CN102421827A - 具有羟基的生理活性物质的高分子结合体 - Google Patents

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Abstract

人们需要可不依赖于机体的酶而释放出药剂，且可期待高治疗效果的生理活性物质的高分子结合体。本发明提供生理活性物质的高分子结合体，其中，在聚乙二醇结构部分和具有2个以上的羧基的聚合物的嵌段共聚物的侧链羧基中的至少一个上以酰胺键结合有以通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)表示的取代基；式中，R8、R9分别独立地表示氢原子或可具有取代基的(C1～C6)烷基，R10表示氢原子、可具有取代基的(C1～C40)烷基、可具有取代基的(C1～C40)芳烷基、可具有取代基的芳基、羧基被保护的氨基酸残基或可具有取代基的糖残基，CX-CY表示CH-CH或C＝C(双键)，A表示从具有一个以上的羟基的生理活性物质去除所述一个以上的羟基中的任意一个羟基而得的残基。

Description

具有羟基的生理活性物质的高分子结合体
技术领域
本发明涉及在聚乙二醇结构部分和具有2个以上的羧基的聚合物的嵌段共聚物的侧链介以特定的连接基团结合有具有羟基的生理活性物质的生理活性物质的高分子结合体及其用途。
背景技术
对于使抗癌药和抗炎药等生理活性物质、特别是难溶于水的该生理活性物质与高分子载体结合而得的高分子结合体，期待生理活性物质自身的体内药物代谢动力学或水溶性等的改善、有效性的提高而进行了研究。其中，结合有亲水性和疏水性的聚合物的嵌段共聚物形成以承载生理活性物质的疏水性聚合物为内壳并由亲水性聚合物覆盖其表面的胶束，因而具有即使增加药剂的承载量也可维持聚合物整体的水溶性的特性。
专利文献1中记载有形成胶束并呈水溶性的聚乙二醇和聚天门冬氨酸的嵌段共聚物上在不介以连接基团的情况下结合有药剂的化合物，专利文献2中记载有使聚乙二醇类和聚谷氨酸的嵌段共聚物的侧链羧基与喜树碱类的酚羟基形成酯键而得的喜树碱类高分子衍生物。
专利文献3中记载有将聚乙二醇类和聚天门冬氨酸的嵌段共聚物的侧链羧基与紫杉烷类的醇羟基结合而得的化合物，构成聚天门冬氨酸链的琥珀酸单酰胺结构部分形成酰亚胺，同时酯键会被切断而释放紫杉烷类。此外，专利文献4中记载有同样地结合了鬼臼毒素类的化合物，专利文献5中记载有同样地结合了考布他丁(Combretastatin)类的化合物。
专利文献1：日本专利特许第2694923号公报
专利文献2：国际公开第2004/39869号文本
专利文献3：国际公开第2007/111211号文本
专利文献4：国际公开第2007/135910号文本
专利文献5：国际公开第2008/10463号文本
专利文献6：国际公开第2006/120914号文本
发明的概要
专利文献1中作为生理活性物质记载了多柔比星，该高分子结合体由嵌段共聚物与多柔比星直接通过酰胺键结合而成。通常，酰胺键是化学上稳定的结合形式，基于体内水解的多柔比星释放被认为极缓慢，该高分子结合体的药效存在疑问。
专利文献2中记载的喜树碱类的高分子结合体的特征在于，通过使具有高反应性的酚羟基与聚谷氨酸的羧基结合，从而形成生理活性物质易于离解的酯键。专利文献6中记载的胞苷类代谢拮抗剂的高分子结合体的特征在于，通过使具有高反应性的芳香族氨基与聚谷氨酸的羧基结合，从而形成生理活性物质易于离解的键。因此，不易从使具有低反应性的醇羟基等的生理活性物质直接与聚谷氨酸结合而得的高分子结合体释放出足够量的该生理活性物质。
专利文献3、4和5的高分子结合体即使是具有醇羟基或反应性低的酚羟基的生理活性物质的高分子结合体，也可通过在主链具有琥珀酸单酰胺结构部分而实现足够量的生理活性物质的释放。
然而，从高分子结合体的物性、对于多样的药剂的选择范围的扩大、由代谢和分布的不同而产生的药效提高和副作用等的减少等观点来看，需要新的可成为医药品的高分子结合体。
本发明人为了解决上述课题而认真努力研究后，发现在聚乙二醇结构部分和具有2个以上的羧基的聚合物的嵌段共聚物、特别是聚乙二醇-聚谷氨酸嵌段共聚物的侧链介以具有琥珀酸单酰胺结构的特定连接基团以酯键结合有具有羟基的生理活性物质的化合物与在聚乙二醇-聚天门冬氨酸嵌段共聚物的侧链直接结合有生理活性物质的化合物相比，有时显示出更高的治疗效果，还发现通过适当选择作为该连接基团的构成要素的胺成分，可实现适合于所结合的生理活性物质的释放速度的调节，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以下的(1)～(25)。
(1)生理活性物质的高分子结合体，其中，在聚乙二醇结构部分和具有2个以上的羧基的聚合物的嵌段共聚物的侧链羧基中的至少一个上以酰胺键结合有以通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)
表示的取代基；式中，R8、R9分别独立地表示氢原子或可具有取代基的(C1～C6)烷基，R10表示氢原子、可具有取代基的(C1～C40)烷基、可具有取代基的(C1～C40)芳烷基、可具有取代基的芳基、羧基被保护的氨基酸残基或可具有取代基的糖残基，CX-CY表示CH-CH或C＝C(双键)，A表示从具有一个以上的羟基的生理活性物质去除所述一个以上的羟基中的任意一个羟基而得的残基。
(2)如上述(1)所述的生理活性物质的高分子结合体，其中，具有2个以上的羧基的聚合物为聚氨基酸或其衍生物。
(3)如上述(2)所述的生理活性物质的高分子结合体，其中，聚氨基酸为聚谷氨酸。
(4)如上述(1)～(3)中的任一项所述的生理活性物质的高分子结合体，其中，生理活性物质的高分子结合体为以通式(Ⅲ)
Figure BPA00001464028300032
表示的化合物；
式中，R1表示氢原子或(C1～C6)烷基，R2表示结合基团，R3表示氢原子或(C1～C6)酰基，
R4表示以通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)
Figure BPA00001464028300041
表示的取代基，式中的R8、R9、R10、CX-CY、A表示与上述同样的含义，
R5表示以通式(Ⅳ)或通式(Ⅴ)
表示的取代基，式中的R8、R9、R10、CX-CY表示与上述同样的含义，R11表示选自羟基、可具有取代基的芳香族氨基、可具有取代基的(C1～C30)烷氧基、可具有取代基的(C1～C30)芳烷氧基、可具有取代基的(C1～C30)烷基氨基、可具有取代基的二(C1～C30)烷基氨基、羧基被保护的氨基酸和NR12CONHR13的一个以上的取代基，R12、R13相同或不同，表示(C3～C6)环烷基或可被叔氨基取代的(C1～C5)烷基，
R6表示以通式(Ⅵ)
Figure BPA00001464028300043
表示的取代基，式中的R8、R9、R10、CX-CY表示与上述同样的含义，
R7表示选自(C1～C30)烷氧基、(C1～C30)芳烷氧基、(C1～C30)烷基氨基、二(C1～C30)烷基氨基、羧基被保护的氨基酸和NR12CONHR13的取代基，R12、R13相同或不同，表示(C3～C6)环烷基或可被叔氨基取代的(C1～C5)烷基，b表示5～11500的整数，i表示1～200的整数，j、k、m、n分别表示0～200的整数，且i+j+k+m+n表示2～200的整数。
(5)如上述(4)所述的生理活性物质的高分子结合体，其中，R1为(C1～C3)烷基，R2为(C2～C6)亚烷基，R3为(C1～C3)酰基，b为100～300的整数，i表示1～90的整数，j、k、m、n分别表示0～90的整数，且i+j+k+m+n为6～90的整数。
(6)如上述(4)或(5)所述的生理活性物质的高分子结合体，其中，R1为甲基，R2为1，3-亚丙基，R3为乙酰基，R4、R5和R6中的R8、R9均为氢原子，CX-CY为CH-CH。
(7)如上述(1)～(6)中的任一项所述的生理活性物质的高分子结合体，其中，所述具有一个以上的羟基的生理活性物质为抗癌药。
(8)如上述(7)所述的生理活性物质的高分子结合体，其中，抗癌药为紫杉烷类。
(9)如上述(8)所述的生理活性物质的高分子结合体，其中，紫杉烷类为紫杉醇或多烯紫杉醇。
(10)如上述(7)所述的生理活性物质的高分子结合体，其中，抗癌药为鬼臼毒素类。
(11)如上述(10)所述的生理活性物质的高分子结合体，其中，鬼臼毒素类为鬼臼毒素、表鬼臼毒或鬼臼噻吩苷。
(12)如上述(7)所述的生理活性物质的高分子结合体，其中，抗癌药为考布他丁类。
(13)如上述(12)所述的生理活性物质的高分子结合体，其中，考布他丁类为考布他丁A1或考布他丁A4。
(14)如上述(7)所述的生理活性物质的高分子结合体，其中，抗癌药为核酸类抗癌药。
(15)如上述(14)所述的生理活性物质的高分子结合体，其中，核酸类抗癌药为吉西他滨、卡培他滨、去氧氟尿苷、阿糖胞苷或3’-乙炔基胞苷。
(16)如上述(7)所述的生理活性物质的高分子结合体，其中，抗癌药为喜树碱或其类似物。
(17)如上述(7)所述的生理活性物质的高分子结合体，其中，抗癌药为多柔比星、氨柔比星或阿柔比星。
(18)如上述(1)～(6)中的任一项所述的生理活性物质的高分子结合体，其中，所述具有一个以上的羟基的生理活性物质为抗炎药。
(19)如上述(18)所述的生理活性物质的高分子结合体，其中，抗炎药为类固醇类抗炎药。
(20)如上述(1)～(6)中的任一项所述的生理活性物质的高分子结合体，其中，所述具有一个以上的羟基的生理活性物质为镇痛药、生发剂或基于心肌梗塞面积缩小效果的心肌保护剂。
(21)如上述(20)所述的生理活性物质的高分子结合体，其中，镇痛药、生发剂或基于心肌梗塞面积缩小效果的心肌保护剂为腺苷。
(22)如上述(1)～(21)中的任一项所述的生理活性物质的高分子结合体，其特征在于，在水中形成胶束。
(23)将上述(1)～(22)中的任一项所述的生理活性物质的高分子结合体质作为有效成分的医药品。
(24)将上述(7)～(17)中的任一项所述的生理活性物质的高分子结合体质作为有效成分的抗癌药。
(25)将上述(18)或(19)所述的生理活性物质的高分子结合体质作为有效成分的抗炎药。
本发明的生理活性物质的高分子结合体特别是在聚乙二醇和聚谷氨酸的嵌段共聚物的侧链介以特定的连接基团结合有具有羟基的生理活性物质的化合物，可发挥较高的生物学效果。此外，本发明的高分子结合体在生理条件下可不依赖于机体的水解酶而释放出生理活性物质，因此不受个体差异的影响，可期待有效的生物学效果。另外，通过适当选择作为该连接基团的构成要素的胺成分，可实现适合于所结合的生理活性物质的释放速度的条件。
附图的简单说明
图1表示实施例的化合物20～化合物25和比较化合物(PEG-Glu-CA4和PEG-Asp-CA4)的PBS溶液(磷酸缓冲生理盐水，pH7.1)中37℃时的考布他丁A4(CA4)的释放量相对于总结合量的比例。
图2表示实施例的化合物26～化合物30和比较化合物(PEG-Asp-DTX)的PBS溶液(pH7.1)中37℃时的多烯紫杉醇(DTX)的释放量相对于总结合量的比例。
图3表示实施例的化合物31～化合物35的PBS溶液(pH7.1)中37℃时的各药剂的释放量相对于各药剂的总结合量的比例。
图4表示实施例的化合物36～化合物37的PBS溶液(pH7.1)中37℃时的卡培他滨的释放量相对于总结合量的比例。
实施发明的方式
本发明的生理活性物质的高分子结合体中，在聚乙二醇结构部分和具有2个以上的羧基的聚合物的嵌段共聚物的侧链羧基中的至少一个上以酰胺键结合有以所述通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)表示的取代基；式中，R8、R9分别独立地表示氢原子或可具有取代基的(C1～C6)烷基，R10表示氢原子、可具有取代基的(C1～C40)烷基、可具有取代基的(C1～C40)芳烷基、可具有取代基的芳基、羧基被保护的氨基酸残基或可具有取代基的糖残基，CX-CY表示CH-CH或C＝C(双键)，A表示从具有一个以上的羟基的生理活性物质去除所述一个以上的羟基中的任意一个羟基而得的残基。
