DE102017007671A1

DE102017007671A1 - Multifunktionelle Blockcopolymere zur Auflösung von atherosklerotischen Plaques

Info

Publication number: DE102017007671A1
Application number: DE102017007671.5A
Authority: DE
Inventors: Helmut Cölfen; Philipp Keckeis; Eliška Drabinová
Original assignee: Universitaet Konstanz
Current assignee: Universitaet Konstanz
Priority date: 2017-08-14
Filing date: 2017-08-14
Publication date: 2019-02-14
Also published as: WO2019034429A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein multifunktionelles Blockcopolymer, welches einen hydrophilen nicht-sauren Polymerblock (A) und weiter einen hydrophilen sauren Polymerblock (B) und/oder einen hydrophoben Polymerblock (C) umfasst, wobei der hydrophobe Polymerblock (C) mit einem Steroid oder einem Derivat hiervon versehen ist und das multifunktionelle Blockcopolymer zumindest die Struktur (A)-(C), (A)-(B)-(C), (A)-(C)-(B) oder eine Kombination aus den Strukturen (A)-(B) und (A)-(C) aufweist. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein durch Selbstassemblierung gebildetes polymeres Nanoteilchen auf Basis des erfindungsgemäßen multifunktionellen Blockcopolymers, eine das polymere Nanoteilchen umfassende pharmazeutische Zusammensetzung sowie deren Verwendung zur Aufnahme von Cholesterinmolekülen und gegebenenfalls Calciumionen aus atherosklerotischen Plaques.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein multifunktionelles Blockcopolymer sowie ein durch Selbstassemblierung gebildetes polymeres Nanoteilchen auf Basis des erfindungsgemäßen multifunktionellen Blockcopolymers. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung eine das polymere Nanoteilchen umfassende pharmazeutische Zusammensetzung sowie deren Verwendung zur Aufnahme von Cholesterin und gegebenenfalls Calciumionen aus atherosklerotischen Plaques.
Unter Arteriosklerose versteht man eine Systemerkrankung der Schlagadern (Arterien), welche durch die Ablagerung von Blutfetten, Thromben, Bindegewebe und auch Calciumhydroxyapatit in den Gefäßwänden gekennzeichnet ist. Durch die vorstehend genannten Ablagerungen, welche auch als atherosklerotische Plaques bezeichnet werden, kommt es schließlich zur Verengung und Verhärtung der Arterien mit der Folge eines eingeschränkten oder gänzlich unterbrochenen Blutflusses, was schließlich zu einem Herzinfarkt oder Schlaganfall führen kann. Während der Begriff „Arteriosklerose“ in erster Linie den physiologischen Alterungsprozess der Arterie, also deren Verengung und Verhärtung, hervorhebt, betont der Begriff „Atherosklerose“ hingegen vor allem die histologischen Veränderungen, welche der Arteriosklerose zugrunde liegen.
Grundsätzlich nimmt mit fortschreitendem Lebensalter das Auftreten der Arteriosklerose zu. Allerdings leiden hierunter inzwischen auch jüngere Menschen, was insbesondere auf einen zunehmend ungesunden Lebensstil zurückzuführen ist, welcher sich beispielsweise in einer fettreichen Ernährung sowie in einem Mangel an körperlicher Bewegung manifestiert. In westlichen Industrienationen bilden die Folgeerscheinungen der Arteriosklerose, d.h. Herzinfarkt und Schlaganfall, die häufigste Todesursache, weswegen der Vorbeugung aber auch der Behandlung der Arteriosklerose eine immense Bedeutung zukommt.
Bei fortgeschrittener, d.h. lebensbedrohlicher Arteriosklerose kann zumeist nur noch ein chirurgischer Eingriff Abhilfe leisten. Zu nennen sind hier invasive Maßnahmen, wie etwa das Durchführen einer Ballonerweiterung, das Setzen eines Stents oder das Legen eines Bypasses. Im Anfangsstadium lässt sich die Arteriosklerose hingegen noch konservativ durch den Einsatz geeigneter Medikamente behandeln, wobei die medikamentöse Therapie sinnvollerweise mit einer Umstellung des die Arteriosklerose bedingenden ungesunden Lebensstils einhergeht. Bei solch einer konservativen Behandlung kommen häufig Medikamente zum Einsatz, welche auch bei der Behandlung anderer Herz-Kreislauf-Erkrankungen verabreicht werden. Hierzu gehören beispielsweise Medikamente, welche die Blutgerinnung hemmen und so die Entstehung von Thromben verhindern sollen. Daneben werden unter anderem auch Medikamente gegen Fettstoffwechselstörungen, sogenannte Lipid- bzw. Cholesterinsenker, eingesetzt.
Da die im Stand der Technik bekannten Medikamente zur Behandlung der Arteriosklerose nicht selten mit Nebenwirkungen behaftet sind sowie bereits bestehende atherosklerotische Plaques häufig nicht oder nur geringfügig auflösen können, ist die Suche nach neuen und alternativen Ansätzen, welche eine effektive Behandlung der Arteriosklerose im Rahmen einer medikamentösen Therapie erlauben, nach wie vor ungebrochen.
Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, einen Ansatz zur konservativen Behandlung der Arteriosklerose bereitzustellen, welcher eine effiziente Auflösung der atherosklerotischen Plaques ermöglichen soll, ohne dabei für den Patienten mit nachteiligen Nebenwirkungen verbunden zu sein.
Diese Aufgabe wird durch die in den Ansprüchen gekennzeichneten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung gelöst.
Insbesondere wird erfindungsgemäß ein multifunktionelles Blockcopolymer, umfassend einen hydrophilen nicht-sauren Polymerblock (A) und weiter umfassend einen hydrophilen sauren Polymerblock (B) und/oder einen hydrophoben Polymerblock (C), bereitgestellt, wobei der hydrophobe Polymerblock (C) mit einem Steroid oder einem Derivat hiervon versehen ist und das multifunktionelle Blockcopolymer mindestens eine Struktur, ausgewählt aus (A)-(C), (A)-(B)-(C), (A)-(C)-(B) und einer Kombination aus den Strukturen (A)-(B) und (A)-(C), aufweist.
Aufgrund seiner spezifischen molekularen Struktur ist das erfindungsgemäße multifunktionelle Blockcopolymer in der Lage, sich in Form von Mizellen anzuordnen, d.h. durch Selbstassemblierung polymere Nanoteilchen zu bilden. Letztere erlauben eine effiziente Aufnahme von aus atherosklerotischen Plaques stammenden Cholesterinmolekülen und gegebenenfalls Calciumionen im Teilcheninneren. Vorteilhafterweise sind die erfindungsgemäßen multifunktionellen Blockcopolymere sowie die daraus gebildeten polymeren Nanoteilchen frei von für den Patienten nachteiligen Nebenwirkungen.
