JP2019527729A - 治療用タンパク質製剤のための安定化賦形剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は米国仮特許出願第62/361,793号(2016年7月13日出願)の利益を主張する。本出願の全内容が参照によって本明細書中に組み込まれる。
本開示の目的のために、用語「タンパク質」は、分子量が典型的には約1キロダルトン〜3000キロダルトン(kDa)の間であるアミノ酸の配列体(すなわち、ポリペプチド)を示す。分子量が約1kDa以上であるポリペプチドは、本発明の目的のためのタンパク質であるとみなされる。いくつかの実施形態において、タンパク質の分子量は約50kDa〜200kDaの間である。他の実施形態において、タンパク質の分子量は約20kDa〜1000kDaの間であり、又は約20kDa〜2000kDaの間である。当業者であれば理解されるように、十分な鎖長のポリペプチドは三次構造又は四次構造を有することができ、一方、より短いポリペプチドは三次構造又は四次構造を有することができない。広範囲の様々なバイオポリマーが用語「タンパク質」の範囲内に含まれる。例えば、用語「タンパク質」により、抗体、アプタマー、融合タンパク質、Fc融合タンパク質、PEG化タンパク質、合成ポリペプチド、タンパク質フラグメント、リポタンパク質、酵素、免疫原性タンパク質(例えば、ワクチンで使用されるようなもの)、構造ペプチド及びペプチド薬物などを含めた、治療用タンパク質又は非治療用タンパク質が示され得る。
本開示は、安定化賦形剤を伴う治療用タンパク質の水性製剤に関する。本明細書中で使用される場合、用語「安定化賦形剤」は、ストレス条件に対する応答での治療用タンパク質の劣化を軽減する賦形剤を示す。ストレス条件として、タンパク質構造を、例えば、タンパク質のより大きなアンフォールディングを引き起こすことによって変化させ、これにより、タンパク質製剤の促進された凝集及び劣化をもたらす条件をどのようなものであれ挙げることができる。ストレス条件には、限定されないが、撹拌、ろ過、凍結/解凍条件、凍結乾燥、5℃を超える貯蔵温度への曝露、又は液体/空気境界若しくは液体/固体界面への曝露が含まれ得る。ストレス条件に関与する他の機構には、酸化、加水分解、タンパク質分解、脱アミド化、ジスルフィドスクランブリング、光分解及び微生物分解が含まれる。
1つの態様において、本明細書中に開示される製剤及び方法は、治療有効量での治療用タンパク質と、安定化賦形剤化合物とを含む安定な液体製剤を提供する。様々な実施形態において、製剤は、許容できる濃度の有効成分と、許容できる安定性とを提供しながら、安定性を改善することができる。様々な実施形態において、製剤は、対照製剤と比較したとき、安定性における改善をもたらす。なお、本開示の目的のために、対照製剤は、乾燥重量基準で、賦形剤化合物を欠くことを除いてあらゆる点で治療用製剤と同一である、タンパク質有効成分を含有する製剤である。様々な実施形態において、タンパク質含有製剤の改善された安定性が、ストレス条件後の対照製剤と比較した場合、可溶性凝集物のより低い割合、フラグメントのより低い割合、微粒子の数における減少、肉眼では見えない粒子の数における減少、流体力学的粒子サイズにおける低下、又はゲル形成の抑制によって示される。様々な実施形態において、ストレス条件には、凍結/解凍サイクル、凍結温度(0℃未満)における1ヶ月超の貯蔵条件への曝露、冷蔵温度(0℃〜15℃の間)における1ヶ月超の貯蔵条件への曝露、周囲温度(15℃〜30℃の間)における1ヶ月超の貯蔵条件への曝露、高温(30℃〜100℃の間)における1週間超の貯蔵条件への曝露、撹拌ストレスへの曝露、空気/水界面への曝露、プラスチック表面、ガラス表面又は金属表面との接触、ろ過、カラムクロマトグラフィー分離、ウイルス不活化、pH2〜pH5の間でのpH条件への曝露、pH8〜pH12の間でのpH条件への曝露、タンパク質分解酵素への曝露、リパーゼ酵素への曝露、あるいは微生物学的汚染への曝露が含まれ得る。