本发明的生理活性物质的高分子结合体中，作为聚乙二醇结构部分和具有2个以上的羧基的聚合物的嵌段共聚物中的具有2个以上的羧基的聚合物，可以是在侧链具有羧基的低分子单体聚合而构成的聚合物或者向具有羟基等羧基以外的官能团的低分子单体的聚合物中例如使用卤代乙酸等引入羧基而得的聚合物。
作为该聚合物，可例举例如聚谷氨酸、聚天门冬氨酸、聚丝氨酸、聚半胱氨酸、聚酪氨酸、聚赖氨酸、聚苹果酸、葡聚糖或其部分氧化物、聚糖醛酸等。其中，可优选例举聚谷氨酸和聚天门冬氨酸等酸性氨基酸聚合物。
作为具有聚乙二醇结构部分和2个以上的羧基的聚合物，特别优选聚乙二醇结构部分和聚谷氨酸的嵌段共聚物。
本发明的生理活性物质的高分子结合体中的以通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)表示的连接基团中，作为R8、R9，可分别独立地例举氢原子或可具有取代基的(C1～C6)烷基，作为该取代基，可例举例如甲基、乙基、异丙基等。作为R8、R9，特别好是两者均为氢原子
作为R10，可例举氢原子、可具有取代基的(C1～C40)烷基、可具有取代基的(C1～C40)芳烷基、可具有取代基的芳基、羧基被保护的氨基酸残基或可具有取代基的糖残基。
作为可具有取代基的(C1～C40)烷基中的(C1～C40)烷基，可例举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、正戊基、正己基、正硬脂基等，作为该取代基，可例举例如苯基、萘基、苯甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基等。
作为可具有取代基的(C1～C40)芳烷基中的(C1～C40)芳烷基，可例举例如苄基、萘甲基、苯乙基、4-苯基丁基等，作为取代基，可例举例如甲基、乙基、硝基、氯原子、溴原子、二甲基氨基等。
作为可具有取代基的芳基，可例举例如由苯胺、硝基苯胺、氯苯胺、氨基氟代苄腈、氨基萘、氨基黄酮、氨基芴等衍生的取代基。
取代基的取代位置只要可取代即可，无特别限定，对取代基数也无特别限定。
作为羧基被保护的氨基酸残基的氨基酸，可例举通常的肽合成中所用的羧基被保护的氨基酸，理想的是该氨基酸的羧基通过酯或酰胺被保护的化合物，可例举例如丙氨酸的(C1～C12)烷基酯、天门冬氨酸的α或β(C1～C12)烷基酯、谷氨酸的α或γ(C1～C12)烷基酯、苯丙氨酸的(C1～C12)烷基酯、半胱氨酸的(C1～C12)烷基酯、甘氨酸的(C1～C12)烷基酯、亮氨酸的(C1～C12)烷基酯、异亮氨酸的(C1～C12)烷基酯、组氨酸的(C1～C12)烷基酯、脯氨酸的(C1～C12)烷基酯、丝氨酸的(C1～C12)烷基酯、苏氨酸的(C1～C12)烷基酯、缬氨酸的(C1～C12)烷基酯、色氨酸的(C1～C12)烷基酯、酪氨酸的(C1～C12)烷基酯等，特别好是苯丙氨酸甲酯、甘氨酸甲酯、甘氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯、亮氨酸甲酯、苯丙氨酸苄酯、苯丙氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯等。该氨基酸可以是D型或L型，或者是它们的混合物。
作为可具有取代基的糖残基的糖，可例举例如葡糖胺、半乳糖胺、甘露糖胺等，作为取代基，可例举乙酰基、新戊酰基、苄基、甲基等。作为该糖，可以是D型或L型，或者是它们的混合物。此外，取代基的取代位置和取代数只要可能，对位置和数量无限定。
本发明的生理活性物质的高分子结合体中，成为连接基团的通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)中的CX-CY只要连接基团部分可形成环状酰亚胺中间体即可，为CH-CH或C＝C(双键)，可例举例如琥珀酸单酰胺衍生物或马来酸单酰胺衍生物等。
作为本发明的生理活性物质的高分子结合体中与连接基团以酯键结合的具有羟基的生理活性物质残基的生理活性物质，无特别限定，但较好是具有酚羟基、伯羟基或仲羟基的生理活性物质。生理活性物质的残基是从具有一个以上的羟基的生理活性物质去除与连接基团结合的羟基而得的化合物的部分。酚羟基、伯羟基或仲羟基的取代位置无特别限定，在一分子中可相同或不同，在分子间也可相同或不同。生理活性物质具有多个羟基的情况下，这些羟基可与相同或不同的嵌段共聚物结合，它们也包含在本发明中。
作为该生理活性物质，例如，作为抗癌药，可例举紫杉烷类的紫杉醇或多烯紫杉醇等，鬼臼毒素类的鬼臼毒素、表鬼臼毒或鬼臼噻吩苷等，考布他丁类的考布他丁A1、考布他丁A4等，核酸类的吉西他滨、卡培他滨、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、3’-乙炔基胞苷等，蒽环糖苷类的多柔比星、氨柔比星、阿柔比星等，以及喜树碱或其类似物；作为抗炎药，可例举具有酚羟基或醇羟基的类固醇类等，例如泼尼松龙、甲基泼尼松龙、地塞米松、倍他米松、氯倍他索、二氟拉松、二氟可龙、氟轻松、氢化可的松、二氟泼尼酯、倍氯米松、曲安西龙、阿氯米松等；或者，作为镇痛药、生发剂或基于心肌梗塞面积缩小效果的心肌保护剂，可例举腺苷。
以下，示出多烯紫杉醇、表鬼臼毒、考布他丁A4、吉西他滨、泼尼松龙、紫杉醇、腺苷、卡培他滨、3’-乙炔基胞苷的结构式。
Figure BPA00001464028300101
Figure BPA00001464028300111
Figure BPA00001464028300121
作为本发明的生理活性物质的高分子结合体，较好是以所述通式(Ⅲ)表示的化合物。式中，R1表示氢原子或(C1～C6)烷基，R2表示结合基团，R3表示氢原子或(C1～C6)酰基，
R4表示以所述通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)表示的取代基，式中的R8、R9、R10、CX-CY、A表示与上述同样的含义，
R5表示以所述通式(Ⅳ)或通式(Ⅴ)表示的取代基，式中的R8、R9、R10、CX-CY表示与上述同样的含义，R11表示选自羟基、可具有取代基的芳香族氨基、可具有取代基的(C1～C30)烷氧基、可具有取代基的(C1～C30)芳烷氧基、可具有取代基的(C1～C30)烷基氨基、可具有取代基的二(C1～C30)烷基氨基、羧基被保护的氨基酸和NR12CONHR13的一个以上的取代基，R12、R13相同或不同，表示(C3～C6)环烷基或可被叔氨基取代的(C1～C5)烷基，
R6表示以所述通式(Ⅵ)表示的取代基，式中的R8、R9、R10、CX-CY表示与上述同样的含义，
R7表示选自(C1～C30)烷氧基、(C1～C30)芳烷氧基、(C1～C30)烷基氨基、二(C1～C30)烷基氨基、羧基被保护的氨基酸和NR12CONHR13的取代基，R12、R13相同或不同，表示(C3～C6)环烷基或可被叔氨基取代的(C1～C5)烷基，b表示5～11500的整数，i表示1～200的整数，j、k、m、n分别表示0～200的整数，且i+j+k+m+n表示2～200的整数。
作为通式(Ⅲ)中的R1的(C1～C6)烷基，可例举(C1～C6)的直链或支链的烷基，可优选例举(C1～C4)烷基，可例举例如甲基、乙基、正丙基、正丁基等，其中特别好是甲基。
作为通式(Ⅲ)中的R2的结合基团，较好是(C2～C6)亚烷基，可例举例如亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基等，其中特别好是1，3-亚丙基。
作为通式(Ⅲ)中的R3的的(C1～C6)酰基，无特别限定，可优选例举(C1～C3)酰基，可例举例如甲酰基、乙酰基、丙酰基等，其中特别好是乙酰基。
作为通式(Ⅲ)中的R4的通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)中的R8、R9，可例举与上述的通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)中的R8、R9相同的基团，优选的基团也同样是氢原子。
作为通式(Ⅲ)中的R4的通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)中的R10，可例举与上述的通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)中的R10相同的基团。
作为通式(Ⅲ)中的R4的通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)中的生理活性物质残基A，可例举与上述的通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)中的A相同的生理活性物质残基。
作为通式(Ⅲ)中的R5的通式(Ⅳ)或通式(Ⅴ)中的R8、R9、R10、CX-CY，可例举与上述的通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)中的R8、R9、R10、CX-CY相同的基团。
作为通式(Ⅲ)中的R5的作为通式(Ⅳ)或通式(Ⅴ)中的R11的可具有取代基的芳香族氨基，可例举苯氨基、萘基氨基、吡啶基氨基、腺苷的氨基、胞苷的氨基、核酸的氨基等。
作为通式(Ⅲ)中的R5的作为通式(Ⅳ)或通式(Ⅴ)中的R11的可具有取代基的(C1～C30)烷氧基中的(C1～C30)烷氧基，可例举直链或支链的(C1～C30)烷氧基，较好是直链或支链的(C1～C10)烷氧基，可例举例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等，作为取代基，可例举例如苯基、萘基、苯甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基等。
作为可具有取代基的(C1～C30)芳烷氧基中的(C1～C30)芳烷氧基，可例举直链或支链的(C1～C30)芳烷氧基，较好是直链或支链的(C1～C12)芳烷氧基，可例举例如苄氧基、4-苯基丁氧基等，作为取代基，可例举例如甲基、乙基、硝基、氯基、溴基、二甲基氨基等。
作为可具有取代基的(C1～C30)烷基氨基或二(C1～C30)烷基氨基中的(C1～C30)烷基氨基或二(C1～C30)烷基氨基，可例举直链或支链的(C1～C30)烷基氨基或二(C1～C30)烷基氨基，较好是直链或支链的(C1～C20)烷基氨基或二(C1～C20)烷基氨基，可例举例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二正丁基氨基等，作为取代基，可例举例如苯基、萘基、苯甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基等。
作为羧基被保护的氨基酸，可例举与上述的通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)的R10中的羧基被保护的氨基酸相同的氨基酸，优选的氨基酸也相同。
作为通式(Ⅲ)中的R5的作为通式(Ⅳ)或通式(Ⅴ)中的R11的NR12CONHR13，无特别限定，较好是例如环己基氨基羰基环己基氨基、异丙基氨基羰基异丙基氨基等；R12、R13相同或不同，表示(C3～C6)环烷基或可被叔氨基取代的(C1～C5)烷基。
作为通式(Ⅲ)中的R6的通式(Ⅵ)中的R8、R9、R10、CX-CY，可例举与上述的通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)中的R8、R9、R10、CX-CY相同的基团，优选的基团也相同。