Wie vorstehend erwähnt, umfasst das erfindungsgemäße multifunktionelle Blockcopolymer mindestens zwei verschiedene Polymerblöcke, wobei der hydrophile nicht-saure Polymerblock (A) Bestandteil eines jeden multifunktionellen Blockcopolymers ist. Neben dem hydrophilen nicht-sauren Polymerblock (A) umfasst das erfindungsgemäße multifunktionelle Blockcopolymer weiter einen hydrophilen sauren Polymerblock (B) und/oder einen hydrophoben Polymerblock (C). Gemäß der vorliegenden Erfindung weist das multifunktionelle Blockcopolymer zumindest die Struktur (A)-(C), (A)-(B)-(C), (A)-(C)-(B) oder eine Kombination aus den Strukturen (A)-(B) und (A)-(C) auf.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst das erfindungsgemäße multifunktionelle Blockcopolymer weiter einen hydrophoben Polymerblock (C*). Dieser ist an dasjenige Ende des hydrophilen nicht-sauren Polymerblocks (A) gebunden, welches nicht mit dem hydrophilen sauren Polymerblock (B) bzw. dem hydrophoben Polymerblock (C) verbunden ist. Beispielsweise weist in dieser Ausführungsform das erfindungsgemäße multifunktionelle Blockcopolymer die Struktur (C*)-(A)-(B) oder (C*)-(A)-(C) bzw. deren Kombination auf.
Der hydrophile nicht-saure Polymerblock (A) bewirkt die Dispersion des vorstehend definierten multifunktionellen Blockcopolymers und des daraus durch Selbstassemblierung gebildeten polymeren Nanoteilchens in wässriger Umgebung. Entsprechend muss der hydrophile nicht-saure Polymerblock (A) ausreichend polar sein, um in wässrigen Medien löslich zu sein. Gemäß der vorliegenden Erfindung ist der hydrophile nicht-saure Polymerblock (A) ungeladen und weist keinerlei Säuregruppen auf. Hierunter sind auch CH-acide Gruppen zu verstehen, welche durch Einwirkung von starken Basen ebenfalls in eine deprotonierte und damit geladene Form übergehen können. Ansonsten unterliegt der hydrophile nicht-saure Polymerblock (A) erfindungsgemäß keinen weiteren Einschränkungen.
Der hydrophile saure Polymerblock (B) ist in der Lage Calciumionen aus Calciumhydroxyapatit Ca₅(PO₄)₃(OH), welches, wie vorstehend erwähnt, ein Bestandteil der atherosklerotischen Plaques darstellt, zu adsorbieren. Um dies zu realisieren, weist der hydrophile saure Polymerblock (B) zwingend Säuregruppen auf, wobei es sich hierbei bevorzugt um Carbonsäuregruppen, d.h. Carboxygruppen -COOH handelt. Allerdings ist gemäß der vorliegenden Erfindung der hydrophile saure Polymerblock (B) nicht auf die Anwesenheit von Carboxygruppen beschränkt. Beispielsweise kann es sich bei den Säuregruppen auch um Sulfonsäuregruppen, d.h. Hydroxysulfonylgruppen -SO₂OH handeln. Weiterhin kommen auch Phosphorsäuregruppen -OPO(OH)₂ und Phosphonsäuregruppen -PO(OH)₂ oder Derivate hiervon, und auch chelatisierende Gruppen, wie Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) oder Derivate hiervon, in Frage. Die Anzahl der Säuregruppen entspricht vorzugsweise der Anzahl der den hydrophilen sauren Polymerblock (B) bildenden Monomere. Ansonsten unterliegt der hydrophile saure Polymerblock (B) erfindungsgemäß keinen weiteren Einschränkungen.
Die nachstehenden Ausführungen für den hydrophoben Polymerblock (C) gelten in unabhängiger Weise auch für den hydrophoben Polymerblock (C*), sofern dieser im erfindungsgemäßen multifunktionellen Blockcopolymer vorhanden ist, was durch den Begriff „bzw.“ kenntlich gemacht wird.
Der hydrophobe Polymerblock (C) bzw. (C*) ist in der Lage Cholesterinmoleküle, welche ebenfalls Bestandteil der atherosklerotischen Plaques sind, zu adsorbieren. Zu diesem Zweck ist der hydrophobe Polymerblock (C) bzw. (C*) mit einem Steroid oder einem Derivat hiervon, nachstehend als Steroid(derivat) bezeichnet, versehen.
In diesem Zusammenhang spricht man auch von einem Pfropfen (engl. Grafting) des hydrophoben Polymerblocks (C) bzw. (C*) mit dem Steroid(derivat). Entsprechend weist der hydrophobe Polymerblock (C) bzw. (C*) notwendigerweise eine geeignete Funktionalität auf, welche die Anbindung des Steroid(derivat)s erlaubt, wobei es sich hierbei auch um eine nicht-kovalente Anbindung handeln kann. Durch das Pfropfen ist der hydrophobe Polymerblock (C) bzw. (C*) ausreichend unpolar, um Cholesterinmoleküle aus den atherosklerotischen Plaques zu adsorbieren.
Erfindungsgemäß unterliegt das Steroid(derivat), welches an das Rückgrat des hydrophoben Polymerblocks (C) bzw. (C*) kovalent bzw. nicht-kovalent gebunden ist, keinen besonderen Einschränkungen, solange es in der Lage ist, Cholesterinmoleküle zu adsorbieren. Das Steroid kann beispielsweise mit aliphatischen Seitenketten funktionalisiert sein, welche die Hydrophobizität des Steroidgerüsts erhöhen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei dem Steroid(derivat) um Cholesterin oder um ein Derivat hiervon, nachstehend als Cholesterin(derivat) bezeichnet, welches, wie vorstehend erwähnt, beispielsweise mit aliphatischen Seitenketten funktionalisiert ist. Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit kommt es hier zu einer besonders effizienten Van-der-Waals-Wechselwirkung mit den zu adsorbierenden Cholesterinmolekülen. Ein weiterer Vorteil liegt in der kommerziellen Verfügbarkeit von Cholesterin und seiner Derivate.