様々な実施形態において、上記の安定化賦形剤化合物のいくつかが、様々な加工方法(例えば、ろ過、シリンジ注入、移動、ポンプ移送、混合、熱交換による加熱又は冷却、ガス移動、遠心分離、クロマトグラフィー、膜分離、遠心濃縮、タンジェンシャルフローろ過、ラジアルフローろ過、アキシアルフローろ過、凍結乾燥及びゲル電気泳動など)を使用するタンパク質関連プロセス(例えば、タンパク質含有溶液の製造、加工、無菌充填、精製及び分析など)を改善するために使用される。これらのプロセス及び加工方法は、製造工程、加工工程、精製工程及び分析工程の期間中における溶液中のタンパク質の改善された安定性に起因する改善された効率を有し得る。様々な実施形態において、安定化賦形剤を濃縮工程の前にタンパク質含有溶液に加えることができ、安定化賦形剤により、濃縮工程の効率、処理量又は収率を改善することができる。様々な実施形態において、安定化賦形剤は、ろ過に基づく濃縮工程の期間中にタンパク質相と一緒に濃縮されない。様々な実施形態において、安定化賦形剤は、タンパク質含有溶液に加えられたとき、ミセルを形成しない。加えて、設備関連のプロセス(例えば、タンパク質加工設備の清掃、滅菌及び保守など)を、低下した汚損、低下した変性、より低い粘度、及びタンパク質の改善された溶解性のために、上記賦形剤の使用によって容易にすることができる。
例1:ERBITUX(登録商標)製剤の撹拌ストレス
本例では、撹拌ストレスを受けたERBITUX(登録商標)製剤における下記の安定化賦形剤の効果が比較される:ポリプロピレングリコール、Mn:約425g/mol(PPG425);ポリプロピレングリコール、Mn:約1000g/mol(PPG1000);ポリプロピレングリコール、Mn:約2000g/mol(PPG2000);ポリエチレングリコール、Mn:1000g/mol(PEG1000)。すべての安定化賦形剤試薬をSigma−Aldrich(St.Louis、MO)から得た。
例1に従って調製される、200ppmの賦形剤を含むpH7でのリン酸塩緩衝液において約2mg/mLのセツキシマブを含有するサンプルを、FlowCam VS1(Fluid Imaging Technologies、Scarborough、ME)を用いた動的フローイメージングによって不溶性粒子について分析した。FlowCamは、20Xの対物レンズと、50ミクロンの深さのフローセルとを備え、0.03mL/分の流速で操作された。測定を、1回あたり0.2mLのサンプル容量を使用して三連で行った。粒子を計数し、FlowCam装置とともに提供されるVisualSpreadsheet粒子分析ソフトウェアを使用して等価球直径によって4つのカテゴリーにグループ分けし、それぞれの粒子クラスを3回のサンプル分析について平均化した。この実験の結果が下記の表3に示される。FlowCamによる粒子分析ではさらに、PPG賦形剤により達成される安定化がPEG1000の場合よりも大きいことが明らかにされた。PPGサンプルの中では、PPG1000及びPPG2000が、類似する成績をもたらし、PPG425を賦形剤として用いたサンプルよりもわずかに少ない粒子カウント数をもたらした。
低分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)及び低分子量のメチルセルロース(MC)は、Dow Chemical Company(Midland、MI)からMETHOCEL(登録商標)の商標で市販されている疎水性修飾されたセルロースポリマーである。METHOCEL(登録商標)製品ラインについての命名規則は、製品名称における数字が2%水溶液の粘度であり、「LV」が低粘度を表し、最初の文字が置換のタイプ(HPMC又はMC)及び程度を表すようになっている。3つの低分子量HPMC製品(Methocel E3LV、Methocel E15LV、及びMethocel K3LV)と、1つの低分子量MC製品(Methocel A15LV)とを、Sigma−Aldrich(St.Louis、MO)から得られるポリソルベート80(PS80)及びポリプロピレングリコール2000(PPG2000)とともに本例において安定化賦形剤として使用した。
例3に従って調製される、200ppmの賦形剤を含むpH7でのリン酸塩緩衝液において約2mg/mLのセツキシマブを含有するサンプルを、FlowCam VS1(Fluid Imaging Technologies、Scarborough、ME)を使用した動的フローイメージングによって不溶性粒子について分析した。FlowCamは、20Xの対物レンズと、50ミクロンの深さのフローセルとを備え、0.03mL/分の流速で操作された。測定を、1回あたり1.0mLのサンプル容量を使用して二連で行った。粒子を計数し、FlowCam装置とともに提供されるVisualSpreadsheet粒子分析ソフトウェアを使用して等価球直径によって4つのカテゴリーにグループ分けした。それぞれの粒子クラスについての報告値は2回のサンプル分析からの平均である。結果が下記の表6に示される。
