DE60211494T2

DE60211494T2 - Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend ein schlecht wasserlösliches staurosporin, eine oberflächenaktive substanz und ein wasserlösliches polymer

Info

Publication number: DE60211494T2
Application number: DE60211494T
Authority: DE
Inventors: Andreas Ebner; Bruno Galli
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2001-03-26
Filing date: 2002-03-26
Publication date: 2006-10-12
Anticipated expiration: 2022-03-27
Also published as: WO2002076432A2; DK1372611T3; HK1061515A1; JP4330343B2; JP2004534739A; CA2439097A1; EP1372611B1; US20140018346A1; ATE326216T1; WO2002076432A3; ES2261671T3; BR0208306A; CN100350911C; CY1106159T1; DE60211494D1; EP1372611A2; AU2002304784A1; US20140303145A1; CA2439097C; US20040077232A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine feste Dosierungsform, beispielsweise Tabletten, beschichtete Tabletten, Kapseln oder Zäpfchen, die auf einem pharmazeutischen Träger basieren, der ein festes Gemisch umfasst, das aus einem wasserlöslichen basischen Polymer und einem anionischen Tensid oder einem wasserlöslichen sauren Polymer und einem kationischen Tensid und einem schlecht wasserlöslichen Staurosporin besteht, ein festes Gemisch, das besteht aus einem wasserlöslichen basischen Polymer und einem anionischen Tensid oder einem wasserlöslichen sauren Polymer und einem kationischen Tensid und einem schlecht wasserlöslichen Staurosporin, eine Lösung eines anionischen Tensids und eines wasserlöslichen basischen Polymers oder eines wasserlöslichen sauren Polymers und eines kationischen Tensids und eines schlecht wasserlöslichen Staurosporins in Wasser, einem organischen Lösemittel oder in einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösemittel, wie auch ein Verfahren zur Herstellung von festen Gemischen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch wässrige Lösungen zur topischen, nasalen, parenteralen oder ophthalmologischen Anwendung.
Die schlechte Wasserlöslichkeit und die langsame Auflösegeschwindigkeit von pharmazeutischen Wirkstoffen, die oft hiermit zusammenhängen, sind ein ernstes Problem für den Pharmazeuten, da es extrem schwierig ist, Wirkstoffe dieser Art als feste orale, nasale und rektale oder als flüssige nasale, parenterale oder ophthalmologische Dosierungsformen mit einer ausreichenden Bioverfügbarkeit zu formulieren, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen. Im Prinzip kann der Wirkstoff nur in einer gelösten Form absorbiert werden. Falls Wirkstoffe nicht gelöst sind, wenn sie den Gastrointestinaltrakt passieren, kann nur ein Teil des Wirkstoffs absorbiert werden und daher kann nur ein sehr schwacher Effekt oder überhaupt kein Effekt erzielt werden. Falls es nicht möglich ist, solche schlecht wasserlöslichen Wirkstoffe in Dosierungsformen umzuwandeln, die in der erforderlichen Dosis verabreicht werden können und unter Bildung einer Lösung des Wirkstoffs während der Passage durch den Gastrointestinaltrakt, können wertvolle Wirkstoffe nicht für therapeutische Anwendungen verwendet werden.
In Adv. Drug. Del. Rev. 25, Seiten 103-128 (1997) beschreiben A.J. Humberstone et al. ein Mikroemulsionssystem, das Tenside, Lipide, Co-Tenside und Wirkstoff enthält, mit der einzelne, schlecht wasserlösliche Wirkstoffe in eine individuell dispergierte Anwendungsform verarbeitet werden können, indem man sie in Weichgelatinekapseln füllt. Die WO 00 48 571 A beschreibt Konzentrate mit N-Benzoylstaurosporin, die in Wasser spontan in Kolloide dispergieren und die eine hydrophile Komponente und ein Tensid enthalten. Sie können in oral verabreichbare Dosierungsformen durch Einfüllen in Weichgelatinekapseln verarbeitet werden. Der Nachteil ist, dass die Verkapselung des flüssigen Systems keine Standardtechnologie ist. Zusätzlich erlauben diese Systeme keine Verarbeitung zu Hartgelatinekapseln oder Tabletten unter Verwendung von Standardequipment.
In Pharmazie 31, Band 11, Seiten 784 bis 786 (1976) beschreibt H.O. Ammar Experimente bezüglich der Stabilisierung von beispielsweise p-Hydroxyalkylbenzoaten in Systemen, die Natriumdodecylsulfat (SDS)/Polyvinylpyrrolidon (PVP)/Wasser umfassen. In zwei Fällen findet man eine Zunahme der Löslichkeit gegenüber der alleinigen Verwendung von SDS, falls PVP zugegeben wird. Diese Ergebnisse zeigen, dass durch die gemeinsame Verwendung von SDS und PVP die Löslichkeit der Substanzen in einem wässrigen Medium erhöht werden kann. Es gibt jedoch keinen Verweis auf eine Verfestigung des Systems oder auf die Verwendung der wässrigen Lösungen.
Die EP 0 296 110 A beschreibt Stauroporine, die an der N-Methylaminogruppe substituiert sind und die als selektive Inhibitoren der Proteinkinase C (PKC) wertvolle pharmakologische Wirkstoffe darstellen.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass schlecht wasserlösliche Wirkstoffe in Systemen, die aus anionischem Tensid/wasserlöslichem, basischem Polymer oder kationischem Tensid/wasserlöslichem saurem Polymer und Wasser bestehen, in ausreichenden Mengen gelöst werden können. Diese wässrigen Systeme können in feste Substanzen durch die Entfernung des Wassers umgewandelt werden. Nach der Zugabe dieser festen Substanzen zu Wasser erhält man erneut sehr schnell optisch klare und stabile Lösungen oder eine opaleszente molekulare Dispersion, die nicht zur Übersättigung neigt. Insbesondere sind diese Lösungen und Dispersionen auch im pH Bereich des Gastrointestinaltrakts stabil, so dass eine herausragende Bioverfügbarkeit erreicht wird. Die festen Substanzen sind daher hervorragend zur Herstellung von flüssigen und festen Dosierungsformen geeignet, die pharmazeutisch wirksame Mengen von schlecht wasserlöslichen pharmazeutischen Wirkstoffen enthalten und deren verbesserte Löslichkeit eine zufriedenstellende Bioverfügbarkeit sicherstellt. Zusätzlich können diese Substanzen auf eine einfache Weise mit denselben oder ähnlichen Charakteristiken durch Lösen der Komponenten in einem organischen Lösemittel und einer anschließenden Entfernung des Lösemittels hergestellt werden.