作为通式(Ⅲ)中的R7的(C1～C30)烷氧基、(C1～C30)芳烷氧基、(C1～C30)烷基氨基、二(C1～C30)烷基氨基，可例举上述中作为通式(Ⅲ)中的R5的通式(Ⅳ)或通式(Ⅴ)中的R11提及的各基团，优选的基团也相同。此外，作为羧基被保护的氨基酸，可例举上述中作为通式(Ⅲ)中的R5的通式(Ⅳ)或通式(Ⅴ)中的R11提及的氨基酸。作为NR12CONHR13，可例举上述中作为通式(Ⅲ)中的R5的通式(Ⅳ)或通式(Ⅴ)中的R11提及的基团，优选的基团也相同；R12、R13相同或不同，表示(C3～C6)环烷基或可被叔氨基取代的(C1～C5)烷基。
本发明的以上述通式(Ⅲ)表示的生理活性物质的高分子结合体中的谷氨酸总数以i+j+k+m+n表示，为3～200个左右，较好是6～90个左右，特别好是6～60个，最好是13～40个。
结合有生理活性物质的谷氨酸数(i)相对于谷氨酸总数(i+j+k+m+n)的比例为1～100％，较好是3～100％，更好是4～100％。此外，谷氨酸数为1～200个，较好是1～90个左右，特别好是2～60个左右。
以上述通式(Ⅲ)表示的生理活性物质的高分子结合体中的谷氨酸结构的各构成部分的结合顺序无限定，可以是嵌段型，也可以是无规型。
上述通式(Ⅲ)的b为5～11500左右的整数，较好是8～2300左右的整数，更好是100～300左右的整数。
上述通式(Ⅲ)的聚乙二醇结构部分的分子量为300～500000左右，较好是500～100000左右，更好是1000～50000左右。
本发明的生理活性物质的高分子结合体的分子量为500～600000左右，较好是600～110000左右，更好是1100～80000左右。
本发明中的分子量是指通过GPC法测定的重均分子量。
本发明的生理活性物质的高分子结合体可在水中形成以聚乙二醇结构部分为外壳并以介以连接基团结合有生理活性物质的疏水性聚合物为内壳的胶束。
本发明的生理活性物质的高分子结合体的制造的特征在于，在有机溶剂中使用脱水缩合剂使特别是聚乙二醇结构部分和聚谷氨酸的嵌段共聚物的侧链羧基与成为连接基团部分的例如具有氨基且对羧基进行了保护的琥珀酸单酰胺衍生物或具有氨基且对羧基进行了保护的富马酸单酰胺衍生物以酰胺基结合，然后在有机溶剂中使用脱水缩合剂使将保护基团脱保护而生成的羧基与具有羟基的生理活性物质的羟基以酯键结合。
即，例如下述方法：将通过国际公开2006/120914号文本中记载的方法制成的甲氧基聚乙二醇-聚谷氨酸嵌段共聚物与将氨基琥珀酸单酰胺的羧基用苄基等进行了保护而得的化合物溶解于可溶解两者的有机溶剂，较好是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等非质子性极性溶剂，在0～180℃、较好是5～50℃进行使用二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)盐酸盐、1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二羟基喹啉酮(EEDQ)等脱水缩合剂的反应来缩合后，对羧基的保护基团进行脱保护，再在与上述同样的溶剂中用与上述同样的脱水缩合剂使具有羟基的生理活性物质结合。
缩合反应时，可使用N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)或1-羟基-1H-苯并三唑(HOBt)等反应助剂。
此外，R7或R11中的NR12CONHR13也可通过将上述的碳二亚胺类用作缩合剂的反应获得。
通式(Ⅲ)中的R7或通式(Ⅲ)中的R5的通式(Ⅳ)或通式(Ⅴ)中的R11为(C1～C30)烷氧基、(C1～C30)芳烷氧基、(C1～C30)烷基氨基、二(C1～C30)烷基氨基或羧基被保护的氨基酸的化合物的制造中，通过通常的脱水缩合反应中所用的方法将嵌段共聚物的羧基活化后，使要结合的量的对应的醇、对应的胺或羧基被保护的氨基酸等在碱性条件下反应即可。此外，还可以是通过通常的脱水缩合反应中所用的方法使对应的醇、对应的胺或羧基被保护的氨基酸等活化后使其与聚合物反应的方法等。
然后，使具有氨基且对羧基进行了保护的琥珀酸单酰胺衍生物或具有氨基且对羧基进行了保护的琥珀酸单酰胺衍生物进行脱水缩合反应，用脱水缩合剂使将保护基团脱保护而生成的羧基与具有羟基的生理活性物质的羟基以酯键结合即可。
或者，可以使聚乙二醇结构部分和具有羧基的聚合物的嵌段共聚物的侧链羧基与具有氨基且对羧基进行了保护的琥珀酸单酰胺衍生物或具有氨基且对羧基进行了保护的琥珀酸单酰胺衍生物进行脱水缩合反应，将残留的羧基活化，向其中引入(C1～C30)烷氧基、(C1～C30)芳烷氧基、(C1～C30)烷基氨基、二(C1～C30)烷基氨基或羧基被保护的氨基酸等，再与上述同样使其与具有羟基的生理活性物质反应。
此外，可使不同的醇、胺等反复进行反应而引入各种取代基。
具有羟基的生理活性物质具有与羧基反应的其它官能团的情况下，根据需要保护该官能团并在缩合反应后的适当阶段进行脱保护即可。
但是，本发明的生理活性物质的高分子结合体的制造方法并不仅限于这些方法。
本发明的生理活性物质的高分子结合体可用作将与承载的生理活性物质的药效对应的疾病作为适应症的药物。例如，抗癌药、抗炎药等。该高分子衍生物能够以注射剂、片剂、散剂等通常所用的剂型来使用。可以使用制剂化时通常所用的药学上允许的载体，例如粘合剂、润滑剂、崩解剂、溶剂、赋形剂、溶剂、分散剂、稳定剂、悬浮剂、防腐剂、无痛剂、色素、香料等。
本发明的生理活性物质的高分子结合体较好是作为注射剂使用，通常采用例如水、生理盐水、5％葡萄糖或甘露糖液、水溶性有机溶剂以及水和该水溶性有机溶剂的混合液等，所述水溶性有机溶剂例如为甘油、乙醇、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇、克列莫佛(Cremophor)等及它们的混合液。
本发明的生理活性物质的高分子结合体的给药量当然可根据该生理活性物质的特性、患者的性别、年龄、生理状态、病情等改变，非口服给药时通常成人每天以活性成分计给药0.01～500mg/m2，较好是0.1～250mg/m2。通过注射给药时对静脉、动脉、患部(肿瘤部位)等进行。
[实施例]
以下，通过实施例对本发明进一步进行说明。但是，本发明并不仅限于这些实施例。表示本发明制品在水溶液中构成的粒子的大小(粒径)的正态分布分析通过ZetaPotential/Particlesizer NICOMPTM380ZLS(粒度分析仪公司(Particle Sizing Systems社)制)进行。
合成例1化合物1(甘氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯)的合成
将1.0g甘氨酸盐酸盐(和光纯药工业株式会社(和光純薬)制)和6.7g4-苯基-1-丁醇(东京化成工业株式会社(東京化成)制)悬浮于5ml二
Figure BPA00001464028300171
烷后，加入5ml 4N-盐酸/二
Figure BPA00001464028300172
烷，在室温下搅拌3天。滤取不溶物，用5ml二
Figure BPA00001464028300173
烷清洗。向滤液和洗液合并而得的溶液中加入100ml乙醚，在室温下搅拌1小时。滤取析出的沉淀，减压下干燥，获得1.7g化合物1的盐酸盐。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：1.63(m，4H)、2.61(m，2H)、3.80(s，2H)、4.18(m，2H)、7.1-7.3(m，5H)、8.0-8.6(br，2H)
合成例2化合物2(苯丙氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯)的合成
将1.5g苯丙氨酸盐酸盐(国产化学株式会社(国産化学)制)和6.7g 4-苯基-1-丁醇(东京化成工业株式会社制)悬浮于5ml二
Figure BPA00001464028300174
烷后，加入5ml 4N-盐酸/二
Figure BPA00001464028300181
烷，在室温下搅拌3天。接着，通过与实施例1同样的操作获得1.6g化合物2的盐酸盐。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：1.46(m，4H)、2.53(m，2H)、2.97-3.18(m，2H)、4.06(m，2H)、4.27(dd，1H)、7.2-7.4(m，10H)、8.0-8.8(br，2H)
合成例3化合物3(天门冬氨酸β-苄酯-甘氨酸甲酯)的合成
将0.97g N-(叔丁氧基羰基)天门冬氨酸β-苄酯(国产化学株式会社制)和0.38g甘氨酸甲酯盐酸盐(国产化学株式会社制)溶解于19ml DMF后，加入0.42ml三乙胺、0.51g HOBt、0.63g WSC盐酸盐，在室温下搅拌一夜。将反应液用乙酸乙酯萃取，依次用冷水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗。减压下馏去乙酸乙酯并真空干燥，获得1.2g固体物质。将所得的固体物质溶解于15ml乙酸乙酯后，加入15ml 4N-HCl/乙酸乙酯，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入120ml乙醚，在室温下搅拌2小时后，用倾倒法除去溶剂，再用乙醚清洗固体物质。将油状的固体物质在减压下干燥，获得0.86g化合物3的盐酸盐。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：2.94(m，4H)、3.63(s，3H)、3.92(ddd，2H)、4.18(dd，1H)、5.15(m，2H)、7.3-7.4(m，5H)、8.3(br，2H)、8.93(t，1H)
合成例4化合物4(天门冬氨酸β-苄酯-苯丙氨酸甲酯)的合成
将1.3g N-(叔丁氧基羰基)天门冬氨酸β-苄酯(国产化学株式会社制)和0.86g苯丙氨酸甲酯盐酸盐(国产化学株式会社制)溶解于23ml DMF后，加入0.56ml三乙胺、0.73g HOBt、0.84g WSC盐酸盐，在室温下搅拌一夜。接着，通过与实施例3同样的操作获得2.0g固体物质。将所得的固体物质溶解于20ml乙酸乙酯后，加入20ml 4N-盐酸/乙酸乙酯，在室温下搅拌1小时后，通过与实施例3同样的操作得到固体物质，将所得的固体物质在减压下干燥，获得1.65g化合物4的盐酸盐。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：2.64(m，2H)、2.98(dd，2H)、3.09(dd，2H)、3.64(s，3H)、4.07(dd，1H)、4.60(m，1H)、5.12(m，2H)、7.1-7.3(m，10H)、8.0(br，2H)、8.96(d，1H)
合成例5化合物5(天门冬氨酸β-苄酯-亮氨酸甲酯)的合成
将1.3g N-(叔丁氧基羰基)天门冬氨酸β-苄酯(国产化学株式会社制)和0.73g亮氨酸甲酯盐酸盐(国产化学株式会社制)溶解于23ml DMF后，加入0.56ml三乙胺、0.73g HOBt、0.84g WSC盐酸盐，在室温下搅拌一夜。接着，通过与实施例3同样的操作获得1.9g固体物质。将所得的固体物质溶解于20ml乙酸乙酯后，加入20ml 4N-盐酸/乙酸乙酯，在室温下搅拌1小时后，通过与实施例3同样的操作得到固体物质，将所得的固体物质在减压下干燥，获得1.51g化合物5的盐酸盐。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：0.88(dd，6H)、1.5-1.8(m，3H)、2.84(dd，2H)、2.95(dd，2H)、3.62(s，3H)、4.15(dd，1H)、4.32(m，1H)、5.17(m，2H)、7.3-7.4(m，5H)、8.0(br，2H)、8.79(d，1H)