本例では、安定化賦形剤としての下記の添加剤の効果が比較される:プロピレングリコール(PG);ジプロピレングリコール(DPG);トリプロピレングリコール(TPG);ポリプロピレングリコール、Mn:約425g/mol(PPG425);ポリプロピレングリコール、Mn:約725g/mol(PPG725);ポリエチレングリコール、Mn:約400g/mol(PEG400);及びポリソルベート80(PS80)。
本例では、安定化賦形剤としての下記の添加剤の効果が比較される:ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Mn:約10,000(HPMC);PPG425;アセスルファムK;サッカリン;ロイシン;及びプロピオン酸ナトリウム(プロピオン酸Na)。
ERBITUX(登録商標)製剤を下記のように調製した。Eli Lilly&Co.によって米国で頒布される商用のセツキシマブ(ERBITUX(登録商標))製剤を入手した。FDA薬物ラベルによれば、この商用製剤は、2mg/mLのセツキシマブ、8.48mg/mLの塩化ナトリウム、1.88mg/mLの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、及び0.41mg/mLの一塩基性リン酸ナトリウム一水和物を含有した。
本例では、撹拌されたセツキシマブ製剤において粒子形成を軽減することにおける下記の添加剤の効果が比較される。
・カルボキシメチルヒドロキシプロピルグアー、CMHPG(Sigma−Aldrich、St.Louis)
・Maltrin M100(Grain Processing Corporation、Muscatine、IA)
・ポリビニルピロリドン、10kDa(Sigma−Aldrich、St.Louis、MO)
・ポリ(2−エチル−2−オキサゾリン)、5kDa(Sigma−Aldrich、St.Louis、MO)
・ポリ(2−エチル−2−オキサゾリン)、50kDa(Sigma−Aldrich、St.Louis、MO)
・ポリプロピレングリコール1000(Sigma−Aldrich、St.Louis、MO)
・プルロニックF68(BASF、Florham Park、NJ)
・ポリソルベート80(Sigma−Aldrich、St.Louis、MO)
本例では、撹拌されたセツキシマブ製剤において粒子形成を軽減することにおける下記の添加剤の効果が比較される。
・ポリビニルアルコール、80%加水分解、9〜10kDa(Sigma−Aldrich、St.Louis、MO)
・ポリビニルアルコール、87〜89%加水分解、146〜186kDa(Sigma−Aldrich、St.Louis、MO)
・ポリプロピレングリコール1000(Sigma Aldrich、St.Louis、MO)
2つの修飾セルロース材料、すなわち、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)及びナトリウムカルボキシメチルセルロース(CMC)を、これらはセツキシマブ溶液を粒子形成に対して安定化することができるかについて調べた。賦形剤をSigma−Aldrich(St.Louis、MO)から購入し、さらに修飾することなく使用した。セツキシマブを、Clinigen Group(Yardley、PA)からERBITUX(登録商標)の商品名(Eli Lilly、Indianapolis、IN)で購入した。HPCは重量平均分子量が80,000であり、数平均分子量が10,000であった。CMCは重量平均分子量が90,000であった。数平均がCMCについては報告されなかった。セツキシマブの濃度がすべての実験において2mg/mLであった。HPC及びCMCの濃度が表18に列挙される。安定化賦形剤を含まない対照サンプルもまた調製した。すべての溶液をリン酸塩緩衝化生理的食塩水(pH7)において調製した。4mLのそれぞれのサンプルを5mLの滅菌ポリプロピレンチューブに入れた。サンプルには、ストレスを、回旋式振とう機での振とうを275rpmで40時間行うことによって与えた。微粒子の形成を、350nmでの吸光度を測定することによって定量化し、粒子サイズを、動的光散乱(DLS)を使用して測定した。Brookhaven ZetaPlus装置を使用して、DLS実験を行った。キュムラント展開を、粒子サイズを推定するためにDLS強度自己相関関数に合わせた。DLS測定を振とう前及び振とう後の両方で行った。