In einem ersten Aspekt liefert die Erfindung eine feste Zusammensetzung, die umfasst

(a) ein anionisches Tensid in Kombination mit einem wasserlöslichen und basischen Polymer oder
(b) ein kationisches Tensid in Kombination mit einem wasserlöslichen und sauren Polymer und
(c) zumindest ein schlecht wasserlösliches Staurosporin.

Im Zusammenhang der Erfindung meint schlecht wasserlöslicher Wirkstoff, dass der Wirkstoff in 1 Liter Wasser bei 20°C mit einer Menge von weniger als 100 mg, vorzugsweise weniger als 50 mg, bevorzugter weniger als 10 mg, vor allem weniger als 1 mg löslich ist.
Es sind viele Typen an anionischen Tensiden bekannt. Für die erfindungsgemäße Zusammensetzung werden physiologisch annehmbare Tenside ausgewählt. Weitere Tenside, die bevorzugt sind, sind die, welche Komplexe aus Polymer und Tensid durch die Wechselwirkung mit dem wasserlöslichen Polymer bilden, wobei die Löslichkeitseigenschaften des Systems verbessert werden. Tenside dieses Typs sind bekannt. Dies sind primär organische Säuren und ihre physiologisch annehmbaren Salze, beispielsweise Alkalimetallsalze (Na oder K) oder Erdalkalimetallsalze (Mg oder Ca), die einen hydrophoben Substituenten enthalten. Geeignete Säuren sind beispielsweise Carbonsäuren, Sulfonsäuren, Sulfinsäuren, Phosphonsäuren, phosphorige Säuren, Schwefelsäuremonoester, Monoester der Schwefelsäure, Mono- und Diester der phosphorigen Säure und Mono- oder Diester der Phosphorsäure. Bevorzugte Säuren sind Sulfonsäuren, Phosphonsäuren, Schwefelsäuremonoester und Mono- und Diester der phosphorigen Säure. Schwefelsäuremonoester und Mono- und Diester der phosphorigen Säure sind besonders bevorzugt.
Die Säuren enthalten vorzugsweise Kohlenwasserstoffreste mit mindestens 6, vorzugsweise mindestens 8 Kohlenstoffatome und bis zu 30, vorzugsweise bis zu 20 Kohlenstoffatome. Die Kohlenwasserstoffreste können durch O, S, CO, -C(O)-O- und/oder -C(O)-NH- unterbrochen sein und/oder unsubstituiert oder substituiert sein durch -OH, -O-C₁-C₂₀ Alkyl, -NH-C(O)-C₁-C₂₀ Alkyl und/oder -O-C(O)-C₁-C₂₀ Alkyl. Die Kohlenwasserstoffreste können aus der Gruppe aus linearem und verzweigtem Alkyl, C₅- C₁₂ Cycloalkyl und vorzugsweise C₅-C₈ Cycloalkyl, das durch C₁-C₂₀ Alkyl substituiert ist, C₆-C₁₀ Aryl, das durch C₁-C₂₀ Alkyl substituiert ist und C₁-C₂₀ Alkyl, das durch C₅-C₁₂ Cycloalkyl oder C₈-C₃₀ Polycycloalkyl substituiert ist, ausgewählt werden. Das Polycycloalkyl kann vorzugsweise aus kondensierten Ringsystemen bestehen, wie sie in natürlich vorkommenden Steroiden oder Gallensäuren gefunden werden.
Speziell bevorzugte anionische Tenside entsprechen den Formeln I und Ia
worin R für einen Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen steht, der optional durch -O-, -S-, -CO-, -C(O)-O- und/oder -C(O)-NH- unterbrochen ist und/oder unsubstituiert oder substituiert ist durch -OH, -OC₁-C₂₀ Alkyl, -NH-C(O)-C₁-C₂₀ Alkyl und/oder -O-C(O)-C₁-C₂₀ Alkyl, R₁ für C₂-C₄ Alkylen steht und X für -SO₃H oder -OSO₃H steht, wie auch die Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze hiervon. Beispiele für Tenside der Formel I sind C₆-C₂₀ Monoalkylsulfate, wie Octylsulfat, Decylsulfat, Dodecylsulfat, Tetradecylsulfat, Hexadecylsulfat und Octadecylsulfat. Beispiele für Tenside der Formel Ia sind 1-Acylaminoethan-2-sulfonsäuren, wie 1-Octanoylaminoethan-2-sulfonsäure, 1-Decanoylaminoethan-2-sulfonsäure, 1-Dodecanoylaminoethan-2-sulfonsäure, 1-Tetradecanoylaminoethan-2-sulfonsäure, 1-Hexadecanoylaminoethan-2-sulfonsäure, 1-Octadecanoylaminoethan-2-sulfonsäure, Taurocholsäure und Taurodesoxycholsäure. Beispiele für Gallensäuren sind Cholsäure und Desoxycholsäure.
Kationische Tenside sind ähnlich gut bekannt und im Handel erhältlich. Sie sind im wesentlichen physiologisch annehmbare Oniumsalze mit längerkettigen Kohlenwasserstoffresten. Ammoniumsalze sind bevorzugt. Die Anionen der Ammoniumsalze können von anorganischen oder organischen Säuren stammen. Beispiele für Anionen sind Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Hydrogensulfat, Carbonat, Hydrogencarbonat, Phosphat, Formiat, Acetat und Methylsulfonat. Die Ammoniumsalze sind vorzugsweise Ammoniumsalze von primären, sekundären und tertiären Aminen oder quarternäre Ammoniumsalze, die Kohlenwasserstoffreste mit mindestens 8, vorzugsweise mindestens 10 Kohlenstoffatome und bis zu 30, vorzugsweise bis zu 20 Kohlenstoffatome enthalten. Die Kohlenwasserstoffreste können durch O, S, CO, -C(O)-O- und/oder -C(O)-NH- unterbrochen sein und/oder unsubstituiert oder substituiert sein durch -OH, -OC₁-C₂₀ Alkyl, -NH-C(O)-C₁-C₂₀ Alkyl und/oder -O-C(O)-C₁-C₂₀ Alkyl. Die Kohlenwasserstoffreste können aus der Gruppe aus linearem und verzweigtem Alkyl, C₅-C₁₂ Cycloalkyl und vorzugsweise C₅-C₈ Cycloalkyl, das mit C₁-C₂₀ Alkyl substituiert ist, C₆-C₁₀ Aryl, das mit C₁-C₂₀ Alkyl substituiert ist und C₁-C₂₀ Alkyl, das mit C₅-C₁₂ Cycloalkyl oder C₈-C₃₀ Polycycloalkyl substituiert ist, ausgewählt sein. Das Polycycloalkyl kann vorzugsweise aus kondensierten Ringsystemen bestehen.