合成例6化合物6(天门冬氨酸β-苄酯-甘氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯)的合成
将1.3g N-(叔丁氧基羰基)天门冬氨酸β-苄酯(国产化学株式会社制)和0.97g合成例1中得到的化合物1的盐酸盐溶解于23ml DMF后，加/入0.56ml三乙胺、0.73g HOBt、0.84gWSC盐酸盐，在室温下搅拌一夜。接着，通过与实施例3同样的操作获得2.0g固体物质。将所得的固体物质溶解于20ml乙酸乙酯后，加入20ml 4N-盐酸/乙酸乙酯，在室温下搅拌1小时后，通过与实施例3同样的操作得到固体物质，将所得的固体物质在减压下干燥，获得1.72g化合物6的盐酸盐。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：1.59(m，4H)、2.59(m，2H)、2.80(dd，2H)、2.93(dd，2H)、3.91(ddd，2H)、4.07(m，3H)、5.15(m，2H)、7.2-7.4(m，10H)、8.8(br，1H)
合成例7化合物7(天门冬氨酸β-苄酯正丁酰胺)的合成
将1.3g N-(叔丁氧基羰基)天门冬氨酸β-苄酯(国产化学株式会社制)和0.40g正丁胺溶解于23ml DMF后，加入0.73g HOBt、0.84g WSC盐酸盐，在室温下搅拌一夜。接着，通过与实施例3同样的操作获得1.54g固体物质。将所得的固体物质溶解于20ml乙酸乙酯后，加入20ml 4N-盐酸/乙酸乙酯，在室温下搅拌1小时后，通过与实施例3同样的操作得到固体物质，将所得的固体物质在减压下干燥，获得1.24g化合物7的盐酸盐。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：0.85(t，3H)、1.27(m，2H)、1.37(m，2H)、2.91(ddd，2H)、3.09(m，2H)、4.02(dd，2H)、5.14(m，2H)、7.39(m，5H)、8.15(br，2H)、8.43(t，1H)
合成例8化合物8(分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为21的聚谷氨酸部分形成的嵌段共聚物与天门冬氨酸β-苄酯-甘氨酸甲酯的酰胺结合体：通式(Ⅲ)的R1＝Me(甲基)，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac(乙酰基)，R8和R9＝氢原子，R10＝甘氨酸甲酯残基，R11＝苄氧基，i+j+k+m+n＝21，b＝273)的合成
将2.0g通过国际公开2006/120914号文本中记载的方法制成的甲氧基聚乙二醇-聚谷氨酸嵌段共聚物和合成例3中得到的化合物3(0.86g)溶解于40ml DMF，在25℃加入0.36ml三乙胺、0.04g DMAP、0.90ml DIPC，在25℃搅拌20小时。向反应液中加入80ml乙醇和320ml异丙醚并在室温下搅拌2小时，滤取沉淀析出物，用乙醇/异丙醚(1/4(v/v)，40ml)清洗。将所得的沉淀析出物在5℃溶解于44ml乙腈和11ml水后，使其通过离子交换树脂(陶氏化学公司(ダウケミカル)制DOWEX 50(H+)，5ml)，用乙腈/水(5/1(v/v)，15ml)洗脱。向所得的洗脱部分中加入75ml水，在减压下馏去乙腈，再冷冻干燥，从而获得化合物8(2.71g)。
结合于化合物8的天门冬氨酸β-苄酯-甘氨酸甲酯的含量如下得到：向化合物8加入2N-氢氧化钠水溶液并在40℃搅拌1小时后，通过HPLC(高效液相色谱)分析游离的苄醇，根据由通过市售的苄醇得到的校正曲线求得的苄醇量进行计算。其结果是，结合的天门冬氨酸β-苄酯-甘氨酸甲酯的含量为28.3％(w/w)，j相对于谷氨酸总数(i+j+k+m+n)的比例为93％。残留的谷氨酸侧链的羰基上结合有异丙基氨基羰基异丙基酰胺基或羟基。
合成例9化合物9(分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为21的聚谷氨酸部分形成的嵌段共聚物与天门冬氨酸β-苄酯-苯丙氨酸甲酯的酰胺结合体：通式(Ⅲ)的R1＝Me，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac，R8和R9＝氢原子，R10＝苯丙氨酸甲酯残基，R11＝苄氧基，i+j+k+m+n＝21，b＝273)的合成
将3.09g通过国际公开2006/120914号文本中记载的方法制成的甲氧基聚乙二醇-聚谷氨酸嵌段共聚物和合成例4中得到的化合物4(1.65g)溶解于55ml DMF，在25℃加入0.55ml三乙胺、0.05g DMAP、1.37ml DIPC，在25℃搅拌20小时。接着，将通过与化合物8同样的操作得到的沉淀析出物在5℃溶解于70ml乙腈和20ml水后，使其通过离子交换树脂(陶氏化学公司制DOWEX 50(H+)，10ml)，用乙腈/水(5/1(v/v)，30ml)洗脱。向所得的洗脱部分中加入130ml水，在减压下馏去乙腈，再冷冻干燥，从而获得化合物9(4.52g)。
结合于化合物9的天门冬氨酸β-苄酯-苯丙氨酸甲酯的含量根据通过与所述化合物8同样的操作求得的苄醇量进行计算。其结果是，结合的天门冬氨酸β-苄酯-苯丙氨酸甲酯的含量为34.0％(w/w)，j相对于谷氨酸总数(i+j+k+m+n)的比例为93％。残留的谷氨酸侧链上结合有异丙基氨基羰基异丙基酰胺基或羟基。
合成例10化合物10(分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为21的聚谷氨酸部分形成的嵌段共聚物与天门冬氨酸β-苄酯-亮氨酸甲酯的酰胺结合体：通式(Ⅲ)的R1＝Me，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac，R8和R9＝氢原子，R10＝亮氨酸甲酯残基，R11＝苄氧基，i+j+k+m+n＝21，b＝273)的合成
将3.08g通过国际公开2006/120914号文本中记载的方法制成的甲氧基聚乙二醇-聚谷氨酸嵌段共聚物和合成例5中得到的化合物5(1.51g)溶解于54ml DMF，在25℃加入0.54ml三乙胺、0.05g DMAP、1.36ml DIPC，在25℃搅拌20小时。接着，将通过与所述化合物8同样的操作得到的沉淀析出物在5℃溶解于70ml乙腈和20ml水后，使其通过离子交换树脂(陶氏化学公司制DOWEX 50(H+)，10ml)，用乙腈/水(5/1(v/v)，30ml)洗脱。向所得的洗脱部分中加入130ml水，在减压下馏去乙腈，再冷冻干燥，从而获得化合物10(4.26g)。
结合于化合物10的天门冬氨酸β-苄酯-亮氨酸甲酯的含量根据通过与所述化合物8同样的操作求得的苄醇量进行计算。其结果是，结合的天门冬氨酸β-苄酯-亮氨酸甲酯的含量为28.9％(w/w)，j相对于谷氨酸总数(i+j+k+m+n)的比例为81％。残留的谷氨酸侧链上结合有异丙基氨基羰基异丙基酰胺基或羟基。
合成例11化合物11(分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为21的聚谷氨酸部分形成的嵌段共聚物与天门冬氨酸β-苄酯-甘氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯的酰胺结合体：通式(Ⅲ)的R1＝Me，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac，R8和R9＝氢原子，R10＝甘氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯残基，R11＝苄氧基，i+j+k+m+n＝21，b＝273)的合成
将2.84g通过国际公开2006/120914号文本中记载的方法制成的甲氧基聚乙二醇-聚谷氨酸嵌段共聚物和合成例6中得到的化合物6(1.72g)溶解于50ml DMF，在25℃加入0.54ml三乙胺、0.05g DMAP、1.26ml DIPC，在25℃搅拌20小时。接着，将通过与所述化合物8同样的操作得到的沉淀析出物在5℃溶解于70ml乙腈和20ml水后，使其通过离子交换树脂(陶氏化学公司制DOWEX 50(H+)，10ml)，用乙腈/水(5/1(v/v)，30ml)洗脱。向所得的洗脱部分中加入130ml水，在减压下馏去乙腈，再冷冻干燥，从而获得化合物11(4.25g)。
结合于化合物11的天门冬氨酸β-苄酯-甘氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯的含量根据通过与所述化合物8同样的操作求得的苄醇量进行计算。其结果是，结合的天门冬氨酸β-苄酯-甘氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯的含量为36.3％(w/w)，j相对于谷氨酸总数(i+j+k+m+n)的比例为95％。残留的谷氨酸侧链上结合有异丙基氨基羰基异丙基酰胺基或羟基。
合成例12化合物12(分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为21的聚谷氨酸部分形成的嵌段共聚物与天门冬氨酸β-苄酯正丁酰胺的酰胺结合体：通式(Ⅲ)的R1＝Me，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac，R8和R9＝氢原子，R10＝正丁基，R11＝苄氧基，i+j+k+m+n＝21，b＝273)的合成
将2.92g通过国际公开2006/120914号文本中记载的方法制成的甲氧基聚乙二醇-聚谷氨酸嵌段共聚物和合成例7中得到的化合物7(1.24g)溶解于52ml DMF，在25℃加入0.55ml三乙胺、0.05g DMAP、1.30ml DIPC，在25℃搅拌20小时。接着，将通过与所述化合物8同样的操作得到的沉淀析出物在5℃溶解于60ml乙腈和15ml水后，使其通过离子交换树脂(陶氏化学公司制DOWEX 50(H+)，10ml)，用乙腈/水(5/1(v/v)，30ml)洗脱。向所得的洗脱部分中加入100ml水，在减压下馏去乙腈，再冷冻干燥，从而获得化合物12(3.89g)。
结合于化合物12的天门冬氨酸β-苄酯正丁酰胺的含量根据通过与所述化合物8同样的操作求得的苄醇量进行计算。其结果是，结合的天门冬氨酸β-苄酯正丁酰胺的含量为28.4％(w/w)，j相对于谷氨酸总数(i+j+k+m+n)的比例为95％。残留的谷氨酸侧链上结合有异丙基氨基羰基异丙基酰胺基或羟基。
合成例13化合物13(分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为21的聚谷氨酸部分形成的嵌段共聚物与天门冬氨酸β-苄酯-甘氨酸甲酯和苯丙氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯的酰胺结合体：通式(Ⅲ)的R1＝Me，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac，R7＝苯丙氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯的氨基，R8和R9＝氢原子，R10＝甘氨酸甲酯残基，R11＝苄氧基，i+j+k+m+n＝21，b＝273)的合成