Das Ausmaß der kovalenten bzw. nicht-kovalenten Funktionalisierung des hydrophoben Polymerblocks (C) bzw. (C*) mit dem Steroid(derivat), vorzugsweise mit dem Cholesterin(derivat), ist erfindungsgemäß keinen Einschränkungen unterworfen. So kann der hydrophobe Polymerblock (C) bzw. (C*) teilweise oder vollständig mit dem Steroid(derivat) gepfropft sein. Prinzipiell ist ein vollständiges Pfropfen, bei dem jedes Monomer des hydrophoben Polymerblocks (C) bzw. (C*) mit dem Steroid(derivat) versehen wird, von Vorteil, da sich hierdurch die Anzahl der Cholesterinmoleküle, welche der hydrophobe Polymerblock (C) bzw. (C*) zu adsorbieren vermag, erhöht. Dem Fachmann ist hierbei allerdings bewusst, dass sich ein vollständiges Pfropfen aufgrund sterischer Effekte kaum realisieren lässt.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen multifunktionellen Blockcopolymers ist der hydrophile nicht-saure Polymerblock (A) ein Polyethylenglycol-Block und der hydrophile saure Polymerblock (B) sowie der hydrophobe Polymerblock (C) bzw. (C*) sind jeweils ein Polypeptid-Block. Ein nicht-einschränkender exemplarischer Strukturausschnitt des multifunktionellen Blockcopolymers dieser Ausführungsform mit der Struktur (A)-(B)-(C) ist durch die nachstehende Formel (I) dargestellt:
Ein entsprechender Strukturausschnitt für ein multifunktionelles Blockcopolymer der Struktur (A)-(C)-(B), (A)-(B), (A)-(C), (C*)-(A)-(B) und (C*)-(A)-(C) bzw. deren Kombination lässt sich auf analoge Weise formulieren.
Die Indizes a, b und c stellen hier jeweils die Anzahl der Monomere, d.h. die Anzahl der Wiederholungseinheiten des hydrophilen nicht-sauren Polymerblocks (A), des hydrophilen sauren Polymerblocks (B) sowie des hydrophoben Polymerblocks (C) dar. Im Einklang mit den vorstehenden Ausführungen weist der Rest R' des hydrophilen sauren Polymerblocks (B) eine Säuregruppe auf, während der Rest R" des hydrophoben Polymerblocks (C) dergestalt funktionalisiert ist, dass er mit einem Steroid(derivat) versehen werden kann.
Der hydrophile saure Polymerblock (B) ist in dieser Ausführungsform vorzugsweise ein Polyglutaminsäure-Block oder ein Polyasparaginsäure-Block, ohne auf diese beschränkt zu sein, wobei ein Polyglutaminsäure-Block besonders bevorzugt ist. Der hydrophile saure Polymerblock (B) weist somit die notwendigen Säuregruppen in den Resten R' auf. Ferner ist in dieser Ausführungsform der hydrophobe Polymerblock (C) vorzugsweise ein Polylysin-Block, ein Polyarginin-Block oder ein Polyhistidin-Block, ohne auf diese beschränkt zu sein, wobei ein Polylysin-Block besonders bevorzugt ist. Durch die zusätzlichen Aminogruppen in den Resten R" verfügt der hydrophobe Polymerblock (C) über geeignete Funktionalitäten, welche sich schließlich mit einem Steroid(derivat) versehen lassen. Selbiges gilt entsprechend für den hydrophoben Polymerblock (C*), falls vorhanden.
Weiterhin ist es in der vorstehend beschriebenen Ausführungsform bevorzugt, dass der hydrophile nicht-saure Polymerblock (A), d.h. der Polyethylenglycol-Block, 50 bis 200 Wiederholungseinheiten aufweist und der hydrophile saure Polymerblock (B), d.h. der Polypeptid-Block mit dem Rest R', sowie der hydrophobe Polymerblock (C) bzw. (C*), d.h. der Polypeptid-Block mit dem Rest R", jeweils 4 bis 20, besonders bevorzugt jeweils 8 bis 15 Wiederholungseinheiten aufweisen. Hierdurch wird sichergestellt, dass sich die multifunktionellen Blockcopolymere dieser Ausführungsform durch Selbstassemblierung zu einem polymeren Nanoteilchen geeigneter Mizellengröße anordnen.
Die vorstehend beschriebenen multifunktionellen Blockcopolymere auf Basis von Polyethylenglycol und Polypeptiden sind aus kommerziell erhältlichen Ausgangsstoffen zugänglich und lassen sich vorteilhafterweise durch eine lebende ringöffnende Polymerisation darstellen. Zu diesem Zweck liegen die eingesetzten Aminosäuren in Form ihrer N-Carboxyanhydride vor, welche sich aus den jeweiligen Aminosäuren beispielsweise durch Umsetzung mit Triphosgen erhalten lassen. Hierzu ist es erforderlich, dass die Aminosäuren zuvor mit entsprechenden Schutzgruppen versehen werden. So wird die freie Carboxygruppe von Glutaminsäure typischerweise mit einem BenzylRest geschützt, während sich die freie Aminogruppe von Lysin mit einem Benzyloxycarbonyl-Rest schützen lässt. Die aus den so geschützten Aminosäuren Glutaminsäure und Lysin erhaltenen N-Carboxyanhydride sind durch die nachstehenden Formeln (II) und (III) dargestellt:
Die lebende ringöffnende Polymerisation lässt sich durch den Polyethylenglycol-Block in Gang setzen, wobei dieser im vorliegenden Fall entweder mit dem geschützten Glutaminsäure-N-Carboxyanhydrid oder mit dem geschützten Lysin-N-Carboxyanhydrid unter Ausbildung des entsprechenden Polypeptid-Blocks reagiert. Geeigneterweise wird zuvor eine endständige Hydroxygruppe des Polyethylenglycol-Blocks durch eine Aminogruppe ersetzt, um dessen Reaktivität zu steigern. Nach erfolgter Synthese eventuell eines weiteren Polypeptid-Blocks werden die Schutzgruppen schließlich wieder entfernt. Anschließend lassen sich die nun wieder freien Aminogruppen des Polylysin-Blocks mit einem Steroid(derivat), vorzugsweise einem Cholesterin(derivat), versehen. Dies kann beispielsweise unter Verwendung von Cholesterinchloroformat im Rahmen einer Carbamatverknüpfung geschehen. Entsprechende Syntheserouten sind dem Fachmann bekannt, wobei er die Reaktionsbedingungen routinemäßig an die jeweiligen Ausgangsstoffe anpasst.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen multifunktionellen Blockcopolymers sind der hydrophile nicht-saure Polymerblock (A), der hydrophile saure Polymerblock (B) sowie der hydrophobe Polymerblock (C) bzw. (C*) jeweils ein funktionalisierter Poly-(2-Oxazolin)-Block. Ein nicht-einschränkender exemplarischer Strukturausschnitt des multifunktionellen Blockcopolymers dieser Ausführungsform mit der Struktur (A)-(B)-(C) ist durch die nachstehende Formel (IV) dargestellt:
Ein entsprechender Strukturausschnitt für ein multifunktionelles Blockcopolymer der Struktur (A)-(C)-(B), (A)-(B), (A)-(C), (C*)-(A)-(B) und (C*)-(A)-(C) bzw. deren Kombination lässt sich auf analoge Weise formulieren, wobei die Struktur (A)-(B)-(C) grundsätzlich bevorzugt ist.