Geeignete kationische Tenside zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung umfassen Benzalkoniumchlorid, Cetyldimethylbenzylammoniumchlorid, Cetylammoniumchlorid, Cetrimoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Stearyldimethylbenzylammoniumchlorid, Distearyldimethylammoniumchlorid, Dodecylpyridiniumchlorid, Laurylpyridiniumchlorid und Myristylpyridiniumchlorid.
In vielen Fällen kann die Auflösekraft durch die Verwendung von anionischen und kationischen Tensiden zusammen optimiert werden. Es ist ähnlich möglich, neutrale Tenside zuzugeben (alkylierte oligomere Polyalkylendiole, alkylierte Polyole).
Wasserlösliche Polymere sind gut bekannt und im Handel erhältlich. Sie können natürliche, unmodifizierte oder modifizierte Polymere oder synthetische Polymere sein. Die Polymere werden auf eine Weise ausgewählt, dass sie mit Tensiden unter Bildung von Molekülkomplexen wechselwirken. Beispiele für natürliche Polymere sind Cellulose, die teilweise alkyliert, hydroxyalkyliert oder acyliert sein kann, optional acylierte oder hydroxyalkylierte Stärke und Peptide. Beispiele für synthetische Polymere sind Polycarboxamide, beispielsweise Polylysin oder Poly(-2-ethyl-2-oxazolin), Homo- und Copolymere von C₂-C₄ Alkylendiole, beispielsweise Polyethylenglycol und Homo- oder Copolymere von ethylenisch ungesättigten Monomeren mit einem ausreichenden Anteil an hydrophilen, ethylenisch ungesättigten Monomeren. Die hydrophilen Monomere können beispielsweise Vinylalkohol, Acrylsäure, Methacrylsäure, Maleinsäure, optional N-alkyliertes Acrylamid oder Methacrylamid, optional N-alkylierte oder acylierte Vinylamine, beispielsweise Vinylpyrrolidon sein. Mögliche hydrophobe, ethylenisch ungesättigte Monomere für wasserlösliche Copolymere sind beispielsweise Olefine, Styrol, Acrylate oder Methacrylate und Vinylether. Innerhalb des Umfangs der Erfindung sind Polymere mit sauren Gruppen, beispielsweise Carboxylgruppen, als saure Polymere erwähnenswert und Polymere mit basischen Gruppen, beispielsweise Amin- oder Amidgruppen, sind als basische Polymere erwähnenswert. Wasserlösliche Polymere mit OH Gruppen, beispielsweise Polyalkylendiole, Polyvinylalkohol, Cellulose, Stärke oder Polymere mit vorwiegend hydrophoben und leicht sauren Gruppen [beispielsweise Copolymere von (Meth)acrylsäure und (Meth)acrylsäurealkylester oder (Meth)acrylsäurehydroxyalkylester] können stärker mit kationischen Tensiden wechselwirken und werden innerhalb des Umfangs der Erfindung innerhalb der sauren Polymere klassifiziert. Polymere mit vorwiegend hydrophoben und leicht basischen Gruppen [beispielsweise Copolymere von (Meth)acrylsäureamiden und (Meth)acrylsäurealkylestern oder (Meth)acrylsäurehydroxyalkylestern] können stärker mit anionischen Tensiden wechselwirken und werden innerhalb des Umfangs der Erfindung innerhalb der basischen Polymere klassifiziert, wobei es auch geeignet sein kann, kationische Tenside gleichzeitig zu verwenden. Die wasserlöslichen Polymere können auch saure und basische Gruppen enthalten, beispielsweise Copolymere von (Meth)acrylsäure und wahlweise N-alkylierten (Meth)acrylsäureamiden, so dass anionische und/oder kationische Tenside verwendet werden können.
Eine bevorzugte Gruppe an wasserlöslichen und basischen Polymeren ist eine, die Amid- oder Amingruppen in wiederkehrenden Einheiten umfasst, da diese Polymere besonders stark mit anionischen Tensiden wechselwirken. Beispiele für solche Polymere sind Polylysin, Polyvinylpyrrolidon, beispielsweise PVP K90, PVP K30, PVP K25, PVP K17 oder PVP K12, optional teilweise oder vollkommen methylierte oder C₁-C₆-acylierte Polyvinylamine, Polyacrylamid, Polymethacrylamid, Poly-N-methyl- oder Poly-N-dimethylacryl- oder -methacrylamid und Poly-(2-ethyl-2-oxazolin). Polyvinylpyrrolidon ist besonders bevorzugt.
Ein mittleres Molekulargewicht der wasserlöslichen Polymere kann beispielsweise 2000 bis 2 000 000 und vorzugsweise 5000 bis 1 000 000 Dalton betragen.
Eine Kombination des anionischen Tensids und des wasserlöslichen Polymers, die gemäß der Erfindung besonders bevorzugt ist, ist durch die Wahl der C₆-C₁₈ Monoalkylsulfate und ihre Na⁺ oder K⁺ Salze und Polyvinylpyrrolidon gekennzeichnet. Bevorzugte Monoalkylsulfate sind Natriumdodecylsulfat (SDS), Natriumdecylsulfat und Natriumoctylsulfat.
Eine weitere bevorzugte Kombination des anionischen Tensids und des wasserlöslichen Polymers ist durch die Wahl der Gallensäuren und ihrer Na oder K Salze und des Polyvinylpyrrolidons gekennzeichnet. Bevorzugte Gallensäuren sind Cholsäure, Taurocholsäure, Taurodesoxycholsäure und Glycocholsäure.