本例では、2mg/mLでのセツキシマブが、いくつかの異なる安定化賦形剤の存在下でストレスを受ける。賦形剤は、重量平均分子量が40,000であるポリビニルピロリドン(PVP)、重量平均分子量が13,000〜23,000であり、87%〜89%の加水分解残基を有するポリビニルアルコール(PVOH)、粘度平均分子量が90,000である2−ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、及び、数平均分子量が5000であり、多分散性が1.2以下であるポリ(2−エチル−2−オキサゾリン)(POX5000)、ならびにアスパルテームである。賦形剤をSigma−Aldrich(St.Louis、MO)から購入し、さらに修飾することなく使用した。セツキシマブを、Clinigen Group(Yardley、PA)からERBITUX(登録商標)の商品名(Eli Lilly、Indianapolis、IN)で購入した。それぞれの賦形剤の濃度が表19に列挙される。安定化賦形剤を伴わない対照サンプルもまた調製した。すべての実験をpH7でのリン酸塩緩衝化生理的食塩水において行った。4mLのそれぞれのサンプルを5mLの滅菌ポリプロピレンチューブに入れ、その後、チューブを275rpmに設定される回旋式振とう機に置いた。サンプルを40時間振とうし、その後、サンプルを、濁度を推定するために405nmでの吸光度測定によって微粒子形成について分析した。粒子の総数を、FlowCamイメージング装置を使用して計数した。濁度測定を、BioTek Synergyプレートリーダーを用いて行い、マイクロプレートにおける液体高さの光路長について補正した。FlowCamは、20Xの対物レンズと、50μmの深さのフローセルとを備え、0.03mL/分の流速で操作された。測定を、1回あたり0.5mLのサンプル容量を使用して行った。対照サンプルは最後にFlowCamに流され、フローセルを部分的に詰まらせた。このため、粒子数の正確な計数が妨げられた。これにより、表19に列挙される数字は、粒子の総数に対する下界となっている。表19に示される使用レベルにおいて、添加剤のすべてが、405nmでの吸光度における低下及び1mLあたりの粒子の総数における減少によって示されるように、セツキシマブを微粒子形成に対して安定化している。
Mnが1000であるポリ(プロピレングリコール)(PPG1000、Sigma Aldrich、St.Louis、MO)、Mnが5000であり、PDIが1.2以下であるポリ(2−エチル−2−オキサゾリン)(POX5000、Sigma Aldrich、St.Louis、MO)、Methocel E3LV(Dow Chemical Company、Midland、MI)、ポリソルベート80(PS80、Sigma Aldrich、St.Louis、MO)、及びプルロニックF68(F68、BASF Corporation)の、1000ppm(w/v)の濃度の溶液を、超高純度の脱イオン水(25℃で18.2MΩ・cm)を使用して調製した。3mLのそれぞれの溶液を5mLのポリプロピレンチューブに入れ、Mini Vortexミキサー(VWR、Radnor、PA)で、#8のミキサー設定で15秒間ボルテックスした。泡の高さをボルテックス処理後に測定した。泡の高さが表20に列挙される。泡が消散する時間もまた記録され、表20に列挙される。POX5000サンプル及びF68サンプルについての泡は実験中を通して消散しなかった。停止点が表20に列挙される。
Mnが1000であるポリ(プロピレングリコール)(PPG1000、Sigma Aldrich、St.Louis、MO)、Mnが5000であり、PDIが1.2以下であるポリ(2−エチル−2−オキサゾリン)(POX5000、Sigma Aldrich、St.Louis、MO)、Methocel E3LV(Dow Chemical Company、Midland、MI)、ポリソルベート80(PS80、Sigma Aldrich、St.Louis、MO)、及びプルロニックF68(F68、BASF Corporation)の、1000ppm(w/v)の濃度の溶液を、超高純度の脱イオン水(25℃で18.2MΩ・cm)を使用して調製した。