Poly-(2-Oxazoline) lassen sich allgemein als Strukturisomere von Polypeptiden auffassen und werden daher gelegentlich auch als Pseudopeptide bezeichnet. Wie Polypeptide weisen Poly-(2-Oxazoline) pro Wiederholungseinheit eine Amidbindung auf, wobei sich diese nicht innerhalb des Polymerrückgrats befindet, sondern außerhalb hiervon als Seitenkette. Da hier das Stickstoffatom der Amidbindung tertiär ist, weisen Poly-(2-Oxazoline) eine besonders hohe Hydrolysebeständigkeit auf.
Die Indizes a, b und c stellen auch hier jeweils die Anzahl der Monomere, d.h. die Anzahl der Wiederholungseinheiten des hydrophilen nicht-sauren Polymerblocks (A), des hydrophilen sauren Polymerblocks (B) sowie des hydrophoben Polymerblocks (C) dar. Die den jeweiligen Polymerblöcken zugrunde liegenden 2-Oxazoline sind an der 2-Position mit den Resten R', R" bzw. R'" funktionalisiert. Im Einklang mit den vorstehenden Ausführungen weist der Rest R' des hydrophilen sauren Polymerblocks (B) eine Säuregruppe auf, während der Rest R" des hydrophoben Polymerblocks (C) dergestalt funktionalisiert ist, dass er mit einem Steroid(derivat) versehen werden kann. Selbiges gilt entsprechend für den hydrophoben Polymerblock (C*), falls vorhanden. Weiterhin ist der Rest R'" des hydrophilen nicht-sauren Polymerblocks (A) dergestalt, dass eine ausreichende Wasserlöslichkeit gewährleistet ist. Folglich handelt es sich bei dem Rest R'" typischerweise um einen kurzkettigen Alkylrest, beispielsweise um Methyl, Ethyl oder n-Propyl, ohne jedoch hierauf beschränkt zu sein. Da mit zunehmender Kettenlänge die Wasserlöslichkeit abnimmt, ist der Rest R'" vorzugsweise Methyl.
Weiterhin ist es in der vorstehend beschriebenen Ausführungsform bevorzugt, dass der hydrophile nicht-saure Polymerblock (A), d.h. der Poly-(2-Oxazolin)-Block mit dem Rest R"', 25 bis 100 Wiederholungseinheiten aufweist, der hydrophile saure Polymerblock (B), d.h. der Poly-(2-Oxazolin)-Block mit dem Rest R', 10 bis 15 Wiederholungseinheiten aufweist und der hydrophobe Polymerblock (C) bzw. (C*), d.h. der Poly-(2-Oxazolin)-Block mit dem Rest R", 1 bis 20 Wiederholungseinheiten aufweist. Hierdurch wird sichergestellt, dass sich die multifunktionellen Blockcopolymere dieser Ausführungsform durch Selbstassemblierung zu einem polymeren Nanoteilchen geeigneter Mizellengröße anordnen. Insbesondere wirkt sich bei dem hydrophoben Polymerblock (C) bzw. (C*) bereits eine einzelne hydrophobe Endgruppe auf die Mizellierung aus.
Die vorstehend beschriebenen multifunktionellen Blockcopolymere auf Basis von Poly-(2-Oxazolinen) lassen sich ebenfalls durch eine lebende ringöffnende Polymerisation darstellen. Im Vergleich zur lebenden ringöffnenden Polymerisation der AminosäureN-Carboxyanhydride folgt hier die Polymerisation einem kationischen Mechanismus, welcher beispielsweise durch Methyltrifluormethylsulfonat (Methyltriflat, MeOTf) initiiert wird. Letzteres setzt durch Abspaltung eines Methyl-Kations die Polymerisation in Gang. Dem Fachmann ist bewusst, dass ionische Polymerisationen generell einer Abbruchreaktion bedürfen, um letztlich das neutrale Polymerisationsprodukt zu erhalten. Dem Fachmann sind hierfür geeignete Reagenzien bekannt.
Die eingesetzten 2-Oxazoline, insbesondere für den hydrophilen sauren Polymerblock (B) sowie für den hydrophoben Polymerblock (C) bzw. (C*), weisen vorzugsweise einen ungesättigten Rest R' bzw. R" auf, wodurch nach erfolgter Polymerisation noch eine weitere Funktionalisierung möglich ist. Eine vorherige Funktionalisierung scheidet hier aufgrund von Nebenreaktionen während der Polymerisation in der Regel aus. So lässt sich nach Abschluss der lebenden ringöffnenden Polymerisation zum einen eine Säuregruppe in den hydrophilen sauren Polymerblock (B) einführen, zum anderen lässt sich der hydrophobe Polymerblock (C) bzw. (C*) mit einem Steroid(derivat), vorzugsweise einem Cholesterin(derivat), versehen. Beispielhaft sind hier die Verwendung von 2-(ω-Alkinyl)-2-Oxazolinen als Monomere für den hydrophilen sauren Polymerblock (B) und die Verwendung von 2-(ω-Alkenyl)-2-Oxazolinen als Monomere für den hydrophoben Polymerblock (C) bzw. (C*) genannt. An die Dreifachbindung der 2-(ω-Alkinyl)-2-Oxazoline kann nach erfolgter Polymerisation beispielsweise durch eine 1,3-dipolare Cycloaddition eine mit einer Azidogruppe funktionalisierte Carbonsäure zur Einführung der Säuregruppe addiert werden, während an die Doppelbindung der 2-(ω-Alkenyl)-2-Oxazoline nach erfolgter Polymerisation beispielsweise Thiocholesterin addiert werden kann. Gemäß der vorliegenden Erfindung ist die Einführung der Säuregruppe in den hydrophilen sauren Polymerblock (B) nicht auf ein bestimmtes Reaktionsschema beschränkt. Selbiges gilt für die Umsetzung des hydrophoben Polymerblocks (C) bzw. (C*) mit dem Steroid(derivat). Auch hier sind entsprechende Syntheserouten dem Fachmann bekannt, wobei er die Reaktionsbedingungen routinemäßig an die jeweiligen Ausgangsstoffe anpasst.