将2.17g通过国际公开2006/120914号文本中记载的方法制成的甲氧基聚乙二醇-聚谷氨酸嵌段共聚物和合成例2中得到的化合物2(0.1g)及合成例3中得到的化合物3(0.87g)溶解于38ml DMF，在25℃加入0.41ml三乙胺、0.04g DMAP、0.97ml DIPC，在25℃搅拌20小时。接着，将通过与所述化合物8同样的操作得到的沉淀析出物在5℃溶解于50ml乙腈和13ml水后，使其通过离子交换树脂(陶氏化学公司制DOWEX 50(H+)，10ml)，用乙腈/水(5/1(v/v)，30ml)洗脱。向所得的洗脱部分中加入80ml水，在减压下馏去乙腈，再冷冻干燥，从而获得化合物13(2.94g)。
结合于化合物13的天门冬氨酸β-苄酯-甘氨酸甲酯的含量根据通过与所述化合物8同样的操作求得的苄醇量进行计算。其结果是，结合的天门冬氨酸β-苄酯-甘氨酸甲酯的含量为26.3％(w/w)，j相对于谷氨酸总数(i+j+k+m+n)的比例为84％。此外，结合于化合物13的苯丙氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯的含量如下得到：向化合物13加入2N-氢氧化钠水溶液并在40℃搅拌1小时后，通过HPLC(高效液相色谱)分析游离的4-苯基-1-丁醇，根据由通过市售的4-苯基-1-丁醇得到的校正曲线求得的4-苯基-1-丁醇量进行计算。其结果是，结合的苯丙氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯的含量为3.4％(w/w)，结合有苯丙氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯的氨基的m相对于谷氨酸总数(i+j+k+m+n)的比例为11％。残留的谷氨酸侧链上结合有异丙基氨基羰基异丙基酰胺基或羟基。
合成例14化合物14(分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为21的聚谷氨酸部分形成的嵌段共聚物与天门冬氨酸-甘氨酸甲酯的酰胺结合体：通式(Ⅲ)的R1＝Me，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac，R8和R9＝氢原子，R10＝甘氨酸甲酯残基，R11＝羟基，i+j+k+m+n＝21，b＝273)的合成
将合成例8中得到的化合物8(2.73g)溶解于68ml DMF，加入0.27g 5％钯碳(水分含量50％)，在25℃供于一夜的氢化分解反应。过滤5％钯碳并用80ml乙酸乙酯清洗后，向滤液中加入400ml庚烷和120ml乙酸乙酯，在室温下搅拌2小时。滤取沉淀析出物并真空干燥，获得化合物14(2.31g)。
合成例15化合物15(分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为21的聚谷氨酸部分形成的嵌段共聚物与天门冬氨酸-苯丙氨酸甲酯的酰胺结合体：通式(Ⅲ)的R1＝Me，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac，R8和R9＝氢原子，R10＝苯丙氨酸甲酯残基，R11＝羟基，i+j+k+m+n＝21，b＝273)的合成
将合成例9中得到的化合物9(4.51g)溶解于113ml DMF，加入0.45g 5％钯碳(水分含量50％)，在25℃供于一夜的氢化分解反应。接着，通过与化合物14同样的操作获得化合物15(3.81g)。
合成例16化合物16(分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为21的聚谷氨酸部分形成的嵌段共聚物与天门冬氨酸-亮氨酸甲酯的酰胺结合体：通式(Ⅲ)的R1＝Me，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac，R8和R9＝氢原子，R10＝亮氨酸甲酯残基，R11＝羟基，i+j+k+m+n＝21，b＝273)的合成
将合成例10中得到的化合物10(4.21g)溶解于105ml DMF，加入0.42g 5％钯碳(水分含量50％)，在25℃供于一夜的氢化分解反应。接着，通过与化合物14同样的操作获得化合物16(3.61g)。
合成例17化合物17(分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分或聚合数为21的聚谷氨酸部分形成的嵌段共聚物与天门冬氨酸-甘氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯的酰胺结合体：通式(Ⅲ)的R1＝Me，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac，R8和R9＝氢原子，R10＝甘氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯残基，R11＝羟基，i+j+k+m+n＝21，b＝273)的合成
将合成例11中得到的化合物11(4.20g)溶解于105ml DMF，加入0.42g 5％钯碳(水分含量50％)，在25℃供于一夜的氢化分解反应。接着，通过与化合物14同样的操作获得化合物17(3.58g)。
合成例18化合物18(分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为21的聚谷氨酸部分形成的嵌段共聚物与天门冬氨酸正丁酰胺的酰胺结合体：通式(Ⅲ)的R1＝Me，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac，R8和R9＝氢原子，R10＝正丁基，R11＝羟基，i+j+k+m+n＝21，b＝273)的合成
将合成例12中得到的化合物12(3.84g)溶解于96ml DMF，加入0.38g 5％钯碳(水分含量50％)，在25℃供于一夜的氢化分解反应。接着，通过与化合物14同样的操作获得化合物18(3.29g)。
合成例19化合物19(分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为21的聚谷氨酸部分形成的嵌段共聚物与天门冬氨酸-甘氨酸甲酯和苯丙氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯的酰胺结合体：通式(Ⅲ)的R1＝Me，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac，R7＝苯丙氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯的氨基，R8和R9＝氢原子，R10＝甘氨酸甲酯残基，R11＝羟基，i+j+k+m+n＝21，b＝273)的合成
将合成例13中得到的化合物13(2.89g)溶解于72ml DMF，加入0.29g 5％钯碳(水分含量50％)，在25℃供于一夜的氢化分解反应。接着，通过与化合物14同样的操作获得化合物19(2.48g)。
实施例1化合物20(分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为21的聚谷氨酸部分形成的嵌段共聚物上介以天门冬氨酸-甘氨酸甲酯的酰胺键连接基团以酯键结合有考布他丁A4的高分子结合体：通式(Ⅲ)的R1＝Me，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac，R8和R9＝氢原子，R10＝甘氨酸甲酯残基，A＝考布他丁残基，i+j+k+m+n＝21，b＝273)的合成
将通过J.Med.Chem.，38，1666-1672(1995)记载的方法制成的考布他丁A4(0.13g)和合成例14中得到的化合物14(0.97g)溶解于7ml DMF，在20℃加入0.013g DMAP、0.32ml DIPC，在20℃搅拌20小时。向反应液中加入20ml乙酸乙酯和80ml异丙醚，在室温下搅拌2小时后，滤取沉淀析出物并用乙酸乙酯/异丙醚(1/4(v/v)，20ml)清洗。将所得的沉淀析出物在5℃溶解于30ml乙腈和3ml水后，使其通过离子交换树脂(陶氏化学公司制DOWEX 50(H+)，3ml)，用乙腈/水(10/1(v/v)，20ml)洗脱。向所得的洗脱部分中加入100ml水，在减压下馏去乙腈，再冷冻干燥，从而获得化合物20(1.09g)。
未检出化合物20中的游离的考布他丁A4，通过HPLC测量了反应液中的未反应考布他丁A4的量，结果是化合物20中的考布他丁A4含量为10.5％(w/w)，i相对于谷氨酸总数(i+j+k+m+n)的比例为32％。
使用化合物20的水溶液(1mg/ml)进行了正态分布分析，结果是18nm(体积加权)。因此，可认为化合物20在水中形成胶束。
实施例2化合物21(分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为21的聚谷氨酸部分形成的嵌段共聚物上介以天门冬氨酸-苯丙氨酸甲酯的酰胺键连接基团以酯键结合有考布他丁A4的高分子结合体：通式(Ⅲ)的R1＝Me，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac，R8和R9＝氢原子，R10＝苯丙氨酸甲酯残基，A＝考布他丁残基，i+j+k+m+n＝21，b＝273)的合成
将考布他丁A4(0.13g)和合成例15中得到的化合物15(1.06g)溶解于7ml DMF，在20℃加入0.013g DMAP、0.32ml DIPC，在20℃搅拌20小时。接着，通过与所述化合物20同样的操作获得化合物21(1.17g)。
未检出化合物21中的游离的考布他丁A4，通过HPLC测量了反应液中的未反应考布他丁A4的量，结果是化合物21中的考布他丁A4含量为11.0％(w/w)，i相对于谷氨酸总数(i+j+k+m+n)的比例为37％。
使用化合物21的水溶液(1mg/ml)进行了正态分布分析，结果是33nm(体积加权)。因此，可认为化合物21在水中形成胶束。
实施例3化合物22(分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为21的聚谷氨酸部分形成的嵌段共聚物上介以天门冬氨酸-亮氨酸甲酯的酰胺键连接基团以酯键结合有考布他丁A4的高分子结合体：通式(Ⅲ)的R1＝Me，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac，R8和R9＝氢原子，R10＝亮氨酸甲酯残基，A＝考布他丁残基，i+j+k+m+n＝21，b＝273)的合成
将考布他丁A4(0.13g)和合成例16中得到的化合物16(1.15g)溶解于7ml DMF，在20℃加入0.013g DMAP、0.32ml DIPC，在20℃搅拌20小时。接着，通过与所述化合物20同样的操作获得化合物22(1.26g)。
未检出化合物22中的游离的考布他丁A4，通过HPLC测量了反应液中的未反应考布他丁A4的量，结果是化合物22中的考布他丁A4含量为10.3％(w/w)，i相对于谷氨酸总数(i+j+k+m+n)的比例为32％。
使用化合物22的水溶液(1mg/ml)进行了正态分布分析，结果是35nm(体积加权)。因此，可认为化合物22在水中形成胶束。
实施例4化合物23(分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为21的聚谷氨酸部分形成的嵌段共聚物上介以天门冬氨酸-甘氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯的酰胺键连接基团以酯键结合有考布他丁A4的高分子结合体：通式(Ⅲ)的R1＝Me，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac，R8和R9＝氢原子，R10＝甘氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯残基，A＝考布他丁残基，i+j+k+m+n＝21，b＝273)的合成
