生物。
对实施例4中得到的吉西他滨衍生物进行核磁共振测试，计算得到吉西他滨接枝率为17.9％，反应转化率为47.55％。实施例4中得到的具有式(I)结构的吉西他滨衍生物中d＝33，记为PLG160-b-mPEG5K-Gemcitabine。
实施例5
将0.84mg二碳酸二叔丁酯(BOC)2O溶于10ml二氧六环溶液中，缓慢滴入溶解2g吉西他滨的50ml氢氧化钾溶液中，萃取干燥浓缩至接近饱和状态，再加入溶解0.84mg二碳酸二叔丁酯溶的10ml二氧六环溶液，最后缓慢滴入50ml氢氧化钾，萃取干燥浓缩纯化，得到BOC-吉西他滨。
将5g PLG160-g-mPEG5K式(IV-2)结构，在干燥惰性气体的条件下，充分溶解在20ml无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，维持温度在30℃加入2.5gN,N'-羰基二咪唑(CDI)，在不断搅拌条件下将BOC-吉西他滨溶于5ml DMF中，注射入反应溶液中，恒温至60℃反应72h。反应后加入乙醚沉降，再用DMF复溶再沉降一次，过滤得到固体，再用pH＝6.8的磷酸缓冲溶液透析72h，换水12次以上，冷冻干燥后得到吉西他滨衍生物。
对实施例5中得到的吉西他滨衍生物进行核磁共振测试，计算得到吉西他滨接枝率为4.3％，反应转化率为10.74％。实施例5中得到的具有式(I)结构的吉西他滨衍生物中d＝8。
实施例6
收集对数期4T1细胞，调整细胞浓度，接种入96孔板内，每孔中含有100μL(约104个)细胞，37℃培养24h后弃培养液。
用培养基将吉西他滨裸药分别稀释为10μM、1μM、0.1μM、0.05μM、0.01μM、0.005μM、0.001μM 7个浓度的样品，用培养基将实施例1制备的吉西他滨衍生物按照吉西他滨浓度稀释为10μM、1μM、0.1μM、0.05μM、0.01μM、0.005μM、0.001μM 7个浓度的样品。
将上述各个样品加入96孔板，每孔加入200μL，每种浓度4个复孔，在37℃，饱和湿度，5％CO2细胞培养箱中培养24h，24h后，每孔加入20μL浓度为5mg/mL的噻唑蓝，继续培养4h后终止培养，吸去孔内培养液，每孔加入150μL二甲基亚砜，低速振荡10min，用酶标仪检测各孔在492nm处的吸收值，换算得到使用各个浓度的吉西他滨裸药及吉西他滨衍生物细胞的存活率，结果见图6，图6为本发明实施例1制备的吉西他滨衍生物和吉西他滨裸药对4T1细胞的药效考察结果图，由图6可知，与吉西他滨裸药相比，吉西他滨衍生物具有显著的缓释功能，同时还呈现明显的剂量-药效关系。
实施例7
收集对数期路易斯肺癌细胞，调整细胞浓度，接种入96孔板内，每孔中含有100μL(约104个)细胞，37℃培养24h后弃培养液。
用培养基将吉西他滨裸药分别稀释为10μM、1μM、0.1μM、0.01μM、0.001μM、0.0005μM、0.0001μM 7个浓度的样品，用培养基将实施例1制备的吉西他滨衍生物按照吉西他滨浓度稀释为10μM、1μM、0.1μM、0.01μM、0.001μM、0.0005μM、0.0001μM 7个浓度的样品。
将各个样品加入96孔板，每孔加入200μL，每种浓度4个复孔，在37℃，饱和湿度，5％CO2细胞培养箱中培养24h，24h后每孔加入20μL浓度为5mg/mL的噻唑蓝，继续培养4h后终止培养，吸去孔内培养液，每孔加入150μL二甲基亚砜，低速振荡10min，用酶标仪检测各孔在492nm处的吸收值，换算得到使用各个浓度的吉西他滨裸药及吉西他滨衍生物细胞的存活率，结果见图7，图7为本发明实施例1制备的吉西他滨衍生物和吉西他滨裸药对路易斯肺癌细胞的药效考察结果图，由图7可知，与吉西他滨裸药相比，吉西他滨衍生物具有显著的缓释功能，同时还呈现明显的剂量-药效关系。