Schlecht wasserlösliche pharmazeutische Wirkstoffe sind an sich bekannt. Die Wirkstoffe sind vorzugsweise bei Raumtemperatur fest. Staurosporin und dessen Derivate: Die biologische Wirksamkeit von Staurosporinen ist von D. Fabbro et al., Anti Cancer Drug Design (2000), 15, Seiten 17 bis 28 beschrieben (Protein kinase inhibitors with anti-proliferative and antitumor efficacy). Ein bevorzugtes Staurosporin entspricht der Formel
(Wasserlöslichkeit: < 0,1 mg/l), das hierin als PKC412 beschrieben ist.
Das Gewichtsverhältnis des wasserlöslichen Polymers zum anionischen oder kationischen Tensid kann beispielsweise 10:1 bis 1:1, vorzugsweise 5:1 bis 1:1 und vor allem 3:1 bis 1:1 betragen. Wenn man eine Kombination beider Komponenten a) und b) hat, kann die insgesamt als Tensid verwendete Menge innerhalb des physiologisch annehmbaren Bereichs liegen.
Die Menge an schlecht wasserlöslichem Wirkstoff in der festen Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann 0,01 bis 30 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,01 bis 20 Gewichtsprozent, vor allem 0,1 bis 15 Gewichtsprozent auf der Grundlage des anionischen und/oder kationischen Tensids und des wasserlöslichen Polymers betragen.
Die feste Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann in Form von Pulvern, fein dispergierten Granula oder Filmen existieren.
In einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen festen Zusammensetzung, das die folgenden Schritte umfasst

a) Mischen und Lösen der folgenden Komponenten (a) anionisches Tensid und wasserlösliches basisches Polymer oder (b) kationisches Tensid und wasserlösliches saures Polymer und (c) zumindest ein schlecht wasserlösliches Staurosporin in Wasser,
b) Entfernung des Wassers bis zum Erhalt der festen Zusammensetzung, oder
c) Mischen und Lösen der folgenden Komponenten (a) anionisches Tensid und wasserlösliches basisches Polymer oder (b) kationisches Tensid und wasserlösliches saures Polymer und (c) zumindest ein schlecht wasserlösliches Staurosporin in einem organischen Lösemittel und Entfernen des Lösemittels bis zum Erhalt der festen Zusammensetzung.

Typischerweise kann der pH zwischen 4,5 und 8,0, beispielsweise zwischen 6 und 7, beispielsweise 6,8 liegen.
Zum Mischen und Lösen können die Komponenten einzeln, in Paare oder alle zusammen zugegeben werden. Vor dem Mischen und Lösen in Wasser kann es ratsam sein, einen spezifischen pH Wert der wässrigen Lösung durch die Zugabe von Säuren, Basen oder Puffern einzustellen. Geeignete Puffer sind beispielsweise Phosphatpuffer und Phosphat/Citratpuffer. Um die Bildung von gesättigten Lösun gen zu beschleunigen, kann auch ein Überschuss der Komponenten verwendet werden, wonach ungelöste Portionen abfiltriert werden. Das Lösen kann auch durch Erhitzen beschleunigt werden. Die Lösung wird vorteilhafterweise bei etwa Raumtemperatur bis etwa 40°C gebildet.
Geeignete inerte Lösemittel für den Verfahrensschritt c) sind beispielsweise aliphatische, cycloaliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe (Pentan, Hexan, Petrolether, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol), aliphatische halogenierte Kohlenwasserstoffe (Methylenchlorid, Chloroform, Di- und Tetrachlorethan), Nitrile (Acetonitril, Propionitril, Benzonitril), Ether (Diethylether, Dibutylether, t-Butylmethylether, Ethylenglycoldimethylether, Ethylenglycoldiethylether, Diethylenglycoldimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylenglycolmonomethyl- oder -monoethylether), Ketone (Aceton, Methylisobutylketon), Carbonsäureester und Lactone (Ethyl- oder Methylacetat, Valerolacton), N-substituierte Lactame (N-Methylpyrrolidon), Carboxamide (Dimethylamid, Dimethylformamid), acrylische Harnstoffe (Dimethylimidazolin) und Sulfoxide und Sulfone (Dimethylsulfoxid, Dimethylsulfon, Tetramethylensulfoxid, Tetramethylensulfon) und Alkohole (Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycolmonoethylether, Diethylenglycolmonomethylether) und Wasser. Die Lösemittel können alleine oder in einem Gemisch aus zumindest zwei Lösemitteln verwendet werden. Lösemittelgemische umfassen auch ein Gemisch aus Wasser mit zumindest einem organischen Lösemittel, beispielsweise mit Ethern oder Alkoholen.
Die Entfernung von Wasser oder des organischen Lösemittels kann auf bekannte Weise ausgeführt werden. Geeignete Verfahren sind Verdampfung, wahlweise unter Erhitzen, Verdampfung unter Vakuum mit optionaler Erhitzung, Gefriertrocknung (Lyophilisierung), Sprühtocknung oder Sprühen auf einen Träger im Wirpelbett.
Mit der Entfernung der organischen Lösemittel gemäß dem Verfahrensschritt c) in einem Behälter erhält man die feste Zusammensetzung in Form von Filmen oder Pulvern, die innerhalb einer kurzen Zeit sich erneut in Wasser oder in wässrigen Pufferlösungen auflösen und leicht opaleszente Systeme bilden, die für mehrere Tage stabil sind. Die Untersuchung der Lösungen zeigt, dass der Wirkstoff teilweise oder vollständig gelöst oder teilweise gelöst und der Rest oder sogar die gesamte Menge des Wirkstoffs in Form von Partikeln mit Durchmessern im Submikrometermaßstab (Nanometer bis Mikrometer) vorkommt. In diesem Fall sind dies hoch dispergierte Systeme (molekulare oder kolloidale Dispersionen), wobei die Partikel einen Durchmesser im Bereich von 20 nm bis 5 μm, vorzugsweise 30 nm bis 2 μm, vor allem 40 nm bis 1 μm aufweisen. Nach der Verabreichung wird die Absorption des Wirkstoffs sogar im Fall der hochdispergierten Systeme sichergestellt und diese ist für eine therapeutische Wirksamkeit voll zufriedenstellend.
In einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung eine Lösung, die umfasst

(a) Das wie oben beschriebene anionische Tensid in Kombination mit dem hierin beschriebenen wasserlöslichen und basischen Polymer oder
(b) das wie oben beschriebene kationische Tensid in Kombination mit dem hierin beschriebenen wasserlöslichen und sauren Polymer, und
(c) zumindest ein schlecht wasserlösliches Staurosporin in Wasser oder einem organischen Lösemittel.