Alternativ können als Monomere für den hydrophoben Polymerblock (C) bzw. (C*) auch langkettige 2-Alkyl-2-Oxazoline verwendet werden, beispielsweise 2-Nonyt-2-O-xazolin oder 2-Heptadecyl-2-Oxazolin, welche aufgrund ihres hohen Kohlenwasserstoffanteils ausreichend hydrophob sind, um das Steroid(derivat), vorzugsweise das Cholesterin(derivat), nicht-kovalent zu binden.
In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein polymeres Nanoteilchen, welches aus dem erfindungsgemäßen multifunktionellen Blockcopolymer durch Selbstassemblierung gebildet ist.
Wie bereits eingangs erwähnt, erlaubt die spezifische molekulare Struktur des erfindungsgemäßen multifunktionellen Blockcopolymers dessen Anordnung in Form von Mizellen, d.h. in Form polymerer Nanoteilchen durch Selbstassemblierung. Das erfindungsgemäße polymere Nanoteilchen ist zumindest aus einem multifunktionellen Blockcopolymer der Struktur (A)-(C), (A)-(B)-(C), (A)-(C)-(B) oder aus einer Kombination der Strukturen (A)-(B) und (A)-(C) gebildet, wobei im letztgenannten Fall das polymere Nanoteilchen entweder beide Strukturen (A)-(B) und (A)-(C) einschließt oder jeweils in Form von separaten Nanoteilchen mit den Strukturen (A)-(B) bzw. (A)-(C) vorliegt. Wie vorstehend im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Blockcopolymer erwähnt, kann zusätzlich noch ein hydrophober Polymerblock (C*) jeweils an den hydrophilen nicht-sauren Polymerblock (A) gebunden sein.
Im Falle der Struktur (A)-(C) und (A)-(B)-(C) bildet der hydrophobe Polymerblock (C) den Kern des polymeren Nanoteilchens und ist, ebenso wie der hydrophile nicht-saure Polymerblock (A), für die Ausbildung der mizellaren Struktur des polymeren Nanoteilchens verantwortlich. Der hydrophile nicht-saure Polymerblock (A) sorgt dabei aufgrund seiner Wasserlöslichkeit für die Stabilisierung des polymeren Nanoteilchens in wässriger Umgebung, wodurch sich schließlich polymere Nanoteilchendispersionen erhalten lassen. Das erfindungsgemäße polymere Nanoteilchen weist demnach eine Kern-Schale-Struktur auf, wobei der Kern des polymeren Nanoteilchens durch den hydrophoben Polymerblock (C), und falls vorhanden, durch den hydrophoben Polymerblock (C*) gebildet ist, während der hydrophile nicht-saure Polymerblock (A) die Schale des polymeren Nanoteilchens bildet. Weist eines der das polymere Nanoteilchen bildenden multifunktionellen Blockcopolymere zusätzlich einen hydrophilen sauren Polymerblock (B) auf, so kommt es gewissermaßen zur Ausbildung einer Zwischenschale. 1 zeigt eine schematische Darstellung der Kern-Schale-Struktur eines polymeren Nanoteilchens, gebildet aus multifunktionellen Blockcopolymeren der Struktur (A)-(C), während 2 eine schematische Darstellung der Kern-Schale-Struktur eines polymeren Nanoteilchens, gebildet aus multifunktionellen Blockcopolymeren der Struktur (A)-(B)-(C), zeigt.
Wie 1 und 2 weiter entnommen werden kann, ist das erfindungsgemäße polymere Nanoteilchen imstande, Cholesterinmoleküle und gegebenenfalls Calciumionen aufzunehmen. Aus der Umgebung stammende Cholesterinmoleküle werden in den Kern des polymeren Nanoteilchens transportiert, wo sie an das Steroidgerüst, welches an den hydrophoben Polymerblock (C) bzw. (C*) gepfropft ist, adsorbiert werden. In gleicher Weise können die Cholesterinmoleküle auch an die aliphatischen Seitenketten eines entsprechend funktionalisierten Steroidgerüsts adsorbieren. Darüber hinaus werden Calciumionen, welche in Form von Calciumhydroxyapatit gebunden sind, in der durch den hydrophilen sauren Polymerblock (B) gebildeten Zwischenschale adsorbiert, falls diese vorhanden ist.
Im Falle der multifunktionellen Blockcopolymere der Struktur (A)-(B) handelt es sich um doppelt hydrophile Blockcopolymere, welche in wässriger Umgebung zunächst vollständig gelöst sind. Durch Herauslösen von Calciumionen aus dem Hydroxyapatit liegen diese multifunktionellen Blockcopolymere schließlich als multivalente Ionen vor, wodurch die hydrophilen sauren Polymerblöcke (B) nicht-kovalent miteinander vernetzt werden. Dies führt wiederum zur Ausbildung von polymeren Nanoteilchen mit einer Kern-Schale-Struktur, wobei die hydrophilen sauren Polymerblöcke (B) mit den gebundenen Calciumionen im Inneren der Mizellen liegen. In ähnlicher Weise gilt dies auch für multifunktionelle Blockcopolymere der Struktur (A)-(C)-(B) und den daraus gebildeten polymeren Nanoteilchen. Hierbei kann die nicht-kovalente Vernetzung im Kerninneren synergistisch durch die intermolekulare Wechselwirkung der hydrophoben Polymerblöcke (C) unterstützt werden.
Das erfindungsgemäße polymere Nanoteilchen erlaubt somit die Aufnahme von Cholesterinmolekülen und gegebenenfalls Calciumionen aus der Umgebung. Insbesondere eignet sich das polymere Nanoteilchen hierdurch zur Auflösung von atherosklerotischen Plaques. Durch Variation der Polymerblöcke (B) sowie (C) bzw. (C*), beispielsweise in Bezug auf die Anzahl der Wiederholungseinheiten, kann das polymere Nanoteilchen an die Zusammensetzung der atherosklerotischen Plaques angepasst werden.