アバタセプトを、Clinigen Group(Yardley、PA)からORENCIA(登録商標)(Bristol−Meyers Squibb、Princeton、NJ)の商品名で購入した。Orenciaを、添付文書の説明書に従って、抵抗率が18.2MΩ・cmである超高純度の脱イオン水(EMD Millipore、Billerica、MA)において25mg/mLのアバタセプトに再構成した。25mMのNaCl(Sigma Aldrich、St.Louis、MO)を含む14mMのリン酸一ナトリウム緩衝液(Sigma Aldrich、St.Louis、MO)(pH7.5)を調製した。Mnが1000であるポリ(プロピレングリコール)(PPG1000、Sigma Aldrich、St.Louis、MO)、Mnが5000であり、PDIが1.2以下であるポリ(2−エチル−2−オキサゾリン)(POX5000、Sigma Aldrich、St.Louis、MO)、及び、Methocel E3LV(Dow Chemical Company、Midland、MI)の、重量比で2000ppmの濃度の溶液を、前述の緩衝液を使用して調製した。サンプルを、再構成されたOrenciaを賦形剤ストック溶液及び緩衝液と混合して、2.5mg/mLの最終タンパク質濃度、およそ1800ppm及び200ppmの最終賦形剤濃度にすることによって調製した。1mLのそれぞれのサンプルを2mLの滅菌ポリプロピレンチューブに入れた。チューブを25℃で18時間、Multi−Therm Shaker(Southwest Science、Roebling、NJ)で振とうした。賦形剤を含まないストレス非負荷の対照サンプルもまた含まれた(サンプル1、表22)。サンプルを動的光散乱(DLS)によって見かけ粒子サイズについてアッセイし、FlowCamイメージングによって総粒子数についてアッセイした。40μLのそれぞれのサンプルを384ウエルマイクロプレート(Aurora Microplates、Whitefish、MT)に入れた。気泡を、プレートを400×gで1分間にわたって遠心分離することによってマイクロプレートから除いた。その後、プレートをDLS(DynaPro Plate Reader II、Wyatt、Santa Barbara、CA)によって見かけ粒子サイズについてアッセイした。装置制御及びデータフィッティングを、DYNAMICSソフトウェアパッケージ(Wyatt、Santa Barbara、CA)を使用して行った。入射波長が830nmであり、散乱角が158°であった。強度自己相関関数を、5回の5秒間の曝露を使用して作成し、粒子の拡散率を推定するためにキュムラント展開に当てはめた。見かけの流体力学的半径(Rh)をストークス・アインシュタインの関係によって拡散率から計算した。肉眼では見えない(サイズが2ミクロン超の)粒子の形成を、FlowCam VS1分析装置(Fluid Imaging Technologies、Scarborough、ME)を使用して定量化した。FlowCamは、20Xの対物レンズと、50ミクロンの深さのフローセルとを備え、0.03mL/分の流速で操作された。0.5mLのそれぞれのサンプルを粒子数についてアッセイした。
ポリ(プロピレングリコール)1000(PPG1000)をSigma−Aldrichから購入して、超高純度の脱イオン化(DI)水(18.2MΩ・cm)において1000ppm(0.1%)の濃度で調製した。ポリソルベート80(PS80)をSigma−Aldrichから購入して、超高純度の脱イオン化(DI)水(18.2MΩ・cm)において1000ppm(0.1%)の濃度で調製した。PPG1000溶液及びPS80溶液を下記の方法で限外ろ過によって処理した。分子量カットオフが30,000であるAmicon Ultra−4遠心分離フィルター器具(EMD Millipore)を、5mLのDI水で事前にすすいだ。Sorvall Legend RT遠心分離機を、DI水をスピンダウンするために使用して、フィルターメンブランを24℃において4,000rpmで10分間洗浄した。合計で3回の洗浄を15mLのDI水の総洗浄容量のために終え、その後、サンプルをフィルター器具に入れた。フィルター器具をすすいだ後、5mLの0.1%でのPPG1000又はPS80を加え、フィルター器具を24℃における5分間の4000rpmでの遠心分離に供した。100μL量の保持液及びろ液を、Agilent 1100 HPLCシステムに接続される屈折率検出器(RID)を使用する分析のためにろ過器具から取り出した。