Die Kombination der Komponenten aus Tensid und Polymer ermöglicht es, beträchtlich größere Mengen des Wirkstoffs in Gegenwart von Wasser und optional Puffer, beispielsweise einem Phosphatpuffer, zu lösen, als jede der Komponenten a) und b) alleine. Die Lösungen sind optisch klar und sind stabil und für einen längeren Zeitraum lagerbar. Die Menge an Tensid, Polymer und Wirkstoff in Wasser kann 1 bis 30, vorzugsweise 5 bis 20 Gewichtsprozent basierend auf der wässrigen Lösung betragen. Die Menge an Tensid, Polymer und Wirkstoff in einem organischen Lösemittel kann in Abhängigkeit der auflösenden Eigenschaft des gewählten Lösemittels beträchtlich höher sein, wobei die Menge etwa 1 bis 80, vorzugsweise 5 bis 50 Gewichtsprozent beträgt.
Die festen Zusammensetzungen der Erfindung können erneut in Wasser gelöst, wahlweise in Gegenwart eines Puffers und/oder in eine molekulare Dispersion dispergiert werden. Diese Lösungen oder hoch dispergierter Systeme sind auch stabil, sogar im physiologischen pH Bereich des Gastrointestinaltrakts. Die Zusammensetzungen sind daher sehr gut zur Herstellung fester Dosierungsformen geeignet, die therapeutisch wirksame Mengen an schlecht wasserlöslichen pharmazeutischen Wirkstoffen enthalten, die im Gastrointestinaltrakt gelöst werden und so die erforderliche Bioverfügbarkeit sicherstellen.
Ein weiteres Ziel der Erfindung sind feste Dosierungsformen, beispielsweise Tabletten, beschichtete Tabletten, Kapseln oder Zäpfchen, die auf dem pharmazeutischen Träger basieren, welcher ein festes Gemisch enthält, das umfasst (a) das anionische Tensid, wie dies hierin beschrieben ist, in Kombination mit dem hierin beschriebenen wasserlöslichen und basischen Polymer oder (b) das hierin beschriebene kationische Tensid in Kombination mit dem hierin beschriebenen wasserlöslichen und sauren Polymer und einer therapeutisch wirksamen Menge eines schlecht wasserlöslichen Staurosporine. Die Dosis hängt von der physiologischen Wirksamkeit des Wirkstoffs wie auch vom Zeitintervall der beabsichtigten Verabreichung ab. Im allgemeinen kann die Menge des Wirkstoffs 0,1 bis 500 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg betragen. Die festen Dosisformen gemäß der Erfindung umfassen fein dispergierte Pulver, die oral oder nasal durch Venebler eingenommen werden können, die als solche in Kapseln gefüllt werden können oder die oral nach der Auflösung in Wasser oder Drinks eingenommen werden können.
Pharmazeutische Präparationen zur oralen oder rektalen Verabreichung können auf bekannte Weise durch die Kombination der festen Zusammensetzung gemäß der Erfindung erforderlichenfalls mit festen Trägern, optionaler Granulierung des Gemisches, optionaler Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen und der Prozessierung dieses Gemisches zu Tabletten, Tablettenkernen, Kapseln, Zäpfchen oder Pulvern hergestellt werden.
Solche Träger sind insbesondere Füllstoffe, beispielsweise Zucker (Lactose, Sacharose, Mannit, Sorbit), Cellulose und Cellulosederivate und/oder Calciumphosphate (Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat), Bindemittel, wie Stärkepasten (beispielsweise aus Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke), Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, und/oder Polyvinylpyrrolidon und Zerfallshilfststoffe, beispielsweise Stärkearten, Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder Salze hiervon. Hilfsstoffe sind primär Fließkonditionierer und Gleitmittel, beispielsweise Kieselsäure, Talkum, Stearinsäure und die Magnesium- oder Calciumsalze hiervon und Polyethylenglycol. Tablettenkerne werden mit geeigneten, optional enterischen Beschichtungen bereitgestellt, wobei unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen, die op tional Gummi arabicum, Talkum, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol und/oder Titanoxid enthalten, oder Beschichtungslösungen in geeigneten organischen Lösemitteln, oder zur Herstellung von enterischen Beschichtungen, Lösungen aus Cellulosepräparationen, wie Ethylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat verwendet werden. Die Kapseln können Hartkapseln aus Hartgelatine sein oder verschmolzene Kapseln aus Weichgelatine und einem Weichmacher, beispielsweise Glycerin oder Sorbit. Die Hartkapseln können die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form eines Pulvers oder eines Granulats enthalten, wobei Füllstoffe, wie Lactose, Bindemittel, wie Stärke, Gleitmittel, wie Talkum oder Magnesiumstearat und/oder Stabilisatoren optional gleichzeitig verwendet werden. In Weichkapseln ist der Wirkstoff vorteilhafterweise in geeigneten öligen Hilfsstoffen, wie Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglycolen gelöst oder suspendiert, wobei Stabilisatoren und/oder antibakterielle Mittel ähnlich zugegeben werden können. Farbstoffe und/oder Pigmente können zu den Tabletten, Tablettenbeschichtungen und Kapselhüllen zugegeben werden, um die Identifizierung zu verbessern. Bei der Herstellung von Zäpfchen werden häufig Fette oder Öle oder andere Gleitmittel zum Träger gegeben, um die Gleitfähigkeit zu verbessern, bevor die Masse in ihre schließliche Form verpresst wird.
Die wässrigen molekular dispergierten bis kolloidal dispergierten Lösungen gemäß der Erfindung sind, erforderlichenfalls mittels Verneblern, zur nasalen oder ophthalmologischen Verwendung, für topische Anwendungen oder zur parenteralen Verabreichung geeignet, beispielsweise zur intramuskulären oder intravenösen Verabreichung. Isotonische Lösungen sind bevorzugt. Die Lösungen werden im allgemeinen in Ampullen oder Gläschen gefüllt. Es können Trägermaterialien zu den Lösungen gegeben werden, beispielsweise Mannit. Die Lösungen können sterilisiert werden und Hilfsstoffe enthalten, beispielsweise Elektrolytsalze zur Regulierung des osmotischen Drucks, Konservierungsstoffe, Stabilisatoren und Netzmittel, physiologisch annehmbare organische Lösemittel, Viskositäts-erhöhende Substanzen (wie Natriumcarboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Dextran, Polyvinylpyrrolidon und Gelatine) und Puffer. Die erfindungsgemäßen Pulver, speziell Lyophilisate, können auch an sich in Behälter gepackt werden, so dass sie direkt vor der Verwendung als wässrige und wahlweise kolloidale Lösungen für nasale oder ophthalmologische Anwendungen, für topische Anwendungen oder für eine parenterale Verabreichung, beispielsweise intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung hergestellt werden können.