实施例8
收集对数期MIA paca-2细胞，调整细胞浓度，接种入96孔板内，每孔中含有100μL(约104个)细胞，37℃培养24h后弃培养液。
用培养基将吉西他滨裸药分别稀释为10μM、1μM、0.1μM、0.01μM、0.001μM、0.0001μM、0.00001μM 7个浓度的样品，用培养基将实施例1制备吉西他滨衍生物按照吉西他滨浓度稀释为10μM、1μM、0.1μM、0.01μM、0.001μM、0.0001μM、0.00001μM 7个浓度的样品。
将各个样品加入96孔板，每孔加入200μL，每种浓度4个复孔，在37℃，饱和湿度，5％CO2细胞培养箱中培养24h，24h后每孔加入20μL浓度为5mg/mL的噻唑蓝，继续培养4h后终止培养，吸去孔内培养液，每孔加入150μL二甲基亚砜，低速振荡10min，用酶标仪检测各孔在492nm处的吸收值，换算得到使用各个浓度的吉西他滨裸药及吉西他滨衍生物细胞的存活率，结果见图8，图8为本发明实施例1制备的吉西他滨衍生物和吉西他滨裸药对MIApaca-2细胞的药效考察结果图，由图8可知，与吉西他滨裸药相比，吉西他滨衍生物具有显著的缓释功能，同时还呈现明显的剂量-药效关系。

Claims (3)

1.一种吉西他滨衍生物，具有式(I)所示的结构：
Figure FDA0002225140860000011
所述-A为式(II)所示：
Figure FDA0002225140860000012
其中，所述R1选自C2～C5的直链烷基、C3～C5的支链烷基、苯基或R′-CO-；所述R′选自C2～C5的直链烷基、C3～C5的支链烷基或苯基；
所述R2选自H、C1～C5的烷基或C1～C5的取代烷基；
所述R3选自H、钠离子、钾离子、胺离子或氨基酸离子；
所述L1～L4各自独立地选自C2～C3的烷基；
m、a、b、c与d均为聚合度，40≤m≤250；10≤a+b+c+d≤5000；
5％≤c/(a+b+c+d)≤80％；1％≤d/(a+b+c+d)≤80％。
2.根据权利要求1所述的吉西他滨衍生物，其特征在于，所述取代烷基中的取代基选自酮缩醇、醛缩醇、羟基、醛基、氨基、巯基与糖残基中的一种或多种。
3.一种吉西他滨衍生物的制备方法，其特征在于，包括：
将具有式(IV)结构的聚合物与吉西他滨在有机溶剂中经活化试剂作用发生酰胺化反应，得到具有式(I)结构的吉西他滨衍生物；
Figure FDA0002225140860000021
所述-A为式(II)所示：
Figure FDA0002225140860000022
其中，所述R1为C2～C5的直链烷基、C3～C5的支链烷基、苯基或R′-CO-；所述R′选自C2～C5的直链烷基、C3～C5的支链烷基或苯基；
所述R2选自H、C1～C5的烷基或C1～C5的取代烷基；
所述R3选自H、钠离子、钾离子、胺离子或氨基酸离子；
所述L1～L4各自独立地选自C2～C3的烷基；
m、a、b、c与d均为聚合度，40≤m≤250；10≤a+b+c+d≤5000；所述f＝c+d；
5％≤c/(a+b+c+d)≤80％；1％≤d/(a+b+c+d)≤80％；
所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或吡啶；
所述活化试剂为N-羟基琥珀酰亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N′-羰基二咪唑、N,N-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、氯甲酸烷基酯、氯乙酸烷基酯、1-羟基苯并三唑与4-二甲氨基吡啶中的一种或多种。
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