本発明の具体的な実施形態が本明細書中に開示されているが、上記明細書は例示的であり、限定的ではない。本発明はその好ましい実施態様を参照して特に示され、記載されているが、形式及び細部における様々な変化が、添付された請求項によって包含される本発明の範囲から逸脱することなく形式及び細部においてなされ得ることが、当業者によって理解されるであろう。本発明の多くの変形が、本明細書を検討すると、当業者には明らかになるであろう。別途示される場合を除き、本明細書及び請求項において使用されるような、反応条件及び成分の量などを表すすべての数字は、すべての場合において用語「約」によって修飾されるとして理解されなければならない。したがって、そうでないことが示される場合を除き、本明細書中で示される数値パラメーターは、本発明によって得られようと求められる所望の性質に依存して変わり得る近似値である。
Claims (56)
- タンパク質有効成分及び安定化賦形剤を含む治療用製剤。
- 約1μg/mL〜約1mg/mLの間のタンパク質有効成分を含有する、請求項1に記載の製剤。
- 約1mg/mL未満のタンパク質有効成分を含有する、請求項1に記載の製剤。
- 少なくとも約1mg/mLのタンパク質有効成分を含有する、請求項1に記載の製剤。
- 少なくとも約5mg/mLのタンパク質有効成分を含有する、請求項4に記載の製剤。
- 少なくとも100mg/mLのタンパク質有効成分を含有する、請求項5に記載の製剤。
- 少なくとも約200mg/mLのタンパク質有効成分を含有する、請求項6に記載の製剤。
- 少なくとも約300mg/mLのタンパク質有効成分を含有する、請求項7に記載の製剤。
- 前記タンパク質有効成分が、抗体、抗体−薬物コンジュゲート、酵素、サイトカイン、神経毒、融合タンパク質、免疫原性タンパク質、PEG化タンパク質及び抗体フラグメントからなる群から選択される、請求項1に記載の製剤。
- 少なくとも約1ppm〜約5000ppmの前記安定化賦形剤を含有する、請求項1に記載の製剤。
- 少なくとも約1ppm〜約500ppmの前記安定化賦形剤を含有する、請求項10に記載の製剤。
- 少なくとも約10ppm〜約100ppmの前記安定化賦形剤を含有する、請求項11に記載の製剤。
- 前記安定化賦形剤はポリプロピレンブロックコポリマーを除外する、請求項1に記載の製剤。
- 前記安定化賦形剤が、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール付加物、及びプロピレンオキシドユニットを含むランダムコポリマーからなる群から選択される、請求項1に記載の製剤。
- 前記安定化賦形剤がポリプロピレングリコールホモポリマーである、請求項14に記載の製剤。
- 前記ポリプロピレングリコールホモポリマーは数平均分子量が約300ダルトン〜5000ダルトンの間である、請求項15に記載の製剤。
- 前記ポリプロピレングリコールホモポリマーは数平均分子量が約425ダルトンである、請求項16に記載の製剤。
- 前記ポリプロピレングリコールホモポリマーは数平均分子量が約1000ダルトンである、請求項16に記載の製剤。
- 前記ポリプロピレングリコールホモポリマーは数平均分子量が約2000ダルトンである、請求項16に記載の製剤。
- 前記ポリプロピレングリコールホモポリマーが、少なくとも2つのヒドロキシル基を有する線状ポリマーである、請求項15に記載の製剤。
- 前記線状ポリマーは2つ又は3つのヒドロキシル基を含有する、請求項20に記載の製剤。
- 前記ポリプロピレングリコールが分岐型ポリマーである、請求項14に記載の製剤。
- 前記分岐型ポリマーが、プロピレングリコールユニットを分岐型アルコール若しくは多官能アルコール又は分岐型アミン若しくは多官能アミンに付加することによって形成される、請求項22に記載の製剤。
- 前記分岐型アルコール又は多官能アルコールが、糖、グリセロール、ペンタエリトリトール又はトリエタノールアミンからなる群から選択される、請求項23に記載の製剤。
- 前記安定化賦形剤がポリプロピレングリコール付加物である、請求項14に記載の製剤。