Im folgenden werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen beispielhaft beschrieben.
A) Herstellung von wässrigen Lösungen und Lösungen in organischen Lösemitteln
Beispiel A1:
10 mg/ml an Polyvinylpyrrolidon (PVP K30, BASF), 10 mg/ml Natriumdodecylsulfat und ein Überschuss an PKC412 werden bei 25°C zu Wasser oder Phosphatpuffer gegeben (pH 6,8, 13,96 g Na₂HPO₄ × 2 H₂O und 10,23 g NaH₂PO₄ × 2 H₂O gelöst in 1 l Wasser). Das Gemisch wird für 24 Stunden gerührt, wobei das Polymer und das oberflächenaktive Mittel vollständig gelöst werden, wonach das Gemisch filtriert wird (Spritzenfilter, 0,2 μm). Man erhält eine klare Lösung, die 4,1 mg/ml PKC412 enthält. Die Lösung verbleibt auch nach einer Lagerung für 1 Jahr unverändert.
Beispiele A2-A10:
Es wird das Verfahren von Beispiel A1 befolgt. Die Polymere, Tenside und Mengen hiervon sind in der Tabelle 1 in mg/ml angegeben. Man erhält klare Lösungen, die stabil und lagerbar sind. Tabelle 1:

Abkürzungen: PVP steht für Polyvinylpyrrolidon von BASF. Die Beschreibung K30, K12 etc. bezieht sich auf das mittlere Molekulargewicht: K30 steht für 30 000 Dalton, K12 steht für 12 000 Dalton.

Beispiel A11:
40 mg/ml Polyvinylpyrrolidon (PVP K30, BASF), 20 mg/ml Natriumdodecylsulfat und 8 mg/ml PKC412 werden bei 25°C zu Wasser gegeben. Das Gemisch wird für 24 Stunden gerührt, wobei man eine klare Lösung erhält, die filtriert wird (Spritzenfilter, 0,2 μm). Die Lösung verbleibt auch nach einer Lagerung für 1 Jahr unverändert.
Beispiele A12-A13:
Man folgt dem Verfahren von Beispiel A11. Die Polymere, Tenside und Mengen hiervon sind in Tabelle 2 in mg/ml angegeben. Man erhält klare Lösungen, die stabil und lagerbar sind. Tabelle 2:
Beispiel A14: Lösungen in Ethanol
80 mg/ml Polyvinylpyrrolidon (PVP K30, BASF), 40 mg/ml Natriumtaurocholat und 16 mg/ml PKC412 werden in Ethanol bei 40°C unter Rühren gelöst. Man erhält eine klare und stabile Lösung.
Beispiele A15-A17:
Man befolgt das Verfahren von Beispiel A14. Die Polymere, Tenside und Mengen sind in Tabelle 3 in mg/ml angegeben. Man erhält klare Lösungen, die stabil und lagerbar sind. Tabelle 3:
B) Herstellung von festen Zusammensetzungen
Beispiel B1: Gefriertrocknung zur Herstellung von Pulvern
Die Lösungen gemäß der Beispiele A11-A13 werden zu einem Behälter in einer Füllhöhe von etwa 8 mm gegeben und gemäß dem angegebenen Lyophilisierungsprogramm im Gefriertrocknungsgerät DELTA 1-24KD (Gefriertrocknungsanlagen Christ, Osterode am Harz, Deutschland) gefriergetrocknet.
Lyophilisierungsprogramm
Man erhält ein Pulver, das sich erneut vollständig in einem wässrigen medium durch sanftes Schütteln für weniger als 1 Minute löst. Für eine weitere Prozessierung wird das Pulver durch ein Sieb mit einer mittleren Maschenweite von 250 μm gegeben.
Beispiel B2: Eindampfung unter Bildung von Pulvern
Die Entfernung des meisten Lösemittels aus den Lösungen gemäß den Beispielen A14-A17 wird zuerst mit einem Büchi RE 111 Rotationsverdampfer (Büchi Laborgeräte-Technik, Flawil, Schweiz) bewirkt, der mit einer Wasserstrahlpumpe ausgestattet ist. Die Co-Evaporate werden dann für etwa 12 Stunden bei 40°C und 25-10 mbar in einem Vakuumtrockner (Salvis, Rotkreuz, Schweiz) vorgetrocknet und danach durch ein Sieb mit einer mittleren Maschengröße von 500 μm gegeben. Die schließliche Trocknung wird erneut unter den oben erwähnten Bedingungen bewirkt, bis ein konstantes Gemisch erreicht ist.
C) Herstellung von Kapseln und Tabletten
Beispiel C1: Herstellung von Kapseln
Es wird ein Pulver verwendet, das gemäß Beispiel A11 hergestellt und anschleißend gemäß Beispiel B1 getrocknet wurde. Eine entsprechende Menge, die 25 mg PKC412 enthält, wird in eine transparente, farblose Hartgelatinekapsel mit einer Kaspelgröße 00 gefüllt (Capsugel von Bornem in Belgien).
Beispiel C2: Herstellung von Kapseln
Es wird ein Pulver verwendet, das gemäß Beispiel A14 hergestellt und anschließend gemäß Beispiel B2 getrocknet wird. Eine entsprechende Menge, die 25 mg an PKC412 enthält, wird in eine transparente, farblose Hartgelatinekapsel mit einer Kaspelgröße 1 gefüllt (Capsugel von Bornem in Belgien).