将考布他丁A4(0.13g)和合成例17中得到的化合物17(1.07g)溶解于7ml DMF，在20℃加入0.013g DMAP、0.32ml DIPC，在20℃搅拌20小时。接着，通过与所述化合物20同样的操作获得化合物23(1.17g)。
未检出化合物23中的游离的考布他丁A4，通过HPLC测量了反应液中的未反应考布他丁A4的量，结果是化合物23中的考布他丁A4含量为10.2％(w/w)，i相对于谷氨酸总数(i+j+k+m+n)的比例为35％。
使用化合物23的水溶液(1mg/ml)进行了正态分布分析，结果是39nm(体积加权)。因此，可认为化合物23在水中形成胶束。
实施例5化合物24(分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为21的聚谷氨酸部分形成的嵌段共聚物上介以天门冬氨酸正丁酰胺的酰胺键连接基团以酯键结合有考布他丁A4的高分子结合体：通式(Ⅲ)的R1＝Me，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac，R8和R9＝氢原子，R10＝正丁基，A＝考布他丁残基，i+j+k+m+n＝21，b＝273)的合成
将考布他丁A4(0.13g)和合成例18中得到的化合物18(0.91g)溶解于7ml DMF，在20℃加入0.013g DMAP、0.32ml DIPC，在20℃搅拌20小时。接着，通过与所述化合物20同样的操作获得化合物24(0.93g)。
未检出化合物24中的游离的考布他丁A4，通过HPLC测量了反应液中的未反应考布他丁A4的量，结果是化合物24中的考布他丁A4含量为12.7％(w/w)，i相对于谷氨酸总数(i+j+k+m+n)的比例为40％。
使用化合物24的水溶液(1mg/ml)进行了正态分布分析，结果是16nm(体积加权)。因此，可认为化合物24在水中形成胶束。
实施例6化合物25(分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为21的聚谷氨酸部分形成的嵌段共聚物上介以苯丙氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯和天门冬氨酸-甘氨酸甲酯的酰胺键连接基团以酯键结合有考布他丁A4的高分子结合体：通式(Ⅲ)的R1＝Me，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac，R7＝苯丙氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯的氨基，R8和R9＝氢原子，R10＝甘氨酸甲酯残基，A＝考布他丁残基，i+j+k+m+n＝21，b＝273)的合成
将考布他丁A4(0.13g)和合成例19中得到的化合物19(1.05g)溶解于7ml DMF，在20℃加入0.013g DMAP、0.32ml DIPC，在20℃搅拌20小时。接着，通过与所述化合物20同样的操作获得化合物25(1.14g)。
未检出化合物25中的游离的考布他丁A4，通过HPLC测量了反应液中的未反应考布他丁A4的量，结果是化合物25中的考布他丁A4含量为9.9％(w/w)，i相对于谷氨酸总数(i+j+k+m+n)的比例为31％。
使用化合物25的水溶液(1mg/ml)进行了正态分布分析，结果是22nm(体积加权)。因此，可认为化合物25在水中形成胶束。
实施例7化合物26(分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为21的聚谷氨酸部分形成的嵌段共聚物上介以天门冬氨酸-甘氨酸甲酯的酰胺键连接基团以酯键结合有多烯紫杉醇的高分子结合体：通式(Ⅲ)的R1＝Me，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac，R8和R9＝氢原子，R10＝甘氨酸甲酯残基，A＝多烯紫杉醇残基，i+j+k+m+n＝21，b＝273)的合成
将市售的多烯紫杉醇(0.13g)和合成例14中得到的化合物14(0.45g)溶解于3ml DMF，在20℃加入0.006g DMAP、0.15ml DIPC，在20℃搅拌20小时。向反应液中加入4.5ml乙醇、4.5ml乙酸乙酯和36ml异丙醚，在室温下搅拌2小时后，滤取沉淀析出物并用乙醇/异丙醚(1/4(v/v)，10ml)清洗。将所得的沉淀析出物在5℃溶解于20ml乙腈和2ml水后，使其通过离子交换树脂(陶氏化学公司制DOWEX 50(H+)，2ml)，用乙腈/水(10/1(v/v)，10ml)洗脱。向所得的洗脱部分中加入50ml水，在减压下馏去乙腈，再冷冻干燥，从而获得化合物26(0.54g)。
未检出化合物26中的游离的多烯紫杉醇，通过HPLC测量了反应液中的未反应多烯紫杉醇的量，结果是化合物26中的多烯紫杉醇含量为17.2％(w/w)，i相对于谷氨酸总数(i+j+k+m+n)的比例为22％。
使用化合物26的水溶液(1mg/ml)进行了正态分布分析，结果是24nm(体积加权)。因此，可认为化合物26在水中形成胶束。
实施例8化合物27(分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为21的聚谷氨酸部分形成的嵌段共聚物上介以天门冬氨酸-苯丙氨酸甲酯的酰胺键连接基团以酯键结合有多烯紫杉醇的高分子结合体：通式(Ⅲ)的R1＝Me，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac，R8和R9＝氢原子，R10＝苯丙氨酸甲酯残基，A＝多烯紫杉醇残基，i+j+k+m+n＝21，b＝273)的合成
将多烯紫杉醇(0.13g)和合成例15中得到的化合物15(0.48g)溶解于3ml DMF，在20℃加入0.006g DMAP、0.15ml DIPC，在20℃搅拌20小时。接着，通过与所述化合物26同样的操作获得化合物27(0.58g)。
未检出化合物27中的游离的多烯紫杉醇，通过HPLC测量了反应液中的未反应多烯紫杉醇的量，结果是化合物27中的多烯紫杉醇含量为16.1％(w/w)，i相对于谷氨酸总数(i+j+k+m+n)的比例为23％。
使用化合物27的水溶液(1mg/ml)进行了正态分布分析，结果是54nm(体积加权)。因此，可认为化合物27在水中形成胶束。
实施例9化合物28(分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为21的聚谷氨酸部分形成的嵌段共聚物上介以天门冬氨酸-亮氨酸甲酯的酰胺键连接基团以酯键结合有多烯紫杉醇的高分子结合体：通式(Ⅲ)的R1＝Me，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac，R8和R9＝氢原子，R10＝亮氨酸甲酯残基，A＝多烯紫杉醇残基，i+j+k+m+n＝21，b＝273)的合成
将市售的多烯紫杉醇(0.13g)和合成例16中得到的化合物16(0.52g)溶解于3ml DMF，在20℃加入0.006g DMAP、0.15ml DIPC，在20℃搅拌20小时。接着，通过与化合物26同样的操作获得化合物28(0.64g)。
未检出化合物28中的游离的多烯紫杉醇，通过HPLC测量了反应液中的未反应多烯紫杉醇的量，结果是化合物28中的多烯紫杉醇含量为17.2％(w/w)，i相对于谷氨酸总数(i+j+k+m+n)的比例为23％。
使用化合物28的水溶液(1mg/ml)进行了正态分布分析，结果是36nm(体积加权)。因此，可认为化合物28在水中形成胶束。
实施例10化合物29(分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为21的聚谷氨酸部分形成的嵌段共聚物上介以天门冬氨酸-甘氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯的酰胺键连接基团以酯键结合有多烯紫杉醇的高分子结合体：通式(Ⅲ)的R1＝Me，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac，R8和R9＝氢原子，R10＝甘氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯残基，A＝多烯紫杉醇残基，i+j+k+m+n＝21，b＝273)的合成
将多烯紫杉醇(0.13g)和合成例17中得到的化合物17(0.49g)溶解于3ml DMF，在20℃加入0.006g DMAP、0.15ml DIPC，在20℃搅拌20小时。接着，通过与化合物26同样的操作获得化合物29(0.58g)。
未检出化合物29中的游离的多烯紫杉醇，通过HPLC测量了反应液中的未反应多烯紫杉醇的量，结果是化合物29中的多烯紫杉醇含量为17.3％(w/w)，i相对于谷氨酸总数(i+j+k+m+n)的比例为26％。
使用化合物29的水溶液(1mg/ml)进行了正态分布分析，结果是31nm(体积加权)。因此，可认为化合物29在水中形成胶束。
实施例11化合物30(分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为21的聚谷氨酸部分形成的嵌段共聚物上介以苯丙氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯和天门冬氨酸-甘氨酸甲酯的酰胺键连接基团以酯键结合有多烯紫杉醇的高分子结合体：通式(Ⅲ)的R1＝Me，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac，R7＝苯丙氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯的氨基，R8和R9＝氢原子，R10＝甘氨酸甲酯残基，A＝多烯紫杉醇残基，i+j+k+m+n＝21，b＝273)的合成
将多烯紫杉醇(0.13g)和合成例19中得到的化合物19(0.48g)溶解于3ml DMF，在20℃加入0.006g DMAP、0.15ml DIPC，在20℃搅拌20小时。接着，通过与化合物26同样的操作获得化合物30(0.58g)。
未检出化合物30中的游离的多烯紫杉醇，通过HPLC测量了反应液中的未反应多烯紫杉醇的量，结果是化合物30中的多烯紫杉醇含量为19.5％(w/w)，i相对于谷氨酸总数(i+j+k+m+n)的比例为27％。
使用化合物30的水溶液(1mg/ml)进行了正态分布分析，结果是66nm(体积加权)。因此，可认为化合物30在水中形成胶束。
实施例12化合物31(分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为21的聚谷氨酸部分形成的嵌段共聚物上介以天门冬氨酸-苯丙氨酸甲酯的酰胺键连接基团结合有吉西他滨的高分子结合体：通式(Ⅲ)的R1＝Me，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac，R8和R9＝氢原子，R10＝苯丙氨酸甲酯残基，A＝吉西他滨残基，i+j+k+m+n＝21，b＝273)的合成
将市售的吉西他滨(0.13g)和合成例15中得到的化合物15(1.02g)溶解于7ml DMF，在20℃加入0.012g DMAP、0.31ml DIPC，在20℃搅拌20小时。向反应液中加入20ml乙醇和80ml异丙醚，在室温下搅拌2小时后，滤取沉淀析出物并用乙醇/异丙醚(1/4(v/v)，30ml)清洗。将所得的沉淀析出物在5℃溶解于30ml乙腈和6ml水后，使其通过离子交换树脂(陶氏化学公司制DOWEX 50(H+)，3ml)，用乙腈/水(10/1(v/v)，30ml)洗脱。向所得的洗脱部分中加入110ml水，在减压下馏去乙腈，再冷冻干燥，从而获得化合物31(1.13g)。