- 前記ポリプロピレングリコール付加物が、プロピレンオキシドとアルコールとの間での反応生成物、又はプロピレンオキシドとアミンとの間での反応生成物である、請求項25に記載の製剤。
- 前記安定化賦形剤が、疎水性修飾されたセルロースポリマーである、請求項1に記載の製剤。
- 前記疎水性修飾されたセルロースポリマーが、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される、請求項27に記載の製剤。
- 前記疎水性修飾されたセルロースポリマーがナトリウムカルボキシメチルセルロースではない、請求項28に記載の製剤。
- 前記安定化賦形剤がポリビニルアルコールである、請求項1に記載の製剤。
- 前記ポリビニルアルコールは分子量が約500ダルトン〜500,000ダルトンの間である、請求項30に記載の製剤。
- 前記ポリビニルアルコールは加水分解率が約50%〜100%の間である、請求項31に記載の製剤。
- 前記安定化賦形剤がポリオキサゾリンである、請求項1に記載の製剤。
- 前記ポリオキサゾリンが、ポリ(2−メチル−2−オキサゾリン)、ポリ(2−エチル−2−オキサゾリン)及びポリ(2−プロピル−2−オキサゾリン)からなる群から選択される、請求項33に記載の製剤。
- 前記ポリオキサゾリンがポリ(2−エチル−2−オキサゾリン)である、請求項34に記載の製剤。
- 前記ポリオキサゾリンは重量平均分子量が約1000ダルトン〜約500,000ダルトンの間である、請求項33に記載の製剤。
- 前記ポリオキサゾリンは重量平均分子量が約5000ダルトン〜約50,000ダルトンの間である、請求項36に記載の製剤。
- 前記安定化賦形剤がポリビニルピロリドンである、請求項1に記載の製剤。
- 前記ポリビニルピロリドンは分子量が約1000ダルトン〜約1,500,000ダルトンの間である、請求項38に記載の製剤。
- 前記ポリビニルピロリドンは分子量が約5000ダルトン〜約200,000ダルトンの間である、請求項39に記載の製剤。
- 前記ポリビニルピロリドンは分子量が約10,000ダルトン〜約100,000ダルトンの間である、請求項40に記載の製剤。
- 第2の安定化賦形剤をさらに含む、請求項1に記載の製剤。
- 従来の界面活性剤を除外する、請求項1に記載の製剤。
- 約1ppm〜5000ppmの間の従来の界面活性剤をさらに含む、請求項1に記載の製剤。
- 約1ppm〜約100ppmの間の従来の界面活性剤を含む、請求項44に記載の製剤。
- 約10ppm〜約5000ppmの間の従来の界面活性剤を含む、請求項44に記載の製剤。
- 約100ppm〜2000ppmの間の従来の界面活性剤を含む、請求項46に記載の製剤。
- 約100ppm〜2000ppmの間の従来の界面活性剤を含む、請求項47に記載の製剤。
- 防腐剤、糖、多糖、アルギニン、プロリン、ヒアルロニダーゼ、安定剤及び緩衝剤からなる群から選択されるさらなる薬剤をさらに含む、請求項1に記載の製剤。
- タンパク質有効成分を含む治療用製剤における安定性を、安定性改善量の安定化賦形剤を前記治療用製剤に加えることによって改善する方法。
- 前記安定化賦形剤が、前記安定化賦形剤を欠く対照製剤と比較した場合、前記治療用製剤の劣化を少なくとも10%軽減する、請求項50に記載の方法。
- 前記安定化賦形剤が、前記安定化賦形剤を欠く対照製剤と比較した場合、前記治療用製剤の劣化を少なくとも30%軽減する、請求項51に記載の方法。
- 前記安定化賦形剤が、前記安定化賦形剤を欠く対照製剤と比較した場合、前記治療用製剤の劣化を少なくとも50%軽減する、請求項52に記載の方法。
- 前記安定化賦形剤が、前記安定化賦形剤を欠く対照製剤と比較した場合、前記治療用製剤の劣化を少なくとも70%軽減する、請求項53に記載の方法。
- 注入関連有害作用を患者において軽減する方法であって、その必要性のある患者に、タンパク質有効成分及び安定化賦形剤を含む治療用製剤を投与することを含み、前記治療用製剤を前記患者に注入することにより、前記安定化賦形剤を欠く対照製剤が前記患者に注入される場合よりも少ない注入関連有害作用がもたらされる、上記方法。
- 前記注入関連有害作用が、有害な注入反応、有害な免疫原性応答、及び前記治療用製剤における治療用タンパク質の半減期の低下からなる群から選択される、請求項55に記載の方法。
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