Beispiel C3: Vorverpressung von Pulvern
Die Vorverpressung von Pulvern wird mit einer Tablettierungsmaschine EK 0 (Korsch, Berlin) ausgeführt. Eine Überprüfung der Bruchstärke wird mittels eines Tablet Tester 6D (Schleuniger, Solothurn, Schweiz) ausgeführt. Das Pulver wird gemäß Beispiel A11 mit einer anschließenden Behandlung gemäß Beispiel B1 in einen Zwischenpresskuchen mit einer Bruchstärke von etwa 10-15 N verpresst und dann über einem Sieb mit einer mittleren Maschengröße von 1 mm gebrochen.
Beispiel C4-C5: Herstellung von Tabletten
Die Herstellung von Tabletten wird mit einer Tablettenmaschine EK 0 (Korsch, Berlin) ausgeführt. Eine Überprüfung der Bruchstärke wird mittels eines Tablet Tester 6D (Schleuniger, Solothurn, Schweiz) ausgeführt.
Das Pulver von Beispiel C3 wird als Wirkstoff-enthaltendes Pulver verwendet.
Die entsprechenden Mengen an Wirkstoff-enthaltendem Pulver, mirkokristalliner Cellulose und quervernetztem Polyvinylpyrrolidon gemäß Tabelle 4 werden durch einen Tubulamischer für 5 Minuten bei 50 Upm vorgemischt. Danach wird das Gemisch durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1 mm gesichtet. Dann werden die Mengen an Magnesiumstearat von Tabelle 5 zugegeben und das Mischen wird für weitere 5 Minuten fortgesetzt. Das Gemisch wird in runde Tabletten mit einem Durchmesser von 9 mm mit einer Bruchstärke von 35-40 N und ein Gewicht von 320 mg verpresst. Tabelle 5: Zusammensetzung von Tabletten mit einem theoretischen Gehalt von 25 mg PKC412
Beispiel C6: Herstellung von Tabletten
Die Herstellung von Tabellen wird mit einer Einzeldosis von 25 mg PKC412 mit einer Tablettenmaschine EK 0 (Korsch, Berlin) ausgeführt. Eine Überprüfung der Bruchstärke wird mittels eines Tablet Tester 6D (Schleuniger, Solothurn, Schweiz) ausgeführt.
Das verwendete Wirkstoff-enthaltende Pulver ist ein Pulver, das gemäß Beispiel A14 mit einer anschließenden Behandlung gemäß Beispiel B2 hergestellt wird.
Die entsprechenden Mengen an Wirkstoff-enthaltendem Pulver, mirkokristalliner Cellulose gemäß Tabelle 6 werden durch einen Tubulamischer für 5 Minuten bei 50 Upm vorgemischt. Danach wird das Gemisch durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,5 mm gesichtet. Dann werden die Mengen an Magnesiumstearat von Tabelle 6 zugegeben und das Mischen wird für weitere 5 Minuten fortgesetzt. Das Gemisch wird in runde Tabletten mit einem Durchmesser von 12 mm mit einer Bruchstärke von 35-40 N und ein Gewicht von 500 mg verpresst. Tabelle 6: Zusammensetzung von Tabletten mit einem theoretischen Gehalt von 25 mg PKC412
D) Anwendungsbeispiele
Beispiel D1: Auflöseverhalten von Kapseln
Das für den Auflöseverhaltenstest verwendete Medium ist 1 Liter eines Tensid-freien, modifizierten Mediums gemäß "Intestinal Fluid, Simulated, TS" von USP XIV (SIF_mod). KH₂PO₄ wird durch NaH₂PO₄ ersetzt. Pancreatin wird nicht zugegeben (pH 6,8). Der Auflösungstest wird gemäß dem "Paddelverfahren" der USP XXIV bei 37°C und einer Rührgeschwindigkeit von 50 Upm mit einem Sotax AT6 (Sotax, Basel, Schweiz) ausgeführt. Die Kapseln werden in einen Teflon-beschichteten Tauchbehälter (ATN, Pfaffenheim, Frankreich) gegeben, um am Boden des Teflon-beschichteten Auflösebehälters bleiben zu können. Die vergleichbare Löslichkeit von unbehandelten PKC412 basierend auf einer 25 mg Dosierung beträgt < 0,4 % des theoretischen Gehalts. Die durchschnittlichen Mengen an Wirkstoff, die aus jeder der 3 Kapseln mit 25 mg PKC412 gemäß den Beispielen C1 und C2 freigesetzt werden, sind in Tabelle 7 als Prozentsatz des theoretischen Gehalts angegeben. Tabelle 7: Freisetzung aus 25 mg PKC412 Kapseln in SIF_mod nach unterschiedlichen Intervallen als Prozentsatz des theoretischen Gehalts (n = 3)
Beispiel D2: Auflösungsverhalten von Tabletten
Das für den Auflöseverhaltenstest verwendete Medium ist 1 Liter eines Tensid-freien, modifizierten Mediums gemäß "Intestinal Fluid, Simulated, TS" von USP XXIV (SIF_mod). KH₂PO₄ wird durch NaH₂PO₄ ersetzt. Pancreatin wird nicht zugegeben (pH 6,8). Der Auflösungstest wird gemäß dem "Paddelverfahren" der USP XXIV bei 37°C und einer Rührgeschwindigkeit von 50 Upm mit einem Sotax AT6 (Sotax, Basel, Schweiz) ausgeführt. Die Tabletten werden zugegeben und die Mengen an freigesetztem Wirkstoff werden analysiert. Die vergleichbare Löslichkeit von unbehandelten PKC412 basierend auf einer 25 mg Dosierung beträgt < 0,4 % des theoretischen Gehalts. Die durchschnittlichen Mengen an Wirkstoff, die aus jeder der 3 Tabletten mit 25 mg PKC412 gemäß den Beispielen C4-C6 freigesetzt werden, sind in Tabelle 8 als Prozentsatz des theoretischen Gehalts angegeben. Tabelle 8: Freisetzung aus 25 mg PKC412 Tabletten in SIF_mod nach unterschiedlichen Intervallen als Prozentsatz des theoretischen Gehalts (n = 3)
Beispiel E1: Bioverfügbarkeitstests
In einer relativen Biovefügbarkeitsstudie werden die Kapseln gemäß Beispiel C1 und C2 gegen eine flüssige, spontan dispergierende Formulierung in Weichgelatinekapseln (Referenz) getestet. Die Studie wird im Überkreuzdesign mit 9 männlichen Beagle Hunden (Alter: 1-11 Jahre, Gewicht: 9-12 kg) ausgeführt. Jedem Hund werden 2 Kapseln jeder Formulierung als einzelne Dosis (entspricht 50 mg PKC412) in die Speiseröhre gegeben und mit 20 ml entmineralisiertem Wasser hinuntergewaschen. Es werden Blutproben vorher und 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 1,5 h, 2 h, 4 h, 6 h, 10 h, 24 h, 30 h und 48 h nach der Verabreichung entnommen und es wird die Konzentration an PKC412 im Blutplasma bestimmt. Die Ergebnisse dieser Bioverfügbarkeitsstudie werden in Tabelle 9 aufgeführt. Tabelle 9: Ergebnisse der Bioverfügbarkeitsstudie der Kapseln gemäß Beispiel C1 und C2 gegen eine spontan dispergierende Formulierung in Weichgelatinekapseln (Referenz). Dies sind Mittelwerte und die CV % ist in Klammern angegeben (n = 9).