未检出化合物31中的游离的吉西他滨，通过HPLC测量了反应液中的未反应吉西他滨的量，结果是化合物31中的吉西他滨含量为10.0％(w/w)，i相对于谷氨酸总数(i+j+k+m+n)的比例为35％。
使用化合物31的水溶液(1mg/ml)进行了正态分布分析，结果是20nm(体积加权)。因此，可认为化合物31在水中形成胶束。
实施例13化合物32(分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为21的聚谷氨酸部分形成的嵌段共聚物上介以天门冬氨酸-甘氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯的酰胺键连接基团以酯键结合有表鬼臼毒的高分子结合体：通式(Ⅲ)的R1＝Me，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac，R8和R9＝氢原子，R10＝甘氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯残基，A＝表鬼臼毒残基，i+j+k+m+n＝21，b＝273)的合成
将市售的表鬼臼毒(0.045g)和合成例17中得到的化合物17(0.2g)溶解于1.3ml DMF，在20℃加入0.002g DMAP、0.06ml DIPC，在20℃搅拌20小时。向反应液中加入4ml乙酸乙酯和16ml异丙醚，在室温下搅拌2小时后，滤取沉淀析出物并用乙酸乙酯/异丙醚(1/4(v/v)，5ml)清洗。将所得的沉淀析出物在5℃溶解于12ml乙腈和2ml水后，使其通过离子交换树脂(陶氏化学公司制DOWEX 50(H+)，0.5ml)，用乙腈/水(10/1(v/v)，2ml)洗脱。向所得的洗脱部分中加入12ml水，在减压下馏去乙腈，再冷冻干燥，从而获得化合物32(0.233g)。
未检出化合物32中的游离的表鬼臼毒，通过HPLC测量了反应液中的未反应表鬼臼毒的量，结果是化合物32中的表鬼臼毒含量为15.9％(w/w)，i相对于谷氨酸总数(i+j+k+m+n)的比例为32％。
使用化合物32的水溶液(1mg/ml)进行了正态分布分析，结果是42nm(体积加权)。因此，可认为化合物32在水中形成胶束。
实施例14化合物33(分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为21的聚谷氨酸部分形成的嵌段共聚物上介以天门冬氨酸-甘氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯的酰胺键连接基团以酯键结合有泼尼松龙的高分子结合体：通式(Ⅲ)的R1＝Me，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac，R8和R9＝氢原子，R10＝甘氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯残基，A＝泼尼松龙残基，i+j+k+m+n＝21，b＝273)的合成
将市售的泼尼松龙(0.048g)和合成例17中得到的化合物17(0.2g)溶解于1.3ml DMF，在20℃加入0.002g DMAP、0.06ml DIPC，在20℃搅拌20小时。向反应液中加入4ml乙醇和16ml异丙醚，在室温下搅拌2小时后，滤取沉淀析出物并用乙醇/异丙醚(1/4(v/v)，5ml)清洗。将所得的沉淀析出物在5℃溶解于12ml乙腈和2ml水后，使其通过离子交换树脂(陶氏化学公司制DOWEX50(H+)，0.5ml)，用乙腈/水(10/1(v/v)，2ml)洗脱。向所得的洗脱部分中加入12ml水，在减压下馏去乙腈，再冷冻干燥，从而获得化合物33(0.239g)。
未检出化合物33中的游离的泼尼松龙，通过HPLC测量了反应液中的未反应泼尼松龙的量，结果是化合物33中的泼尼松龙含量为18.1％(w/w)，i相对于谷氨酸总数(i+j+k+m+n)的比例为60％。
使用化合物33的水溶液(1mg/ml)进行了正态分布分析，结果是50nm(体积加权)。因此，可认为化合物33在水中形成胶束。
实施例15化合物34(分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为21的聚谷氨酸部分形成的嵌段共聚物上介以苯丙氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯和天门冬氨酸-甘氨酸甲酯的酰胺键连接基团以酯键结合有紫杉醇的高分子结合体：通式(Ⅲ)的R1＝Me，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac，R7＝苯丙氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯的氨基，R8和R9＝氢原子，R10＝甘氨酸甲酯残基，A＝紫杉醇残基，i+j+k+m+n＝21，b＝273)的合成
将市售的紫杉醇(0.029g)和合成例19中得到的化合物19(0.10g)溶解于0.7ml DMF，在20℃加入0.0012g DMAP、0.031ml DIPC，在20℃搅拌20小时。向反应液中加入2ml乙醇和8ml异丙醚，在室温下搅拌2小时后，滤取沉淀析出物并用乙醇/异丙醚(1/4(v/v)，3ml)清洗。将所得的沉淀析出物在5℃溶解于6ml乙腈和1.5ml水后，使其通过离子交换树脂(陶氏化学公司制DOWEX 50(H+)，0.5ml)，用乙腈/水(10/1(v/v)，6ml)洗脱。向所得的洗脱部分中加入12ml水，在减压下馏去乙腈，再冷冻干燥，从而获得化合物34(0.121g)。
未检出化合物34中的游离的紫杉醇，通过HPLC测量了反应液中的未反应紫杉醇的量，结果是化合物34中的紫杉醇含量为22.0％(w/w)，i相对于谷氨酸总数(i+j+k+m+n)的比例为34％。
使用化合物34的水溶液(1mg/ml)进行了正态分布分析，结果是39nm(体积加权)。因此，可认为化合物34在水中形成胶束。
实施例16化合物35(分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为21的聚谷氨酸部分形成的嵌段共聚物上介以天门冬氨酸-苯丙氨酸甲酯的酰胺键连接基团结合有腺苷的高分子结合体：通式(Ⅲ)的R1＝Me，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac，R8和R9＝氢原子，R10＝苯丙氨酸甲酯残基，A＝腺苷残基，i+j+k+m+n＝21，b＝273)的合成
将市售的腺苷(0.0123g)和合成例15中得到的化合物15(0.119g)溶解于0.8ml DMF，在20℃加入0.0014g DMAP、0.036ml DIPC，在20℃搅拌20小时。向反应液中加入2.3ml乙醇和9.2ml异丙醚，在室温下搅拌2小时后，滤取沉淀析出物并用乙醇/异丙醚(1/4(v/v)，3ml)清洗。将所得的沉淀析出物在5℃溶解于6ml乙腈和1.5ml水后，使其通过离子交换树脂(陶氏化学公司制DOWEX 50(H+)，0.5ml)，用乙腈/水(10/1(v/v)，6ml)洗脱。向所得的洗脱部分中加入12ml水，在减压下馏去乙腈，再冷冻干燥，从而获得化合物35(0.127g)。
未检出化合物35中的游离的腺苷，通过HPLC测量了反应液中的未反应腺苷的量，结果是化合物35中的腺苷含量为8.4％(w/w)，i相对于谷氨酸总数(i+j+k+m+n)的比例为35％。
使用化合物35的水溶液(1mg/ml)进行了正态分布分析，结果是29nm(体积加权)。因此，可认为化合物35在水中形成胶束。
实施例17化合物36(分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为21的聚谷氨酸部分形成的嵌段共聚物上介以天门冬氨酸-苯丙氨酸甲酯的酰胺键连接基团结合有卡培他滨的高分子结合体：通式(Ⅲ)的R1＝Me，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac，R8和R9＝氢原子，R10＝苯丙氨酸甲酯残基，A＝卡培他滨残基，i+j+k+m+n＝21，b＝273)的合成
将市售的卡培他滨(0.0138g)和合成例15中得到的化合物15(0.099g)溶解于0.6ml DMF，在20℃加入0.0017g DMAP、0.03ml DIPC，在20℃搅拌20小时。向反应液中加入2ml乙醇和8ml异丙醚，在室温下搅拌2小时后，滤取沉淀析出物并用乙醇/异丙醚(1/4(v/v)，3ml)清洗。将所得的沉淀析出物在5℃溶解于4ml乙腈和1ml水后，使其通过离子交换树脂(陶氏化学公司制DOWEX 50(H+)，0.2ml)，用乙腈/水(10/1(v/v)，6ml)洗脱。向所得的洗脱部分中加入11ml水，在减压下馏去乙腈，再冷冻干燥，从而获得化合物36(0.112g)。
未检出化合物36中的游离的卡培他滨，通过HPLC测量了反应液中的未反应卡培他滨的量，结果是化合物36中的卡培他滨含量为11.4％(w/w)，i相对于谷氨酸总数(i+j+k+m+n)的比例为37％。
使用化合物36的水溶液(1mg/ml)进行了正态分布分析，结果是43nm(体积加权)。因此，可认为化合物36在水中形成胶束。
实施例18化合物37(分子量12000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为21的聚谷氨酸部分形成的嵌段共聚物上介以天门冬氨酸-甘氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯的酰胺键连接基团以酯键结合有卡培他滨的高分子结合体：通式(Ⅲ)的R1＝Me，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac，R8和R9＝氢原子，R10＝甘氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯残基，A＝卡培他滨残基，i+j+k+m+n＝21，b＝273)的合成
将市售的卡培他滨(0.014g)和合成例17中得到的化合物17(0.1g)溶解于0.6ml DMF，在20℃加入0.001g DMAP、0.03ml DIPC，在20℃搅拌20小时。向反应液中加入2ml乙醇和8ml异丙醚，在室温下搅拌2小时后，滤取沉淀析出物并用乙醇/异丙醚(1/4(v/v)，3ml)清洗。将所得的沉淀析出物在5℃溶解于4ml乙腈和1ml水后，使其通过离子交换树脂(陶氏化学公司制DOWEX50(H+)，0.2ml)，用乙腈/水(10/1(v/v)，6ml)洗脱。向所得的洗脱部分中加入11ml水，在减压下馏去乙腈，再冷冻干燥，从而获得化合物37(0.111g)。
未检出化合物37中的游离的卡培他滨，通过HPLC测量了反应液中的未反应卡培他滨的量，结果是化合物37中的卡培他滨含量为10.9％(w/w)，i相对于谷氨酸总数(i+j+k+m+n)的比例为35％。
使用化合物37的水溶液(1mg/ml)进行了正态分布分析，结果是55nm(体积加权)。因此，可认为化合物37在水中形成胶束。
试验例1考布他丁A4结合体的无酶存在条件下的药剂释放
将化合物20～化合物25、作为比较化合物的通过国际公开第2008/10463号文本记载的方法制成的聚乙二醇-聚谷氨酸嵌段共聚物的考布他丁结合体(PEG-Glu-CA4)和聚乙二醇-聚天门冬氨酸嵌段共聚物的考布他丁结合体(PEG-Asp-CA4)分别以1mg/ml的浓度溶解于PBS(磷酸缓冲生理盐水，pH7.1)，在37℃孵育。通过HPLC分析从该高分子结合体释放的考布他丁A4并使用标准曲线进行定量。定量值与由高分子结合体的药剂含量求得的总药剂量的比示于图1。