Wie vorstehend erwähnt, kann das erfindungsgemäße polymere Nanoteilchen in einer Ausführungsform entweder beide Strukturen (A)-(B) und (A)-(C) einschließen oder jeweils in Form von separaten Nanoteilchen mit den Strukturen (A)-(B) bzw. (A)-(C) vorliegen. Ist das polymere Nanoteilchen aus einem multifunktionellen Blockcopolymer sowohl der Struktur (A)-(B) als auch der Struktur (A)-(C) gebildet, kann durch Einstellen des Mischungsverhältnisses die Affinität des polymeren Nanoteilchens gegenüber Calciumionen und Cholesterinmolekülen gezielt gesteuert werden.
Die erfindungsgemäßen multifunktionellen Blockcopolymere sowie die hieraus durch Selbstassemblierung gebildeten polymeren Nanoteilchen lassen sich allgemein mit Hilfe von in der Polymer- und Kolloidchemie üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren analysieren. Die Molekulargewichtsverteilung der multifunktionellen Blockcopolymere kann beispielsweise durch Gelpermeationschromatographie bestimmt werden, was typischerweise in Tetrahydrofuran gegen einen Polystyrol-Standard erfolgt. Mittels optischer Methoden, wie etwa der dynamischen Lichtstreuung, sowie analytischer Ultrazentrifugation lassen sich unter anderem die Größe der polymeren Nanoteilchen sowie deren Größenverteilungen ermitteln. Kritische Mizellbildungskonzentrationen sowie Ladungseigenschaften lassen sich beispielsweise durch Fluoreszenzmessungen sowie durch Zeta-Potentialmessungen bestimmen. Ferner können bildgebende Verfahren, wie etwa die (Kryo-)Transmissionselektronenmikroskopie oder auch Rasterkraftmikroskopie, zur Charakterisierung der polymeren Nanoteilchen eingesetzt werden.
Die Größe des polymeren Nanoteilchens, gemessen durch dynamische Lichtstreuung, unterliegt erfindungsgemäß keinen Einschränkungen. Typische Werte hierfür liegen im Bereich von 10 bis 1000 nm, ohne jedoch hierauf beschränkt zu sein. Je nach Zusammensetzung der das polymere Nanoteilchen bildenden multifunktionellen Blockcopolymere sind auch Teilchengrößen im Mikrometerbereich möglich. Um insbesondere eine effiziente Aufnahme von Cholesterinmolekülen zu ermöglichen, weist das erfindungsgemäße polymere Nanoteilchen vorzugsweise eine Teilchengröße im Bereich von 20 bis 500 nm auf. Hierdurch wird sichergestellt, dass die Cholesterinmoleküle vergleichsweise schnell in den Kern des polymeren Nanoteilchens vordringen können, wo sie schließlich an den gepfropften Steroid(derivat)en adsorbiert werden.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche das erfindungsgemäße polymere Nanoteilchen umfasst.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die pharmazeutische Zusammensetzung neben dem polymeren Nanoteilchen noch einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche(n) Hilfsstoff(e) umfassen, welche(r) insbesondere der Stabilisierung des polymeren Nanoteilchens unter physiologischen Bedingungen dient/-en. Weiterhin lässt sich durch entsprechende Hilfsstoffe die Freisetzung des polymeren Nanoteilchens in der Umgebung der atherosklerotischen Plaques gezielt steuern. Insbesondere kann durch geeignete Wahl der Hilfsstoffe gewährleistet werden, dass dem polymeren Nanoteilchen eine ausreichende Zeitspanne zur Verfügung steht, um Cholesterinmoleküle und gegebenenfalls Calciumionen aus der Umgebung aufzunehmen. Dem Fachmann sind solche Hilfsstoffe bekannt, wie sie grundsätzlich auch in anderen pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden.
Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zur Aufnahme von Cholesterinmolekülen und gegebenenfalls Calciumionen aus atherosklerotischen Plaques.
Die pharmazeutische Zusammensetzung lässt sich beispielsweise als Medikament verwenden, welches im einfachsten Fall oral verabreicht wird. Nach Aufnahme der Cholesterinmoleküle und gegebenenfalls der Calciumionen können die polymeren Nanoteilchen über den Harn ausgeschieden werden. Prinzipiell ist auch der Einsatz der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung im Rahmen einer Blutwäsche (Rheopherese) denkbar.
Die vorliegende Erfindung stellt einen neuartigen Ansatz dar, welcher die effiziente Auflösung von atherosklerotischen Plaques erlaubt. Ermöglicht wird dies durch die Aufnahme von Cholesterinmolekülen und gegebenenfalls Calciumionen im Inneren eines aus multifunktionellen Blockcopolymeren gebildeten polymeren Nanoteilchens. Durch geeignete Wahl der multifunktionellen Blockcopolymere können die Aufnahmeeigenschaften des polymeren Nanoteilchens gezielt gesteuert und so individuell an die Beschaffenheit der atherosklerotischen Plaques angepasst werden. Dies gilt insbesondere, wenn das polymere Nanoteilchen aus einem multifunktionellen Blockcopolymer der Struktur (A)-(B) und (A)-(C) gebildet ist. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche das erfindungsgemäße polymere Nanoteilchen, welches selbst pharmakologisch und toxikologisch inert ist, umfasst, kann somit zur effektiven Behandlung der Arteriosklerose verwendet werden.
Die Figuren zeigen:

1 zeigt eine schematische Darstellung der Kern-Schale-Struktur eines erfindungsgemäßen polymeren Nanoteilchens, welches aus multifunktionellen Blockcopolymeren der Struktur (A)-(C) gebildet ist, wobei die Schale dem hydrophilen nicht-sauren Polymerblock (A) und der Kern dem hydrophoben Polymerblock (C) entsprechen. Ferner ist die Aufnahme von Cholesterinmolekülen, welche aus simulierten atherosklerotischen Plaques stammen, durch das polymere Nanoteilchen gezeigt.
2 zeigt eine schematische Darstellung der Kern-Schale-Struktur eines erfindungsgemäßen polymeren Nanoteilchens, welches aus multifunktionellen Blockcopolymeren der Struktur (A)-(B)-(C) gebildet ist, wobei die Schale dem hydrophilen nicht-sauren Polymerblock (A), die Zwischenschale dem hydrophilen sauren Polymerblock (B) und der Kern dem hydrophoben Polymerblock (C) entsprechen. Ferner ist die Aufnahme von Cholesterinmolekülen sowie Calciumionen, welche aus simulierten atherosklerotischen Plaques stammen, durch das polymere Nanoteilchen gezeigt.
3 zeigt eine schematische Darstellung und die chemische Struktur der auf Polyethylenglycol-Polypeptid basierenden multifunktionellen Blockcopolymere der Struktur (A)-(B) sowie (A)-(C).