Die maximale Plasmakonzentration (C_max) wird in allen Formulierungen sehr schnell nach 1 bis 2 Stunden erreicht (t_max). Die anderen pharmakokinetischen Parameter (c_max/Dosis, AUC (0-48 h)/Dosis) zeigen, dass die Absorption von PKC412 mit Kapseln gemäß Beispiel C2 und die der Referenz sehr ähnlich ist, aber mit Kapseln gemäß C1 ähnlich hoch, aber etwas niedriger ist. Zusätzlich ist die Variabilität von cmax/Dosis oder AUC (0-48 h)/Dosis mit Kapseln gemäß Beispiel C1 höher als mit den anderen zwei Kapseln. Die Reihenfolge der Bioverfügbarkeiten der drei Kapselformulierungen ist folgende: Referenz ~ Kapseln gemäß C2 > Kapseln gemäß C1
Als Zusammenfassung kann der schlecht wasserlösliche Wirkstoff PKC412 in feste Pulver mit Polymeren und Tensiden mittels verschiedener Verfahren verarbeitet werden und nach dem Kontakt mit einem wässrigen Medium können diese Pulver schnell den Wirkstoff PKC412 dispergieren und in gelöster Form halten. Die Pulver ermöglichen eine weitere Verarbeitung zu Kapseln oder Tabletten, die in vitro eine schnelle Freisetzung des Wirkstoffs zeigen und in vivo im Hund eine vergleichbare Bioverfügbarkeit zu einer spontan dispergierenden Formulierung in Weichgelatinekapseln (Referenz) haben können.

Claims

Feste Zusammensetzung, die umfasst (a) ein anionisches Tensid in Kombination mit einem wasserlöslichen und basischen Polymer oder (b) ein kationisches Tensid in Kombination mit einem wasserlöslichen und sauren Polymer und (c) zumindest ein schlecht wasserlösliches Staurosporin, worin das Staurosporin in 1 Liter Wasser bei 20°C mit einer Menge von weniger als 10 mg löslich ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das anionische Tensid aus organischen Säuren und ihren physiologisch annehmbaren Salzen ausgewählt ist, die einen hydrophoben Substituenten enthalten und das kationische Tensid aus physiologisch annehmbaren Oniumsalzen mit längerkettigen Kohlenwasserstoffresten ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das wasserlösliche und basische Polymer Amid- oder Amingruppen in wiederkehrenden Einheiten aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin das Polymer aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Polylysin, Polyvinylpyrrolidon, wahlweise partiell oder vollkommen methylierten oder C₁-C₆-acylierten Polyvinylaminen, Polyacrylamid, Polymethacrylamid, Poly-N-methyl- oder Poly-N-dimethylacryl- oder -methacrylamid und Poly(2-ethyl-2-oxazolin).
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das wasserlösliche basische Polymer Polyvinylpyrrolidon ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das anionische Tensid ein C₆-C₁₈ Monoalkylsulfat oder Na⁺ oder K⁺ Salz hiervon ist und das wasserlösliche basische Polymer Polyvinylpyrrolidon ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der schlecht wasserlösliche pharmazeutische Wirkstoff ein Staurosporin der folgenden Formel ist
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Gewichtsverhältnis an wasserlöslichem Polymer zu anionischem oder kationischem Tensid 10:1 bis 1:1 beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Menge an schlecht wasserlöslichem Wirkstoff 0,01 bis 30 Gewichtsprozent auf der Grundlage des anionischen oder kationischen Tensids und des wasserlöslichen Polymers beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die in Form von Pulvern, fein dispergierten Granula oder Filmen vorkommt.
Verfahren zur Herstellung der festen Zusammensetzung nach Anspruch 1, das die folgenden Schritte umfasst a) Mischen und Lösen der folgenden Komponenten (a) anionisches Tensid und wasserlösliches basisches Polymer oder (b) kationisches Tensid und wasserlösliches saures Polymer und (c) zumindest ein schlecht wasserlösliches Staurosporin in Wasser, b) Entfernung des Wassers bis zum Erhalt der festen Zusammensetzung, oder c) Mischen und Lösen der folgenden Komponenten (a) anionisches Tensid und wasserlösliches basisches Polymer oder (b) kationisches Tensid und wasserlösliches saures Polymer und (c) zumindest ein schlecht wasserlösliches Staurosporin in einem organischen Lösemittel und Entfernen des Lösemittels bis zum Erhalt der festen Zusammensetzung.
Lösung, die umfasst (a) ein anionisches Tensid in Kombination mit einem wasserlöslichen und basischen Polymer oder (b) ein kationisches Tensid in Kombination mit einem wasserlöslichen und sauren Polymer und (c) zumindest ein schlecht wasserlösliches Staurosporin in Wasser oder in einem organischen Lösemittel, worin das Staurosporin in 1 Liter Wasser bei 20°C in einer Menge von weniger als 10 mg löslich ist.
Wässrige Lösung nach Anspruch 12 für eine ophthalmologische, nasale oder parenterale Anwendung.
Feste Dosierungsformen, die auf einem pharmazeutischen Träger basieren, der ein festes Gemisch enthält, das besteht aus (a) einem anionischen Tensid in Kombination mit einem wasserlöslichen und basischen Polymer oder (b) einem kationischen Tensid in Kombination mit einem wasserlöslichen und sauren Polymer und einer therapeutisch wirksamen Menge eines schlecht wasserlöslichen Staurosporins, worin das Staurosporin in 1 l Wasser bei 20°C in einer Menge von weniger als 10 mg löslich ist.