由图1可知，本发明的高分子结合体(化合物20～化合物25)即使不存在水解酶也会释放出考布他丁A4，释放速度都比PEG-Glu-CA4快。此外，根据与天门冬氨酸结合的R10取代基的不同，可以使释放速度大幅地变化。这些结果显示本发明的高分子结合体的药剂释放速度的调整能力良好。
试验例2多烯紫杉醇结合体的无酶存在条件下的药剂释放
将化合物26～化合物30、作为比较化合物的通过国际公开第2007/111211号文本记载的方法制成的聚乙二醇-聚天门冬氨酸嵌段共聚物的多烯紫杉醇结合体(PEG-Asp-DTX)分别以1mg/ml的浓度溶解于PBS(磷酸缓冲生理盐水，pH7.1)，在37℃孵育。通过HPLC分析从该高分子结合体释放的多烯紫杉醇并使用标准曲线进行定量。定量值与由高分子结合体的药剂含量求得的总药剂量的比示于图2。
由图2可知，本发明的高分子结合体可通过与天门冬氨酸结合的R10取代基使释放速度大幅地变化，特别是化合物26、化合物30可比PEG-Asp-DTX更快地释放多烯紫杉醇。这些结果显示本发明的高分子结合体的药剂释放速度的调整能力良好。
试验例3结合有吉西他滨、表鬼臼毒、泼尼松龙、紫杉醇、腺苷的高分子结合体的无酶存在条件下的药剂释放
将化合物31(吉西他滨结合体)、化合物32(表鬼臼毒)、化合物33(泼尼松龙结合体)、化合物34(紫杉醇结合体)、化合物35(腺苷结合体)分别以1mg/ml的浓度溶解于PBS(磷酸缓冲生理盐水，pH7.1)，在37℃孵育。通过HPLC分析从该高分子结合体释放的各药剂并使用标准曲线进行定量。定量值与由高分子结合体的药剂含量求得的总药剂量的比示于图3。
由图3可知，本发明的生理活性化合物的高分子结合体即使没有水解酶也可释放生理活性物质。
试验例4结合有卡培他滨的高分子结合体的无酶存在条件下的药剂释放
将化合物36、化合物37分别以1mg/ml的浓度溶解于PBS(磷酸缓冲生理盐水，pH7.1)，在37℃孵育。通过HPLC分析从该高分子结合体释放的各药剂并使用标准曲线进行定量。定量值与由高分子结合体的药剂含量求得的总药剂量的比示于图4。
由图4可知，本发明的生理活性化合物的高分子结合体即使没有水解酶也可释放生理活性物质。另外，还显示可通过改变R10来调整释放速度。
试验例5考布他丁A4结合体的抗肿瘤活性试验
将在小鼠皮下传代的小鼠结肠癌Colon26切成约2mm见方的块，用套管针移植至雌性CDF1小鼠的背侧部皮下。从肿瘤移植后第8天起，将本发明的高分子结合体(化合物22)或对照药(考布他丁A4磷酸酯，CA4P、PEG-Glu-CA4或PEG-Asp-CA4)分别以考布他丁A4换算按照单位体重同样的量向小鼠尾静脉内一次性给药。各化合物以5％葡萄糖溶液溶解使用。
给药后，用游标卡尺测量肿瘤的长径(Lmm)或短径(Wmm)，以(L×W2)/2计算肿瘤体积，以相对于无处理组(空白对照)的肿瘤体积的相对肿瘤体积计，示于表1。
[表1]
Figure BPA00001464028300351
试验例6考布他丁A4结合体对心肌的影响
已知考布他丁类有损伤心肌的副作用，所以观测心肌和神经中大量含有的酶中受到损伤后释放至血液中的肌酸磷酸激酶(CPK)的效价推移，将本发明的化合物的副作用的程度与公知化合物进行了比较。
将作为本发明的化合物的化合物22、作为比较化合物的CA4P、PEG-Glu-CA4、PEG-Asp-CA4对无处理CDF1雌小鼠进行一次性尾静脉内给药，在6小时后和24小时后对于每组各3只在乙醚麻醉下从腹部大动脉采血，测定血浆中的肌酸磷酸激酶(CPK)。平均效价(IU/L)的推移示于表2。
[表2]
Figure BPA00001464028300361
由表1和表2可知，本发明的高分子结合体(化合物22)在给药量为25mg/kg时显示出抗肿瘤效果，而CPK没有上升。给药量为50mg/kg时显示出比25mg/kg更强的抗肿瘤效果，CPK虽然在6小时后有上升，但24小时后恢复，也只是一过性的上升。
另一方面，作为对照药的考布他丁A4磷酸酯在给药量为200mg/kg时CPK上升非常显著，然而仅显示出较弱的抗肿瘤效果。
PEG-Glu-CA4虽然在给药量为50mg/kg时显示出较强的抗肿瘤效果，但CPK在24小时后仍未恢复，保持上升的状态，在给药量为25mg/kg时未显示出抗肿瘤效果。
PEG-Asp-CA4在给药量为12.5mg/kg时显示出与化合物22的给药量25mg/kg时接近的抗肿瘤效果，但该给药量时CPK也上升，无法排除CPK上升和抗肿瘤效果的关联。
试验例7多烯紫杉醇结合体的抗肿瘤活性试验
将在小鼠皮下传代的小鼠结肠癌Colon26切成约2mm见方的块，用套管针移植至雌性CDF1小鼠的背侧部皮下。从肿瘤移植后第8天起，将本发明的高分子结合体(化合物30)或对照药(多烯紫杉醇，DTX或PEG-Asp-DTX)分别以多烯紫杉醇换算按照单位体重同样的量向小鼠尾静脉内一次性给药。多烯紫杉醇溶解于无水乙醇和克列莫佛(西格玛公司(シグマ社)制)，使用时用生理盐水稀释使用。其它化合物用5％葡萄糖注射液溶解使用。给药后，用游标卡尺测量肿瘤的长径(Lmm)或短径(Wmm)，以(L×W2)/2计算肿瘤体积，以相对于无处理组(空白对照)的肿瘤体积的相对肿瘤体积计，示于表3。
[表3]
Figure BPA00001464028300371
由表3可知，本发明的高分子结合体(化合物30)在多烯紫杉醇的一半给药量(50mg/kg)时显示出比多烯紫杉醇强的抗肿瘤效果，在100mg/kg时显示出更强的抗肿瘤效果。
另一方面，作为对照药的PEG-Asp-DTX虽然在给药量为100mg/kg时显示出较强的抗肿瘤效果，但在给药量为50mg/kg时仅显示出与DTX同等或更弱的效果。

Claims (25)

1.生理活性物质的高分子结合体，其特征在于，在聚乙二醇结构部分和具有2个以上的羧基的聚合物的嵌段共聚物的侧链羧基中的至少一个上以酰胺键结合有以通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)
Figure FPA00001464028200011
表示的取代基；式中，R8、R9分别独立地表示氢原子或可具有取代基的(C1～C6)烷基，R10表示氢原子、可具有取代基的(C1～C40)烷基、可具有取代基的(C1～C40)芳烷基、可具有取代基的芳基、羧基被保护的氨基酸残基或可具有取代基的糖残基，CX-CY表示CH-CH或C＝C(双键)，A表示从具有一个以上的羟基的生理活性物质去除所述一个以上的羟基中的任意一个羟基而得的残基。
2.如权利要求1所述的生理活性物质的高分子结合体，其特征在于，具有2个以上的羧基的聚合物为聚氨基酸或其衍生物。
3.如权利要求2所述的生理活性物质的高分子结合体，其特征在于，聚氨基酸为聚谷氨酸。
4.如权利要求1～3中的任一项所述的生理活性物质的高分子结合体，其特征在于，生理活性物质的高分子结合体为以通式(Ⅲ)
Figure FPA00001464028200012
表示的化合物；
式中，R1表示氢原子或(C1～C6)烷基，R2表示结合基团，R3表示氢原子或(C1～C6)酰基，
R4表示以通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)
Figure FPA00001464028200021
表示的取代基，式中的R8、R9、R10、CX-CY、A表示与上述同样的含义，
R5表示以通式(Ⅳ)或通式(Ⅴ)
Figure FPA00001464028200022
表示的取代基，式中的R8、R9、R10、CX-CY表示与上述同样的含义，R11表示选自羟基、可具有取代基的芳香族氨基、可具有取代基的(C1～C30)烷氧基、可具有取代基的(C1～C30)芳烷氧基、可具有取代基的(C1～C30)烷基氨基、可具有取代基的二(C1～C30)烷基氨基、羧基被保护的氨基酸和NR12CONHR13的一个以上的取代基，R12、R13相同或不同，表示(C3～C6)环烷基或可被叔氨基取代的(C1～C5)烷基，
R6表示以通式(Ⅵ)
表示的取代基，式中的R8、R9、R10、CX-CY表示与上述同样的含义，
R7表示选自(C1～C30)烷氧基、(C1～C30)芳烷氧基、(C1～C30)烷基氨基、二(C1～C30)烷基氨基、羧基被保护的氨基酸和NR12CONHR13的取代基，R12、R13相同或不同，表示(C3～C6)环烷基或可被叔氨基取代的(C1～C5)烷基，b表示5～11500的整数，i表示1～200的整数，j、k、m、n分别表示0～200的整数，且i+j+k+m+n表示2～200的整数。
5.如权利要求4所述的生理活性物质的高分子结合体，其特征在于，R1为(C1～C3)烷基，R2为(C2～C6)亚烷基，R3为(C1～C3)酰基，b为100～300的整数，i表示1～90的整数，j、k、m、n分别表示0～90的整数，且i+j+k+m+n为6～90的整数。
6.如权利要求4或5所述的生理活性物质的高分子结合体，其特征在于，R1为甲基，R2为1，3-亚丙基，R3为乙酰基，R4、R5和R6中的R8、R9均为氢原子，CX-CY为CH-CH。
7.如权利要求1～6中的任一项所述的生理活性物质的高分子结合体，其特征在于，所述具有一个以上的羟基的生理活性物质为抗癌药。
8.如权利要求7所述的生理活性物质的高分子结合体，其特征在于，抗癌药为紫杉烷类。
9.如权利要求8所述的生理活性物质的高分子结合体，其特征在于，紫杉烷类为紫杉醇或多烯紫杉醇。
10.如权利要求7所述的生理活性物质的高分子结合体，其特征在于，抗癌药为鬼臼毒素类。
11.如权利要求10所述的生理活性物质的高分子结合体，其特征在于，鬼臼毒素类为鬼臼毒素、表鬼臼毒或鬼臼噻吩苷。
12.如权利要求7所述的生理活性物质的高分子结合体，其特征在于，抗癌药为考布他丁类。
13.如权利要求12所述的生理活性物质的高分子结合体，其特征在于，考布他丁类为考布他丁A1或考布他丁A4。
14.如权利要求7所述的生理活性物质的高分子结合体，其特征在于，抗癌药为核酸类抗癌药。
15.如权利要求14所述的生理活性物质的高分子结合体，其特征在于，核酸类抗癌药为吉西他滨、卡培他滨、去氧氟尿苷、阿糖胞苷或3’-乙炔基胞苷。
16.如权利要求7所述的生理活性物质的高分子结合体，其特征在于，抗癌药为喜树碱或其类似物。
17.如权利要求7所述的生理活性物质的高分子结合体，其特征在于，抗癌药为多柔比星、氨柔比星或阿柔比星。
18.如权利要求1～6中的任一项所述的生理活性物质的高分子结合体，其特征在于，所述具有一个以上的羟基的生理活性物质为抗炎药。
19.如权利要求18所述的生理活性物质的高分子结合体，其特征在于，抗炎药为类固醇类抗炎药。
20.如权利要求1～6中的任一项所述的生理活性物质的高分子结合体，其特征在于，所述具有一个以上的羟基的生理活性物质为镇痛药、生发剂或基于心肌梗塞面积缩小效果的心肌保护剂。
21.如权利要求20所述的生理活性物质的高分子结合体，其特征在于，镇痛药、生发剂或基于心肌梗塞面积缩小效果的心肌保护剂为腺苷。
22.如权利要求1～21中的任一项所述的生理活性物质的高分子结合体，其特征在于，在水中形成胶束。
23.医药品，其特征在于，将权利要求1～22中的任一项所述的生理活性物质的高分子结合体质作为有效成分。
24.抗癌药，其特征在于，将权利要求7～17中的任一项所述的生理活性物质的高分子结合体质作为有效成分。
25.抗炎药，其特征在于，将权利要求18或19所述的生理活性物质的高分子结合体质作为有效成分。
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