4 zeigt eine schematische Darstellung und die chemische Struktur der auf Poly-2-Oxazolinen basierenden multifunktionellen Blockcopolymere der Struktur (A)-(B), (A)-(C) sowie (A)-(B)-(C).
5 zeigt die Ergebnisse der Zytotoxizitätsstudien ausgewählter polymerer Nanoteilchen basierend auf den erfindungsgemäßen multifunktionellen Blockcopolymeren. Keines der untersuchten polymeren Nanoteilchen zeigt unter den gegebenen Bedingungen einen negativen Einfluss auf die Zellviabilität der Nierenzellen oder verursacht Zelltod.

Beispiele
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne jedoch hierauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1:
Ein multifunktionelles Blockcopolymer der Struktur (A)-(C) basierend auf Polyethylenglycol-Polypeptid (3) und der Zusammensetzung mPEG₁₁₃-b-PLys_4,2(Chot)_2,4 organisiert sich im wässrigen System (1 mg/mL) mizellar zu polymeren Nanoteilchen mit hydrophobem Kern und hydrophiler Schale. Die Teilchengröße beträgt etwa 50 nm bei einer kritischen Mizellbildungskonzentration von 10^-6,5 M und einer leicht positiven Oberflächenladung von 1,03 mV. Das so gebildete polymere Nanoteilchen absorbiert im Mittel 3,6 Cholesterinmoleküle pro Polymerkette (18 Gew.-%) aus einem dafür vorgesehenen Testsystem (1). Die Teilchengröße nimmt hierbei auf etwa 240 nm zu.

Die nachstehende Tabelle A fasst die relevanten Daten zusammen, wobei neben dem polymeren Nanoteilchen aus Beispiel 1 noch weitere Systeme aufgelistet sind: Tabelle A

Copolymere	PDi ^[a]	Hydrophober Anteil	Größe der Partikel
	M_W/M_N	Hydrophober Anteil	Größe der Partikel
	M_W/M_N	[mol%] ^[b]	D_H [nm] ^[c]
mPEG₁₁₃-b-PLys_7,3(Chol)_2,5	1,28	19	32 (37%)
mPEG₁₁₃-b-PLys_7,3(Chol)_2,5	1,28	19	275 (63%)
mPEG₁₁₃-b-PLys_4,2(Chol)_2,4	1,29	21	51
bisPEG₂₂₆-b-PLys₉(Chol)_4,1	1,19	29	144
mPEG₁₁₃-(Chol)₁	1,15	8	16 (57%)
mPEG₁₁₃-(Chol)₁	1,15	8	581 (43%)
Copolymere	Größe der Chol-Partikel	Absorbierte Menge Cholesterin pro	Absorbiertes Cholesterin
Copolymere	D_H [nm] ^[c]	Unimer ^[b]	[Gew.-%] ^[b]
mPEG₁₁₃-b-PLys_7,3(Chol)_2,5	257	2,7	13
mPEG₁₁₃-b-PLys_4,2(Chol)_2,4	239	3,6	18
bisPEG₂₂₆-b-PLys₉(Chol)_4,1	243	15,8	33
mPEG₁₁₃(Chol)₁	206	5,7	29
^[a] GPC in THF. ^[b] ¹H-NMR kompositionelle Analyse. ^[c] DLS, Intensitätsgewichteter Durchmesser.

Tabelle A zeigt hierbei eine exemplarische Auswahl von auf Polyethylenglycol-Polypeptid basierenden multifunktionellen Blockcopolymeren der Struktur (A)-(C) sowie der Struktur (C*)-(A)-(C), deren strukturelle Charakterisierung sowie deren Kapazität, bestimmte Mengen Cholesterin zu absorbieren.
Zytotoxizitätsstudien basierend auf einem dem Fachmann bekannten Alamar-Blue-Assay zeigen unter den gegebenen Bedingungen keinen negativen Einfluss auf die Zellviabilität von Nierenzellen. Ferner ist kein Zelltod zu beobachten (5).
Beispiel 2:
Ein multifunktionelles Blockcopolymer der Struktur (A)-(C) basierend auf Poly-2-O-xazolinen (4) und der Zusammensetzung PMeOx₅₈-b-PBuOx_8,8(Chol)_2,4 organisiert sich im wässrigen System (1 mg/mL) mizellar zu polymeren Nanoteilchen mit hydrophobem Kern und hydrophiler Schale. Die Teilchengröße beträgt etwa 25 nm bei einer kritischen Mizellbildungskonzentration von 18 mg/L (10^-5,6 M) und einer positiven Oberflächenladung von 16,2 mV. Das so gebildete polymere Nanoteilchen absorbiert im Mittel 1,0 Cholesterinmoleküle pro Polymerkette (5 Gew.-%) aus einem dafür vorgesehenen Testsystem (1). Bei der Aufnahme der Cholesterinmoleküle findet keine signifikante Änderung der Teilchengröße statt.

Die nachstehende Tabelle B fasst die relevanten Daten zusammen, wobei neben dem polymeren Nanoteilchen aus Beispiel 2 noch weitere Systeme aufgelistet sind: Tabelle B

Copolymere	PDi ^[a]	Hydrophober Anteil [mol%] ^[b]		CMC ^[c] [mg/L]		Zeta-Potential
	M_W/M_N					Zeta-Potential
	M_W/M_N					[mV]
PMeOX₅₈-b-PBuOx_8,8(Chol)_2,4	1,25	18		18,4		+16,2
PMeOx₅₈-b-PBuOx_8,8(Chol)_3,3	1,25	24		4,5		+18,8
PBuOx_7,2-PMeOx₈₇-PBuOx_7,2(Chol)₁	1,36	6		24,2		+10,7
PMeOx₆₀-b-PPynOx_7,5(COO^-)_2,3-b-PBuOx_11,5(Chol)_0,9	1,30	6		16,2		-12,0
Copolymere	Größe der Partikel		Größe der Chol-Partikel		Absorbiertes Cholesterin
Copolymere	[nm] ^[d]		[nm] ^[d]		[Gew.-%] ^[e]
PMeOx₅₈-b-PBuOx_8,8(Chol)_2,4	25 (28%)		11 (8%)		5,0
	25 (28%)		65 (34%)
	154 (72%)		65 (34%)
	154 (72%)		284 (58%)
PMeOx₅₈-b-PBuOx_8,8(Chol)_3,3	46 (46%)		32 (13%)		3,1
	46 (46%)		121 (32%)
	341 (54%)		121 (32%)
	341 (54%)		854 (55%)
PBuOx_7,2-PMeOx₈₇-PBuOx_7,2(Chol)₁	35 (26%)		36 (14%)		6,5
PBuOx_7,2-PMeOx₈₇-PBuOx_7,2(Chol)₁	431 (74%)		243 (86%)		6,5
PMeOx₆₀-b-PPynOx_7,5(COO^-)_2,3-b-PBuOx_11,5(Chol)_0,9	20 (9%)		18 (11%)		3,1
	20 (9%)		48(13%)
	299 (91%)		48(13%)
	299 (91%)		266 (76%)
^[a] GPC in NMP. ^[b] ¹H-NMR kompositionelle Analyse. ^[c] CMC Fluoreszenz-Messung. ^[d] DLS, Intensitätsgewichteter Durchmesser. ^[e] UV-Vis-Analyse.

Tabelle B zeigt hierbei eine exemplarische Auswahl von auf Poly-2-Oxazolinen basierenden multifunktionellen Blockcopolymeren der Struktur (A)-(C), der Struktur (C*)-(A)-(C) sowie der Struktur (A)-(B)-(C), deren strukturelle Charakterisierung sowie deren Kapazität, bestimmte Mengen Cholesterin zu absorbieren.
Auch hier treten keine negativen Effekte gegenüber Nierenzellen auf (5).
Beispiel 3:
Ein multifunktionelles Blockcopolymer der Struktur (A)-(B)-(C) basierend auf Poly-2-Oxazolinen (4) und der Zusammensetzung PMeOX₆₀-b-PPynOx_7,5(COO^-)_2,3-b-PBuOx_11,5(Chol)_0,9 organisiert sich im wässrigen System (1 mg/mL) mizellar zu polymeren Nanoteilchen mit hydrophobem Kern, negativ geladener Zwischenschale und hydrophiler Schale. Die Teilchengröße beträgt etwa 20 nm bei einer kritischen Mizellbildungskonzentration von 16 mg/L (10^-5,7 M) und einer negativen Oberflächenladung von -12,0 mV. Das so gebildete polymere Nanoteilchen absorbiert im Mittel 0,7 Cholesterinmoleküle pro Polymerkette (3,1 Gew.-%) aus einem dafür vorgesehenen Testsystem (2). Bei der Aufnahme der Cholesterinmoleküle findet keine signifikante Änderung der Teilchengröße statt.
Die vorstehende Tabelle B zeigt die relevanten Daten aus Beispiel 3.
Auch hier treten keine negativen Effekte gegenüber Nierenzellen auf (5).

Claims

Multifunktionelles Blockcopolymer, umfassend einen hydrophilen nicht-sauren Polymerblock (A) und weiter umfassend einen hydrophilen sauren Polymerblock (B) und/oder einen hydrophoben Polymerblock (C), wobei der hydrophobe Polymerblock (C) mit einem Steroid oder einem Derivat hiervon versehen ist und das multifunktionelle Blockcopolymer mindestens eine Struktur, ausgewählt aus (A)-(C), (A)-(B)-(C), (A)-(C)-(B) und einer Kombination aus den Strukturen (A)-(B) und (A)-(C), aufweist.
Multifunktionelles Blockcopolymer nach Anspruch 1, weiter umfassend einen hydrophoben Polymerblock (C*), welcher an dasjenige Ende des hydrophilen nicht-sauren Polymerblocks (A) gebunden ist, welches nicht mit dem hydrophilen sauren Polymerblock (B) bzw. dem hydrophoben Polymerblock (C) verbunden ist, wobei der hydrophobe Polymerblock (C*) mit einem Steroid oder einem Derivat hiervon versehen ist.
Multifunktionelles Blockcopolymer nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Steroid Cholesterin ist.
Multifunktionelles Blockcopolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der hydrophile nicht-saure Polymerblock (A) ein Polyethylenglycol-Block ist und der hydrophile saure Polymerblock (B) sowie der hydrophobe Polymerblock (C) bzw. (C*) jeweils ein Polypeptid-Block sind.
Multifunktionelles Blockcopolymer nach Anspruch 4, wobei der hydrophile saure Polymerblock (B) ein Polyglutaminsäure-Block oder ein Polyasparaginsäure-Block ist und der hydrophobe Polymerblock (C) bzw. (C*) ein Polylysin-Block, ein Polyarginin-Block oder ein Polyhistidin-Block ist.
Multifunktionelles Blockcopolymer nach Anspruch 4 oder 5, wobei der hydrophile nicht-saure Polymerblock (A) 50 bis 200 Wiederholungseinheiten aufweist und der hydrophile saure Polymerblock (B) sowie der hydrophobe Polymerblock (C) bzw. (C*) jeweils 4 bis 20 Wiederholungseinheiten aufweisen.
Multifunktionelles Blockcopolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der hydrophile nicht-saure Polymerblock (A), der hydrophile saure Polymerblock (B) sowie der hydrophobe Polymerblock (C) bzw. (C*) jeweils ein funktionalisierter Poly-(2-Oxazolin)-Block sind.
Multifunktionelles Blockcopolymer nach Anspruch 7, wobei der hydrophile nicht-saure Polymerblock (A) 25 bis 100 Wiederholungseinheiten aufweist, der hydrophile saure Polymerblock (B) 10 bis 15 Wiederholungseinheiten aufweist und der hydrophobe Polymerblock (C) bzw. (C*) 1 bis 20 Wiederholungseinheiten aufweist.
Polymeres Nanoteilchen, gebildet aus dem multifunktionellen Blockcopolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 8 durch Selbstassemblierung, wobei das polymere Nanoteilchen aus einem multifunktionellen Blockcopolymer der Struktur (A)-(C), (A)-(B)-(C), (A)-(C)-(B) oder aus einer Kombination der Strukturen (A)-(B) und (A)-(C) gebildet ist.
Polymeres Nanoteilchen nach Anspruch 9, wobei das polymere Nanoteilchen entweder beide Strukturen (A)-(B) und (A)-(C) einschließt oder jeweils in Form von separaten Nanoteilchen mit den Strukturen (A)-(B) bzw. (A)-(C) vorliegt.
Polymeres Nanoteilchen nach Anspruch 9 oder 10, wobei das polymere Nanoteilchen eine Teilchengröße im Bereich von 20 bis 500 nm aufweist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend das polymere Nanoteilchen nach einem der Ansprüche 9 bis 11.
Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 12 zur Aufnahme von Cholesterinmolekülen und gegebenenfalls Calciumionen aus atherosklerotischen Plaques.